CN102702155A - 基于体内代谢机制的灯盏乙素苷元甲基化产物及其制备方法和其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及药物化学研究领域，具体涉及一类新型的基于体内代谢机制的灯盏乙素苷元甲基化产物以及它的制备方法和在防治血栓药物中的应用。药理实验结果表明，本发明提供的灯盏乙素苷元甲基化产物具有较好的溶解性以及抗氧化、抑制细胞损伤等药理作用，可开发成新的防治血栓性疾病的药物。
Description
技术领域
本发明涉及药物化学研究领域，具体涉及一类新型的基于体内代谢机制的灯盏乙素苷元甲基化产物，以及它的制备方法和在防治血栓药物中的应用。
背景技术
灯盏乙素是菊科短亭飞蓬类植物灯盏花中的一个黄酮类化合物，灯盏花又名灯盏细辛，别称灯盏菊、土细辛、地顶草、细辛草、东菊等，灯盏花性寒、微苦、甘温辛，具有散寒解表、祛风除湿、活血化瘀、通经活络、消炎止痛的功效。灯盏花素是从天然植物灯盏花中提取的黄酮类活性成份，有灯盏甲素、灯盏乙素等的混合物，主要为灯盏乙素（含量占有95%以上）（陈一岳,王胜涛,曾文珊,朱颖虹,傅咏梅,江涛.灯盏花素对大鼠主动脉肌环的松弛作用.中药新药与临床药理.1994,5(2),15-19）。上世纪从70年代起灯盏花素制剂就开始应用于临床，通过近30年的临床应用和广深入的药理研究，其独特的疗效和安全低毒的特点已得到社会认可，现代药物研究证明，灯盏花素具有增加血流量，改善微循环、扩张血管、降低血粘度、降血脂、促纤溶、抗血栓、抗血小板聚集等作用，其注射剂和片剂已成为临床常用药品，在治疗心脑血管疾病、风湿性关节炎和中风后遗症等方面有显著的疗效。
现代临床研究发现，灯盏花素临床应用过程中生物利用度比较低，一方面是溶解性差，文献报道灯盏花素在水中的溶解度仅为0.16mg·mL-1（张海燕,平其能,郭健新,操锋.灯盏花素及其β-环糊精包合物在大鼠体内的药代动力学.药学学报,2005,40(6),563-567），其次灯盏花素脂溶性也很差在pH4.2的PBS溶液中，logP为-2.56（操锋,郭健新,平其能,邵云,梁静.灯盏乙素酯类前药的合成、理化性质及降解研究.药学学报,2006,41(7),595-602）。另外研究还发现，灯盏花素生物利用度比较低的原因除了溶解性差，很难吸收以外，还有一个重要的原因是其主要成分灯盏乙素在体内很容易代谢，葛庆华等人研究发现不论口服还是静脉给药，灯盏乙素在动物体内代谢消除速度快，Beagle犬口服绝对生物利用度仅(0.40±0.19)%（葛庆华,周臻,支晓瑾,马丽丽,陈秀华.灯盏花素在犬体内的药动学和绝对生物利用度研究.中国医药工业杂志,2003,34(12),618-621），而家犬静注消除半衰期短，为(52±29)min（蒋学华,李素华,兰轲,杨俊毅,周静.灯盏花素在家犬体内的药代动力学.药学学报.2003,38(5),371-373）。冯芳等人研究了人体口服60mg小剂量灯盏乙素滴丸后的药动学参数，发现灯盏乙素在体内消除很快，生物半衰期仅为(2.27±0.58)min（冯芳,沈于兰.人血浆中痕量灯盏乙素SPE-HPLC/MS/MS的建立及药动学研究.中国药学杂志.2006,41(6),457），姚新生等人发现灯盏乙素在小鼠体内大量代谢成为灯盏乙素苷元6甲基化产物，另外还有大量产物被代谢成葡萄糖醛酸排除体外（HongJun XIA,Feng QIU,ShanZHU,TieYing ZHANG,GeXia QU,and XinSheng YAO,Isolation and Identificationof Ten Metabolites of Breviscapine in Rat Urine,Biol.Pharm.Bull.2007,30(7),1308—1316.）。
因此通过化学方法合成灯盏乙素苷元甲基化产物，一方面可以提高其酯溶性和水溶性，从而有利于吸收，另一方面也可以提高这些甲基化灯盏乙素苷元产物在体内的代谢稳定性，提高其生物利用度。在心脑血管疾病药物研究方面，将具有非常重大的意义。
发明内容：
发明目的：本发明所要解决的技术问题是，克服现有技术的不足，以灯盏花乙素苷为原料经过苷水解、选择性保护与脱保护、选择性甲基化从而合成系列具有药用价值且溶解性好、生物利用度高、不良反应低、用药安全的灯盏乙素苷元甲基化衍生物，本发明另一个目的是提供灯盏乙素苷元甲基化衍生物的制备方法和其在制备防治血栓疾病药物中的应用。
技术方案：为了实现以上目的，本发明提供的灯盏乙素苷元甲基化衍生物的通式如下：
本发明提供的灯盏乙素苷元-6-位衍生物的制备方法，具体包括以下步骤：灯盏乙素苷元甲基化衍生物（I-1）的制备方法，其反应式与反应步骤如下：
a、取灯盏乙素（1）为起始原料，在浓硫酸的催化下，于95%乙醇溶液中加热水解，得到灯盏乙素苷元（2），备用；
b、取步骤a得到的灯盏乙素苷元（2）在二苯醚溶液中，与二苯二氯甲烷反应得到二苯亚甲基保护的灯盏乙素苷元化合物（3）；
c、取步骤b得到的灯盏乙素苷元化合物（3），在K2CO3的作用下，与碘甲烷反应得到4'位甲基化的灯盏乙素苷元衍生物（4）；
d、取步骤c得到的4'位甲基化的灯盏乙素苷元衍生物（4）在钯/碳催化剂条件下，氢化脱苄基得到灯盏乙素苷元4'位甲基化衍生物（I-1）。
作为优选方案，以上所述的灯盏乙素苷元甲基化衍生物（I-1）的制备方法，步骤a中所用的浓硫酸的摩尔浓度为0~3mol/L，灯盏乙素（1）与95％乙醇的用量比为5g/100ml～10g/100ml，反应温度为70～90℃；反应时间为3～6小时。
作为优选方案，以上所述的灯盏乙素苷元甲基化衍生物（I-1）的制备方法，步骤b中所用反应溶剂为二苯醚，二苯二氯甲烷当量为1：1.5～2，反应温度为150~180℃，反应时间为1~2小时。
作为优选方案，以上所述的灯盏乙素苷元甲基化衍生物（I-1）的制备方法，步骤c中灯盏乙素苷元衍生物（3）与K2CO3的摩尔用量比为1：2~2.5，灯盏乙素苷元衍生物（3）与碘甲烷的摩尔用量比为1：1.5~2，反应溶剂为N,N-二甲基甲酰胺，反应温度为25~30℃，反应时间为6~8小时。
作为优选方案，以上所述的灯盏乙素苷元甲基化衍生物（I-1）的制备方法，步骤d中钯/碳催化剂浓度为5％~10％，反应溶剂为甲醇、乙醇或四氢呋喃，反应温度为25~30℃。
灯盏乙素苷元甲基化衍生物（I-2）的制备方法，其反应式与反应步骤如下：
a、取灯盏乙素苷元（2）原料，在碳酸钾的催化下，与氯甲醚反应得到灯盏乙素苷元衍生物（5）；
b、取步骤a得到的灯盏乙素苷元衍生物（5）在碳酸钾的催化下，与碘甲烷反应得到5位甲基化的灯盏乙素苷元化合物（6）；
c、取步骤b得到的灯盏乙素苷元化合物（6），在盐酸的作用下，脱去甲醚保护基得到灯盏乙素苷元5位甲基化衍生物（I-2）。
作为优选方案，以上所述的灯盏乙素苷元甲基化衍生物（I-2）的制备方法，步骤a中灯盏乙素苷元（2）与K2CO3的摩尔用量比为1：4~5，灯盏乙素苷元（2）与氯甲醚的用量摩尔比为1：3.5～4，反应溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、氯仿、丙酮或甲苯，反应温度为20～60℃；反应时间为6～24小时。
作为优选方案，以上所述的灯盏乙素苷元甲基化衍生物（I-2）的制备方法，步骤b中灯盏乙素苷元衍生物（5）与K2CO3的摩尔用量比为1：4~5，灯盏乙素苷元衍生物（5）与碘甲烷的摩尔用量比为1：3.5~4.5，反应溶剂为N,N-二甲基甲酰胺，反应温度为25~30℃，反应时间为6~8小时。
作为优选方案，以上所述的灯盏乙素苷元甲基化衍生物（I-2）的制备方法，步骤c中反应溶剂为乙醚、二氯甲烷或两种溶剂的混合溶剂，反应催化剂为盐酸，其中盐酸的浓度为1～3M，反应温度为0～25℃，反应时间为1～3小时。
灯盏乙素苷元甲基化衍生物（I-3）的制备方法，反应式与反应步骤如下：
a、取上述制备得到的二苯亚甲基保护的灯盏乙素苷元（3），在碳酸钾的催化下，与溴苄反应得到灯盏乙素苷元衍生物（7）；
b、取步骤a得到的灯盏乙素苷元衍生物（7）在醋酸水溶液的作用下，脱去二苯亚甲基保护基得到4'位苄基保护的灯盏乙素苷元化合物（8）；
