CN112043711A - 一种用于治疗甲状腺炎的药物组合物及其制备方法和用途 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种治疗甲状腺炎的药物组合物，包括式I化合物0.2‑0.4份、山奈酚0.06‑0.08份、β‑谷甾醇0.03‑0.08份、毛蕊异黄酮葡萄糖苷0.4‑0.8份，制备成药物组合物外用。实验显示，本发明中式I化合物、山奈酚、β‑谷甾醇、毛蕊异黄酮葡萄糖苷为主要成分的药物组合物各组分之间相互协同作用，可以改善血清各项指标，对甲状腺炎具有治疗作用。

Description

一种用于治疗甲状腺炎的药物组合物及其制备方法和用途

技术领域

本发明属于药物组合物制剂领域，具体涉及一种治疗甲状腺炎的药物组合物。

背景技术

甲状腺炎是由各种原因导致的一类累及甲状腺的异质性疾病，30-50岁女性为高发人群。甲状腺炎的病因复杂多样，如摄碘过量或缺碘，均可使甲状腺的结构和功能发生改变，高碘饮食也易诱发甲状腺恶变；放射性损伤引起的促甲状腺激素大量分泌也能促发甲状腺细胞恶变；染色体遗传因素等遗传因素也可能会促使甲状腺细胞恶变；患病的原因与生活习惯、饮食习惯以及情绪因素都有很大的关系。

由于其病因不同，临床表现及预后差异较大，甲状腺炎患者的症状表现通常为头痛、听力减退、恶心等，还有部分患者有无食欲、甲状腺发肿，颈部、耳后、额下有放射性疼痛等；部分甲状腺炎患者有胃酸缺乏、溢乳、贫血、多浆膜腔积液一高胆固醇血症、动脉硬化、高血压和冠心病。严重者在感染、寒冷、手术、麻醉及应用镇静剂时，可出现粘液性水肿昏迷，表现为体温低、低血压、呼吸浅慢、心缓慢、低氧血症，甚至危及生命。甲状腺功能可正常，可亢进，可减退，有时在病程中三种功能异常均可发生，部分患者最终发展为永久性甲减。同时，甲状腺炎进展缓慢，具有早期症状不明显、病程长的特点，是否能够有效预防或在发病初期症状较轻时及时得到有效治疗是至关重要的。

甲状腺炎包括桥本甲状腺炎、萎缩性甲状腺炎、无痛性甲状腺炎以及产后甲状腺炎等。其中桥本甲状腺炎是临床上最为常见的自身免疫性疾，属于一种慢性炎症,临床表现为甲状腺呈弥漫性淋巴细胞浸润，纤维化，间质萎缩及腺泡细胞的嗜酸性改变，早期可伴甲亢或甲状腺功能正常，后期可表现为甲减，其亦有伴结节者、伴甲状腺癌者。临床上诊断桥本甲状腺炎的主要依据为甲状腺肿大、甲状腺自身抗体阳性-甲状腺球蛋白抗体(TGAb)和甲状腺过氧化物酶抗体(TPOAb),上述功能异常提示自身免疫性甲状腺炎的发生与发展。

现代医学对桥本甲状腺炎没有特异方法，主要是对症处理，采取药物替代疗法、手术治疗、免疫疗法等,包括：(1)甲状腺肿不显著，甲状腺功能正常时，可不予治疗，定期监测甲功；(2)限制碘的摄入，主要包括含碘药物和食物(如紫菜、海带等)；(3)改善甲状腺功能，使血清FT3、FT4、TSH的水平恢复到正常范围，前临床上多用左甲状腺素替代治疗；(4)手术治疗，甲状腺迅速增大、压迫症状明显或怀疑恶变者，进行手术治疗。然而上述治疗方法副作用较大,不良反应较多,开发安全有效治疗甲状腺炎的药物成为现有技术中亟待解决的问题。因而本发明进一步研发制备疗效好、副作用小、更安全有效的药物组合物。

