CN112079703A - 2-氯-4-氟-苯甲醛的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及2‑氯‑4‑氟‑苯甲醛的制备方法，包括如下步骤：搅拌下，在酸液中加入4‑氟苯甲醛，升温至40℃～80℃，加入氯胺类氯化试剂进行反应，所述氯胺类氯化试剂分为三个批次加入：第一批次的氯胺类氯化试剂加入后进行反应4h，然后加入第二批次的氯胺类氯化试剂，再反应4h，最后加入第三批次的氯胺类氯化试剂再继续反应12h～24h至反应完全，降至室温，对反应液进行后处理，得到2‑氯‑4‑氟苯甲醛。本发明方法产物的产率为85wt％～94wt％。本发明方法所涉及的原材料为商品化试剂，廉价易得，氯胺类氯化试剂为环境友好型试剂，本发明的反应仅需一步，产物纯化简便；本发明方法具有很好的工业化潜力以及应用价值。
Description
技术领域
本发明涉及有机合成技术领域，具体涉及2-氯-4-氟-苯甲醛的制备方法。
背景技术
2-氯-4-氟-苯甲醛是用于合成含氟类药物所采用的重要中间体，可作为治疗肌酸转运体缺乏症、乙型肝炎病毒引起的疾病等药物的重要合成原料(PCT专利WO2020061477、PCT专利WO2020001448、PCT专利WO2019214610)；或用于作为一种T细胞活化剂的合成原料(PCT专利WO2020006016)，此外，它还可以作为一种农业园艺的杀菌剂的合成原料。因此它的制备具有非常重要的实用价值和工业应用前景。
对于2-氯-4-氟苯甲醛的合成，主要合成策略有以下几种：①醇或酸的氧化。文献[Chinese Journal of Chemistry,2014,32(2),117-122]报道了2-氯-4-氟苯甲醇的氧化。而文献[European Journal of Organic Chemistry,2012(2),260-263,S260/1-S260/8]报道了另外一种方法，主要采用以下方法合成：以2-氯-4-氟苯甲酸为起始原料，通过甲酯化形成2-氯4-氟苯甲酸乙酯，然后被二异丁基铝氢(DIBAL)选择性地还原成2-氯-4-氟苯甲醛，具体反应路线如下：
然而，该方法2-氯-4-氟苯甲酸原材料的单价较高，而在还原甲酯时由于用到了二异丁基铝氢，使得该反应条件较为苛刻，对设备要求很高；另外铝盐遇水后容易形成胶体乳化，后处理步骤也相当复杂，不利于降低生产成本；此外，还需控制该反应在0℃以保留醛的状态，该方法只能是小量的反应，如果放在到工业化生产容易发生过度还原生成2-氯-4-氟苯甲醇。可以看出该方法的工业化的局限性较大。
②文献[Jpn.Kokai Tokkyo Koho,60152465,10Aug 1985；S.African,8805308,29Mar 1989]报道了另一种合成策略：2-氯-4-氟甲苯与溴素反应生成二溴代的2-氯-4-氟甲苯，然后对两个溴原子进行水解从而得到目标产物2-氯-4-氟苯甲醛，具体反应路线如下：
该方法要用到溴素，然而溴素是一种腐蚀性极强的剧毒易挥发物质，对环境的污染极大，且使用危险性高，工业化潜力很小。
③文献[Asian Journal of Organic Chemistry,2019,8(2),265-268]还报道了一种合成策略：以2-氯-4-氟苯甲醇为原料，先进行衍生然后在100℃的高温条件下与DMSO反应得到目标产物2-氯-4-氟苯甲醛，具体反应路线如下：
发明内容
为了解决现有技术制备2-氯-4-氟-苯甲醛的方法中原材料较贵、所使用的试剂环境污染较大的技术问题，而提供2-氯-4-氟-苯甲醛的制备方法。本发明方法原材料廉价易得，采用的氯化试剂是一种环境友好的漂白剂或水果保鲜剂，污染性小；且目标产物的纯化方法简便，可操作性强，具有很强的工业化发展潜力。
为了达到以上目的，本发明通过以下技术方案实现：
2-氯-4-氟-苯甲醛的制备方法，包括如下步骤：
搅拌下，在酸液中加入4-氟苯甲醛，升温至40℃～80℃，加入氯胺类氯化试剂进行反应，待反应完全后降至室温，对反应液进行后处理，得到产物2-氯-4-氟苯甲醛。