c、取步骤b得到的灯盏乙素苷元化合物（8），在碳酸钾的催化下，与溴苄反应得到4'、7位苄基化灯盏乙素苷元衍生物（9）；
d、取步骤c得到的灯盏乙素苷元化合物（9），在碳酸钾的催化下，与碘甲烷反应得到6位甲基化灯盏乙素苷元衍生物（10）；
e、取步骤d得到的灯盏乙素苷元化合物（10），在钯碳的催化下，与氢气反应得到6位灯盏乙素苷元甲基化衍生物（I-3）。
作为优选方案，以上所述的灯盏乙素苷元甲基化衍生物（I-3）的制备方法，步骤a中灯盏乙素苷元衍生物（3）与K2CO3的摩尔用量比为1：2~3，灯盏乙素苷元衍生物（3）与溴苄的用量摩尔比为1：1.5～2，反应溶剂为N,N-甲基甲酰胺、丙酮或甲苯，反应温度为20～60℃；反应时间为6～12小时。
作为优选方案，以上所述的灯盏乙素苷元甲基化衍生物（I-3）的制备方法，步骤b中反应溶剂为醋酸水溶液，其中醋酸与水的体积比为4：1~6：1，反应温度为90～120℃；反应时间为1～4小时。
作为优选方案，以上所述的灯盏乙素苷元甲基化衍生物（I-3）的制备方法，步骤c中灯盏乙素苷元衍生物（8）与K2CO3的摩尔用量比为1：2~3，灯盏乙素苷元衍生物（8）与溴苄的用量摩尔比为1：1.5～2，反应溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、丙酮或甲苯，反应温度为20～60℃；反应时间为5～12小时。
作为优选方案，以上所述的灯盏乙素苷元甲基化衍生物（I-3）的制备方法，步骤d中灯盏乙素苷元衍生物（9）与K2CO3的摩尔用量比为1：2~3，灯盏乙素苷元衍生物（8）与碘甲烷的用量摩尔比为1：1.5～2，反应溶剂为N,N-甲基甲酰胺、丙酮或甲苯，反应温度为20～60℃；反应时间为4～12小时。
作为优选方案，以上所述的灯盏乙素苷元甲基化衍生物（I-3）的制备方法，步骤e中钯/碳催化剂浓度为5％~10％，反应溶剂为甲醇、乙醇或四氢呋喃，反应温度为25~30℃。
灯盏乙素苷元甲基化衍生物（I4）的制备方法，其反应式与反应步骤如下：
a、取灯盏乙素苷元（1），与吡啶和醋酸酐反应得到乙酰化保护的灯盏乙素苷元衍生物（11）；
b、取步骤a得到的乙酰化灯盏乙素苷元衍生物（11）在碳酸钾的作用下，与溴苄反应得到7位被溴苄保护的灯盏乙素苷元化合物（12）；
c、取步骤b得到的灯盏乙素苷元化合物（12），在钯碳的催化下，与氢气反应得到灯盏乙素苷元衍生物（13）。
d、取步骤c得到的灯盏乙素苷元化合物（13），在碳酸钾的催化下，与碘甲烷反应得到7位甲基化灯盏乙素苷元衍生物（14）。
e、取步骤d得到的灯盏乙素苷元化合物（14），在氢氧化钠的水解作用下，得到7位灯盏乙素苷元甲基化衍生物（I4）。
作为优选方案，以上所述的灯盏乙素苷元甲基化衍生物（I-4）的制备方法，步骤a中所用的DMAP催化剂摩尔当量为1％～5％，作为更优的方案，DMAP催化剂摩尔当量为5％，吡啶当量为1：30～50，乙酸酐当量为1：30～50，反应温度为25~30℃，反应时间为4~6小时。
作为优选方案，以上所述的灯盏乙素苷元甲基化衍生物（I-4）的制备方法，步骤b中灯盏乙素苷元衍生物（11）与K2CO3的摩尔用量比为1：2~2.3，作为更优的方案，灯盏乙素苷元衍生物（11）与K2CO3的摩尔用量比为1：2，灯盏乙素苷元衍生物（11）与溴苄的摩尔用量比为1：1.5~2.5，作为更优的方案，灯盏乙素苷元衍生物（11）与溴苄的摩尔用量比为1：1.5，反应溶剂为N,N-甲基甲酰胺，反应温度为25~30℃，反应时间为6~8小时。
作为优选方案，以上所述的灯盏乙素苷元甲基化衍生物（I-4）的制备方法，步骤c中钯/碳催化剂浓度为5％~10％，作为更优的方案，钯/碳催化剂浓度为10％，反应溶剂为甲醇、乙醇或四氢呋喃，反应温度为25~30℃。
作为优选方案，以上所述的灯盏乙素苷元甲基化衍生物（I4）的制备方法，步骤d中灯盏乙素苷元衍生物（13）与K2CO3的摩尔用量比为1：2~3，灯盏乙素苷元衍生物（13）与碘甲烷的用量摩尔比为1：1.5～2，反应溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、丙酮或甲苯，反应温度为20～60℃；反应时间为4～12小时。
作为优选方案，以上所述的灯盏乙素苷元甲基化衍生物（I-4）的制备方法，步骤e中反应溶剂为丙酮，碱为碱金属氢氧化物水溶液，浓度为1.5～2.5M，作为优选方案，碱金属氢氧化物水溶液为2.5M，反应温度为20～30℃；反应时间为4～12小时。
灯盏乙素苷元甲基化衍生物（I-5）的制备方法，其反应式和反应步骤如下：
a、取上述制备得到的二苯亚甲基保护的灯盏乙素苷元化合物（3），在碳酸钾的催化下，与碘甲烷反应得到4',5位甲基化灯盏乙素苷元衍生物（15）；
b、取步骤a得到的灯盏乙素苷元化合物（15），在钯碳的催化下，与氢气反应得到灯盏乙素苷元4',5位甲基化衍生物（I-5）。
作为优选方案，以上所述的灯盏乙素苷元甲基化衍生物（I-5）的制备方法，步骤a中灯盏乙素苷元衍生物（3）与K2CO3的摩尔用量比为1：4~6，灯盏乙素苷元衍生物（3）与碘甲烷的用量摩尔比为1：4～5，反应溶剂为N,N-甲基甲酰胺、丙酮或甲苯，反应温度为20～60℃；反应时间为6～12小时。
作为优选方案，以上所述的灯盏乙素苷元甲基化衍生物（I-5）的制备方法，步骤b中钯/碳催化剂浓度为5％~10％，作为更优的方案，钯/碳催化剂浓度为10％，反应溶剂为甲醇、乙醇或四氢呋喃，反应温度为25~30℃。
灯盏乙素苷元甲基化衍生物（I-6）的制备方法，其反应式和反应步骤如下：
a、取灯盏乙素苷元化合物（2），在碳酸钾的催化下，与氯甲醚反应得到7位甲醚化灯盏乙素苷元衍生物（16）；
b、取步骤a得到的灯盏乙素苷元化合物（16），在碳酸钾的催化下，与碘甲烷反应得到4',6位甲基化灯盏乙素苷元衍生物（17）；
c、取步骤b得到的灯盏乙素苷元化合物（17），在盐酸作用下水解甲醚保护基得到灯盏乙素苷元4',6位甲基化衍生物（I-6）；
作为优选方案，以上所述的灯盏乙素苷元甲基化衍生物（I-6）的制备方法，步骤a中灯盏乙素苷元（2）与K2CO3的摩尔用量比为1：1.5~2.5，灯盏乙素苷元（2）与碘甲烷的用量摩尔比为1：1.5～2.5，反应溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、丙酮或甲苯，反应温度为20～60℃；反应时间为6～12小时。
作为优选方案，以上所述的灯盏乙素苷元甲基化衍生物（I-6）的制备方法，步骤b中灯盏乙素苷元衍生物（16）与K2CO3的摩尔用量比为1：4~6，灯盏乙素苷元衍生物（16）与碘甲烷的用量摩尔比为1：4～5，反应溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、丙酮或甲苯，反应温度为20～60℃；反应时间为6～12小时。
作为优选方案，以上所述的灯盏乙素苷元甲基化衍生物（I-6）的制备方法，步骤c中反应溶剂为乙醚、二氯甲烷或两种溶剂的混合溶剂，反应催化剂为盐酸，其中盐酸的浓度为1～3M，反应温度为0～25℃，反应时间为1～3小时。
灯盏乙素苷元甲基化衍生物（I-7）的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
a、取灯盏乙素苷元4'甲基化化合物（I-2），在碳酸钾的催化下，与碘甲烷反应得到灯盏乙素苷元4',7位甲基化衍生物（I-7）。
作为优选方案，以上所述的灯盏乙素苷元甲基化衍生物（I-7）的制备方法，灯盏乙素苷元衍生物（I-2）与K2CO3的摩尔用量比为1：2.5~3.5，灯盏乙素苷元衍生物（I-2）与碘甲烷的用量摩尔比为1：2～3，反应溶剂为N,N-甲基甲酰胺、丙酮或甲苯，反应温度为20～60℃；反应时间为6～12小时。
灯盏乙素苷元甲基化衍生物（I-8）的制备方法，其反应式与反应步骤如下：
a、取所述制备得到的苄基保护的灯盏乙素苷元化合物（9），在碳酸钾的催化下，与碘甲烷反应得到5,6位甲基化灯盏乙素苷元衍生物（18）；
