CN112057543B - 一种外用治疗痤疮的药物组合物及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种外用治疗痤疮的药物组合物及其制备方法：将金银花、甘草、白芷、天花粉、浙贝母混合后进行粉碎，粉料用60％乙醇回流提取，滤过，滤液减压浓缩，制成提取物。本发明所述药物可以涂敷于皮肤病变局部，具有显著的治疗痤疮作用，且组成简单、使用方便，为痤疮治疗提供了一种可靠的方法。

Description

一种外用治疗痤疮的药物组合物及其制备方法
技术领域
本发明属于医药领域；尤其涉及一种外用治疗痤疮的药物组合物及其制备方法。
背景技术
西医认为痤疮发病机制为激素诱导的皮脂腺过度分泌脂质、毛囊皮脂腺导管角化异常、痤疮丙酸杆菌等毛囊微生物增殖及炎症和免疫反应等。通常以抑制皮脂腺过度分泌、改善毛囊皮脂腺角化、抑制痤疮杆菌和抗炎为治疗原则，临床多选用维A酸类药物、抗菌药物和激素类药物等外用制剂。维A酸类药物具有刺激性强和光分解特性，不适于敏感性肌肤使用；抗菌类药物主要为抗生素类，易发生耐药性，不适于单独和长期使用，以及维持性治疗；激素类药物虽效果佳，但易出现黄褐斑等副作用，也不适于长期使用。
中医根据痤疮病因病机不同将其分为四种：肺经风热型、脾胃湿热型、痰瘀凝结型和冲任不调型。肺经风热型是指身体在阳热积聚于肺经时，外受风邪，风邪熏蒸于面部，而发为痤疮。治疗以疏风清热为主；脾胃湿热型指湿热积聚于脾胃，不能流注，致使脏腑经络运行受阻，久则气血凝滞，外犯肌肤而成，治疗以清热利湿，通腑解毒为主；痰瘀凝结型多因痤疮久病不愈，造成脾胃运化失常，水湿停留积聚成痰，痰瘀互结，聚于皮肤，治疗以活血化瘀，化痰散结为主；冲任不调型多发生在女性，由于素体肾阴不足，相火过旺，肝失疏泄而发，与生理周期密切相关，治疗当以调和冲任、理气活血为主。中药的外用治疗主要为马齿苋、紫花地丁和黄柏等中药水煎湿敷或将大黄、硫磺研磨成粉状，与蜂蜜调和为中药面膜湿敷，两种方式虽疗效较好，与涂抹型凝胶制剂相比，湿敷或面膜易受时空限制，使用受限。
针对上述外用西药在维持痤疮治疗方面刺激性强、易产生耐药性和副作用大等不足，以及外用中药面膜的时空限制性，本发明公开了一种外用治疗痤疮的药物及其制备方法。解决的技术问题包括三方面：一是仙方活命饮为内服治疗疮痈的经典方剂，本发明明确了该方剂外用治疗痤疮的有效性；二是仙方活命饮由13味中药组成，本发明明确其中金银花、甘草、贝母、白芷、天花粉为外用治疗痤疮的核心药味；三是通过将中药原料乙醇提取并制成凝胶制剂，提高痤疮治疗效果。该药物可以直接涂敷于皮肤病变局部，具有安全、有效和使用简便的特点，为痤疮治疗提供了一种可靠的方法。
发明内容
本发明提供了一种外用治疗痤疮的药物组合物及其制备方法。
本发明提供一种外用治疗痤疮的药物组合物，包括以下各组分：金银花、甘草、白芷、天花粉和浙贝母；
各组分的份数如下，金银花为5-15份，甘草为4-10份，白芷为2-4份，天花粉为4-10份，浙贝母为4-10份。
优选地，所述金银花为6-12份，所述甘草为5-8份，所述白芷为2-4份，所述天花粉为5-8份，所述浙贝母为5-8份。
优选地，所述金银花为11份，所述甘草为5份，所述白芷为4份，所述天花粉为5份，所述浙贝母为5份。
优选地，所述金银花为9份，所述甘草为6份，所述白芷为3份，所述天花粉为6份，所述浙贝母为6份。
优选地，所述金银花为6份，所述甘草为8份，所述白芷为2份，所述天花粉为7份，所述浙贝母为7份。
优选地，组合物为凝胶剂。
本发明还涉及前述的外用治疗痤疮的药物组合物的制备方法，包括以下步骤：