进一步地，所述4-氟苯甲醛在所述酸液中的浓度为0.4mol/L～4.0mol/L；所述4-氟苯甲醛是在温度为0℃～5℃时滴加进所述酸液中。4-氟苯甲醛加入酸液发生放热，一次性全部加入4-氟苯甲醛或者在高温下加入4-氟苯甲醛，一个方面实验安全性降低，另一方面产生副反应。
进一步地，所述酸液为有机酸或无机酸或有机酸与无机酸的混合液。优选地，所述酸液为有机酸与无机酸的混合液。
再进一步地，当所述酸液为有机酸与无机酸的混合液时：所述有机酸为冰醋酸、三氯乙酸、三氟乙酸中的一种，所述无机酸为磷酸或硫酸，所述有机酸与所述无机酸的体积比为(3-20):1；
当所述酸液为无机酸时，为磷酸；
当所述酸液为有机酸时，为冰醋酸、三氯乙酸、三氟乙酸中的一种。
当采用混合酸时，目标产物的产率较高，产率为85wt％～94wt％；当采用无机酸浓磷酸时，目标产物的产率大概为40wt％左右；当采用有机酸时，目标产物的产率大概为50wt％左右。无机酸可提高反应体系的酸性；不适合单独采用浓硫酸，会使底物发生碳化。
进一步地，所述氯胺类氯化试剂为二氯海因或N-氯代丁二酰亚胺。
优选地，所述氯胺类氯化试剂为二氯海因。
进一步地，所述氯胺类氯化试剂分为三个批次加入：第一批次的氯胺类氯化试剂加入后进行反应4h，然后加入第二批次的氯胺类氯化试剂，再反应4h，最后加入第三批次的氯胺类氯化试剂再继续反应12h～24h至反应完全。若氯胺类氯化试剂不分批次而一次性全部加入，则目标产物的产率只有50wt％左右，这是因为氯胺类氯化试剂与4-氟苯甲醛发生氯原子的取代反应，该反应速率较慢，氯胺类氯化试剂在酸性条件下产生的氯正离子保持时间不长，若一次性全部加入氯胺类氯化试剂则大部分发生降解，容易引起其它副反应，导致产物收率降低。
再进一步地，所述氯胺类氯化试剂每个批次加入量相等，每个批次的氯胺类氯化试剂用量为所述4-氟苯甲醛摩尔量的0.25倍。
进一步地，所述后处理过程是：将所述反应液倒入冰水中淬灭反应，分相后得到水相和有机相，将所述水相用烷烃类溶剂萃取，合并分相及萃取得到的有机相，洗涤、减压浓缩、减压蒸馏后即得到目标产物2-氯-4-氟苯甲醛。
再进一步地，所述冰水的用量为所述反应液的体积的5倍～100倍；
所述烷烃类溶剂为石油醚、正己烷或异辛烷，所述烷烃类溶剂的用量为所述水相的体积的0.01倍～1倍，所述萃取的次数至少为2次；
所述洗涤的过程为：先用碳酸氢钠的饱和溶液洗涤，然后再用饱和氯化钠溶液洗涤；所述碳酸氢钠饱和溶液的用量为合并后得到的有机相的体积的0.01倍～0.05倍；所述饱和氯化钠溶液的用量为合并后得到的有机相的体积的0.001倍～0.01倍。
本发明方法原理：4-氟苯甲醛与氯胺类氯化试剂在酸的作用下发生苯环亲电反应。氯胺类氯化试剂在酸的作用下产生氯正离子，氯正离子有很强的亲电性，能跟4-氟苯甲醛发生在苯环上的亲电取代反应；苯环亲电取代过程大致如下：
有益技术效果：本发明通过大量实验，从不同的合成策略出发，探索出了一种2-氯-4-氟苯甲醛的全新合成路线，并优化了产物的纯化步骤。本发明方法所涉及的原材料为商品化试剂，廉价易得，所用到的氯胺类氯化试剂是一种环境友好的漂白剂或水果保鲜剂，被用于各种工业水、自来水、生活污水、游泳池的消毒杀菌以及各类水果的保鲜过程当中，是一种价格低廉、环境友好的试剂。本发明的反应仅需一步，并且目标产物纯化方法十分简便，不会带来额外的生产成本，能够大大降低2-氯-4-氟苯甲醛的单位质量价格，有利于以2-氯-4-氟苯甲醛的原料药的生产，也有利于2-氯-4-氟苯甲醛的原料的杀菌剂或中间体的新工艺的研发，具有很好的工业化潜力以及应用价值。
附图说明
图1为实施例1制得的2-氯-4-氟苯甲醛的气相色谱质谱总离子流色谱图。
图2为实施例1制得的2-氯-4-氟苯甲醛的质谱图。
具体实施方式
下面将结合本发明的实施例和附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。以下对至少一个示例性实施例的描述实际上仅仅是说明性的，决不作为对本发明及其应用或使用的任何限制。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