b、取步骤a得到的灯盏乙素苷元化合物（18），在钯碳的催化下，与氢气反应得到灯盏乙素苷元5,6位甲基化衍生物（I-8）。
作为优选方案，以上所述的灯盏乙素苷元甲基化衍生物（I-8）的制备方法，步骤a中灯盏乙素苷元衍生物（9）与K2CO3的摩尔用量比为1：4~6，灯盏乙素苷元衍生物（9）与碘甲烷的用量摩尔比为1：4～5，反应溶剂为N,N-甲基甲酰胺、丙酮或甲苯，反应温度为20～60℃；反应时间为6～12小时。
作为优选方案，以上所述的灯盏乙素苷元甲基化衍生物（I-8）的制备方法，步骤b中钯/碳催化剂浓度为5％~10％，作为更优的方案，钯/碳催化剂浓度为10％，反应溶剂为甲醇、乙醇或四氢呋喃，反应温度为25~30℃。
灯盏乙素苷元甲基化衍生物（I-9）的制备方法，其反应式与反应步骤如下：
取所述制备得到的灯盏乙素苷元5位甲基化衍生物（I-2），在碳酸钾的催化下，与碘甲烷反应得到灯盏乙素苷元5,7位甲基化衍生物（I-9）。
作为优选方案，以上所述的灯盏乙素苷元甲基化衍生物（I-9）的制备方法，灯盏乙素苷元衍生物（I-2）与K2CO3的摩尔用量比为1：1.5~2，灯盏乙素苷元衍生物（I-2）与碘甲烷的用量摩尔比为1：1.5~2，反应溶剂为N,N-甲基甲酰胺、丙酮或甲苯，反应温度为20～60℃；反应时间为6～12小时。
灯盏乙素苷元甲基化衍生物（I-10）的制备方法，其反应式与反应步骤如下：
a、取所述制备得到的苄基保护的灯盏乙素苷元化合物（8），在碳酸钾的催化下，与碘甲烷反应得到6,7位甲基化灯盏乙素苷元衍生物（19）；
b、取步骤a得到的灯盏乙素苷元化合物（19），在钯碳的催化下，与氢气反应得到灯盏乙素苷元6,7位甲基化衍生物（I-10）。
作为优选方案，以上所述的灯盏乙素苷元甲基化衍生物（I-10）的制备方法，步骤a中灯盏乙素苷元衍生物（8）与K2CO3的摩尔用量比为1：2.5~3，灯盏乙素苷元衍生物（8）与碘甲烷的用量摩尔比为1：2.5~3，反应溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、丙酮或甲苯，反应温度为20～60℃；反应时间为6～12小时。
作为优选方案，以上所述的灯盏乙素苷元甲基化衍生物（I-10）的制备方法，步骤b中钯/碳催化剂浓度为5％~10％，作为更优的方案，钯/碳催化剂浓度为10％，反应溶剂为甲醇、乙醇或四氢呋喃，反应温度为25~30℃。
灯盏乙素苷元甲基化衍生物（I-11）的制备方法，其反应式与反应步骤如下：
a、取甲醚基保护的灯盏乙素苷元化合物（16），在碳酸钾的催化下，与碘甲烷反应得到4',5,6位甲基化灯盏乙素苷元衍生物（20）。
b、取步骤a得到的灯盏乙素苷元化合物（20），在盐酸作用下得到灯盏乙素苷元4',5,6位甲基化衍生物（I-11）。
作为优选方案，以上所述的灯盏乙素苷元甲基化衍生物（I-11）的制备方法，步骤a中灯盏乙素苷元衍生物（16）与K2CO3的摩尔用量比为1：4~6，灯盏乙素苷元衍生物（16）与碘甲烷的用量摩尔比为1：4～5，反应溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、丙酮或甲苯，反应温度为20～60℃；反应时间为6～12小时。
作为优选方案，以上所述的灯盏乙素苷元甲基化衍生物（I-11）的制备方法，步骤b中反应溶剂为乙醚、二氯甲烷或两种溶剂的混合溶剂，反应催化剂为盐酸，其中盐酸的浓度为1～3M，反应温度为0～25℃，反应时间为1～3小时。
灯盏乙素苷元甲基化衍生物（I-12）的制备方法，其反应式与反应步骤如下：
取灯盏乙素苷元5甲基化衍生物（I-2），在碳酸钾的催化下，与碘甲烷反应得到灯盏乙素苷元4',5,7位甲基化衍生物（I-12）。
作为优选方案，以上所述的灯盏乙素苷元甲基化衍生物（I-12）的制备方法，灯盏乙素苷元衍生物（I-2）与K2CO3的摩尔用量比为1：2~3，灯盏乙素苷元衍生物（I-2）与碘甲烷的用量摩尔比为1：2~3，反应溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、丙酮或甲苯，反应温度为20～60℃；反应时间为6～12小时。
灯盏乙素苷元甲基化衍生物（I-13）的制备方法，其反应式与反应步骤如下：
取灯盏乙素苷元（2），在碳酸钾的催化下，与碘甲烷反应得到灯盏乙素苷元4',6,7位甲基化衍生物（I-13）。
作为优选方案，以上所述的灯盏乙素苷元甲基化衍生物（I-13）的制备方法，灯盏乙素苷元（2）与K2CO3的摩尔用量比为1：3~4，灯盏乙素苷元（2）与碘甲烷的用量摩尔比为1：3~4，反应溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、丙酮或甲苯，反应温度为20～60℃；反应时间为6～12小时。
灯盏乙素苷元甲基化衍生物（I-14）的制备方法，其反应式与反应步骤如下：
a、取上述制备得到的苄基保护的灯盏乙素苷元化合物（8），在碳酸钾的催化下，与碘甲烷反应得到5,6,7位甲基化灯盏乙素苷元衍生物（21）；
b、取步骤a得到的灯盏乙素苷元化合物（21），在钯碳的催化下，与氢气反应得到灯盏乙素苷元5,6,7位甲基化衍生物（I-14）。
作为优选方案，以上所述的灯盏乙素苷元甲基化衍生物（I-14）的制备方法，步骤a中灯盏乙素苷元衍生物（8）与K2CO3的摩尔用量比为1：4~6，灯盏乙素苷元衍生物（8）与碘甲烷的用量摩尔比为1：4~6，反应溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、丙酮或甲苯，反应温度为20～60℃；反应时间为6～12小时。
作为优选方案，以上所述的灯盏乙素苷元甲基化衍生物（I-14）的制备方法，步骤b中钯/碳催化剂浓度为5％~10％，作为更优的方案，钯/碳催化剂浓度为10％，反应溶剂为甲醇、乙醇或四氢呋喃，反应温度为25~30℃。
灯盏乙素苷元甲基化衍生物（I-15）的制备方法，其反应式与反应步骤如下：
取灯盏乙素苷元（2），在碳酸钾的催化下，与碘甲烷反应得到灯盏乙素苷元4',5,6,7位甲基化衍生物（I-15）。
作为优选方案，以上所述的灯盏乙素苷元甲基化衍生物（I-15）的制备方法，灯盏乙素苷元（2）与K2CO3的摩尔用量比为1：5~7，灯盏乙素苷元（2）与碘甲烷的用量摩尔比为1：5~7，反应溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、丙酮或甲苯，反应温度为20～60℃；反应时间为6～12小时。
本发明提供的灯盏乙素苷元甲基化衍生物在制备防治心肌梗死、缺血性损伤等血栓性疾病药物中的应用，作为优选方案，灯盏乙素苷元甲基化衍生物分子结构中存在多个羟基，从而显示一定的酸性，可以把灯盏乙素苷元甲基化衍生物和碱金属、碱土金属氢氧化物、碱金属碳酸盐或碱土金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐或碱土金属碳酸氢盐反应形成盐。作为进一步优选方案，将灯盏乙素苷元甲基化衍生物盐和药学上可接受的载体制成片剂、胶囊剂、颗粒剂、喷雾剂、注射剂、微囊、软膏剂或透皮控释贴剂剂型的药物。
本发明提供的灯盏乙素苷元甲基化衍生物盐制成片剂时，把灯盏乙素苷元甲基化衍生物盐和载体乳糖或玉米淀粉，需要时加入润滑剂硬脂酸镁，混合均匀，然后压片制成片剂。
本发明提供的灯盏乙素苷元甲基化衍生物盐制成胶囊剂时把灯盏乙素苷元甲基化衍生物盐和载体乳糖或玉米淀粉混合均匀，整粒，然后装胶囊制成胶囊剂。
本发明提供的灯盏乙素苷元甲基化衍生物盐制成颗粒剂时，把组合物和稀释剂乳糖或玉米淀粉混合均匀，整粒，干燥，制成颗粒剂。
本发明提供的灯盏乙素苷元甲基化衍生物盐制成注射液时，取灯盏乙素苷元甲基化衍生物盐加入增溶剂，搅拌均匀，80℃加热30分钟，过滤，调节PH值，用垂熔玻璃漏斗或其它滤器过滤至澄明，灌装，在100至115℃灭菌30分钟制成注射液。
有益效果：本发明提供的灯盏乙素苷元甲基化衍生物和现有技术现比具有以下优点：