发明内容

本发明的目的在于寻求一种疗效好同时安全有效的药物组合物，从而提供了一种治疗甲状腺炎的药物组合物及其制备方法和用途。

所述治疗甲状腺炎的药物组合物，由式I化合物、山奈酚、毛蕊异黄酮葡萄糖苷、β-谷甾醇组成，

其中式I化合物结构如下：

所述治疗甲状腺炎的药物组合物，以重量份数比包括以下原料：式I化合物0.2-0.4份、山奈酚0.06-0.08份、β-谷甾醇0.03-0.08份、毛蕊异黄酮葡萄糖苷0.4-0.8份。

更优选的，所述治疗甲状腺炎的药物组合物，以重量份数比包括以下原料：式I化合物0.2-0.3份、山奈酚0.06-0.07份、β-谷甾醇0.03-0.06份、毛蕊异黄酮葡萄糖苷0.4-0.6份。

更优选的，所述治疗甲状腺炎的药物组合物，以重量份数比包括以下原料：式I化合物0.2份、山奈酚0.07份、β-谷甾醇0.05份、毛蕊异黄酮葡萄糖苷0.5份。

本发明所述治疗甲状腺炎的药物组合物按如下方法制备：取式I化合物、山奈酚、β-谷甾醇，混合。

本发明还提供了一种含有上述的治疗甲状腺炎的药物作为活性成份的药物制剂，该药物制剂是采用本领域常规制备方法制备成药剂学上的常用剂型，如口服液、粉剂、颗粒剂、胶囊剂、片剂、丸剂等。优选片剂、口服液、口含片、咀嚼片、散剂。

所述的药物制剂还可以包括医学上可接受的载体，所述各药材组份重量之和占所述药物总重量的百分比为1％-99.9％；更优选的，所述各药材组份重量之和占所述药物总重量的百分比为10％-80％；进一步优选的，所述各药材组份重量之和占所述药物总重量的百分比为30％-60％。

本发明还提供了所述药物组合物在制备治疗甲状腺炎药物中的应用，可以修复损伤的肠壁组织，抑制胃酸分泌。

本发明中所述式I所示结构的苯并噻吩嘧啶杂环化合物是一种已知化合物，中文名称为4-氯-2-吡啶-3-yl-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩[2,3-d]嘧啶；该化合物可以从商业购买得到，结构式为：

嘧啶杂环化合物可能具有潜在的抗炎、抗病毒的活性。山奈酚具有良好的抗菌活性，同时通过抑制炎症因子的表达进而发挥一定抗炎效果。β-谷甾醇有降胆固醇、止咳、祛痰及抑制肿瘤和修复组织作用，是植物甾醇类成分之一，其广泛存在于自然界中的各种植物油、坚果等植物种子中，也存在于某些植物药中用。各原料药均属于天然植物药为原料，经多年试验配伍而成，科学合理，通过药理实验和临床观察发现，由式I化合物、山奈酚、毛蕊异黄酮葡萄糖苷、β-谷甾醇为主要成分的药物组合物各组分之间相互协同作用，利用各成分的综合作用来治疗甲状腺炎，无任何毒副作用，且不会产生依赖性。本发明药物能够达到益气健脾、化痰散结的功效,可以改善患者咽喉部不适、淋巴结肿痛等症状，同时避免过度劳累导致身体透支,保持精神愉快,加强身体锻炼,增强抵抗能力,减少感冒、咽喉肿痛的发生,可以减少病毒入侵甲状腺的机会,达到缓解症状的目的。

本发明的制剂，其复方组成是经过大量筛选得到的，其制备也经过了优化处理使达到最佳，为使达到优化，发明人做了大量的工作，经过了比较实验，筛选实验，并经过动物实验证实，本发明的制剂与现有技术相比在治疗甲状腺炎上具有显著效果，因此本发明具有突出的实质性特定和显著的进步。

