TWI435731B - 抗介白素－１９抗體作為製備治療乳癌藥劑之用途 - Google Patents

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TWI435731B
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Description

抗介白素-19抗體作為製備治療乳癌藥劑之用途
本發明係關於一種抗介白素-19抗體治療乳癌之用途。
乳癌，如乳腺管癌(ductal carcimona)及小葉性乳癌(lobular carcinoma)係為女性最常見之癌症之一。其中，每八位女性中有一位女性會罹患乳癌。
治療乳癌之方法包括化學療法、放射療法、及手術。早期乳癌之治療效果良好，但晚期乳癌患者之5年存活率卻低於50%。
因此，目前仍需發展一種新穎的乳癌治療法，以期能於各期癌症中均可展現極高治療效果。
本發明係發現對人類介白素-19(IL-19)具有專一性之單株抗體1BB1(寄存者：張明熙，聯絡地址：台南市東區大學路1號，成大生化所張明熙老師實驗室)可有效抑制乳癌細胞增生及乳癌生長，並延長罹患乳癌老鼠之壽命。
因此，本發明之一實施態樣係提供一種以一有效劑量之抗介白素-19抗體治療乳癌之方法，其中抗介白素-19抗體可單獨使用、或與抗介白素-20抗體或抗介白素-20R1抗體一同使用。於本發明中，”治療”一詞意指採用或投予包含一種或以上活性劑之組成物至主體，且該主體係為一個患有乳癌、具乳癌病癥、或具有罹患乳癌傾向之主體，以達到治療、治癒、減輕、舒緩、改變、補救、改善、改進或影響癌症、癌症病癥、或癌症傾向之目的。於本發明中，”有效劑量”一詞意指投予個體所需之每種活性劑之劑量，不論是單獨使用或與其他一種或以上之活性劑共同使用，以達到治療之效果。有效劑量為熟習此技藝者可依據投藥方式、使用之賦形劑(excipient)及合併使用(co-usage)其他活性劑之不同而改變有效劑量之多寡。
本發明方法所使用之抗介白素-19抗體、抗介白素-20抗體、或抗介白素-20R1抗體可為能與介白素-19、介白素-20、或介白素-20R1之天然抗體(naturally-occurring antibody)(如：單株抗體)、其抗原結合片段(antigen-binding fragment)(如F(ab')2 、Fab、或Fv)、或基因工程抗體(genetically engineered antibody)(如：嵌合抗體(chimeric antibody)、人類化單株抗體(humanized antibody)、或單鏈抗體(single chain antibody))，其可與抗原結合且透過此抗體可阻斷訊息傳導路徑。
抗介白素-19抗體可包含：(1)一包含抗體1BB1之VH 中所有互補性決定區(complementarity-determining regions,CDR)之重鏈變異區(VH )(SEQ ID NO:2)；及(2)一包含抗體1BB1之VL 中所有互補性決定區之輕鏈變異區(VL )(SEQ ID NO:6)。例如，抗介白素-19抗體係包含與1BB1相同之VH 及VL 。
抗介白素-20抗體可包含：(1)一包含抗體7E之VH 中所有互補性決定區之重鏈變異區(VH )(SEQ ID NO:12)；及(2)一包含抗體7E之VL 中所有互補性決定區之輕鏈變異區(VL )(SEQ ID NO:16)。例如，抗介白素-20抗體係包含與抗體7E相同之VH 及VL 。
當上述組成物含有兩種抗體時(即，抗介白素-19抗體與抗介白素-20抗體或抗介白素-20R1抗體)，此兩種抗體可形成一雙專一性複合物(bi-specific complex)。例如，此兩種抗體皆為Fab片段，而可形成雙專一性抗體。
本發明亦提供：(1)一治療乳癌之醫藥組成物，此組成物係包含抗介白素-19抗體，且選擇性的包含抗介白素-20抗體或抗介白素-20R1抗體；以及(2)此組成物於製造治療乳癌藥物之用途。
本發明之一個或多個實施例細節如以下所述，而其他本發明之特徵或優點則以下列圖式、多項實施例細節之描述、及申請專利範圍加以詳述。