1、本发明提供的系列灯盏乙素苷元甲基化衍生物，通过在灯盏乙素苷元羟基选择性的连接酯溶性和水溶性官能团，得到的灯盏乙素苷元甲基化衍生物溶解性好，可提高人体服用后生物利用度，增强抗血栓药理活性，且不良反应低，用药更安全，且灯盏乙素苷元甲基化衍生物可以和多种碱反应制备得到盐化物，并可制成多种药物剂型，方便临床用药。
2、本发明提供的灯盏乙素苷元甲基化衍生物的制备方法，以灯盏乙素苷为原料经过苷水解、选择性保护与脱保护、选择性甲基化从而合成系列具有药用价值且溶解性好，生物利用度高的灯盏乙素苷元甲基化衍生物的新化合物，本发明提供的制备方法，可操作性强，生产效率高，成本低，且成品得率高、纯度高。
附图说明
图1为本发明提供的灯盏乙素苷元甲基化衍生物的结构示意图。
具体实施方式
根据下述实施例，可以更好地理解本发明。然而，本领域的技术人员容易理解，实施例所描述的具体的物料配比、工艺条件及其结果仅用于说明本发明，而不应当也不会限制权利要求书中所详细描述的本发明。
实施例15,6,7-三羟基-2-(4-甲氧基苯基)-4H-色酮（I-1）的制备
（1）5,6,7-三羟基-2-(4-羟基苯基)-4H-色酮（2）的制备
取灯盏乙素（1）（5g，10.82mmol）加入到3mol·L-1的90%的浓硫酸乙醇溶液50mL中，120℃以N2保护反应48h，反应结束后冷却，反应液倒入8倍量的水中，抽滤，滤饼水洗至中性，50℃干燥。滤饼以80%、50%的乙醇反复重结晶得2粗品。2粗品经硅胶柱色谱分离（二氯甲烷：甲醇=60：1）得到产物790mg。黄色粉末，产率25.5%。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ：12.79(s,1H,5-OH);10.44(s,1H,7-OH);10.30(s,1H,4′-OH);8.71(s,1H,6-OH);7.90-7.93(d,2H,J=8.8Hz,2′,6′-H);6.90-6.93(d,2H,J=8.8Hz,3′,5′-H);6.73(s,1H,8-H);6.78(s,1H,3-H)。ESI-MS:m/z285[M-H]-。
（2）5-羟基-6,7-二苯基亚甲基-2-(4-羟基苯基)-4H-色酮（3）的制备
取（1）制得的（10g，35mmol）灯盏乙素苷元（2）投入到300mL的二苯醚中，加入（18g，52.5mmol，1.5equiv）的二苯二氯甲烷，180℃反应30分钟。冷却，加入1500mL石油醚，有大量黄色固体析出。将固体抽滤，滤饼石油醚洗涤，干燥。得3粗品，粗品以甲苯重结晶，得黄色固体10.24g，收率65%。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ：12.99(s,1H,5-OH);10.40(s,1H,4′-OH);7.92-7.95(d,2H,J=8.7Hz,2′,6′-H);7.58-7.61and 7.47-7.50(each m,10H,-Ph);6.95-6.98(d,2H,J=8.7Hz,3′,5′-H);6.82(s,1H,8-H);6.69(s,1H,3-H)。ESI-MS:m/z449[M-H]-。
（3）5-羟基-6,7-二苯基亚甲基-2-(4-甲氧基苯基)-4H-色酮（4）的制备
取（2）制得的化合物（3）（200mg，0.44mmol）投入到10mL的DMF中，加入（107mg，0.78mmol，1.75equiv）K2CO3，室温反应30分钟后加入（0.04mL，0.66mmol，1.5equiv）的CH3I，室温反应6小时。反应液以80mL水稀释，乙酸乙酯20mL×4萃取，水洗三次，无水Na2SO4干燥。过滤，回收溶剂，硅胶柱层析分离纯化，洗脱剂石油醚：乙酸乙酯（8：1）。得黄色固体160mg，收率79%。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ：13.10(s,1H,5-OH);8.06-8.09(d,2H,J=8.6Hz,2′,6′-H);7.58-7.61and 7.55-7.60(each m,10H,-Ph);7.14-7.17(d,2H,J=8.6Hz,3′,5′-H);7.11(s,1H,8-H);6.96(s,1H,3-H);3.88(s,3H,-OCH3)。ESI-M。ESI-MS:m/z465[M+H]+。
（4）5,6,7-三羟基-2-(4-甲氧基苯基)-4H-色酮（I-1）的制备
取（3）制得的化合物4（160mg，0.34mmol）加入到30mL乙醇中，加入16mg Pd/C催化剂，通入氢气，室温反应12小时。反应液抽滤，滤液浓缩，硅胶柱层析分离纯化，洗脱剂石油醚：乙酸乙酯（4：1）。得黄色固体70mg，收率70%。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ：13.16(s,1H,5-OH);10.77(s,1H,7-OH);8.75(s,1H,6-OH);7.91-7.94(d,2H,J=8.6Hz,2′,6′-H);6.91-6.94(d,2H,J=8.6Hz,3′,5′-H);6.78(s,1H,8-H);6.50(s,1H,3-H);3.91(s,3H,-OCH3)。ESI-MS:m/z299[M-H]-。
实施例26,7-二羟基-5-甲氧基,-2-苯基-4H-色酮（I-2）的制备
（1）6,7-二甲氧基亚甲氧基-5-羟基-2-(4′-甲氧基亚甲氧基苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮（5）的制备
取（2g，7mmol）2投入到100mL的干燥的丙酮中，加热使其充分溶解。冰浴和氮气保护下加入（3.87g，28mmol，4equiv）K2CO3，冰浴和氮气保护下反应30分钟后加入（2.39mL，31.5mmol，4.5equiv）的MOMCl，室温反应1小时后回流4小时。反应液抽滤，滤饼以丙酮洗涤，合并滤液浓缩。硅胶柱层析分离纯化，洗脱剂石油醚：乙酸乙酯（4：1）。得黄色固体黄色固体2.31g（5），收率收率79%。1H NMR 300MHz,DMSO-d6)δ：12.93(s,1H,5-OH);8.05-8.08(d,2H,J=8.7Hz,2′,6′-H);7.14-7.17(d,2H,J=8.7Hz,3′,5′-H);7.09(s,1H,8-H);6.95(s,1H,3-H);5.35,5.48and 5.60(each s,6H,-OCH2);3.66,3.76and 3.87(each s,9H,-OCH3)。ESI-MS:,m/z419[M+H]+。
（2）6,7-二甲氧基亚甲氧基-5-甲氧基-2-(4′-甲氧基亚甲氧基苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮（6）的制备
取（200mg，0.48mmol）5投入到10mL的DMF中，加入（23mg，0.96mmol，2equiv）NaH，冰浴反应30分钟后加入（0.04mL，0.66mmol，1.5equiv）的CH3I，室温反应12小时。反应液以80mL水稀释，乙酸乙酯20mL×4萃取，水洗三次，无水Na2SO4干燥。过滤，回收溶剂，硅胶柱层析分离纯化，洗脱剂石油醚：乙酸乙酯（8：1）。得白色固体143mg（6），收率69%。1H NMR (300MHz,DMSO-d6)δ：8.05-8.08(d,2H,J=8.7Hz,2′,6′-H);7.21-7.24(d,2H,J=8.7Hz,3′,5′-H);6.75(s,1H,8-H);6.43(s,1H,3-H);5.33-5.34(6H,-OCH2);3.47-3.49(12H,-OCH3)。ESI-MS:m/z433[M+H]+。
（3）6,7-二羟基-5-甲氧基-2-(4′-羟基苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮（I-2）的制备
