CN112028890B - 一种脱氧鸟嘌呤核苷类似物晶型 - Google Patents
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Abstract
本发明属于晶型药物分子技术领域，具体提供了一种脱氧鸟嘌呤核苷类似物晶型，使用Cu‑Kα辐射，其X‑射线粉末衍射光谱用2θ表示在7.73±0.2°，11.29±0.2°，14.47±0.2°，16.98±0.2°，19.72±0.2°，25.41±0.2°处有特征峰。本发明所提供的晶型具有较好化学稳定性及溶解性等特性；为其在药物治疗方面的应用提供更好的依据，从而发挥更大的药用价值。
Description
技术领域
本发明属于晶型药物分子技术领域，具体涉及一种脱氧鸟嘌呤核苷类似物晶型。
背景技术
恩替卡韦是一种2，-戊环脱氧鸟嘌呤核苷类似物，化学名称为[1S-(1α，3α，4β)]-2-氨基-1，9-二氢-9-[4-羟基-3-(羟甲基)-2-亚甲基环戊基]-6H-嘌呤-6-酮，在水中微溶，溶解度为2.4mg/mL。其化学结构式如下：
恩替卡韦主要用于治疗成人伴有病毒复制活跃和血清转氨酶持续增高，或肝组织学为活动性病变的慢性乙肝感染。恩替卡韦能够通过磷酸化成为具有活性的的恩替卡韦三磷酸盐。恩替卡韦三磷酸盐可以与HBV多聚酶的天然底物三磷酸脱氧鸟嘌呤核苷竞争，从而抑制病毒多聚酶(逆转录酶)的活性。恩替卡韦是百时美施贵宝公司自主研发的鸟嘌呤核苷类似物口服药。2005年3月美国食品药品管理局批准恩替卡韦上市，2005年底通过中国食品药品监督局审批，并由2006年初由中美上海施贵宝制药有限公司在中国上市。
药物晶型的不同，会影响药物的理化性质，直接影响药物在生理pH7.4条件下的溶出及吸收效率，进而影响药物的生物利用度，临床疗效等。通过对药物结晶方式进行分析，一方面可以明确晶型药物分子的晶体学参数，另一方面可以确定晶型中是否含有溶剂，这对于理解和掌握药物分子的空间排布以及理化性质具有非常重要的作用。
CN200410077396.6公开了一种无结晶形态的恩替卡韦，并公开了该无定形状态恩替卡韦的制备方法。CN200910236408.8公开了一种恩替卡韦的晶型，该晶型在稳定性方面较好，但是溶解度较低。CN201080045378.X公开了一种恩替卡韦的DMF溶剂合物，该溶剂合物是在恩替卡韦精制过程中产生的，该晶型稳定性欠佳。CN201310370917.6公开了一种恩替卡韦一水合物的晶型，该一水合物晶型的稳定性较好，溶解度较差。CN201310286506.9公开了一种新的结晶型恩替卡韦，该结晶型恩替卡韦是恩替卡韦的DMF溶剂合物，1分子恩替卡韦结合3分子的DMF，相对于恩替卡韦一水合物，该晶型具有相对较好的溶解度，但是稳定性问题仍然没能得到解决。CN201510372885.2公开了一种恩替卡韦晶体化合物及其胶囊制剂，利用该晶型制备出的胶囊剂15min溶出度达到90％以上，高于上市样品的恩替卡韦片，但是该晶型在长期放置后会产生对映异构体杂质，临床用药存在潜在威胁，该胶囊剂的稳定性有待进一步改善。CN201510864425.1公开了一种恩替卡韦分散片，该分散片是用恩替卡韦的晶体形式制备的，制备所得的分散片5min溶出度达到98％以上，但是该晶型的稳定性问题仍然没有解决。因此很有必要提供一种稳定性好，溶解性能好的恩替卡韦新晶型。
发明内容
基于现有技术中恩替卡韦的溶解性能差、稳定性差的问题，本发明提供一种恩替卡韦DMF溶剂合物，同时提供一种简单且易于操作的制备高纯度恩替卡韦DMF溶剂合物的方法。所述恩替卡韦DMF溶剂合物具有较好化学稳定性及溶解性等特性，为恩替卡韦在药物治疗方面的应用提供更好的依据，从而更高效的发挥恩替卡韦的药用价值。
本发明中所述的脱氧鸟嘌呤核苷类似物晶型是恩替卡韦DMF溶剂合物，脱氧鸟嘌呤核苷类似物是恩替卡韦。
本发明第一方面提供一种脱氧鸟嘌呤核苷类似物晶型。所述晶型使用Cu-Kα辐射，其X-射线粉末衍射光谱用2θ表示在7.73±0.2°，11.29±0.2°，14.47±0.2°，16.98±0.2°，19.72±0.2°，25.41±0.2°处有特征峰。