除非另外具体说明，否则在这些实施例中阐述的数值不限制本发明的范围。对于相关领域普通技术人员已知的技术、方法可能不作详细讨论，但在适当情况下，所述技术、方法应当被视为说明书的一部分。在这里示出和讨论的所有示例中，任何具体值应被解释为仅仅是示例性的，而不是作为限制。因此，示例性实施例的其它示例可以具有不同的值。
此外，需要说明的是，使用“第一”、“第二”等词语来限定加入的氯胺类氯化试剂的加入批次，仅仅是为了便于区别加入的批次，如没有另行声明，上述词语并没有特殊含义，因此不能理解为对本发明保护范围的限制。
实施例1
2-氯-4-氟苯甲醛的制备过程如下：
在一个500毫升双颈瓶中加入250毫升冰醋酸/浓硫酸的混合液(冰醋酸/浓硫酸的体积比为10/1)，搅拌下，置于冰水浴中，保持温度在0℃～5℃下滴加24.8克(100毫摩尔)4-氟苯甲醛；
滴加完成后，升温至50℃，从投料口加入第一批次4.93克(25毫摩尔)二氯海因固体，加完后将瓶口密封，保持在50℃下搅拌反应4小时；
打开投料口，加入第二批次4.93克(25毫摩尔)二氯海因固体，封口后仍然保持50℃下搅拌反应4小时；
打开投料口，加入第三批次4.93克(25毫摩尔)二氯海因固体，继续保持50℃下搅拌反应24小时，至反应完全；
然后降至室温，将反应液倒入2升的冰水中淬灭反应，分相后得到水相和有机相；用石油醚萃取水相(100mL×3)，合并分相及萃取得到的有机相；然后用25mL饱和碳酸氢钠溶液洗涤一次有机相，再用25mL饱和氯化钠溶液洗涤一次有机相，分液后用无水硫酸钠干燥有机相，最后经减压浓缩除去石油醚溶剂，得到2-氯-4-氟苯甲醛的粗产物，粗产物经油泵减压蒸馏后得到13.9克目标产物纯品2-氯-4-氟苯甲醛，目标产物纯品为无色液体状，产物收率为86wt％。
产物2-氯-4-氟苯甲醛的表征数据如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ10.41(s,1H),8.04-7.96(m,1H),7.28-7.04(m,2H)。
MS(EI)m/z：158[M]+；
HRMS(EI)：m/z157.9938.Calcd.for C7H5ClFO+:157.9935。
实施例2
2-氯-4-氟苯甲醛的制备过程如下：
在一个500毫升双颈瓶中加入250毫升三氯乙酸/浓磷酸的混合液(三氯乙酸/浓磷酸的体积比为20/1)，搅拌下，置于冰水浴中，保持温度在0℃～5℃下滴加24.8克(100毫摩尔)4-氟苯甲醛；
滴加完成后，升温至60℃，从投料口加入第一批次4.93克(25毫摩尔)二氯海因固体，加完后将瓶口密封，保持在60℃下搅拌反应4小时；
打开投料口，加入第二批次4.93克(25毫摩尔)二氯海因固体，封口后仍然保持60℃下搅拌反应4小时；
打开投料口，加入第三批次4.93克(25毫摩尔)二氯海因固体，继续保持60℃下搅拌反应20小时，至反应完全；
然后降至室温，将反应液倒入2升的冰水中淬灭反应，分相后得到水相和有机相；用石油醚萃取水相(100mL×3)，合并分相及萃取得到的有机相；然后用25mL饱和碳酸氢钠溶液洗涤一次有机相，再用25mL饱和氯化钠溶液洗涤一次有机相，分液后用无水硫酸钠干燥有机相，最后经减压浓缩除去石油醚溶剂，得到2-氯-4-氟苯甲醛的粗产物，粗产物经油泵减压蒸馏后得到28.2克目标产物纯品2-氯-4-氟苯甲醛，目标产物纯品为无色液体状，产物收率为89wt％。
本实施例产物2-氯-4-氟苯甲醛的表征数据与实施例1相同。
实施例3
2-氯-4-氟苯甲醛的制备过程如下：
在一个500毫升双颈瓶中加入250毫升三氟乙酸/浓硫酸的混合液(三氟乙酸/浓硫酸的体积比为3/1)，搅拌下，置于冰水浴中，保持温度在0℃～5℃下滴加24.8克(100毫摩尔)4-氟苯甲醛；
滴加完成后，升温至70℃，从投料口加入第一批次3.34克(25毫摩尔)N-氯代丁二酰亚胺固体，加完后将瓶口密封，保持在70℃下搅拌反应4小时；
打开投料口，加入第二批次3.34克(25毫摩尔)N-氯代丁二酰亚胺固体，封口后仍然保持70℃下搅拌反应4小时；