本發明係提供一種乳癌治療方法，其係提供抗介白素-19抗體至一所需治療之主體(即，乳癌患者或具罹患乳癌風險之患者)，且抗介白素-19抗體可單獨使用、或與抗介白素-20抗體或抗介白素-21R1抗體一同使用。於本發明中，”抗體”一詞意指天然的免疫球蛋白(immunoglobulin)、其抗原結合片段、或本技術領域已知之基因工程抗體。
天然的抗介白素-19抗體、抗介白素-20抗體及抗介白素-21R1抗體之多株抗體或單株抗體，可使用介白素-19蛋白、介白素-20蛋白、介白素-20R1蛋白、或其片段作為一誘發抗原，以習知方法製備。此部分可參見Harlow and Lane,(1988) Antibodies: A Laboratory Manual,Cold Spring Harbor Laboratory,New York。此外，”單株抗體”一詞意指同源性抗體群(homogeneous antibody population)，而”多株抗體”一詞意指異源性抗體群(heterogeneous antibody population)。單株抗體及多株抗體並未限定抗體來源或其製備方法。
介白素-19及介白素-20均為本技術領域已知之生物激素，而介白素-20R1係為介白素-20之受體。人類介白素-19、介白素-20及介白素-20R1可依照下述編號由基因資料庫(GenBank)中取得。
人類介白素-19異構體(isoform)1：NP_715639(蛋白質)及NM_153758.1(基因)
人類介白素-19異構體2：NP_037503(蛋白質)及NM_013371.2(基因)
人類介白素-20：NP_061194(蛋白質)及NM_018724(基因)
人類介白素-20R1：NP_055247(蛋白質)及NM_014432.2(mRNA)
製備抗介白素-19抗體、抗介白素-20抗體、或抗介白素-20R1抗體之方法為：蛋白質或其胜肽片段與一如KLH之承載蛋白(carrier protein)結合，再與輔劑混合後，注射入宿主動物體內。其中，動物體內所產生之抗體，可再通入一蛋白質A管柱及/或親合性管柱進行純化。一般所使用之宿主通常包括兔子(rabbits)、老鼠(mice)、天竺鼠(guinea pigs)、及大白鼠(rats)。許多輔劑能依據不同宿主提升其免疫反應，包括Freund’s輔劑(完全與不完全)、如氫氧化鋁之礦物膠、CpG、如溶血軟磷脂(lysolecithin)之表面活性物質、複合多醇(pluronic polyols)、聚陰離子(polyanions)、胜肽(peptides)、油乳劑(oil emulsions)、血氰蛋白(keyhole limpet hemocyanin)與二硝基酚(dinitrophenol)。對人類有效的輔劑則包含卡介苗(Bacille Calmette-Guerin,BCG)及小棒桿菌(Corynebaterium parvum)。
多株抗體出現於免疫個體之血清，而單株抗體則能以標準融合瘤細胞(hybridoma)技術製備(參考Kohler et al.(1975) Nature 256,495；Kohler et al.(1976) Eur. J. Immunol. 6,511；Kohler et al.(1976) Eur J Immunol 6,292；以及Hammerling et al.(1981) Monoclonal Antibodies and T Cell Hybridomas,Elsevier,N.Y.)。特別是，單株抗體能透過使用連續細胞株於培養基中產生抗體之任何技術所製備，如Kohler等人於1975年在自然雜誌256,495及美國專利第4,376,110號中發表之技術；也能透過使用人類B細胞融合瘤細胞技術所製備(Kosbor et al.(1983) Immunol Today 4,72；Cole et al.(1983) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 80,2026)；更可透過EBV-融合瘤細胞技術來製備(Cole et al.(1983) Monoclonal Antibodies and Cancer Therapy,Alan R. Liss,Inc.,pp. 77-96)。在此，上述之抗體可為任何免疫球蛋白抗體，包括IgG、IgM、IgE、IgA、IgD，及其任一亞型。本發明中，該融合瘤細胞所產生之單株抗體能培養於活體或試管中。因單株抗體具有於活體內生產高效價(titer)之能力，故較佳使用單株抗體製備本發明所需之抗體。在獲得對介白素-19或介白素-20具有專一性抗體後，即可藉由本領域中之習知實驗，偵測抗體中和(neutralize)介白素-19或介白素-20之能力。
