CN111995620B - 一种1,3,4-噻二唑类化合物的制备方法及其制备的化合物 - Google Patents

一种1,3,4-噻二唑类化合物的制备方法及其制备的化合物 Download PDF

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Abstract

本发明属于药物化学领域，具体涉及一种1,3,4‑噻二唑类化合物的制备方法及其使用该制备方法制备的化合物，所述方法以硫代酰肼类化合物和酰胺类化合物为原料，以温和，便宜易得的硫酸氢钾为催化剂，无溶剂化制备1,3,4‑噻二唑类化合物，完全避免了腐蚀性等有害试剂的使用，同时收率可高达85％，后处理方便，适合工业化生产。本发明提供的使用上述方法制备的化合物可以作为中间体合成具有抗菌、抗癌、抗结核和抗炎的药物。

Description

一种1,3,4-噻二唑类化合物的制备方法及其制备的化合物
背景技术
2,5-双取代的1,3,4-噻二唑是一类具有较高生物活性的杂环化合物，常作为药物中间体用于合成具有抗菌、抗癌、抗结核和抗炎的药物。如式(a)所示的利尿剂Acetazolamide，式(b)所示的抗菌剂Cefazedone，式(c)所示的Src/Abl酪氨酸激酶抑制剂BAS0338872等，其结构中均含有1,3,4-噻二唑的关键骨架。
Figure BDA0002626794910000011
目前合成1,3,4-噻二唑类化合物的方法主要有两种，一种是以羧酸，酰胺或芳基氯化物为原料，与取代硫酰肼通过缩合反应制备得到关键中间体，然后再在Lawesson试剂、POCl3、p-TsCl、H2SO4、TiCl4等多种脱水试剂存在下，发生分子内脱水制备得到1,3,4-噻二唑。然而该方法常常用到大量的强酸性脱水试剂，腐蚀性强，操作也不便，因而不利于工业化生产。另外一种制备方法则是在氧化剂如PhI/H2O2、Br2、FeCl3或Eosin Y/O2存在的情况下，通过硫腙的氧化环化制得。该方法需使用有害的金属催化剂或者具有强氧化性的催化试剂，这些催化剂均存在腐蚀性强、安全性差、环境不友好等缺点，且后处理繁琐。因此，研究开发简便、绿色、高效的1,3,4-噻二唑类化合物合成方法具有重要的应用价值。
发明内容
本发明的一个目的是提供一种简便、绿色、高效的1,3,4-噻二唑类化合物合成方法，所述方法以硫代酰肼类化合物和酰胺类化合物为原料，以温和，便宜易得的硫酸氢钾为可发挥脱水及环合双重作用的催化剂，无溶剂化制备1,3,4-噻二唑类化合物，完全避免了腐蚀性等有害试剂的使用，后处理方便，同时收率可高达85％，适合工业化生产。
本发明的第二个目的是提供使用本发明方法制备的1,3,4-噻二唑类化合物，所述化合物包括2-苄基-5-苯基-1,3,4-噻二唑，2-(呋喃-2-基)-5-甲基-1,3,4-噻二唑，2-甲基-5-(噻吩-2-基)-1,3,4-噻二唑，2-甲基-5-(萘-2-基)-1,3,4-噻二唑。
为实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：
一方面，本发明提供一种1,3,4-噻二唑类化合物的合成方法，所述方法以式(I)所示的硫代酰肼类化合物和式(II)所示的酰胺类化合物为原料，以硫酸氢钾为催化剂，反应制得式(III)所示的1,3,4-噻二唑类化合物，反应方程式如下：
Figure BDA0002626794910000021
其中，R1选自氢，烷基，芳基，呋喃基，噻吩基，萘基；
R2选自氢，烷基，芳基，芳烷基。
在一些优选的实施方案中，R1选自氢，甲基，乙基，丙基，苯基，呋喃基，噻吩基，萘基；R2选自氢，甲基，乙基，丙基，丁基，苯基，苯乙基。
根据本发明所述的合成方法，所述方法的反应温度为90-130℃，优选地，所述温度为100℃。本发明人发现，温度对反应的收率和纯度存在比较大的影响，当温度低于90℃时，反应不完全，收率明显降低，延迟反应时间也依然反应不完全；而当温度高于130℃，杂质明显增加，收率降低，同时增加纯化难度。当温度为90-130℃，尤其是100℃时，反应完全，且杂质少，收率高。
根据本发明所述的合成方法，所述方法的反应时间为2h-6h。