将金银花、甘草、白芷、天花粉、浙贝母按着份数比例混合，进行粉碎得粉料，将粉料用60％乙醇回流提取得提取液，将提取液减压浓缩，制成提取物；
其中各组分的份数如下，金银花为5-15份，甘草为4-10份，白芷为2-4份，天花粉为4-10份，浙贝母为4-10份。
优选地，所述60％乙醇的用量为粉料重量的10-15倍。
优选地，所述回流提取的次数为2-3次。
优选地，每次回流提取的时间为1-3h。
本发明所涉及的原料有如下功效：
金银花为忍冬科植物忍冬Lonicera japonicaThunb.的干燥花蕾或初开的花。夏初花开放前采收，干燥。生用。
甘草为豆科植物甘草Glycyrrhiza uralensis Fisch.、胀果甘草G.inflataBat.、或光果甘草G.glabra L.的干燥根和根茎。春、秋二季采挖，除去须根，晒干。生用。
白芷为伞形科植物白芷Angelica dahurica(Fisch.ex Hoffm.)Benth.etHook.f.或杭白芷Angelica dahurica(Fisch.ex Hoffm.)Benth.etHook.f.var.formosana(Boiss.)Shan et Yuan的干燥根。夏、秋间叶黄时采挖，除去须根和泥沙，晒干。生用。
天花粉为葫芦科植物栝楼TrichosantheskirilowiiMaxim.或双边栝楼TrichosanthesrosthorniiHarms的干燥根。秋、冬二季采挖，洗净，除去外皮，切段或纵剖成瓣，干燥。生用。
浙贝母为百合科植物浙贝母FritiUariathunbergiiMiq.的干燥鳞茎。初夏植株枯萎时采挖，洗净，干燥。生用。
本发明的有益效果体现在：
(1)本发明将中药原料药金银花、甘草、白芷、天花粉、浙贝母经混合、回流提取、浓缩，制得提取液。经实验，本发明所述药物具有显著的治疗痤疮作用，且中药原料药组成数少于原方仙方活命饮(13味中药组成)。
(2)本发明所述药物采用的原料药容易取材，可以与药学上可接受的辅料制成凝胶剂，使用十分方便。
附图说明
图1各组小鼠皮肤治疗五天后表观形态对比图；
图2小鼠皮肤组织病理学观察对比图；
图3兔耳造模前后表观形态对比图；
图4兔耳造模前后皮损病理组织学对比图；
图5给药两周后兔耳表观形态对比图；
图6给药两周后各组别兔耳病理组织学观察图。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行详细说明。应当指出的是，以下的实施例只是对本发明的进一步说明，但本发明的保护范围并不限于以下实施例。
实施例1
按重量，金银花：11份；甘草：5份；白芷：4份；天花粉5份；浙贝母5份。
取金银花、甘草、浙贝母、白芷、天花粉混合后粉碎为粗粉，将粗粉用12倍重量的60％乙醇回流提取2次，每次1.5h，每次提取后滤过，将滤液合并后得提取液，提取液回收乙醇后，80℃减压浓缩，制成含药材量1g/mL的提取物。另取卡波姆1.5g和14g甘油混合均匀，将尼泊金乙酯0.2g溶于适量乙醇溶液中加入搅拌均匀，再将上述提取物20mL逐渐加入搅拌均匀，边搅拌边滴加三乙醇胺1.35g，加蒸馏水至100g，搅拌混匀，制得凝胶剂，分装。
实施例2
按重量，金银花：9份；甘草：6份；白芷：3份；天花粉6份；浙贝母6份。
取金银花、甘草、浙贝母、白芷、天花粉混合后粉碎为粗粉，将粗粉用12倍重量的60％乙醇回流提取2次，每次1.5h，每次提取后滤过，将滤液合并后得提取液，提取液回收乙醇后，80℃减压浓缩，制成含药材量1g/mL的提取物。另取卡波姆1.5g和14g甘油混合均匀，将尼泊金乙酯0.2g溶于适量乙醇溶液中加入搅拌均匀，再将上述提取物20mL逐渐加入搅拌均匀，边搅拌边滴加三乙醇胺1.35g，加蒸馏水至100g，搅拌混匀，制得凝胶剂，分装。