具体实施方式

下面对本发明的实施例作详细说明，各实施例在以本发明技术方案为前提下进行实施，给出了详细的实施方式和具体的操作过程，但本发明的保护范围不限于下述的实施例。

实施例1

一种治疗甲状腺炎的药物组合物，将式I化合物0.2g、山奈酚0.07g、β-谷甾醇0.05g、毛蕊异黄酮葡萄糖苷0.5g粉碎、混合。

实施例2

一种治疗甲状腺炎的药物组合物，将式I化合物0.3g、山奈酚0.06g、β-谷甾醇0.06g、毛蕊异黄酮葡萄糖苷0.4g粉碎、混合。

实施例3

一种治疗甲状腺炎的药物组合物，将山奈酚0.07g、β-谷甾醇0.05g、毛蕊异黄酮葡萄糖苷0.7g粉碎、混合。

实施例4

一种治疗甲状腺炎的药物组合物，将式I化合物0.2g、β-谷甾醇0.12g、毛蕊异黄酮葡萄糖苷0.5g粉碎、混合。

实施例5

一种治疗甲状腺炎的药物组合物，将式I化合物0.1g、山奈酚0.05g、β-谷甾醇0.07g、毛蕊异黄酮葡萄糖苷0.6g粉碎、混合。

实施例6

一种治疗甲状腺炎的药物组合物，将式I化合物0.2g、山奈酚0.12g、毛蕊异黄酮葡萄糖苷0.5g粉碎、混合。

实施例7

一种治疗甲状腺炎的药物组合物，将式I化合物0.7g、山奈酚0.07g、β-谷甾醇0.05g粉碎、混合。

实施例8

一种治疗甲状腺炎的化合物，式I化合物0.82g。

实验例1本发明药物急性毒性、长期毒性试验

急毒试验：将本发明实施例1药物组合物给小鼠灌胃给药后，未发现明显急性毒性，小鼠一日最大给药量为50mg/kg。

长毒试验：将本发明实施例1药物组合物按照0.5mg、10mg、50mg/kg，给小鼠连续灌胃六个月，对小鼠的一般状况如体重增长、血液学、血液生化学、尿常规、心电图、系统解剖、脏器系数和组织病理学均无明显影响，未发现毒性反应，恢复期亦无延迟性毒性反应。经急毒、长毒试验观察，无毒副作用。

实验例2本发明药物对甲状腺炎的药效学试验

(1)实验分组：雌性Wistar健康大鼠110只,体重(160±20)g，进行适应性喂养，随机取10只为正常对照组，其余大鼠造模后随机分成10组，每组10只，分为模型组、优甲乐阳性组、实施例1-8各一组。将实施例1药物至实施例8药物按照5mg/kg灌胃给药，早晚各一次，每次给药体积为2ml，连续给药4周。

(2)建模方法：采用高碘饮水联合皮下注射甲状腺球蛋白建立桥本甲状腺炎大鼠模型。将大鼠适应性喂养1周后，造模大鼠引用0.64g/L高碘水，正常对照组大鼠给予蒸馏水。喂养第4周，第1天、第4天，造模大鼠于双后足皮下多点注射弗氏完全佐剂-1mg/ml甲状腺球蛋白PBS缓冲溶液的1:1油包水乳状液，第5-8周后背皮下多点注射弗氏完全佐剂-1mg/ml甲状腺球蛋白PBS缓冲溶液的1:1油包水乳状液，每周一次。

(3)实验方法：给药4周后大鼠禁食不禁水24h，腹腔注射10％水合氯醛麻醉，沿腹白线剪开腹腔，腹主动脉釆血，分离血清，ELISA法检测血清T₃、T₄、FT₃、FT₄、TSH、TGAb、TPOAb水平，结果见表1。

表1各组药物对大鼠血清各参数变化的影响(x±S，n＝10)