表現於基因改造動物之完整人類抗介白素-19抗體、抗介白素-20抗體、及抗介白素-20R1抗體亦為本發明特徵之一，可參考：See,e.g.,Green et al.,Nature Genetics 7:13(1994)、及美國專利第5,545,806與5,569,825號。
天然抗體之抗原結合片段(如F(ab’)2 、Fab、或Fv)能使用習知技術來製備。例如，可使用胃液素(pepsin)分解抗體分子而獲得F(ab’)2 片段，以及可藉由還原F(ab’)2 片段雙硫鍵獲得Fab片段。
本發明所使用之抗介白素-19抗體、抗介白素-20抗體、抗介白素-20R1抗體可為基因工程抗體，如人類化單株抗體、嵌合抗體、單鏈抗體(scFv)或單一模組抗體(a domain antibody)(dAb；參考Ward,et. Al.,1989,Nature,341:544-546)。這類抗體基本上具有與其衍生之天然抗體相同之抗原結合殘基/區域，故可保持與天然抗體相同之抗原專一性。
人類化單株抗體包含一人類免疫球蛋白(即，受予抗體(recipient antibody))，其中抗原結合區之蛋白區域/殘基(region/residues)(即，互補性決定區，尤其是專一決定性之殘基)係被非人類免疫球蛋白(即，贈予抗體(donor antibody))之抗原結合區之蛋白區域/殘基所取代。在某些情況下，受予抗體之抗原結合片段中會有一個或多個殘基被贈予抗體之片段取代，據此，人類抗體可能包含了受予抗體或贈予抗體之殘基。這些所包含殘基可進一步提升抗體效力且使抗體效力最佳化。透過本領域習知技術，如重組技術，可製作出人類化抗體。
嵌合抗體為一源自不同物種之不同抗體片段所獲得之分子，如變異區(variable region)源自老鼠單株抗體，而保留區(constant region)源自人類免疫球蛋白。並且，可透過習知技術製備嵌合抗體，如參考：Morrison et al.(1984) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 81,6851；Neuberger et al.(1984) Nature 312,604；及Takeda et al.(1984) Nature 314:452所述。
單鏈抗體則可透過將VH 之核酸序列與VL 之核酸序列串連，並使用重組技術所製備。較佳為，單鏈抗體其可折疊之連結片段(flexible linker)包含於兩變異區間。或者，可使用單鏈抗體之製備技術(美國專利第4,946,778及4,704,692號)建立病毒scFv基因庫，且對介白素-19具有專一性之scFv克隆(clone)也能以習知技術從基因庫中加以鑑定。最後，可再進一步確認正確之克隆其抑制介白素-19或介白素-20之活性。
於實施例中，本發明之抗介白素-19抗體來自單株抗體1BB1(參見Hsing et al.,Cytokine 44:221-228;2008)、其抗原結合片段、或其基因工程功能變異抗體。下列為此單株抗體之重鏈與輕鏈之胺基酸序列、以及其編碼核酸序列：
重鏈胺基酸序列：
斜體區域：單一肽鏈
粗體區域：變異鏈(SEQ ID NO:2)
粗體及底線區域：互補性決定區
正常字體區域：序列固定區域
底線區域：樞紐區(hinge region)
重鏈核酸序列：
斜體區域：單一肽鏈編碼序列
粗體區域：變異鏈編碼序列(SEQ ID NO:4)
粗體及底線區域：互補性決定區編碼序列
正常字體區域：序列固定區域編碼序列
底線區域：樞紐區編碼序列
輕鏈胺基酸序列：
斜體區域：單一肽鏈
粗體區域：變異鏈(SEQ ID NO:6)