实施例3
按重量，金银花：6份；甘草：8份；白芷：2份；天花粉7份；浙贝母7份。
取金银花、甘草、浙贝母、白芷、天花粉混合后粉碎为粗粉，将粗粉用12倍重量的60％乙醇回流提取2次，每次1.5h，每次提取后滤过，将滤液合并后得提取液，提取液回收乙醇后，80℃减压浓缩，制成含药材量1g/mL的提取物。另取卡波姆1.5g和14g甘油混合均匀，将尼泊金乙酯0.2g溶于适量乙醇溶液中加入搅拌均匀，再将上述提取物20mL逐渐加入搅拌均匀，边搅拌边滴加三乙醇胺1.35g，加蒸馏水至100g，搅拌混匀，制得凝胶剂，分装。
小鼠痤疮模型实验
1.1药物的制备
参照实施例2，金银花：9份；甘草：6份；白芷：3份；天花粉6份；浙贝母6份的用量投料，混合后粉碎为粗粉，用12倍重量60％乙醇回流提取2次，每次1.5h，每次提取后滤过，将滤液合并后得提取液，提取液回收乙醇后，80℃减压浓缩，制成含药材量1g/mL的提取物。另取卡波姆1.5g和14g甘油混合均匀，将尼泊金乙酯0.2g溶于适量乙醇溶液中加入搅拌均匀，再将上述提取物20mL逐渐加入搅拌均匀，边搅拌边滴加三乙醇胺1.35g，加蒸馏水至100g，搅拌混匀，制得凝胶剂，分装，即得清热解毒加散结消痈组(金银花、甘草、白芷、天花粉、浙贝母)(重量比例：3:2:1:2:2)受试样品。同法制备全方组、清热解毒组(金银花、甘草)(重量比例：3:2)、清热解毒加活血止痛组(金银花、甘草、赤芍、当归、穿山甲、皂刺、乳香、没药、陈皮、防风)(重量比例：3:2:2:2:2:2:2:2:3:2)受试样品。
1.2实验方法
(1)痤疮模型的建立
采用背部皮内注射痤疮丙酸杆菌的方法建立痤疮免疫病理学小鼠模型。健康8周龄CD-1雌性小鼠，剃须刀将小鼠背部剃毛，皮内注射50μL(约1×107CFU/mL)痤疮丙酸杆菌菌液，立即涂抹20μL新鲜制备的合成皮脂，每日一次，连续7天。
合成皮脂的制备方法：称取角鲨烯124mg、荷荷巴油250mg、甘油三酯447mg、脂肪酸170mg溶于10mL氯仿-甲醇(2:1)溶液中，氮气流下蒸发除去溶剂，置4℃冷藏保存。
(2)分组及给药
CD-1雌性小鼠70只适应性饲养2周后，随机选出10只作为正常组，其余均用于造模。模型小鼠随机分为6组，分别为模型组、清热解毒组、清热解毒加活血止痛组、清热解毒加散结消痈组、仙方活命饮全方组和阳性药组。正常组和模型组涂抹空白凝胶，受试药组给予上述相应受试凝胶样品，阳性药组给予阿达帕林凝胶。凝胶药膏用油纸包裹，敷于小鼠患处，再用医用胶布固定，防止药物脱落，每日2次，连续5天。末次给药后12h对痤疮部位做肉眼观察，并取病理活检，以4％多聚甲醛固定，石蜡包埋、切片，HE染色，光镜下观察组织学改变。
(3)痤疮模型的皮损表观和病理组织学分级
表1痤疮模型小鼠表观皮损程度评分
Figure GDA0003513686960000071
表2痤疮模型小鼠病理组织学评价分级
Figure GDA0003513686960000072
(4)统计学处理方法
各实验数据均采用SPSS19.0统计学软件进行处理，计量资料采用t检验，计数资料采用秩和检验，以P<0.05为有统计学意义。
1.3实验结果
(1)受试药对模型小鼠皮损表观形态的影响