根据本发明所述的合成方法，所述式(I)化合物和硫酸氢钾的摩尔比分别为1：3～1：7，优选地，所述式(I)化合物和硫酸氢钾的摩尔比分别为1：5。本发明人发现，式(I)化合物和硫酸氢钾的摩尔比影响反应收率，当式(I)化合物和硫酸氢钾的摩尔比高于1：3时，反应收率会大大降低，约为50％左右，当式(I)化合物和硫酸氢钾的摩尔比低于1：7时，继续增加硫酸氢钾的量并不能提高收率，当式(I)化合物和硫酸氢钾的摩尔比为1：5时，反应具有最佳收率投入比。
本发明以硫代酰肼类化合物和酰胺类化合物为原料，使用便宜易得的硫酸氢钾作为催化剂，性质温和，储存方便，反应收率和纯度高，后处理仅通过加水过滤或萃取即可得到目标产物，大大简化了后处理，因而更适宜工业化生产。
另一方面，本发明提供使用本发明方法制备的化合物，所述化合物选自：
Figure BDA0002626794910000031
本发明提供的上述化合物可以作为中间体合成具有抗菌、抗癌、抗结核和抗炎的药物。
具体实施例
实施例1 2-苯基-1,3,4-噻二唑的制备
向25mL茄形瓶中加入苯硫酰肼(0.22g，1.5mmol)，N,N-二甲基苯甲酰胺(DMF)2mL，KHSO4(1.02g，7.5mmol)，加热至100℃并在此温度下搅拌2h。反应完成后，冷却至室温，加入30ml水，乙酸乙酯萃取(30ml*2次)，合并有机相，并依次用水(30ml)和盐水(30ml)洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得白色固体0.19g，收率84％，m.p.37-39℃；1H NMR(600MHz,CDCl3)(δ,ppm):δ9.12(s,1H),8.06–7.97(m,2H),7.55–7.46(m,3H)；13C NMR(150MHz,CDCl3)(δ,ppm):168.37,151.19,131.33,129.70,129.26,128.21。HRMS(ESI):m/z[M+Na]+Calcd for C8H6N2S:185.0131；Found:185.0128.
实施例2 2-(4-甲氧基苯基)-1,3,4-噻二唑的制备
以4-甲氧基苯硫酰肼和DMF为原料，操作同实施例1，得白色固体0.22g，收率77％，m.p.74-76℃；1H NMR(600MHz,CDCl3)(δ,ppm):9.05(s,1H),7.95(d,J＝8.0Hz,2H),7.00(d,J＝8.1Hz,2H),3.88(s,3H).；13C NMR(150MHz,CDCl3)(δ,ppm):168.08,162.06,150.45,129.75,122.38,114.62,55.49.HRMS(ESI):m/z[M+Na]+Calcd for C9H8N2OS:215.0234；Found:215.0229.
实施例3 2-(对甲苯基)-1,3,4-噻二唑的制备
以4-甲基苯硫酰肼和DMF为原料，操作同实施例1，得白色固体0.21g，收率80％，M.p.40-43℃；1H NMR(600MHz,CDCl3)(δ,ppm):9.08(s,1H),7.90(d,J＝8.2Hz,2H),7.30(d,J＝7.9Hz,2H),2.43(s,3H).；13C NMR(150MHz,CDCl3)(δ,ppm):168.47,150.84,141.84,129.93,128.11,126.96,21.92.HRMS(ESI):m/z[M+Na]+Calcd for C9H8N2S:199.0287；Found:199.0284.
实施例4 2-(4-氟苯基)-1,3,4-噻二唑的制备
以4-氟苯硫酰肼和DMF为原料，操作同实施例1，得白色固体0.22g，收率85％，M.p.90-92℃；1H NMR(600MHz,CDCl3)(δ,ppm):9.12(s,1H),8.06–7.97(m,2H),7.20(t,J＝8.1Hz,2H).；13C NMR(150MHz,CDCl3)(δ,ppm):167.19,165.38(d,J＝250.5Hz),151.19,130.26(d,J＝9.0Hz),126.03(d,J＝3.0Hz),116.58(d,J＝22.5Hz).HRMS(ESI):m/z[M+Na]+Calcd for C8H5FN2S:203.0036；Found:203.0033.