粗體及底線區域：互補性決定區
正常字體區域：序列固定區域
底線區域：連接區段(joining segment)
輕鏈核酸序列：
斜體區域：單一肽鏈編碼序列
粗體區域：變異鏈編碼序列(SEQ ID NO:8)
粗體及底線區域：互補性決定區編碼序列
正常字體區域：序列固定區域編碼序列
底線區域：連接區段編碼序列
抗體1BB1可使用習知方式製備，即由如融合瘤細胞株製備(如Hsing et al.,Cytokine 44:221-228;2008所述)、化學合成製備、或透過重組技術表現。
1BB1之功能性變異抗體，包含：VH ，其與1BB1(SEQ ID NO:4)至少具有75%(80%、85%、90%、或95%)之一致性；及VL ，其與1BB1(SEQ ID NO:6)至少具有75%(80%、85%、90%、或95%)之一致性。於本發明中，兩胺基酸序列之”同源性百分比”(percent homology)可依照一已知之演算法所決定，其中該演算法可參考Karlin and Altschul,Proc,Natl. Acad. Sci. USA 87:2264-2268,1990所述，並參考Karlin and Altschul,Proc,Natl. Acad. Sci. USA 5873-5877,1993所述之方法加以修飾。此演算法便成為NBLAST及XBLAST兩程式之演算基礎(Altschul et al.,J. Mol. Biol. 215:403-410,1990)。BLAST蛋白質搜尋由XBLAST程式在分數(score)為50及字元長度(wordlength)為3之設定條件下所執行，以獲得多胜肽樣本之同源胺基酸序列。使用在「Altschul et al.,Nucleic Acids Res. 25:3389-3402,1997」中揭露之間隔BLAST(gapped BLAST)程式，以比較多條序列之間隔排比(gapped alignments)結果。當使用BLAST及間隔BLAST程式運算時，各程式(例如XBLAST及NBLAST)分別使用其預設參數，詳細說明請參考www.ncbi.nih.gov。
1BB1(如，人類化抗體)之功能變異抗體，能藉由將突變導入1BB1之VH 或VL 的框架區(frame region,FR)內，以維持完整的互補性決定區(CDR)而獲得，特別是導入區域中之專一性決定殘基。已知互補性決定區(CDR)與抗體之專一性有關，因此框架區上的突變並不影響抗體之專一性。抗體之互補性決定區(CDR)及框架區(frame region)可由VH 及VL 胺基酸序列決定，可參考www.bioinf.org.uk/abs。於本發明中，抗體功能結合專一性可由習知技術分析，如酵素免疫分析法(ELISA)、或西方墨點法(western-blot)分析。
另一方面，1BB1之功能變異抗體為一種基因工程抗體，包含與1BB1相同之VH 與VL 。這類之變異抗體(如：嵌合抗體或單鏈抗體)可由上述方法製得。
能與抗介白素-19抗體一同使用以治療乳癌之抗介白素-20抗體可為能中和介白素-20活性之單株抗體7E、或其功能變異區，且由融合瘤細胞株所生產之mAb7E係寄存於美國菌種保存中心(American Type Culture Collection,10801 University Boulevard,Manassas,VA 20110-2209,U.S.A.)編號PTA-8687。請參見美國專利第7,435,800號及第20090048432號。此融合瘤細胞株將會在美國專利申請後自行無限制/條件地公開，並且將其保存於美國菌種保存中心(ATCC)，其保存期限係自即日起之五年內，而在維持本專利有效性的前提下，其保存期限係自寄存當日起算至少三十年。mAb7E之重鏈與輕鏈之胺基酸序列/cDNA序列如下：
mAb7E重鏈之核酸序列(SEQ ID NO:9)及胺基酸序列(SEQ ID NO:10)
粗體字區域表示mAb7E重鏈之VH (DNA序列SEQ ID NO:11；蛋白質序列SEQ ID NO:12)。
mAb7E輕鏈之核酸序列(SEQ ID NO:13)及胺基酸序列(SEQ ID NO:14)