取（100mg，0.23mmol）6投入到10mL乙醚：二氯甲烷（1:1）溶液中，冰浴下加入浓盐酸1mL，升至室温反应6小时。反应液以100mL乙酸乙酯稀释，水和饱和食盐水洗涤乙酸乙酯层，无水Na2SO4干燥。抽滤，浓缩，硅胶柱层析分离纯化，洗脱剂二氯甲烷：甲醇（80：1）。得白色固体50mg（I-2），收率73%。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ：10.73(s,1H,7-OH);10.30(s,1H,4′-OH);8.73(s,1H,6-OH);7.91-7.94(d,2H,J=8.7Hz,2′,6′-H);6.92-6.95(3H,3′,5′-H and 8-H);6.67(s,1H,3-H);4.23(s,3H,-OCH3)。ESI-MS:m/z299[M-H]-。
实施例35,7-二羟基-6-甲氧基-2-苯基-4H-色酮（I-3）的制备
（1）5-羟基-2-(4′-苄氧基苯基)-4H-1-{2,2-二苯基-[1,3]-二氧并[5,4-d]苯}并吡喃-4-酮（7）的制备
取（200mg，0.44mmol）3投入到10mL的DMF中，加入（107mg，0.78mmol，1.75equiv）K2CO3，室温反应30分钟后加入（0.08mL，0.66mmol，1.5equiv）的BnBr，室温反应6小时。反应液以80mL水稀释，乙酸乙酯20mL×4萃取，水洗三次，无水Na2SO4干燥。过滤，回收溶剂，硅胶柱层析分离纯化，洗脱剂石油醚：乙酸乙酯（8：1）。得197mg黄色黄色固体7，收率83%。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ：13.10(s,1H,5-OH);10.40(s,1H,4′-OH);8.03-8.05(d,2H,J=8.7Hz,2′,6′-H);7.55-7.61;7.46-7.48and 7.32-7.43(each m,15H,-Ph);7.21-7.24(d,2H,J=8.7Hz,3′,5′-H);7.08(s,1H,8-H);6.95(s,1H,3-H),5.22(s,2H,-OCH2)。ESI-MS:m/z541[M+H]+。
（2）5,6,7-三羟基-2-(4′-苄氧基苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮（8）的制备
取（150mg，0.28mmol）7投入到20mL乙酸/水（4:1）溶液中，充分溶解，120℃回流1.5小时。冷却，加水100mL稀释，乙酸乙酯20mL×4萃取，水洗三次，无水Na2SO4干燥。过滤，回收溶剂，硅胶柱层析分离纯化，洗脱剂石油醚：乙酸乙酯（4：1）。得黄色固体80mg，收率76%。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ：12.69(s,1H,5-OH);10.35(s,1H,7-OH);8.74(s,1H,6-OH);7.92-7.95(d,2H,J=8.7Hz,2′,6′-H);7.51-7.54and 7.35-7.45(each m,10H,-Ph);6.91-6.94(d,2H,J=8.7Hz,3′,5′-H);7.00(s,1H,8-H);6.81(s,1H,3-H);5.28(s,2H,-OCH2)。ESI-MS:m/z375[M-H]-。
（3）7-苄氧基-5,6-二羟基-2-(4′-苄氧基苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮（9）的合成
取（200mg，0.53mmol）8投入到20mL的干燥的丙酮中，加入（109mg，0.80mmol，1.5equiv）K2CO3，冰浴反应30分钟后加入（0.08mL，0.68mmol，1.3equiv）的PhCH2Br，冰浴反应1小时后室温反应6小时。反应液以80mL水稀释，乙酸乙酯20mL×4萃取，水洗三次，无水Na2SO4干燥。过滤，回收溶剂，硅胶柱层析分离纯化，洗脱剂石油醚：乙酸乙酯（8：1）。得黄色固体111mg，收率45%。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ：13.11(s,1H,5-OH);10.82(s,1H,6-OH);8.02-8.05(d,2H,J=8.6Hz,2′,6′-H);7.31-7.53(m,10H,-Ph);7.17-7.20(d,2H,J=8.6Hz,3′,5′-H);6.87(s,1H,8-H);6.62(s,1H,3-H);5.03and 5.23(each s,4H,-OCH2)。ESI-MS:m/z465[M-H]-。
（4）7-苄氧基-6-甲氧基-5-羟基-2-(4′-苄氧基苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮（10）的合成
取（205mg，0.44mmol）9投入到10mL的DMF中，加入（107mg，0.78mmol，1.75equiv）K2CO3，室温反应30分钟后加入（0.04mL，0.66mmol，1.5equiv）的CH3I，室温反应6小时。反应液以80mL水稀释，乙酸乙酯20mL×4萃取，水洗三次，无水Na2SO4干燥。过滤，回收溶剂，硅胶柱层析分离纯化，洗脱剂石油醚：乙酸乙酯（8：1）。得黄色固体171mg，收率81%。1H NMR (300MHz,DMSO-d6)δ：12.69(s,1H,5-OH);7.93-7.95(d,2H,J=8.6Hz,2′,6′-H);7.32-7.54(m,10H,-Ph);6.92-6.95(d,2H,J=8.6Hz,3′,5′-H);7.00(s,1H,8-H);6.62(s,1H,3-H);4.95and 5.28(each s,4H,-OCH2);4.00(s,3H,-OCH3)。ESI-MS:m/z481[M+H]+。
（5）6-甲氧基-5,7-二羟基-2-(4′-羟基苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮（I3）的合成
取（200mg，0.42mmol）10加入到30mL乙醇中，加入16mg Pd/C催化剂，通入氢气，室温反应12小时。反应液抽滤，滤液浓缩，硅胶柱层析分离纯化，洗脱剂石油醚：乙酸乙酯（4：1）。黄色固体226mg，收率79%。1H NMR (300MHz,DMSO-d6)δ：12.76(s,1H,5-OH);10.72(s,1H,7-OH);10.19(s,1H,4′-OH);7.86-7.89(d,2H,J=8.6Hz,2′,6′-H);6.88-6.91(d,2H,J=8.6Hz,3′,5′-H);7.11(s,1H,8-H);6.58(s,1H,3-H);3.72(s,3H,-OCH3)。ESI-MS:m/z299[M-H]-。
实施46,7-二羟基-5-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)-4H-色酮（I-5）的制备
（1）5-甲氧基-6,7-二苯基亚甲基-2-(4'-甲氧基苯基)-4H-色酮（4）的制备
取化合物（3）（200mg，0.44mmol）投入到10mL的DMF中，加入（214mg，1.56mmol，3.5equiv）K2CO3，室温反应30分钟后加入（0.08mL，1.32mmol，3.0equiv）的CH3I，室温反应6小时。反应液以80mL水稀释，乙酸乙酯20mL×4萃取，水洗三次，无水Na2SO4干燥。过滤，回收溶剂，硅胶柱层析分离纯化，洗脱剂石油醚：乙酸乙酯（8：1）。得170mg黄色固体15，收率81%。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ：8.02-8.07(d,2H,J=8.6Hz,2′,6′-H);7.59-7.63and7.55-7.60(each m,10H,-Ph);7.11-7.18(d,2H,J=8.6Hz,3′,5′-H);7.07(s,1H,8-H);6.93(s,1H,3-H);4.21(s,3H,-OCH3);3.87(s,3H,-OCH3)。ESI-M。ESI-MS:m/z479[M+H]+。