实施例5 2-(4-氯苯基)-1,3,4-噻二唑的制备
以4-氯苯硫酰肼和DMF为原料，操作同实施例1，得白色固体0.24g，收率82％，M.p.105-107℃；1H NMR(600MHz,CDCl3)(δ,ppm):9.13(s,1H),7.96(d,J＝8.6Hz,2H),7.49(d,J＝8.6Hz,2H).13C NMR(150MHz,CDCl3)(δ,ppm):167.21,151.34,137.52,129.57,129.37,128.19.HRMS(ESI):m/z[M+Na]+Calcd for C8H5ClN2S:218.9740；Found:218.9736.
实施例6 2-(间甲苯基)-1,3,4-噻二唑的制备
以3-甲基苯硫酰肼和DMF为原料，操作同实施例1，得黄色液体0.21g，收率78％，1HNMR(600MHz,CDCl3)(δ,ppm):9.10(s,1H),7.85(s,1H),7.78(d,J＝7.7Hz,1H),7.38(t,J＝7.6Hz,1H),7.32(d,J＝7.6Hz,1H),2.44(s,3H).13C NMR(150MHz,CDCl3)(δ,ppm):168.58,151.10,139.16,132.13,129.57,129.15,128.70,125.45,21.32.HRMS(ESI):m/z[M+Na]+Calcd for C9H8N2S:199.0287；Found:199.0284.
实施例7 2-(3,4-二甲基苯基)-1,3,4-噻二唑的制备
以3，4-二甲基苯硫酰肼和DMF为原料，操作同实施例1，得白色固体0.21g，收率72％，M.p.73-75℃；1H NMR(600MHz,CDCl3)(δ,ppm):9.07(s,1H),7.80(s,1H),7.71(dd,J＝7.8,1.8Hz,1H),7.24(d,J＝7.8Hz,1H),2.34(s,3H),2.33(s,3H).13C NMR(150MHz,CDCl3)(δ,ppm):168.61,150.77,140.56,137.72,130.44,129.13,127.26,125.74,19.86,19.72.HRMS(ESI):m/z[M+H]+Calcd for C10H10N2S:191.0622；Found:191.0619.
实施例8 2-(萘-2-基)-1,3,4-噻二唑的制备
以萘硫酰肼和DMF为原料，操作同实施例1，得类白色固体0.22g，收率70％，M.p.92-94℃；1H NMR(600MHz,CDCl3)(δ,ppm):9.16(s,1H),8.48(s,1H),8.14(dd,J＝8.5,1.5Hz,1H),7.95–7.89(m,2H),7.88–7.86(m,1H),7.62–7.54(m,2H).13C NMR(150MHz,CDCl3)(δ,ppm):168.56,151.22,134.62,133.11,129.17,128.73,128.52,127.94,127.80,127.14,127.06,124.72.HRMS(ESI):m/z[M+H]+Calcd for C12H8N2S:213.0446；Found:213.0437.
实施例9 2-(噻吩-2-基)-1,3,4-噻二唑的制备
以2-噻吩硫酰肼和DMF为原料，操作同实施例1，得棕黄色固体0.21g，收率82％，M.p.33-35℃；1H NMR(600MHz,CDCl3)(δ,ppm):9.05(s,1H),7.60(d,J＝3.7Hz,1H),7.52(dd,J＝5.1,1.1Hz,1H),7.15(dd,J＝5.1,3.7Hz,1H).13C NMR(150MHz,CDCl3)(δ,ppm):131.95,130.00,129.67,128.08.HRMS(ESI):m/z[M+H]+Calcd for C6H4N2S2:168.9878；Found:168.9875.