优选地，一种脱氧鸟嘌呤核苷类似物晶型，使用Cu-Kα辐射，其X-射线粉末衍射光谱用2θ表示在7.73±0.2°，10.09±0.2°，11.29±0.2°，14.47±0.2°，15.00±0.2°，16.37±0.2°，16.98±0.2°，17.77±0.2°，18.71±0.2°，19.10±0.2°，19.72±0.2°，21.82±0.2°，24.41±0.2°，25.41±0.2°，29.25±0.2°，30.01±0.2°处有特征峰；或在7.73±0.2°，10.09±0.2°，11.29±0.2°，14.47±0.2°，15.00±0.2°，16.37±0.2°，16.98±0.2°，17.77±0.2°，18.91±0.2°，19.10±0.2°，19.72±0.2°，21.82±0.2°，24.41±0.2°，25.41±0.2°，29.25±0.2°，30.01±0.2°处有特征峰；或在7.73±0.2°，10.09±0.2°，11.29±0.2°，14.47±0.2°，15.00±0.2°，16.37±0.2°，16.98±0.2°，17.77±0.2°，18.71±0.2°，18.91±0.2°，19.10±0.2°，19.72±0.2°，21.82±0.2°，24.41±0.2°，25.41±0.2°，29.25±0.2°，30.01±0.2°处有特征峰。
更加优选地，一种脱氧鸟嘌呤核苷类似物的新晶型，使用Cu-Kα辐射，其X-射线粉末衍射光谱用2θ表示除了在以上位置有特征吸收峰，还在11.52±0.2°，11.92±0.2°，15.99±0.2°，16.98±0.2°，18.15±0.2°，21.25±0.2°，22.74±0.2°，23.23±0.2°，26.64±0.2°，28.51±0.2°，30.66±0.2°处有特征峰。
进一步优选地，一种脱氧鸟嘌呤核苷类似物晶型，使用Cu-Kα辐射，其X-射线粉末衍射光谱如图1所示。
本发明的第二方面，提供所述脱氧鸟嘌呤核苷类似物晶型的制备方法，具体包括如下步骤：将脱氧核苷酸类似物加入到含有DMF的有机溶剂A的混合溶剂中，搅拌至固体完全溶解，加入有机溶剂B，自然降至室温，静置析晶，过滤、烘干既得所述脱氧鸟嘌呤核苷类似物晶型。
优选地，所述的有机溶剂A选自甲醇、乙醇、甲酸、乙酸和水中的一种或几种。
优选地，所述含有DMF与有机溶剂A的混合溶剂中，DMF体积含量为5～100％。
当DMF的体积含量为100％时即为脱氧鸟嘌呤核苷类似物只溶解在DMF中。
优选地，所述的有机溶剂B选自正己烷、正庚烷、异丙醇、丙酮、乙腈和乙酸乙酯中的一种或几种。
优选地，所述脱氧核苷酸类似物与混合溶剂的质量体积比为6～30:1，优选为6～20:1；其中质量以mg计，体积以ml计。
优选地，所述的有机溶剂A与有机溶剂B的体积比为1:4～16。
优选地，析晶时间为3～10天。
本发明所提供的制备方法中，脱氧核苷酸类似物为恩替卡韦，恩替卡韦原料可选自市售恩替卡韦一水合物或根据现有技术的方法自行制备的恩替卡韦无定型或恩替卡韦的其他晶型。
本发明的第三方面，提供一种所述的恩替卡韦晶型作为活性成分治疗成人伴有病毒复制活跃，血清转氨酶持续增高，或肝组织学为活动性病变的慢性乙肝感染药物的应用。
本发明的第四方面，提供一种药物组合物，该组合物含本发明恩替卡韦DMF溶剂合物新晶型，并混有其它组分。
优选的，本发明的药物组合物制备如下：使用本领域常规的技术，使本发明化合物与制剂学上可接受的固体或液体载体结合，以及使之任意地与制剂学上可接受的辅助剂或赋形剂结合制备成可用剂型。
优选的，所述的其它组分包括可联合使用的其它活性成分、赋形剂、填充剂、稀释剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、助流剂等。
优选的，所述的药物组合物为喷雾剂、片剂、胶囊剂、粉针剂、液体注射剂、丸剂等。
本发明所制备的恩替卡韦晶型，其具体的结构确认如下：
本发明提供的恩替卡韦晶型，对其进一步X-射线单晶衍射测试分析。测试条件为：理学XtaLAB Synergy X-射线单晶衍射仪；光源铜靶，温度293K，电压50kv，电流1mA，以ω扫描方式收集数据并进行Lp校正。用直接法解析结构，差值傅里叶法找出全部非氢原子，所有碳及氮上的氢原子采用理论加氢得到，采用最小二乘法对结构进行精修。进一步进行结构解析得到X-射线单晶衍射图(SXRD)，如图2所示。
