CN111995630A - 一种新分子青蒿素衍生物及其合成方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种新分子青蒿素衍生物及其制备方法，包括原料双氢青蒿素及其衍生物(a)与黄酮类化合物(b)通过化学反应后所形成的分子，双氢青蒿素及其衍生物的化合物(a)具有双氢青蒿素及其衍生物的分子结构，该反应以双氢青蒿素和甘草苷衍生物为起始原料，与PPh3，DIAD试剂以THF为溶剂，控温0℃，常压下发生醚化反应后生成目标物(c)，反应完成后，反应溶液经水洗，用氯仿萃取目标物(c)，脱溶，用乙酸乙酯溶解目标物再进行重结晶，最后脱溶得到白色粉末纯品，并对其有效成分进行分析标定，并分析实验的有效性和转化率，本发明得出的新分子青蒿素衍生物相对于常规化疗药物更安全，不会引起严重的副作用，可用作辅助化疗药物的“增敏剂”，有助于提高其他化疗药物的抗癌效果。

Description

一种新分子青蒿素衍生物及其合成方法

技术领域

本发明涉及一种医药领域，特别涉及一种新分子青蒿素衍生物及其制备方法。

技术背景

现有技术中已经发现了很多的癌症治疗药物，但是这些治疗方法的都会产生严重的副作用或者引发耐药性。能够有效治疗晚期或者转移癌症(或者通常会发展为转移癌的癌症)的药物依然很少，这些癌症的治疗方案也相对有限。

二氢青蒿素(DHA)是青蒿素衍生物，具有高效、低毒的抗疟活性。但近年来研究表明，二氢青蒿素及其衍生物还具有抗肿瘤、抗炎、抗组织纤维化等多种生物活性，而且很多研究深入探索了青蒿素及其衍生物对多种癌症的潜在抗癌功效。

黄酮类化合物中有药用价值的化合物很多，这些化合物用于防治心脑血管疾病，如能降低血管的脆性，改善血管的通透性、降低血脂和胆固醇，防治老年高血压、脑溢血、冠心病、心绞痛、扩张冠状血管，增加冠脉流量。许多黄酮类成分具有止咳、祛痰、平喘及抗菌的活性，同时具有护肝、解肝毒、抗真菌、治疗急、慢性肝炎、肝硬化及抗自由基和抗氧化作用。除此之外，黄酮类化合物还具有与植物雌激素相同的作用。在畜牧业动物生产上，黄酮类化合物的应用能显著提高动物生产性能，提高动物机体抗病力，改善动物机体免疫机能。而甘草苷是甘草黄酮类化合物中重要的单体活性成分，具有抗氧化、抗H IV等多种药理作用。对大白鼠幽门结扎形成的溃疡有抑制作用，对大鼠腹水肝癌及小鼠艾氏腹水癌细胞能产生形态学上的变化。

在现在生物医疗技术领域中，有较多以青蒿素或双氢青蒿素为母体进行修饰合成的衍生物，例如由青蒿素/双氢青蒿素或其衍生物、一个七甲川菁羰花青染料(HMCD)残基、以及一个将HMCD染料残基偶联到青蒿素残基进行接合。这些THAD中包括接头通过一个或多个酯键连接到一个或两个DHA残基上的化合物，以及接头通过两个可以从酯键、氨基甲酸酯和硫代氨基甲酸酯中独立选择的化学键连接到两个 DHA残基上的化合物。又例如经溴代后制备出的溴代双氢青蒿素，酰基磺酰胺类双氢青蒿素等。但这些衍生物存在种类相对单一，抗癌活性不高，抗癌的癌种种类少，靶向性不足，对免疫系统的激活作用不明显等技术缺陷，我们通过现有技术基础，在其衍生物进行拓展研究，重点解决这些技术缺陷，得到更多具有抗癌活性和激活免疫系统机制的新型抗癌药。

内容参考专利：

CN110563743A一种肿瘤靶向青蒿素衍生物

CN110143974A一类新型青蒿素衍生物、合成方法及其用途

CN1679587A溴代二氢青蒿素的医药用途

发明内容

本发明的主要目的在于提供了一种新分子青蒿素衍生物及其制备方法，相对于常规化疗药物更安全，不会引起严重的副作用，可用作辅助化疗药物的“增敏剂”，有助于提高其他化疗药物的抗癌效果。

一种新分子青蒿素衍生物，其特征在于：用原料双氢青蒿素及其衍生物的化合物(a)与黄酮类化合物(b)通过化学反应后所形成的分子为目标物(c)。

进一步的，所述双氢青蒿素及其衍生物的化合物(a)具有双氢青蒿素及其衍生物的分子结构。

进一步的，所述黄酮类化合物(b)具有黄酮类化合物的典型分子结构，其中R1包括H，芳香族，脂肪族，多元杂环，多个杂原子等子结构。

进一步的，所述黄酮类化合物(b)为以下分子中的任意一种：黄酮类，黄铜醇类，二氢黄酮类，二氢黄酮醇类，异黄酮类，二氢异黄酮类，查耳酮类，橙酮类，双黄酮类化合物及其衍生物。