实施例10 2-(呋喃-2-基)-1,3,4-噻二唑的制备
以2-呋喃苯硫酰肼和DMF为原料，操作同实施例1，得黄色液体0.19g，收率83％，1HNMR(600MHz,CDCl3)(δ,ppm):9.08(s,1H),7.62(d,J＝1.0Hz,1H),7.25(d,J＝3.5Hz,1H),6.61(dd,J＝3.5,1.7Hz,1H).13C NMR(150MHz,CDCl3)(δ,ppm):158.50,150.23,145.45,145.16,112.62,111.91.HRMS(ESI):m/z[M+H]+Calcd for C6H4N2OS:153.0104；Found:153.0106.
实施例11 2-甲基-5-苯基-1,3,4-噻二唑的制备
以苯硫酰肼和N，N-二甲基乙酰胺为原料，操作同实施例1，得白色固体0.23g，收率86％，M.p.100-102℃；1H NMR(600MHz,CDCl3)(δ,ppm):7.96–7.90(m,2H),7.57–7.45(m,3H),2.82(s,3H).；13C NMR(150MHz,CDCl3)(δ,ppm):168.89,164.76,130.91,130.29,129.12,127.86,15.78.HRMS(ESI):m/z[M+H]+Calcd for C9H8N2S:177.0469；Found:177.0466.
实施例12 2-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-1,3,4-噻二唑的制备
以4-甲氧基苯硫酰肼和N，N-二甲基乙酰胺为原料，操作同实施例1，得白色固体0.24g，收率77％，M.p.102-104℃；1H NMR(600MHz,CDCl3)(δ,ppm):7.86(d,J＝8.9Hz,2H),6.97(d,J＝8.8Hz,2H),3.87(s,3H),2.79(s,3H).；13C NMR(150MHz,CDCl3)(δ,ppm):168.62,163.94,161.74,129.36,123.00,114.48,55.45,15.73.HRMS(ESI):m/z[M+H]+Calcd for C10H11N2OS:207.0573；Found:207.0569.
实施例13 2-甲基-5-(对甲苯基)-1,3,4-噻二唑的制备
以4-甲基苯硫酰肼和N，N-二甲基乙酰胺为原料，操作同实施例1，得白色固体0.23g，收率80％，M.p.66-68℃；1H NMR(600MHz,CDCl3)(δ,ppm):7.82(d,J＝7.6Hz,2H),7.28(d,J＝7.6Hz,2H),2.81(s,3H),2.41(s,3H).；13C NMR(150MHz,CDCl3)(δ,ppm):169.00,164.36,141.34,129.80,127.78,127.56,21.48,15.79.HRMS(ESI):m/z[M+H]+Calcd for C10H10N2S:191.0622；Found:191.0622.
实施例14 2-(4-氟苯基)-5-甲基-1,3,4-噻二唑的制备
以4-氟苯硫酰肼和N，N-二甲基乙酰胺为原料，操作同实施例1，得白色固体0.24g，收率81％，M.p.104-106℃；1H NMR(600MHz,CDCl3)(δ,ppm):7.93(dd,J＝8.8,5.2Hz,2H),7.17(t,J＝8.6Hz,2H),2.82(s,3H).；13C NMR(150MHz,CDCl3)(δ,ppm):167.69,165.13(d,J＝250.5Hz),164.80,129.86(d,J＝9.0Hz),126.60(d,J＝3.0Hz),116.39(d,J＝21Hz),15.77.HRMS(ESI):m/z[M+H]+Calcd for C9H7FN2S:195.0374；Found:195.0371.
实施例15 2-(4-氯苯基)-5-甲基-1,3,4-噻二唑的制备
以4-氯苯硫酰肼和N，N-二甲基乙酰胺为原料，操作同实施例1，得白色固体0.26g，收率83％，M.p.131-133℃；1H NMR(600MHz,CDCl3)(δ,ppm):7.89–7.85(m,2H),7.47–7.42(m,2H),2.83(s,3H).；13C NMR(150MHz,CDCl3)(δ,ppm):167.68,165.03,137.03,129.42,129.02,128.75,15.79.HRMS(ESI):m/z[M+H]+Calcd for C9H7ClN2S:211.0076；Found:211.0073.