小鼠皮损表观形态观察结果见图1，图1为各组小鼠皮肤治疗五天后表观形态对比图。其中，A.正常组；B.模型组；C.清热解毒加散结消痈组；D.清热解毒组；E.清热解毒加活血止痛组；F.全方组；G.阳性药组。正常组小鼠皮肤较薄、柔软，呈淡红色，表面酒精擦拭后毛细血管明显可见。模型组小鼠皮肤注射菌液位置颜色加深，呈深红色，随后隆起呈丘疹状，既而形成白色硬结或中心结痂，痂掉可见内部白色脓肿。模型动物第5天开始症状明显，第7天模型稳定。给药后观察发现，阳性药组第4天便出现明显好转，恢复较快；清热解毒加消痈排脓组与全方组效果差距不明显，均在第5天出现明显好转，治疗效果优于清热解毒组和清热解毒加活血止痛组。按表1进行评分，分别为：正常组0分，模型组2.2分，清热解毒组和散结消痈组0.2分，全方组0.3分，清热解毒组0.5分，清热解毒加活血止痛组0.4分，阳性药组0.1分(n＝10)，表明仙方活命饮全方外用对小鼠痤疮模型有治疗作用，而方中清热解毒加散结消痈药味(金银花、甘草、白芷、天花粉、浙贝母)为发挥疗效的核心组成。
(2)受试药对模型小鼠皮损病理组织学的影响
小鼠痤疮部位病理组织学观察结果见图2，图2为小鼠皮肤组织病理学观察对比图。其中，A.正常组；B.模型组；C.清热解毒加散结消痈组；D.清热解毒组；E.清热解毒加活血止痛组；F.全方组；G.阳性药组。结果可见，正常组表皮角质层厚薄均匀，毛囊、皮脂腺、真皮层等组织结构完好，无炎症细胞浸润；模型组表皮角质层明显变厚，毛囊角化过度导致底部增厚，数量增加，大小不一，无规则散在，且真皮层胶原纤维和弹性纤维受损，网状结构破裂变形严重，有大量炎细胞浸润，皮下肌层下深层软组织内形成局部性肿块；阳性药组(阿达帕林凝胶组)、清热解毒加散结消痈组与模型组相比，小鼠表皮角质层明显变薄，排列有序，毛囊壁变薄，真皮层网状组织偶有破损变形，炎症细胞浸润明显减少，皮下肌层下深层软组织内形成的局部性肿块基本消失，与模型组相比有明显改善；全方组与清热解毒加散结消痈组差别不明显；清热解毒组、清热解毒加活血止痛组小鼠表皮角质层变薄不明显，毛囊壁角化，真皮层网状结构受损，存在大量炎细胞浸润，皮下肌层下深层软组织内肿块有一定程度减小，整体改善程度不如清热解毒加散结消痈组和全方组显著。
对各组小鼠痤疮组织学分级数据进行多个样本等级资料秩和检验，结果显示仙方活命饮全方和清热解毒加散结消痈组对痤疮有显著治疗作用(P<0.05)，说明清热解毒加散结消痈药味(金银花、甘草、白芷、天花粉、浙贝母)为仙方活命饮发挥疗效的核心组成，结果见表3。
表3各组别小鼠皮肤病理组织学分级结果
Figure GDA0003513686960000091
注：与正常组相比，*P<0.01；与模型组相比，#P<0.05，##P<0.01
家兔痤疮模型实验
1.1药物的制备
参照实施例2，金银花：9份；甘草：6份；白芷：3份；天花粉6份；浙贝母6份的用量投料，混合后粉碎为粗粉，用12倍重量60％乙醇回流提取2次，每次1.5h，每次提取后滤过，将滤液合并后得提取液，提取液回收乙醇后，80℃减压浓缩，制成含药材量1g/mL的提取物。另取卡波姆1.5g和14g甘油混合均匀，将尼泊金乙酯0.2g溶于适量乙醇溶液中加入搅拌均匀，再将上述提取物20mL逐渐加入搅拌均匀，边搅拌边滴加三乙醇胺1.35g，加蒸馏水至100g，搅拌混匀，制得凝胶剂，分装，即为中剂量受试凝胶样品。同法取提取物30mL和10mL，分别制得高剂量和低剂量受试凝胶样品。
1.2实验方法
(1)家兔痤疮模型的建立和给药