（2）5-甲氧基-6,7-二羟基-2-(4-甲氧基苯基)-4H-色酮（I5）的制备
取化合物15（160mg，0.33mmol）加入到30mL乙醇中，加入16mg Pd/C催化剂，通入氢气，室温反应12小时。反应液抽滤，滤液浓缩，硅胶柱层析分离纯0化，洗脱剂石油醚：乙酸乙酯（4：1）。得86mg黄色固体I-5，收率83%。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ：10.77(s,1H,7-OH);8.72(s,1H,6-OH);7.90-7.95(d,2H,J=8.6Hz,2′,6′-H);6.91-6.96(d,2H,J=8.6Hz,3′,5′-H);6.72(s,1H,8-H);6.51(s,1H,3-H);4.18(s,3H,-OCH3);3.90(s,3H,-OCH3)。ESI-MS:m/z 313[M-H]-。
实施5 7-羟基-5,6-二甲氧基-2-(4'-羟基苯基)-4H-色酮（I-8）的制备
（1）5,6-二甲氧基-7-苯基亚甲基-2-(4'-甲氧基苯基)-4H-色酮（18）的制备
取化合物（9）（205mg，0.44mmol）投入到10mL的DMF中，加入（214mg，1.56mmol，3.5equiv）K2CO3，室温反应30分钟后加入（0.08mL，1.32mmol，3.0equiv）的CH3I，室温反应6小时。反应液以80mL水稀释，乙酸乙酯20mL×4萃取，水洗三次，无水Na2SO4干燥。过滤，回收溶剂，硅胶柱层析分离纯化，洗脱剂石油醚：乙酸乙酯（8：1）。得180mg黄色固体18，收率83%。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ：7.93-7.95(d,2H,J=8.6Hz,2′,6′-H);7.32-7.54(m,10H,-Ph);6.92-6.95(d,2H,J=8.6Hz,3′,5′-H);7.00(s,1H,8-H);6.62(s,1H,3-H);4.95and 5.28(each s,4H,-OCH2);4.21(s,3H,-OCH3);4.00(s,3H,-OCH3)。ESI-MS:m/z495[M+H]+。
（2）7-羟基-5,6-二甲氧基-2-(4'-羟基苯基)-4H-色酮（I-8）的制备
取化合物18（180mg，0.36mmol）加入到30mL乙醇中，加入18mg Pd/C催化剂，通入氢气，室温反应12小时。反应液抽滤，滤液浓缩，硅胶柱层析分离纯化，洗脱剂石油醚：乙酸乙酯（4：1）。得91mg黄色固体I-8，收率83%。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ：10.71(s,1H,7-OH);10.16(s,1H,4′-OH);7.83-7.88(d,2H,J=8.6Hz,2′,6′-H);7.08(s,1H,8-H);6.82-6.86(d,2H,J=8.6Hz,3′,5′-H);6.56(s,1H,3-H);4.12(s,3H,-OCH3);3.71(s,3H,-OCH3)。ESI-MS:m/z 313[M-H]-。
实施6 7-羟基-5,6-二甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)-4H-色酮（I-11）的制备
（1）7-甲氧基亚甲氧基-5,6-二甲氧基-2-(4′-甲氧基苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮（20）的合成
取化合物（16）（330mg，1mmol）投入到10mL的DMF中，加入（306mg，2.23mmol，5equiv）K2CO3，室温反应30分钟后加入（0.10mL，1.76mmol，4.0equiv）的CH3I，室温反应6小时。反应液以80mL水稀释，乙酸乙酯20mL×4萃取，水洗三次，无水Na2SO4干燥。过滤，回收溶剂，硅胶柱层析分离纯化，洗脱剂石油醚：乙酸乙酯（8：1）。得301mg黄色固体20，收率81%。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ：8.02-8.08(d,2H,J=8.7Hz,2′,6′-H);7.12-7.17(d,2H,J=8.7Hz,3′,5′-H);6.94(s,1H,8-H);6.61(s,1H,3-H);5.35(s,2H,-CH2);4.12,3.82,3.88,3.46(s,12H,-CH3)。ESI-MS:m/z373[M+H]+。
（2）5,6-二甲氧基-7-羟基-2-(4′-甲氧基苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮（I-11）的合成
取（100mg，0.27mmol）20投入到10mL乙醚：二氯甲烷（1:1）溶液中，冰浴下加入浓盐酸1mL，升至室温反应6小时。反应液以100mL乙酸乙酯稀释，水和饱和食盐水洗涤乙酸乙酯层，无水Na2SO4干燥。抽滤，浓缩，硅胶柱层析分离纯化，洗脱剂二氯甲烷：甲醇（80：1）。得白色固体71mg（I-11），收率80%。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ：10.90(s,1H,7-OH);8.04-8.07(d,2H,J=8.7Hz,2′,6′-H);7.15-7.17(d,2H,J=8.7Hz,3′,5′-H);6.86(s,1H,8-H);6.61(s,1H,3-H);4.11,3.51,3.40(s,9H,-CH3)。ESI-MS:m/z329[M-H]-。
实施7 5,6,7-三甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)-4H-色酮（I-15）的制备
取化合物（2）（286mg，1mmol）投入到10mL的DMF中，加入（828mg，6mmol，6equiv）K2CO3，室温反应30分钟后加入（0.28mL，5mmol，5.0equiv）的CH3I，室温反应6小时。反应液以80mL水稀释，乙酸乙酯20mL×4萃取，水洗三次，无水Na2SO4干燥。过滤，回收溶剂，硅胶柱层析分离纯化，洗脱剂石油醚：乙酸乙酯（8：1）。得291mg黄色固体I-15，收率85%。1H NMR (300MHz,DMSO-d6)δ：8.01-8.04(d,2H,J=8.7Hz,2′,6′-H);6.92-6.94(d,2H,J=8.6Hz,3′,5′-H);6.89(s,1H,8-H);6.72(s,1H,3-H);4.11,3.97,3.91,3.86(s,12H,-CH3)。ESI-MS:m/z343[M+H]+。
实施例8 灯盏乙素苷元甲基化衍生物在0.15mol/LNaCl溶液中油水分配系数
药物油水分布系数等理化性质可以影响药物的吸收及其生物利用度，灯盏乙素由于其水溶性酯溶性差、体内容易代谢而影响了其生物利用度，为了考查甲基化修饰后的灯盏乙素苷元甲基化衍生物在0.15mol/LNaCl溶液中油水分配系数，采用紫外分光光度法测定。
取灯盏乙素及其灯盏乙素苷元甲基化反应衍生物I-1至I-15各1mg，用少量甲醇溶解，然后加甲醇定容至100ml容量瓶中，即得化合物10μg/ml的标准溶液。
各取对照品标准溶液3、4、5、6、7、8ml，分别置于25ml容量瓶中，加甲醇至刻度，配制浓度为1.2、1.6、2.0、2.4、2.8、3.2μg/ml的对照品工作溶液6份，用UV分光光度计测定333nm处的吸光度，然后讲吸光度与对照品溶液浓度进行线性回归，得到标准曲线方程。
取待测化合物分别置于10ml容量瓶中，加入0.15mol/LNaCl溶液2ml，20°C下分别加入正丁醇4ml，密闭，涡旋10min，进行离心处理，转速为30000r/min，分别吸取上层(正丁醇)和下层水溶液，测定紫外吸收度，通过得到的吸光度计算化合物在各相中的浓度以及油水分配系数P。结果见表1。