实施例16 2-甲基-5-(间甲苯基)-1,3,4-噻二唑的制备
以3-甲基苯硫酰肼和N，N-二甲基乙酰胺为原料，操作同实施例1，得黄色液体0.21g，收率74％，1H NMR(600MHz,CDCl3)(δ,ppm):7.77(s,1H),7.70(d,J＝7.7Hz,1H),7.35(t,J＝7.6Hz,1H),7.29(d,J＝7.6Hz,1H),2.81(s,3H),2.42(s,3H).；13C NMR(150MHz,CDCl3)(δ,ppm):169.10,164.64,138.99,131.72,130.16,129.00,128.32,125.14,21.32,15.77.HRMS(ESI):m/z[M+H]+Calcd for C10H10N2S:191.0622；Found:191.0621.
实施例17 2-(3,4-二甲基苯基)-5-甲基-1,3,4-噻二唑的制备
以3,4-二甲基苯硫酰肼和N，N-二甲基乙酰胺为原料，操作同实施例1，得类白色固体0.23g，收率77％，M.p.65-67℃；1H NMR(600MHz,CDCl3)(δ,ppm):7.73(s,1H),7.62(dd,J＝7.8,1.7Hz,1H),7.21(d,J＝7.8Hz,1H),2.80(s,3H),2.33(s,3H),2.31(s,3H).；13C NMR(150MHz,CDCl3)(δ,ppm):169.15,164.25,140.05,137.55,130.30,128.77,127.86,125.43,19.82,19.71,15.75.HRMS(ESI):m/z[M+H]+Calcd for C11H12N2S:205.0782；Found:205.0779.
实施例18 2-甲基-5-(萘-2-基)-1,3,4-噻二唑的制备
以萘硫酰肼和N，N-二甲基乙酰胺为原料，操作同实施例1，得白色固体0.23g，收率70％，M.p.124-126℃；1H NMR(600MHz,CDCl3)(δ,ppm):8.37(s,1H),8.07(dd,J＝8.6,1.5Hz,1H),7.92(dd,J＝8.9,3.1Hz,2H),7.90–7.85(m,1H),7.57–7.53(m,2H),2.85(s,3H).；13C NMR(150MHz,CDCl3)(δ,ppm):169.06,164.81,134.45,133.12,128.99,128.66,128.03,127.91,127.65,127.55,127.01,124.54,15.84.HRMS(ESI):m/z[M+H]+Calcd forC13H10N2S:227.0603；Found:227.0593.
实施例19 2-甲基-5-(噻吩-2-基)-1,3,4-噻二唑的制备
以2-噻吩硫酰肼和N，N-二甲基乙酰胺为原料，操作同实施例1，得棕黄色固体0.21g，收率76％，M.p.73-75℃；1H NMR(600MHz,CDCl3)(δ,ppm):7.50(dd,J＝3.7,1.1Hz,1H),7.47(dd,J＝5.1,1.1Hz,1H),7.11(dd,J＝5.1,3.7Hz,1H),2.79(s,3H).；13C NMR(150MHz,CDCl3)(δ,ppm):132.53,129.34,129.00,127.89,15.69.HRMS(ESI):m/z[M+H]+Calcd for C7H6N2S2:183.0034；Found:183.0032.
实施例20 2-(呋喃-2-基)-5-甲基-1,3,4-噻二唑的制备
以2-呋喃硫酰肼和N，N-二甲基乙酰胺为原料，操作同实施例1，得黄色固体0.19g，收率78％，M.p.83-85℃；1H NMR(600MHz,CDCl3)(δ,ppm):7.58(dd,J＝1.7,0.6Hz,1H),7.14(dd,J＝3.5,0.5Hz,1H),6.57(dd,J＝3.5,1.8Hz,1H),2.81(s,3H).；13C NMR(150MHz,CDCl3)(δ,ppm):163.87,159.02,145.64,144.70,112.41,111.16,15.52.HRMS(ESI):m/z[M+H]+Calcd for C7H6NOS:167.0264；Found:167.0262.
实施例21 2-乙基-5-苯基-1,3,4-噻二唑的制备
以苯硫酰肼和N，N-二甲基丙酰胺为原料，操作同实施例1，得无色液体0.21g，收率75％，1H NMR(600MHz,CDCl3)(δ,ppm):7.91–7.79(m,2H),7.44–7.32(m,3H),3.08(q,J＝7.6Hz,2H),1.37(t,J＝7.6Hz,3H).；13C NMR(150MHz,CDCl3)(δ,ppm):171.43,168.14,130.64,130.14,128.88,127.60,23.69,14.15.HRMS(ESI):m/z[M+H]+Calcd for C10H11N2S:191.0637；Found:191.0639.HRMS(ESI):m/z[M+H]+Calcd for C10H10N2S:191.0622；Found:191.0622.