粗體字區域代表mAb7E輕鏈之VL (DNA序列SEQ ID NO:15；蛋白質序列SEQ ID NO:16)。
當使用兩種抗體治療乳癌時，此兩種抗體可形成一雙專一性複合物(即，雙專一性抗體)，其包含兩種抗原結合區段(即，兩重鏈-輕鏈對)，其中之一對介白素-19具有專一性，另一則對介白素-20具有專一性。此外，雙專一性抗體可使用習知方法製備。
當治療乳癌時，本發明所述之任一抗介白素-19抗體可與一醫藥上可接受之載體混合，其中抗介白素-19抗體可單獨使用、或與抗介白素-20抗體或抗介白素-20R1抗體一同使用，以形成一醫藥組成物。”可接受”意指載體須能與該組成物之活性成分相容(較佳係能穩定活性成分)，且不可在治療過程中危害個體。適宜之載體可包括微晶質纖維素(microcrystalline cellulose)、甘露糖醇(mannitol)、葡萄糖、脫脂奶粉、聚乙烯吡咯烷酮(polyvinylprrolidone)、及澱粉，或其組合。
上述之醫療組成物可經已知服藥管道進行投藥，如口服、腸胃外(parentally)、噴劑吸入、局部給予(topically)、直腸、鼻、口頰(buccally)、陰道或植入式藥物儲槽等傳統途徑完成投藥，以治療乳癌。其中，所稱之經”腸胃外(parenteral)”投藥一詞可包括經皮下(subcutaneous)、皮內(intracutaneous)、靜脈內(intravenous)、肌肉內(intramscular)、關節內(intraarticular)、動脈內(intraarterial)、滑液內(intrasynovial)、胸骨內(intrasternal)、腦脊髓膜內(intrathecal)、腦病灶內(intralesional)、及頭蓋骨內(intracarnial)之注射或注入方式。
製備含上述抗體之無菌注射型醫療組成物，例如無菌注射型水溶性或脂溶性懸浮液，其調配方法可利用相關技術領域中適宜使用之分散劑(dipersing agent)或潤溼劑(wetting agent)(例如Tween 80)以及懸浮劑(suspending agent)。無菌注射型製劑亦可為以無毒性可腸胃外接受之稀釋劑或溶劑所製成之無菌注射型溶液或懸浮液，其中，無毒性可腸胃外接受之稀釋劑或溶劑之例子可為1,3-丁二醇(1,3-butanediol)。其他能運用之可接受醫藥載體及溶劑可包括甘露醇(mannitol)、水、林格式劑(Ringer’s solution)、及等滲透壓氯化鈉溶液(isotonic sodium chloride solution)。此外，亦可使用無菌或不揮發性(fixed)油類等(例如合成之單或雙酸甘油脂(mono-or diglyceride))，作為溶劑或懸浮用介質。若係考慮天然油類，其他如油酸(oleic acid)及其甘油脂衍生物，亦可以用於注射型製劑之製備，而這類脂肪酸製成之製劑其組成相似於天然之醫藥用可接受性油類，如橄欖油或蓖麻油(castor oil)，特別係此二油類之多氧乙基化(polyoxyethylated)型態。於此，可接受之油類溶液或懸浮液中亦可加入一長鏈之乙醇稀釋劑或懸浮劑，又或加入羧甲基纖維素(carboxymethyl cellulose)或其相似之懸浮劑。至於製劑調配過程亦可添加常用之界面劑，如Tweens、Spans或其相似之乳化劑(emulsifying agent)，又或係普遍使用在藥物生產上可接受性固體、液體或其他劑型之生物可利用強化劑(bioavailability enhancer)。
此外，上述之醫藥組成物尚可透過注射型藥劑(injectable depot)之途徑投予受試者，如投予一、三或六個月之注射型或生物可分解性質之材料及方法。
本發明所屬領域具有通常知識者，在不需詳述下即能透過上述說明實施本發明，以下實施例僅需以說明內容即能推斷，不限於任何形式的揭露。所有本發明引用之出版物皆併入參考文獻。
實施例1： 抗介白素-19抗體1BB1抑制乳癌細胞增生