表1灯盏乙素苷元甲基化衍生物油水分布系数数据
| 化合物 | Co | Cw | P(Co/Cw) |
| I-1 | 1.973 | 3.458 | 0.571 |
| I-2 | 1.673 | 2.163 | 0.773 |
| I-3 | 0.810 | 5.937 | 0.136 |
| I-4 | 0.726 | 3.468 | 0.209 |
| I-5 | 1.213 | 3.572 | 0.340 |
| I-6 | 0.662 | 2.571 | 0.257 |
| I-7 | 1.525 | 3.277 | 0.465 |
| I-8 | 1.584 | 3.975 | 0.398 |
| I-9 | 1.412 | 3.473 | 0.407 |
| I-10 | 3.671 | 5.605 | 0.655 |
| I-11 | 2.131 | 3.415 | 0.624 |
| I-12 | 2.531 | 2.781 | 0.910 |
| I-13 | 0.020 | 0.654 | 0.306 |
| I-14 | 1.786 | 1.987 | 0.899 |
| I-15 | 2.389 | 0.793 | 3.013 |
| 灯盏乙素 | 0.282 | 3.302 | 0.085 |
通过表1可以看出，灯盏乙素在0.15mol/LNaCl溶液的分配系数为0.085，而乙素苷元甲基化衍生物在0.15mol/LNaCl溶液的分配系数要远远大于0.085。因此这些化合物分配系数的提高将极大的有利于提高其生物利用度。
实施例9 灯盏乙素苷元甲基化衍生物体外清除DPPH自由基活性研究
近代医学指出，自由基通过损伤细胞膜的结构和功能从而引起各种疾病的发生，如衰老、肿瘤、炎症及脑缺血等。体外检测抗氧化剂清除自由基方法中以清除DPPH（1,1-diphenyl-2-picrylhydrazyl）自由基最为常用。DPPH溶液在517nm处具有较强吸收，当有供氢能力的抗氧化剂存在时，与DPPH耦合使DPPH紫色消退或减弱，且吸光度与自由基被清除的程度呈线性关系，通过加入抗氧化剂前后吸光度的线性变化计算自由基清除率。
如果受试药能够清除DPPH自由基，则提示该药物具有降低体内羟自由基、烷自由基或过氧自由基等自由基的有效浓度，打断脂质过氧化链反应的作用。研究认为黄酮类化合物抗氧化能力主要受酚羟基的取代模式及数目是影响，黄酮类化合物的酚羟基H所带正电荷越大，接受电子能力越强越易与自由基结合。黄酮类化合物与自由基反应后形成半醌式自由基结构，在一定程度上增加酚羟基的数目可以提高黄酮类化合物的抗氧化活性。邻酚羟基形成半醌式自由基后可产生分子内氢键，分子内氢键能明显降低体系能量使半醌式自由基更稳定，能够形成分子内氢键越多，化合物抗氧化活性越高。研究比较灯盏乙素苷元-7-位糖基衍生物对自由基的清除作用，对于防治缺血性脑血管病和开发新药具有重要的意义。
材料与方法
采取微孔板法，在517nm处测定灯盏乙素及其苷元甲基化衍生物对DPPH自由基的清除率，比较评价灯盏乙素及其苷元甲基化衍生物的体外抗氧化活性。
实验方法：将I-1至I-15受试药物与DPPH用无水乙醇溶解。分别把100μL I-1至I-15受试物（最高浓度为500μmol·L-1）加到96孔板中，然后加入100μLDPPH溶液（最终浓度为80μmol·L-1），振摇均匀，避光反应30分钟，在517nm处测定吸光值。按照以下公式计算自由基清除率：
A0：溶剂与DPPH作用后的吸光度；A1：受试物与DPPH作用后的吸光度；A2：未加DPPH时的吸光度。
表2灯盏乙素苷元甲基化衍生物DPPH抗氧化活性数据
从表2可以看出，灯盏乙素苷元甲基化衍生物具有很好的抗DPPH氧化活性，尤其是
I-1和I-2的抗DPPH氧化活性的IC50值为24.18和25.32μM，显示出了比灯盏乙素（IC50值为26.78μM）更强的抗氧化活性。其它灯盏乙素苷元甲基化衍生物抗DPPH氧化活性与灯盏乙素活性相当。
实施例10 灯盏乙素苷元甲基化衍生物体外PC12细胞氧化损伤模型的保护活性实验
实验原理：灯盏乙素对心脑缺血再灌注后损伤保护作用机制目前尚不清楚。有研究认为是心脑组织缺血再灌注后，组织中的氧化自由基（ROS）大量产生，从而造成细胞的氧化损伤。分化的PC12细胞在形态和功能上具有典型的神经内分泌细胞的特征，被广泛用于研究神经元细胞死亡机制、神经生长因子的作用机制、神经用药的疗效和毒理作用等。H2O2是氧化自由基（ROS）的主要成分之一，是一种常用的细胞氧化应激诱导剂，广泛用于诱导细胞凋亡模型的研究。
研究发现灯盏乙素对过氧化氢（H2O2）和谷氨酸诱导的PC12细胞氧化损伤有显著的保护作用，能显著改善PC12细胞氧化还原能力、抑制H2O2诱导的细胞膜磷脂酰丝氨酸外翻、抑制H2O2诱导的DNA氧化断裂、抑制caspase-3活性、促进Bcl-2基因的mRNA表达、降低细胞内活性氧自由基（ROS）和Ca2+的浓度、稳定线粒体膜电位等。研究广泛认为灯盏乙素可以提高脑缺血病理状态下神经细胞氧化还原的能力，防治脑缺血神经细胞损伤。在灯盏乙素的活性评价体系中常以PC12细胞为体外模型，以H2O2与PC12细胞作用模拟细胞的氧化损伤，研究灯盏乙素对PC12细胞拟缺血性损伤的保护作用。
MTT法是利用活细胞线粒体中存在的与NADP相关的脱氢酶能使外源性的溴化四氮唑蓝（MTT）还原，生成成难溶性的蓝紫色结晶物（Formazan）并沉积在细胞中，死细胞无此功能。二甲基亚砜（DMSO）或三联液（10%SDS-5%异丁醇-0.01mol/L HCl）能够溶解细胞中的紫色结晶物，用酶联免疫检测仪在570nm波长处测定其吸光值间接反映其活细胞数量。
操作方法：取同一代PC12细胞，消化后按5×104·mL-1接种于96孔板中，每孔100μL，放入培养箱继续培养24h。将实验分为空白对照组和H2O2损伤模型，每组设5个复孔。空白对照组为无血清的DMEM培养液。H2O2损伤模型组为选取400μmol·L-1的H2O2损伤时间1小时后，加入100μL受试药物，考察受试药物浓度分别为400μmol·L-1（高）、200μmol·L-1（中）、100μmol·L-1（低）时对PC12细胞氧化损伤模型的保护活性。
MTT法检测细胞活力：加入20μL MTT（5mg·mL-1），置培养箱中孵育4h后避光加入150μL DMSO，轻轻振摇10分钟，使结晶物充分溶解。用酶标仪检测在570nm处的吸光度（OD值）。
样品以DMSO溶解，培养液稀释至2.5%，受试药I-1至I-15的终浓度为100μmol·L-1，灯盏乙素作为阳性对照；数据均以
表示，组间用t检验，实验结果见表3。
表3灯盏乙素苷元甲基化衍生物体外对iH2O2诱导的PC12细胞氧化损伤模型的保护活性
从以上表3的活性数据可以看出，灯盏乙素苷元甲基化衍生物I-1、I-2、I-3、I-4、I-5、I-7、I-8对H2O2诱导的PC12细胞氧化损伤的保护作用比灯盏乙素要强。
由以上表实验结果表明，和对照组灯盏乙素相比，本发明提供的具有通式Ⅰ的灯盏乙素苷元甲基化衍生物能提高水溶性、酯溶性，并显示出了很好的DPPH抗氧化活性、PC12细胞氧化损伤保护活性以及抗凝血活性。且可以把灯盏乙素苷元甲基化衍生物和碱反应制备得到系列盐化物，以进一步改善水溶性，从而制备成不同剂型，因此本发明提供的灯盏乙素苷元甲基化衍生物及其盐化物有望进一步开发成为治疗心肌梗塞、缺血性损伤、中风等血栓性疾病的药物。
Claims (17)
1.基于体内代谢机制的灯盏乙素苷元甲基化衍生物，其特征在于，它们的结构如下：
。
2.权利要求1所述的基于体内代谢机制的灯盏乙素苷元甲基化衍生物（I-1）的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
a、取灯盏乙素（1）为原料，在浓硫酸的催化下，于95%乙醇溶液中加热水解，得到灯盏乙素苷元（2），备用；
b、取步骤a得到的灯盏乙素苷元（2）在二苯醚溶液中，与二苯二氯甲烷反应得到二苯亚甲基保护的灯盏乙素苷元化合物（3）；