其晶体学参数是：orthorhombic晶系，空间群为P212121；晶胞参数为：a＝10.7631(3)，b＝11.1905(2)，c＝14.7741(4)，α＝90°，β＝90°，γ＝90°，z＝4，z′＝1，晶胞体积
本发明的恩替卡韦晶体的ORTEP图表明，一分子的恩替卡韦共用一个DMF分子，可确认此晶型为恩替卡韦DMF溶剂合物。其主要晶体学参数见表1。
表1恩替卡韦DMF溶剂合物主要晶体学数据
本发明中X-射线粉末衍射测试仪器及测试条件：X-射线粉末衍射仪:PANalyticalEmprem；Cu-Kα；样品台：平板；入射光路:BBHD；衍射光路：PLXCEL；电压45kv，电流40mA；发散狭缝:1/4；防散射狭缝:1；索拉狭缝:0.04rad；步长：0.5s；扫描范围：3～50°。
依据晶体学数据，其对应的X射线粉末衍射图(Cu-Kα)中特征峰详见附图1及表2。
表2.恩替卡韦DMF溶剂合物晶体主要的XRD峰
经过试验，本发明所提供的恩替卡韦晶型具有较好的溶解性，量取10ml水于西林瓶中，加入过量的药物，将西林瓶密封置于25℃恒温水浴中搅拌1小时，经0.45μm滤膜过滤，取滤液在254nm波长处测定吸光度，通过测试标准对照品的吸光度计算本发明恩替卡韦DMF溶剂合物的溶解度达到10.3mg/ml，远高于市售恩替卡韦的溶解度。
本发明提供的制备恩替卡韦DMF溶剂合物晶体的方法操作简便，制备的晶体纯度高，本发明提供的恩替卡韦DMF溶剂合物晶体具有较好的化学稳定性，并且具有较好的溶解性，其制备成片剂能够快速溶出。
附图说明
图1是恩替卡韦DMF溶剂合物晶体的X射线粉末衍射图谱。
图2是恩替卡韦DMF溶剂合物晶体ORTEP图。
图3是恩替卡韦DMF溶剂合物晶体氢键图。
具体实施方式
下面通过实施例来进一步说明本发明，应该正确理解的是：本发明的实施例仅仅是用于说明本发明，而不是对本发明的限制，在本发明的方法前提下对本发明的简单改进均属本发明要求保护的范围。
以下具体实施方式所用1-8的原料恩替卡韦为市售的恩替卡韦一水合物，其他材料没有特殊说明均可通过商业途径获得。
实施例1
将20mg恩替卡韦加入到DMF1ml中，搅拌至固体完全溶解，加入正己烷10ml，过滤，自然降至室温，静置析晶5天，过滤收集固体，置于50℃烘箱中干燥24h，即得恩替卡韦DMF溶剂合物晶型，收率93.6％，HPLC纯度99.90％。
实施例2
将54mg恩替卡韦加入到DMF和甲醇的混合溶剂9ml中(DMF体积含量为5％)，搅拌至固体完全溶解，加入乙酸乙酯36ml，过滤，自然降至室温，静置析晶3天，过滤收集固体，置于50～60℃烘箱中干燥24h，即得恩替卡韦DMF溶剂合物晶型，收率91.7％，HPLC纯度99.92％。
实施例3
将60mg恩替卡韦加入到DMF和乙醇的混合溶剂2ml中(DMF体积含量为50％)，搅拌至固体完全溶解，加入32ml正庚烷，过滤，静置析晶7天，过滤收集固体，置于50～60℃烘箱中干燥24h，即得恩替卡韦DMF溶剂合物晶型，收率90.5％，HPLC纯度99.90％。
实施例4
将100mg恩替卡韦加入到DMF和水的混合溶剂10ml中(DMF体积含量为20％)，搅拌至固体完全溶解，加入100ml丙酮，过滤，自然降至室温，静置析晶10天，过滤收集固体，置于50～60℃烘箱中干燥24h，即得恩替卡韦DMF溶剂合物晶型，收率93.8％，HPLC纯度99.93％。
实施例5
将100mg恩替卡韦加入到DMF和甲酸的混合溶剂5ml中(DMF体积含量为60％)，搅拌至固体完全溶解，加入40ml异丙醇，过滤，自然降至室温，静置析晶7天，过滤收集固体，置于50～60℃烘箱中干燥24h，即得恩替卡韦DMF溶剂合物晶型，收率92.9％，HPLC纯度99.95％。
实施例6
将60mg恩替卡韦加入到DMF和乙酸的混合溶剂4ml中(DMF体积含量为80％)，搅拌至固体完全溶解，加入40ml乙腈，过滤，静置析晶7天，过滤收集固体，置于50～60℃烘箱中干燥24h，即得恩替卡韦DMF溶剂合物晶型，收率92.6％，HPLC纯度99.96％。