30只新西兰大白兔，适应性喂养一周。随机取5只作为正常组，其余25只兔分别在其双耳外耳道开口2×2cm处，用医用棉签蘸取煤焦油溶液约0.5mL，一日一次，连续21天。造模第21天随机取2只动物用9mm打孔器取皮肤活检，同样在正常组左耳相同位置取标本，组织块以4％多聚甲醛溶液固定，石蜡包埋，切片，染色，在显微镜下观察其组织学改变。确认造模成功后，将模型动物随机分为5组，分别为模型组、受试药高剂量组、受试药中剂量组、受试药低剂量组和阳性药组。正常组和模型组涂抹空白凝胶，高剂量组涂抹高剂量受试凝胶，中剂量组涂抹中剂量受试凝胶，低剂量组涂抹低剂量受试凝胶，阳性药物组涂抹阿达帕林凝胶，每日1次，连续14天。末次给药后12h对痤疮部位做肉眼观察，并取病理活检，以4％多聚甲醛固定，石蜡包埋、切片，HE染色，光镜下观察组织学改变，并记录两个毛囊面积和四个皮脂腺的直径，然后计算其各自平均值。
(3)痤疮模型的皮损表观评分和病理组织学分级
表4痤疮模型兔耳皮损表观评分
Figure GDA0003513686960000101
表5痤疮模型兔耳病理组织学分级
Figure GDA0003513686960000102
(4)统计学方法
各实验数据均采用SPSS19.0统计学软件进行处理，计量资料采用t检验，计数资料采用秩和检验，以P<0.05为有统计学意义。
1.3实验结果
(1)成功复制兔耳痤疮模型
造模前后兔耳表观形态比较结果见图3，图3为兔耳造模前后表观形态对比图，其中，左边为正常兔耳，右边图为造模两周后兔耳。病理切片结果见图4，图4为兔耳造模前后皮损病理组织学对比图。其中，左图为正常兔耳，右图为模型兔耳。
肉眼观察可见，造模14天，兔耳红肿，变厚变硬明显，较多黑色角栓物质生成，兔耳皮肤角化现象加重，粉刺状颗粒物增多，毛囊口增大至合并连成片状，出现隆起丘疹。造模14天兔耳皮肤组织病理学观察发现，与正常组相比，模型组兔耳角质层和棘细胞层均增厚明显，真皮层有较多的炎性细胞浸润，毛囊壁增厚，毛囊漏斗部扩大如壶状。表观形态和病理切片结果均提示造模成功。
(2)受试药对兔耳皮损表观形态的影响
各组兔耳表观形态见图5，图5为给药两周后兔耳表观形态对比图。其中，A.正常组；B.模型组；C.高剂量组；D.中剂量组；E.低剂量组；F.阳性药组。
正常组耳廓均柔软菲薄，颜色淡红，透光度良好，毛细血管清晰，耳管开口处见均匀分布的细小毛囊及毛发，无丘疹，脓疱，粉刺，角栓等皮损显现。模型组兔耳红肿严重，手触摸又硬又厚，表面毛囊口角化严重，散在微型痤疮。与模型组相比，给药各组兔耳红肿现象均有所减轻，手触之硬度和厚度也有不同程度好转，散在痤疮基本消失。其中，高剂量组兔耳柔软，硬度和厚度均显著变小，表面光滑，透光度好，毛囊口明显缩小；中剂量组兔耳厚度硬度有所减小，但毛囊口仍有扩张；低剂量组兔耳部分表面毛囊口有轻度隆起。按表4进行评分，分别为：正常组0分，模型组7.5分，高剂量组1.17分，中剂量组3分，低剂量组5.5分，阳性药组1.33分(n＝6)，说明各受试药组模型症状均得到缓解，改善程度以高剂量组最为明显。
(3)受试药对兔耳皮损病理组织学的影响
取兔耳做HE染色切片，在光学显微镜下观察，结果图6，图6为给药两周后各组别兔耳病理组织学观察图。其中，A.正常组；B.模型组；C.高剂量组；D.中剂量组；E.低剂量组；F.阳性药组。
正常组兔耳内侧皮肤较薄，表皮层平整，真皮层与表皮层毛囊交界十分清楚。模型组表皮增厚明显，出现角化过度现象，棘层肥厚增生，毛囊壁增厚，漏斗部扩大成壶状，相邻的毛囊彼此相互之间扩张融合，毛囊口周围堆满角化物，并延伸至皮脂腺，毛囊周围有大量炎症细胞如淋巴细胞和中性粒细胞广泛浸润，皮脂腺增大，数量增加，簇拥在毛囊周围；与模型组相比，高剂量组兔耳表皮平整，角质层变薄且疏松，毛囊显著变小，毛囊内角化物减少，毛囊周围炎症细胞减少，皮脂腺数量和直径均明显减少；中剂量组兔耳表皮增厚减轻，毛囊明显变小，皮脂腺数量减少；低剂量组兔耳毛囊扩张减轻，其内角化物疏松，皮脂腺直径明显减小，散在毛囊周围；阳性药组角质层修复，表皮平整，毛囊变小，皮脂腺偶见。