进一步的，其制备方法，包括：

方法I，用(a)和(b)经醚化反应制得(c)，再经脱溶，萃取，水洗，重结晶的精制工艺得到纯度较高的(c)；

方法II，用(a)和(b)经缩合脱水反应制得(c)，再经脱溶，萃取，水洗，重结晶的精制工艺得到纯度较高的(c)；

方法III，用(a)和(b)经偶联反应制得(c)，再经脱溶，萃取，水洗，重结晶的精制工艺得到纯度较高的(c)；

方法IV，用(a)和(b)经酯化反应制得(c)，再经脱溶，萃取，水洗，重结晶的精制工艺得到纯度较高的(c)。

进一步的，所述目标物(c)用于化疗增敏剂。

进一步的，所述目标物(c)制成符合药剂学要求的各种口服剂型。

进一步的，所述目标物(c)制成符合药剂学要求的各种外用剂型。

进一步的，所述目标物(c)制成符合药剂学要求的各种注射剂型。

进一步的，所述目标物(c)制成符合药剂学要求的各种复方制剂。

与现有技术相比，本发明的有益效果为：

本发明的新分子青蒿素衍生物相对于常规化疗药物更安全，不会引起严重的副作用，可用作辅助化疗药物的“增敏剂”，有助于提高其他化疗药物的抗癌效果。

附图说明

图1为本发明的目标物c的分子图。

具体实施方式

制备该双氢青蒿素衍生物所用原料与试剂，溶剂的化学信息列表如下：

制备方法如下图反应路线示意图所示

反应历程简要说明：

(1)该反应以双氢青蒿素和甘草苷衍生物为起始原料，与PPh3， DIAD试剂以THF为溶剂，控温0℃，常压下发生醚化反应后生成目标物(c)。

(2)反应完成后，反应溶液经水洗，用氯仿萃取目标物(c)，脱溶，用乙酸乙酯溶解目标物再进行重结晶，最后脱溶得到白色粉末纯品，并对其有效成分进行分析标定，并分析实验的有效性和转化率。

医药用途：

本双氢青蒿素衍生物抗肿瘤作用机理同双氢青蒿素一样，主要通过1、诱导肿瘤细胞凋亡2、二价铁离子介导的细胞毒作用3、氧自由基介导的细胞毒作用4、抑制血管生成5、增加放化疗敏感性。它可以作用于线粒体依赖性细胞凋亡通路，直接杀伤肿瘤细胞诱导细胞发生分子损伤和细胞死亡，抑制VEGF诱导的血管生成作用来抑制肿瘤的侵袭和转移直接氧化作用损伤细胞的结构和功能，从而导致细胞死亡，对抗白血病、结肠、黑色素瘤、乳腺、卵巢、前列腺、中枢神经系统和肾等器官、组织的恶性细胞具有很强的杀伤作用。

实施例：

向100ml三口烧瓶中分别加入双氢青蒿素2.84g，甘草苷4.18g， THF溶剂30g，用低温冷却循环泵降温至0℃，再分别加入PPH3试剂 5.2g，DIAD试剂4.0g，反应24h结束反应，对溶液中目标物进行精制，反应液脱溶除去THF，加50g氯仿水洗三次，所得有机相脱溶。加20g乙酸乙酯降温至-10℃重结晶，最终得到白色固体4.2g，纯度 97％，收率65％。

以上所述仅为本发明的较佳实施方式，本发明的保护范围并不以上述实施方式为限，但凡本领域普通技术人员根据本发明所揭示内容所作的等效修饰或变化，皆应纳入权利要求书中记载的保护范围内。

Claims (10)

1.一种新分子青蒿素衍生物，其特征在于：用原料双氢青蒿素及其衍生物的化合物(a)与黄酮类化合物(b)通过化学反应后所形成的分子为目标物(c)。

2.根据权利要求1中所述的一种新分子青蒿素衍生物，其特征在于：所述双氢青蒿素及其衍生物的化合物(a)具有双氢青蒿素及其衍生物的分子结构；

3.根据权利要求1中所述的一种新分子青蒿素衍生物，其特征在于：所述黄酮类化合物(b)具有黄酮类化合物的典型分子结构，其中R1包括H，芳香族，脂肪族，多元杂环，多个杂原子等子结构；

4.根据权利要求1或3中所述的一种新分子青蒿素衍生物，其特征在于：所述黄酮类化合物(b)为以下分子中的任意一种：黄酮类，黄铜醇类，二氢黄酮类，二氢黄酮醇类，异黄酮类，二氢异黄酮类，查耳酮类，橙酮类，双黄酮类化合物及其衍生物；

5.一种新分子青蒿素衍生物的制备方法，其特征在于：

方法I，用(a)和(b)经醚化反应制得(c)，再经脱溶，萃取，水洗，重结晶的精制工艺得到纯度较高的(c)；

方法II，用(a)和(b)经缩合脱水反应制得(c)，再经脱溶，萃取，水洗，重结晶的精制工艺得到纯度较高的(c)；

方法III，用(a)和(b)经偶联反应制得(c)，再经脱溶，萃取，水洗，重结晶的精制工艺得到纯度较高的(c)；

方法IV，用(a)和(b)经酯化反应制得(c)，再经脱溶，萃取，水洗，重结晶的精制工艺得到纯度较高的(c)。

6.根据权利要求1中所述的一种新分子青蒿素衍生物，其特征在于：所述目标物(c)用于化疗增敏剂。

7.根据权利要求1中所述的一种新分子青蒿素衍生物，其特征在于：所述目标物(c)制成符合药剂学要求的各种口服剂型；

8.根据权利要求1中所述的一种新分子青蒿素衍生物，其特征在于：所述目标物(c)制成符合药剂学要求的各种外用剂型；

9.根据权利要求1中所述的一种新分子青蒿素衍生物，其特征在于：所述目标物(c)制成符合药剂学要求的各种注射剂型；

10.根据权利要求1中所述的一种新分子青蒿素衍生物，其特征在于：所述目标物(c)制成符合药剂学要求的各种复方制剂。

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