实施例7
将60mg恩替卡韦加入到DMF和乙酸的混合溶剂4ml中(DMF体积含量为50％)，搅拌至固体完全溶解，加入32ml正己烷，过滤，静置析晶7天，过滤收集固体，置于50～60℃烘箱中干燥24h，即得恩替卡韦DMF溶剂合物晶型，收率94.3％，HPLC纯度99.97％。
实施例8
将100mg恩替卡韦加入到DMF2ml中，搅拌至固体完全溶解，加入40ml的正己烷，
过滤，自然降至室温，静置析晶7天，过滤收集固体，置于50～60℃烘箱中干燥24h，即得恩替卡韦DMF溶剂合物晶型，收率84.8％，HPLC纯度99.86％。
实施例9
将100mg恩替卡韦加入到DMF和乙酸的混合溶剂20ml中(DMF体积含量为50％)，室温下搅拌至固体完全溶解，加入40ml正己烷，过滤，静置析晶7天，过滤收集固体，置于50～60℃烘箱中干燥24h，即得恩替卡韦DMF溶剂合物晶型，收率81.7％，HPLC纯度99.90％。
对比实施例1
将200mg恩替卡韦加入DMF5ml，加热至溶清，搅拌自然冷却析晶，冷至室温继续搅拌析晶4h，过滤，少量纯化水淋洗，抽干，50℃真空干燥，得恩替卡韦结合3分子DMF晶型。收率65.4％，HPLC纯度99.79％。
对比实施例2
在50ml容量瓶中，加入1.0g恩替卡韦，18ml无水甲醇和3mlDMF，加热至70℃，搅拌30min，冷至0℃放置8h，抽滤，得到白色结晶性粉末，用少量甲醇洗涤2次，真空干燥即得恩替卡韦晶型。收率66.4％，HPLC纯度99.68％。
对比实施例3
将1g恩替卡韦加入到5mlDMF中，并在室温下搅拌2h，再在0℃下搅拌1h，过滤多的溶液得白色固体即为一种恩替卡韦结合1分子DMF晶型。收率85.7％，HPLC纯度：98.36％。
对比实施例4
将2g恩替卡韦全部溶解于40ml加热至沸腾的乙醇溶剂中，由此而制得的热溶液过滤到30ml沸腾的异丙醇溶剂中，并让溶液冷却至室温，所得悬浮溶液在20℃状态下保持3h，沉淀产物通过离心过滤法收集后，用4℃乙醇洗涤，置于真空中加热至40℃干燥15h，即得恩替卡韦固体。收率75.3％，HPLC纯度97.29％。
对比实施例5
将15g恩替卡韦固体加入二甲基乙酰胺与甲醇的混合溶剂100ml中，二甲基乙酰胺和甲醇之间的体积比为1:1，温度在35℃的条件下，恩替卡韦固体全部溶解；控制温度在35～40℃的条件下，在得到的溶液中加入异丙醇的水溶液，其中异丙醇的水溶液中含有异丙醇乙醇的质量百分比为30％；加入异丙醇的水溶液之后，以速率为2.5℃/10min降温至-10℃，在-10℃静置18小时，析出晶体，过滤，滤饼用乙醚洗涤，真空干燥后，得到恩替卡韦晶体。收率80.2％，HPLC纯度99.85％。
对比实施例6
将二甲基甲酰胺与丙酮以1:4的体积比配制成混合溶液A100ml；取恩替卡韦粗品10g，加入上述混合溶液A，升温至40℃，搅拌使全部溶解后向所得溶液中加入0.1g活性炭脱色、过滤，得到澄清溶液；(3)将异丙醚和异丙醇以2:3.5的体积比配制成混合溶液B600ml；加毕超声处理，降温至-5℃，静置3小时，析出晶体，经干燥得到恩替卡韦晶体。收率66.7％，纯度98.63％。
验证实施例
(1)稳定性试验
对对实施例1-9及对比实施例1-6和市售恩替卡韦一水合物晶型在光照、高温、高湿条件下进行稳定性试验，具体的稳定性试验方法参照中国药典2015版第四部有关稳定性考察的指导方法进行，纯度检测用HPLC法进行检测，具体的试验结果见表3。
表3恩替卡韦晶型在光照、高温及高湿条件下的稳定性试验结果
从表3结果可以看出，本发明恩替卡韦DMF溶剂合物晶型具有较好的稳定性，在光照、高温、高湿条件下放置5天或10天，纯度没有显著变化。
(2)溶出度试验
分别使用本发明晶型(以实施例1为例)和对比实施例1-6制得的恩替卡韦晶型样品，按照以下配方制备恩替卡韦片剂。
处方：
制备方法：称取处方量的乳糖过筛备用，称取处方量的PVPK30制成粘合剂，加入处方量的恩替卡韦溶解，用该溶液将乳糖制成颗粒，烘干，加入处方量的羧甲基淀粉钠和硬脂酸镁，压片即得。