按表5对兔耳痤疮模型进行病理组织学分级，组与组之间比较采用秩和检验，结果显示受试药高、中、低剂量均能显著改善模型动物的病理改变(P<0.05)，对痤疮有明显的治疗作用，结果见表6。
表6各组别兔耳病理组织学分级结果
Figure GDA0003513686960000121
注：与正常组相比，*P<0.05；与模型组相比#P＜0.05，##P＜0.01
(4)受试药对兔耳皮脂腺直径和毛囊面积的影响
各组兔耳皮脂腺及毛囊测定结果见表7。模型组兔耳皮脂腺直径、毛囊面积均高于正常组，具有显著性差异(P＜0.05)；与模型组相比，高剂量组和中剂量组兔耳的皮脂腺直径和毛囊面积均缩小且差异有显著性(P＜0.05)，低剂量组兔耳的皮脂腺直径和毛囊面积有所缩小但无显著性差异(P＞0.05)，说明受试药高剂量、中剂量对痤疮的治疗作用明显，且优于低剂量。
表7各组别兔耳皮脂腺直径及毛囊面积测定结果(
Figure GDA0003513686960000131
n＝6)
组别 n 剂量/(mg/kg) 皮脂腺直径(μm) 毛囊面积(μm<sup>2</sup>)
正常组 6 - 38.37±12.43 1526.52±610.84
模型组 6 - 97.25±18.19 9186.07±1384.43
高剂量组 6 60 31.71±5.76<sup>##</sup> 1238.29±192.66<sup>##</sup>
中剂量组 6 40 49.86±8.16<sup>#</sup> 5567.83±1004.36<sup>#</sup>
低剂量组 6 20 90.10±8.66 8434.93±1826.14
阳性药组 6 0.2 37.37±9.33<sup>##</sup> 1408.36±784.51<sup>##</sup>
注：与正常组相比，*P＜0.01；与模型组相比，#P＜0.05，##P＜0.01
小鼠、家兔痤疮模型实验结论：经小鼠痤疮模型实验，证明本发明药物组合物及仙方活命饮均有治疗痤疮作用，且本发明药物组合物是仙方活命饮发挥治疗痤疮疗效的核心物质组成；通过家兔痤疮模型实验，进一步确证本发明药物组合物具有显著的治疗痤疮作用。
以上对本发明的具体实施例进行了描述。需要理解的是，本发明并不局限于上述特定实施方式，本领域技术人员可以在权利要求的范围内做出各种变形或修改，这并不影响本发明的实质。

Claims (2)

1.一种外用治疗痤疮的药物组合物，其特征在于：由以下各组分制备而得：金银花、甘草、白芷、天花粉和浙贝母；
所述金银花为11份，所述甘草为5份，所述白芷为4份，所述天花粉为5份，所述浙贝母为5份；
或
所述金银花为9份，所述甘草为6份，所述白芷为3份，所述天花粉为6份，所述浙贝母为6份；
或
所述金银花为6份，所述甘草为8份，所述白芷为2份，所述天花粉为7份，所述浙贝母为7份；
组合物为凝胶剂。
2.一种如权利要求1所述的外用治疗痤疮的药物组合物的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：
将金银花、甘草、白芷、天花粉、浙贝母按着份数比例混合，进行粉碎得粉料，将粉料用70％乙醇回流提取得提取液，将提取液减压浓缩，制成提取物；
所述70％乙醇的用量为粉料重量的10-15倍；
所述回流提取的次数为2-3次；
每次回流提取的时间为1.5-3h。
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