人類MCF-7及小鼠4T1乳癌細胞係在含有胎牛血清之培養基中培養16小時。接著，將2×105 個MCF-7或4T1細胞種殖並培養於一含有2% FBS之培養基中24小時，其中此培養基係含有PBS、人類介白素-19(用於MCF-7細胞，含量為200或400 μg/mL)、小鼠介白素-19(用於4T1細胞，含量為200或400 μg/mL)、抗體1BB1(8 μg/mL)、或介白素-19及抗體1BB1之混合物(1:10)。而後，將細胞置於一含有3-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-2,5-二苯基四唑氮溴化物(3-(4,5-Dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium bromide,MTT)(1 mg/ml;Sigma-Aldrich)中培養3小時。將二甲基亞碸(dimethyl sulfoxide,DMSO)添加至培養機中，並在500 nm下測量吸收值。在此，係以FBS(10%)(Sigma-Aldrich)作為正控制組。
如圖1所示，人類介白素-19及小鼠介白素-10會分別誘導MCF-7細胞及4T1細胞增生，且呈現劑量依賴性。此外，抗介白素-19抗體1BB1則可成功抑制乳癌細胞增生。
實施例2： 以抗體1BB1治療乳癌
抗介白素-19抗體1BB1對於帶有乳癌之小鼠存活效果研究係如下所述。將小鼠乳癌細胞4T1於適當條件下培養、收集、並於PBS再懸浮，得到最終濃度為2×105 /100 μL。先將6週大雌鼠BALB/c給予戊巴比妥(pentobarbital)進行普通麻醉(以小鼠體重之50 mg/kg比率給予)，再將4T1細胞(2×105 /100 μL)以注射器(29 gauge,BD Ultra-Fine;Becton Dickinson)，直接注射於6週大雌鼠BALB/c之左心室(left ventricle)。將每隻小鼠隨機分為三組(n=6/組)，每一組係以每週三次注射載體(PBS)、控制小鼠抗體(mIgG,10 mg/kg)、或抗體1BB1(10 mg/kg)。未注射有4T1細胞之小鼠係作為健康控制組。每天測量三組及健康控制組之存活率直到實驗終了。
本實施例所得到之結果顯示，以抗體1BB1處理之第三組小鼠存活率遠高於分別以PBS或mIgG處理之第一組或第二組小數，如圖2所示。
此外，亦觀察抗體1BB1治療乳癌腫瘤生長之效果。小鼠癌細胞4T1(2×106 細胞)係注射於小鼠之乳腺脂肪護墊(mammary fat pads)，以使腫瘤生長。而後，透過皮下注射，將PBS(控制組)、抗體1BB1(15 mg/kg)、或小鼠控制組抗體mIgG(15 mg/kg)以每週三次注射至小鼠。於腫瘤細胞注射三十天後，犧牲小鼠且收集並測量腫瘤之重量。
如圖3所示，以1BB1處理之小鼠其腫瘤重量係遠低於以PBS處理或以mIgG處理小鼠之腫瘤重量(P <0.05)。
其他實施例
本說明書中揭示之所有特徵可以任何組合方式合併，且本說明書中所揭示之特徵可被相同、相當、或類似目的之另一種特徵所取代。因此，除非有其他特別之敘述，否則所揭示之各個特徵僅為一般的相當或類似特徵之實例。
上述實施例僅係為了方便說明而舉例而已，本發明所主張之權利範圍自應以申請專利範圍所述為準，而非僅限於上述實施例。
圖1A係為以抗介白素-19抗體1BB1抑制乳癌細胞MCF-7增生效果圖，其中*代表與OBS控制組比較P<0.05，#代表與以介白素-19治療細胞組比較P<0.05。
圖1B係為以抗介白素-19抗體1BB1抑制乳癌細胞4T1增生效果圖，其中*代表與OBS控制組比較P<0.05，#代表與以介白素-19治療細胞組比較P<0.05。
圖2係顯示1BB1可增加帶有乳癌之小鼠存活率之結果圖。
圖3係顯示以抗體1BB1抑制小鼠中乳癌細胞生長之結果圖。
<110> 國立成功大學
<120> 以抗介白素-19抗體治療乳癌/Treating Breast Cancer with Anti-IL-19 Antibody
<130> S4342_099-372BP
<150> US 12/849,377
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Claims (22)

  1. 一種醫藥組成物作為製備治療乳癌藥劑之用途，其中該醫藥組成物包括：一有效劑量之抗-介白素19抗體。