打开投料口，加入第三批次3.34克(25毫摩尔)N-氯代丁二酰亚胺固体，继续保持70℃下搅拌反应15小时，至反应完全；
然后降至室温，将反应液倒入2升的冰水中淬灭反应，分相后得到水相和有机相；用石油醚萃取水相(100mL×3)，合并分相及萃取得到的有机相；然后用25mL饱和碳酸氢钠溶液洗涤一次有机相，再用25mL饱和氯化钠溶液洗涤一次有机相，分液后用无水硫酸钠干燥有机相，最后经减压浓缩除去石油醚溶剂，得到2-氯-4-氟苯甲醛的粗产物，粗产物经油泵减压蒸馏后得到29.2克目标产物纯品2-氯-4-氟苯甲醛，目标产物纯品为无色液体状，产物收率为92wt％。
本实施例产物2-氯-4-氟苯甲醛的表征数据与实施例1相同。
本发明方法制得的目标产物2-氯-4-氟苯甲醛的产率为85wt％～94wt％。
以上所述，仅为本发明较佳的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，根据本发明的技术方案及其发明构思加以等同替换或改变，都应涵盖在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.2-氯-4-氟-苯甲醛的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：搅拌下，在酸液中加入4-氟苯甲醛，升温至40℃～80℃，加入氯胺类氯化试剂进行反应，待反应完全后降至室温，对反应液进行后处理，得到产物2-氯-4-氟苯甲醛。
2.根据权利要求1所述的2-氯-4-氟-苯甲醛的制备方法，其特征在于，所述4-氟苯甲醛在所述酸液中的浓度为0.4mol/L～4.0mol/L；所述4-氟苯甲醛是在温度为0℃～5℃时滴加进所述酸液中。
3.根据权利要求1所述的2-氯-4-氟-苯甲醛的制备方法，其特征在于，所述酸液为有机酸或无机酸或有机酸与无机酸的混合液。
4.根据权利要求3所述的2-氯-4-氟-苯甲醛的制备方法，其特征在于，当所述酸液为有机酸与无机酸的混合液时：所述有机酸为冰醋酸、三氯乙酸、三氟乙酸中的一种，所述无机酸为磷酸或硫酸，所述有机酸与所述无机酸的体积比为(3-20):1；
当所述酸液为无机酸时，为磷酸；
当所述酸液为有机酸时，为冰醋酸、三氯乙酸、三氟乙酸中的一种。
5.根据权利要求1所述的2-氯-4-氟-苯甲醛的制备方法，其特征在于，所述氯胺类氯化试剂为二氯海因或N-氯代丁二酰亚胺。
6.根据权利要求5所述的2-氯-4-氟-苯甲醛的制备方法，其特征在于，所述氯胺类氯化试剂为二氯海因。
7.根据权利要求1～6任一项所述的2-氯-4-氟-苯甲醛的制备方法，其特征在于，所述氯胺类氯化试剂分为三个批次加入：第一批次的氯胺类氯化试剂加入后进行反应4h，然后加入第二批次的氯胺类氯化试剂，再反应4h，最后加入第三批次的氯胺类氯化试剂再继续反应12h～24h至反应完全。
8.根据权利要求7所述的2-氯-4-氟-苯甲醛的制备方法，其特征在于，所述氯胺类氯化试剂每个批次加入量相等，每个批次的氯胺类氯化试剂的用量为所述4-氟苯甲醛摩尔量的0.25倍。
9.根据权利要求1～6任一项所述的2-氯-4-氟-苯甲醛的制备方法，其特征在于，所述后处理过程是：将所述反应液倒入冰水中淬灭反应，分相后得到水相和有机相，将所述水相用烷烃类溶剂萃取，合并分相及萃取得到的有机相，洗涤、减压浓缩、减压蒸馏后即得到目标产物2-氯-4-氟苯甲醛。
10.根据权利要求9所述的2-氯-4-氟-苯甲醛的制备方法，其特征在于，所述冰水的用量为所述反应液的体积的5倍～100倍；
所述烷烃类溶剂为石油醚、正己烷或异辛烷，所述烷烃类溶剂的用量为所述水相的体积的0.01倍～1倍，所述萃取的次数至少为2次；
所述洗涤的过程为：先用碳酸氢钠的饱和溶液洗涤，然后再用饱和氯化钠溶液洗涤；所述碳酸氢钠饱和溶液的用量为合并后得到的有机相的体积的0.01倍～0.05倍；所述饱和氯化钠溶液的用量为合并后得到的有机相的体积的0.001倍～0.01倍。
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