c、取步骤b得到的灯盏乙素苷元化合物（3），在K2CO3的作用下，与碘甲烷反应得到4'位甲基化的灯盏乙素苷元衍生物（4）；
d、取步骤c得到的4'位甲基化的灯盏乙素苷元衍生物（4）在钯/碳催化剂条件下，氢化脱苄基得到灯盏乙素苷元4'位甲基化衍生物（I-1）。
3.权利要求1所述的基于体内代谢机制的灯盏乙素苷元甲基化衍生物（I-2）的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
a、取灯盏乙素苷元（2）原料，在碳酸钾的催化下，与氯甲醚反应得到灯盏乙素苷元衍生物（5）；
b、取步骤a得到的灯盏乙素苷元衍生物（5）在碳酸钾的催化下，与碘甲烷反应得到5位甲基化的灯盏乙素苷元化合物（6）；
c、取步骤b得到的5位甲基化的灯盏乙素苷元化合物（6），在盐酸的作用下，脱去甲醚保护基得到灯盏乙素苷元5位甲基化衍生物（I-2）。
4.权利要求1所述的基于体内代谢机制的灯盏乙素苷元甲基化衍生物（I-3）的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
a、取权利要求2中的二苯亚甲基保护的灯盏乙素苷元（3），在碳酸钾的催化下，与溴苄反应得到灯盏乙素苷元衍生物（7）；
b、取步骤a得到的灯盏乙素苷元衍生物（7）在醋酸水溶液的作用下，脱去二苯亚甲基保护基得到4'位苄基灯盏乙素苷元化合物（8）；
c、取步骤b得到的4'位苄基灯盏乙素苷元化合物（8），在碳酸钾的催化下，与溴苄反应得到4'、7位苄基化灯盏乙素苷元衍生物（9）；
d、取步骤c得到的4'、7位苄基化灯盏乙素苷元化合物（9），在碳酸钾的催化下，与碘甲烷反应得到6位甲基化灯盏乙素苷元衍生物（10）；
e、取步骤d得到的6位甲基化灯盏乙素苷元化合物（10），在钯碳的催化下，与氢气反应得到6位灯盏乙素苷元甲基化衍生物（I-3）。
5.权利要求1所述的基于体内代谢机制的灯盏乙素苷元甲基化衍生物（I-4）的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
a、取灯盏乙素苷元（1）作为原料，与吡啶和醋酸酐反应得到乙酰化保护的灯盏乙素苷元衍生物（11）；
b、取步骤a得到的乙酰化灯盏乙素苷元衍生物（11）在碳酸钾的作用下，与溴苄反应得到7位被溴苄保护的灯盏乙素苷元化合物（12）；
c、取步骤b得到的灯盏乙素苷元化合物（12），在钯碳的催化下，与氢气反应得到灯盏乙素苷元衍生物（13）；
d、取步骤c得到的灯盏乙素苷元化合物（13），在碳酸钾的催化下，与碘甲烷反应得到7位甲基化灯盏乙素苷元衍生物（14）；
e、取步骤d得到的灯盏乙素苷元化合物（14），在氢氧化钠的水解作用下，得到7位灯盏乙素苷元甲基化衍生物（I-4）。
6.权利要求1所述的基于体内代谢机制的灯盏乙素苷元甲基化衍生物（I-5）的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
a、取权利要求2得到的二苯亚甲基保护的灯盏乙素苷元化合物（3），在碳酸钾的催化下，与碘甲烷反应得到4',5位甲基化灯盏乙素苷元衍生物（15）；
b、取步骤a得到的灯盏乙素苷元化合物（15），在钯碳的催化下，与氢气反应得到灯盏乙素苷元4',5位甲基化衍生物（I-5）。
7.制备权利要求1所述的基于体内代谢机制的灯盏乙素苷元甲基化衍生物（I-6）的方法，其特征在于包括以下步骤：
a、取灯盏乙素苷元化合物（2），在碳酸钾的催化下，与氯甲醚反应得到7位甲醚化灯盏乙素苷元衍生物（16）；
b、取步骤a得到的灯盏乙素苷元化合物（16），在碳酸钾的催化下，与碘甲烷反应得到4',6位甲基化灯盏乙素苷元衍生物（17）；
c、取步骤b得到的灯盏乙素苷元化合物（17），在盐酸作用下水解甲醚保护基得到灯盏乙素苷元4',6位甲基化衍生物（I-6）。
8.权利要求1所述的基于体内代谢机制的灯盏乙素苷元甲基化衍生物（I-7）的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
取权利要求3制备得到的灯盏乙素苷元4'甲基化化合物（I-2），在碳酸钾的催化下，与碘甲烷反应得到灯盏乙素苷元4',7位甲基化衍生物（I-7）。
9.权利要求1所述的基于体内代谢机制的灯盏乙素苷元甲基化衍生物（I-8）的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
a、取权利要求4制备得到的4'、7位苄基化的灯盏乙素苷元化合物（9），在碳酸钾的催化下，与碘甲烷反应得到5,6位甲基化灯盏乙素苷元衍生物（18）；
b、取步骤a得到的5,6位甲基化灯盏乙素苷元化合物（18），在钯碳的催化下，与氢气反应得到灯盏乙素苷元5,6位甲基化衍生物（I-8）。
10.权利要求1所述的基于体内代谢机制的灯盏乙素苷元甲基化衍生物（I-9）的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
取权利要求3制备得到的灯盏乙素苷元5位甲基化衍生物（I-2），在碳酸钾的催化下，与碘甲烷反应得到灯盏乙素苷元5,7位甲基化衍生物（I-9）。
11.权利要求1所述的基于体内代谢机制的灯盏乙素苷元甲基化衍生物（I-10）的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
a、取权利要求4制备得到的4'位苄基灯盏乙素苷元化合物（8），在碳酸钾的催化下，与碘甲烷反应得到6,7位甲基化灯盏乙素苷元衍生物（19）；
b、取步骤a得到的灯盏乙素苷元化合物（19），在钯碳的催化下，与氢气反应得到灯盏乙素苷元6,7位甲基化衍生物（I-10）。
12.权利要求1所述的基于体内代谢机制的灯盏乙素苷元甲基化衍生物（I-11）的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
a、取权利要求7制备得到的甲醚基保护的灯盏乙素苷元化合物（16），在碳酸钾的催化下，与碘甲烷反应得到4',5,6位甲基化灯盏乙素苷元衍生物（20）；
b、取步骤a得到的4',5,6位甲基化灯盏乙素苷元衍生物（20），在盐酸作用下得到灯盏乙素苷元4',5,6位甲基化衍生物（I-11）。
13.权利要求1所述的基于体内代谢机制的灯盏乙素苷元甲基化衍生物（I-12）的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
取权利要求3制备得到的5位甲基化衍生物（I-2），在碳酸钾的催化下，与碘甲烷反应得到灯盏乙素苷元4',5,7位甲基化衍生物（I-12）。
14.权利要求1所述的基于体内代谢机制的灯盏乙素苷元甲基化衍生物（I-13）的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
取灯盏乙素苷元（2），在碳酸钾的催化下，与碘甲烷反应得到灯盏乙素苷元4',6,7位甲基化衍生物（I-13）。
15.权利要求1所述的基于体内代谢机制的灯盏乙素苷元甲基化衍生物（I-14）的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
a、取权利要求4制备得到的4'位苄基灯盏乙素苷元化合物（8），在碳酸钾的催化下，与碘甲烷反应得到5,6,7位甲基化灯盏乙素苷元衍生物（21）；
b、取步骤a得到的5,6,7位甲基化灯盏乙素苷元衍生物（21），在钯碳的催化下，与氢气反应得到灯盏乙素苷元5,6,7位甲基化衍生物（I-14）。
16.权利要求1所述的基于体内代谢机制的灯盏乙素苷元甲基化衍生物（I-15）的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
取灯盏乙素苷元（2），在碳酸钾的催化下，与碘甲烷反应得到灯盏乙素苷元4',5,6,7位甲基化衍生物（I-15）。
17.权利要求1所述的基于体内代谢机制的灯盏乙素苷元甲基化衍生物在制备防治血栓性疾病药物中的应用，所述的血栓性疾病为心肌梗死或缺血性损伤。
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