  2. 如申請專利範圍第1項所述之用途，其中該抗-介白素19抗體係為一人類化抗體(humanized antibody)、一嵌合抗體(chimeric antibody)、一天然抗體(naturally-occurring antibody)、或其抗原結合片段。
  3. 如申請專利範圍第2項所述之用途，其中該抗-介白素19抗體包括：一重鏈變異區、及一輕鏈變異區，其中該重鏈變異區包含SEQ ID NO：2序列中所有互補性決定區(complementarity-determining region)，而該輕鏈變異區包含SEQ ID NO：6序列中所有互補性決定區。
  4. 如申請專利範圍第3項所述之用途，其中該抗-介白素19抗體包括：一包含SEQ ID NO：2序列之重鏈變異區、以及一包含SEQ ID NO：6序列之輕鏈變異區。
  5. 如申請專利範圍第4項所述之用途，其中該抗-介白素19抗體係為一嵌合抗體、或一單鏈抗體(single-chain antibody)。
  6. 如申請專利範圍第4項所述之用途，其中該抗-介白素19抗體係為一單株抗體1BB1、或其抗原結合片段，其中該單株抗體1BB1係寄存於食品工業發展研究所，寄存編號為BCRC960426。
  7. 如申請專利範圍第2項所述之用途，其中該抗-介白素19抗體係為衍伸自單株抗體1BB1之人類化抗體、嵌合抗 體、或單鏈抗體，其中該單株抗體1BB1係寄存於食品工業發展研究所，寄存編號為BCRC960426。
  8. 如申請專利範圍第1項所述之用途，其中該醫藥組成係為一治療乳癌轉移之醫藥組成物。
  9. 如申請專利範圍第8項所述之用途，其中該抗-介白素19抗體係為一人類化抗體、一嵌合抗體、一單鏈抗體、一天然抗體、或其抗原結合片段。
  10. 如申請專利範圍第8項所述之用途，其中該抗-介白素19抗體包括：一重鏈變異區、及一輕鏈變異區，其中該重鏈變異區包含SEQ ID NO：2序列中所有互補性決定區，而該輕鏈變異區包含SEQ ID NO：6序列中所有互補性決定區。
  11. 如申請專利範圍第10項所述之用途，其中該抗-介白素19抗體包括：一包含SEQ ID NO：2序列之重鏈變異區、以及一包含SEQ ID NO：6序列之輕鏈變異區。
  12. 如申請專利範圍第11項所述之用途，其中該抗-介白素19抗體係為一嵌合抗體、或一單鏈抗體。
  13. 如申請專利範圍第11項所述之用途，其中該抗-介白素19抗體係為一單株抗體1BB1、或其抗原結合片段，其中該單株抗體1BB1係寄存於食品工業發展研究所，寄存編號為BCRC960426。
  14. 如申請專利範圍第9項所述之用途，其中該抗-介白素19抗體係為衍伸自單株抗體1BB1之人類化抗體、嵌合抗體、或單鏈抗體，其中該單株抗體1BB1係寄存於食品工業發展研究所，寄存編號為BCRC960426。
  15. 如申請專利範圍第1項所述之用途，更包括：一有效劑量之抗-介白素20抗體。
  16. 如申請專利範圍第15項所述之用途，其中該抗-介白素20抗體係為一單株抗體7E、其抗原結合片段、或一衍伸自單株抗體7E之基因工程抗體。
  17. 如申請專利範圍第15項所述之用途，其中該抗-介白素20抗體係與該抗-介白素19抗體形成一雙專一性複合物(bi-specific complex)。
  18. 如申請專利範圍第17項所述之用途，其中該抗-介白素20抗體及該抗-介白素19抗體為Fab片段。
  19. 如申請專利範圍第1項所述之用途，更包括：一有效劑量之抗-介白素20R1抗體。
  20. 如申請專利範圍第19項所述之用途，其中該抗-介白素20R1抗體係為一單株抗體、其抗原結合片段、或一衍伸自單株抗體之基因工程抗體。
  21. 如申請專利範圍第19項所述之用途，其中該抗-介白素20R1抗體係與該抗-介白素19抗體形成一雙專一性複合物。
  22. 如申請專利範圍第21項所述之用途，其中該抗-介白素19抗體及該抗-介白素20R1抗體為Fab片段。
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