根据表1实验结果显示，模型组大鼠血清T₃、T₄、FT₃、FT₄的水平相较正常对照组大鼠血清T₃、T₄、FT₃、FT₄的水平均显著降低，其血清TSH、TGAb、TPOAb的水平相较于正常组血清TSH、TGAb、TPOAb的水平均显著升高，说明使用HT模型造模成功引发大鼠甲状腺炎。实施例1-8组及阳性组中大鼠血清T₃、T₄、FT₃、FT₄的水平及T₃、T₄、FT₃、FT₄的水平与正常对照组、模型组两组相比具有明显差异，其中与模型组相比，实施例3-8组的T₃、T₄、FT₃、FT₄的提高水平及T₃、T₄、FT₃、FT₄的降低水平明显，说明实施例3-8可以治疗甲状腺炎。实施例1-2组、阳性给药组的T₃、T₄、FT₃、FT₄的水平显著提高、T₃、T₄、FT₃、FT₄的水平显著降低，说明实施例1-2、阳性给药组可以更有效的治疗甲状腺炎。通过比较实施例1-2、阳性组与实施例3-8的数据，可进一步说明，实施例1-2组、阳性给药组对甲状腺炎的治疗作用强于实施例3-8组的药物。

从大鼠头颈部气管处迅速取出甲状腺，置于10％福尔马林溶液中固定，常温保存，用于石蜡切片。每只大鼠甲状腺制作3张切片，按照TUNEL细胞凋亡原位检测试剂盒说明书进行染色，荧光显微镜采集图像，镜下可见黄绿色的阳性细胞。每张切片在显微镜下(×200)选取5个互不重叠视野，计数阳性细胞，取平均值，作为甲状腺细胞凋亡水平。比较计算各组大鼠甲状腺体积，结果见表2。

表2各组药物对大鼠甲状腺细胞凋亡数及甲状腺体积(x±S，n＝10)

根据表2实验结果显示，模型组大鼠甲状腺细胞凋亡个数与甲状腺体积相较正常对照组大鼠甲状腺细胞凋亡个数与甲状腺体积水平均显著升高，说明使用HT模型造模成功引发大鼠甲状腺炎，使得甲状腺细胞凋亡同时甲状腺变大。实施例1-8组及阳性组中大鼠甲状腺细胞凋亡个数与甲状腺体积与正常对照组、模型组两组相比具有明显差异，其中与模型组相比，实施例3-8组的甲状腺细胞凋亡个数降低程度与甲状腺体积减小程度明显，说明实施例3-8可以减少甲状腺细胞凋亡，同时减小甲状腺体积。实施例1-2组、阳性给药组的甲状腺细胞凋亡个数与甲状腺体积显著降低，说明实施例1-2、阳性给药组可以更有效的减少甲状腺细胞凋亡，同时减小甲状腺体积，进而治疗甲状腺炎。通过比较实施例1-2、阳性组与实施例3-8的数据，可进一步说明，实施例1-2组、阳性给药组通过减少甲状腺细胞凋亡，同时减小甲状腺体积治疗甲状腺炎的治疗作用强于实施例3-8组的药物。同时上述数据说明本发明药物中各种药物原料之间的配伍精良，缺一不可，各种药物原料之间的组合产生了明显的协同增效的技术效果。

实验例3本发明药物对甲状腺炎受试者的临床评定的影响

(1)实验分组：经诊断患桥本甲状腺炎的患者(触诊显示甲状腺肿大、存在结节、质地较硬，临床症状不明显；促甲状腺激素TSH、血清游离甲状腺素FT₄、血清游离三碘甲腺原氨酸FT₃水平正常，抗甲状腺过氧化物酶抗体TPOAb、抗甲状腺球蛋白抗体TGAb水平高于正常值，近期未服用过免疫调节药物，没有临床常见严重疾病者)，男女各32人，随机分为两组，每组各32人，将所有受试者随机分为实验组1(实施例1药物组合物)和阳性组(优甲乐)，两组就医者性别、年龄、病程以及其他临床资料经对比无统计学差异，早晨口服药物一次。