溶出度测定：参照中国药典2015年版溶出度测定方法，以0.1mol/L盐酸溶液900ml为溶出介质，转速为每分钟75转，依法操作，分别在5min、15min、30min时各取溶液10ml(每次取样后补加同温度的溶出介质10mL)HPLC测定分析恩替卡韦的含量，计算利用实施例1晶型及对比实施例1-6所制备片剂和市售进口恩替卡韦片剂的溶出度。不同恩替卡韦晶型制备出的片剂在0.1mol/L盐酸溶液的溶出度结果见表4。
表4不同恩替卡韦样品制备片剂的溶出度测定试验结果
从表4结果可以看出，本发明所述恩替卡韦DMF溶剂合物晶型制备出的片剂能够快速溶出，远大于市售进口恩替卡韦片；采用对比实施例1-6晶型制备的片剂溶出度不及本发明恩替卡韦DMF溶剂合物晶型。
Claims (7)
1.一种恩替卡韦DMF溶剂合物晶型，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，其X-射线粉末衍射光谱用2θ表示在7.73±0.2°，11.29±0.2°，14.47±0.2°，16.98±0.2°，19.72±0.2°，25.41±0.2°处有特征峰。
2.根据权利要求1所述的晶型，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，其X-射线粉末衍射光谱用2θ表示还在10.09±0.2°，15.00±0.2°，16.37±0.2°，17.77±0.2°，18.71±0.2°，19.10±0.2°，21.82±0.2°，24.41±0.2°，29.25±0.2°，30.01±0.2°处有特征峰；或还在10.09±0.2°，15.00±0.2°，16.37±0.2°，17.77±0.2°，18.91±0.2°，19.10±0.2°，21.82±0.2°，24.41±0.2°，29.25±0.2°，30.01±0.2°处有特征峰；或还在10.09±0.2°，15.00±0.2°，16.37±0.2°，17.77±0.2°，18.71±0.2°，18.91±0.2°，19.10±0.2°，21.82±0.2°，24.41±0.2°，29.25±0.2°，30.01±0.2°处有特征峰。
3.根据权利要求2所述的晶型，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，其X-射线粉末衍射光谱用2θ表示还在11.52±0.2°，11.92±0.2°，15.99±0.2°，16.98±0.2°，18.15±0.2°，21.25±0.2°，22.74±0.2°，23.23±0.2°，26.64±0.2°，28.51±0.2°，30.66±0.2°处有特征峰。
4.根据权利要求3所述的晶型，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，其X-射线粉末衍射光谱如图1所示。
5.一种权利要求1-4任一项所述晶型的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：将恩替卡韦加入到含有DMF和有机溶剂A的混合溶剂中，搅拌至固体完全溶解，加入有机溶剂B，自然降至室温，静置析晶，过滤，烘干即得恩替卡韦DMF溶剂合物晶型；所述的有机溶剂A选自甲醇、乙醇、甲酸、乙酸和水中一种；DMF在混合溶剂中的体积含量为5～100％；所述的有机溶剂B选自正己烷、正庚烷、异丙醇、丙酮、乙腈和乙酸乙酯中的一种；恩替卡韦与DMF和有机溶剂A的混合溶剂的质量体积比为6～30:1；其中质量以mg计，体积以ml计；所述的有机溶剂A与有机溶剂B的体积比为1:4～16。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，恩替卡韦与DMF和有机溶剂A的混合溶剂的质量体积比为6～20：1；其中质量以mg计，体积以ml计。
7.权利要求1-4任一项所述晶型在制备治疗成人伴有病毒复制活跃，血清转氨酶持续增高，或肝组织学为活动性病变的慢性乙肝感染药物中的用途。
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|---|---|---|---|
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