(2)评分和结果：①显效：甲状腺、甲状腺结节缩小＞80％，其他症状完全消失，血清TPOAb、TGAb转阴；②有效：甲状腺、甲状腺结节缩小50％-80％，其他症状明显减轻，血清TPOAb、TGAb水平下降＞50％；③无效：甲状腺、甲状腺结节缩小＜50％，其他症状无明显减轻，血清TPOAb、TGAb水平下降＜50％。随访半年，记录复发情况。有效性＝(显效例数+有效例数/总例数×100％，结果见表3。

表3各组药物治疗有效率比较(例数、百分比，n＝32)

所有患者均在治疗前及治疗后的第2天清晨采集空腹肘静脉血5ml，使用全自动生化分析仪对TPOAb、TGAb、TSH、FT₄、FT₃水平进行检测，结果见表4。

表4各组药物对患者血清学指标的影响(x±S，n＝32)

由表3数据可知，实验组1和阳性组中，各组总有效率均在90％以上，说明各实验组的药物对桥本甲状腺炎均有较好的治疗作用，实验组1的药物较于阳性组药效略有提高。由表4数据可知，实验组1和阳性组中，各组给药前后TPOAb、TGAb、TSH数值降低明显、FT₄、FT₃水平明显提高，通过对比可知，相较于阳性组数值改变程度而言，实验组1的各指标改善程度明显提高，以上数据说明实验组1的治疗效果更加明显。

显然，上述实施例仅仅是为清楚地说明所作的举例，而并非对实施方式的限定。对于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动。这里无需也无法对所有的实施方式予以穷举。而由此所引伸出的显而易见的变化或变动仍处于本发明创造的保护范围之中。

Claims (9)

1.一种治疗甲状腺炎的药物组合物，其特征在于，由式I化合物、山奈酚、β-谷甾醇、毛蕊异黄酮葡萄糖苷组成，其中式I化合物结构如下：

2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，以重量份数比包括以下原料：式I化合物0.2-0.4份、山奈酚0.06-0.08份、β-谷甾醇0.03-0.08份、毛蕊异黄酮葡萄糖苷0.4-0.8份。

3.根据权利要求1-2任一项所述的药物组合物，其特征在于，以重量份数比包括以下原料：式I化合物0.2-0.3份、山奈酚0.06-0.07份、β-谷甾醇0.03-0.06份、毛蕊异黄酮葡萄糖苷0.4-0.6份。

4.根据权利要求1-3任一项所述的药物组合物，其特征在于，以重量份数比包括以下原料：式I化合物0.2份、山奈酚0.07份、β-谷甾醇0.05份、毛蕊异黄酮葡萄糖苷0.5份。

5.根据权利要求1-4任一项所述的药物组合物的制备方法，其特征在于，取式I化合物、山奈酚、β-谷甾醇、毛蕊异黄酮葡萄糖苷，混合分散即得。

6.根据权利要求1-5之一所述药物组合物制备的药物制剂，其特征在于，采用本领域常规制备方法将所述药物制备成药剂学上的常用剂型，如口服液、粉剂、颗粒剂、胶囊剂、片剂、丸剂等，优选片剂、口服液、口含片、咀嚼片、散剂。

7.根据权利要求6所述的药物制剂，其特征在于，还可以包括医学上可接受的载体，所述各药材组份重量之和占所述药物总重量的百分比为1％-99.9％；更优选的，所述各药材组份重量之和占所述药物总重量的百分比为10％-80％；进一步优选的，所述各药材组份重量之和占所述药物总重量的百分比为30％-60％。

8.根据权利要求1-7之一所述的药物组合物治疗甲状腺炎药物中的应用。

9.根据权利要求8所述的应用，其特征在于，所述甲状腺炎为桥本甲状腺炎、萎缩性甲状腺炎、无痛性甲状腺炎以及产后甲状腺炎等。