实施例22 2,5-二苯基-1,3,4-噻二唑的制备
以苯硫酰肼和N，N-二甲基苯甲酰胺为原料，操作同实施例1，得白色固体0.24g，收率69％，M.p.136-138℃；1H NMR(600MHz,CDCl3)(δ,ppm):8.06–7.99(m,4H),7.54–7.47(m,6H).；13C NMR(150MHz,CDCl3)(δ,ppm):168.13,131.12,130.20,129.19,127.95.HRMS(ESI):m/z[M+H]+Calcd for C14H10N2S:239.0622；Found:239.0617.
实施例23 2-苄基-5-苯基-1,3,4-噻二唑的制备
以苯硫酰肼和N，N-二甲基乙基苯酰胺为原料操作同实施例1，得白色固体0.24g，收率63％，M.p.75-78℃；1H NMR(600MHz,CDCl3)(δ,ppm):7.89(dd,J＝7.9,1.7Hz,2H),7.48–7.41(m,3H),7.39–7.33(m,4H),7.32–7.28(m,1H),4.46(s,2H).；13C NMR(150MHz,CDCl3)(δ,ppm):169.75,169.33,137.20,130.97,130.21,129.09,129.04,128.86,127.83,127.54,36.62.HRMS(ESI):m/z[M+H]+Calcd for C15H13N2S:253.0778；Found:253.0772.
实施例24 2-苯基-1,3,4-噻二唑的制备
向25mL茄形瓶中加入苯硫酰肼(0.22g，1.5mmol)，N,N-二甲基苯甲酰胺(DMF)2mL，KHSO4(1.43g，10.5mmol)，加热至90℃并在此温度下搅拌4h。反应完成后，冷却至室温，加入30ml水，乙酸乙酯萃取(30ml*2次)，合并有机相，并依次用水(30ml)和盐水(30ml)洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，柱层析纯化得白色固体，收率80％。
实施例25 2-苯基-1,3,4-噻二唑的制备
向25mL茄形瓶中加入苯硫酰肼(0.22g，1.5mmol)，N,N-二甲基苯甲酰胺(DMF)2mL，KHSO4(0.61g，10.5mmol)，加热至130℃并在此温度下搅拌6h。反应完成后，冷却至室温，加入30ml水，乙酸乙酯萃取(30ml*2次)，合并有机相，并依次用水(30ml)和盐水(30ml)洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，柱层析纯化得白色固体，收率81％。
实施例26 2-苯基-1,3,4-噻二唑的制备
向25mL茄形瓶中加入苯硫酰肼(0.22g，1.5mmol)，N,N-二甲基苯甲酰胺(DMF)2mL，KHSO4(1.02g，7.5mmol)，加热至100℃并在此温度下搅拌6h。反应完成后，冷却至室温，加入30ml水，乙酸乙酯萃取(30ml*2次)，合并有机相，并依次用水(30ml)和盐水(30ml)洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，柱层析纯化得白色固体，收率85％。

Claims (6)

1.一种1,3,4-噻二唑类化合物的合成方法，所述方法以式(I)所示的硫代酰肼类化合物和式(II)所示的酰胺类化合物为原料，以硫酸氢钾为催化剂，反应制得式(III)所示的1,3,4-噻二唑类化合物，反应方程式如下：
Figure FDA0004183654630000011
其中，R1选自苯基，呋喃基，噻吩基，萘基；
R2选自氢，甲基，乙基，丙基，丁基，苯基，苯乙基。
2.如权利要求1所述的合成方法，所述方法的反应温度为90-130℃。
3.如权利要求1所述的合成方法，所述方法的反应温度为100℃。
4.如权利要求1所述的合成方法，所述方法的反应时间为2h-6h。
5.如权利要求1所述的合成方法，所述式(I)化合物和硫酸氢钾的摩尔比分别为1:3～1:7。
6.如权利要求1所述的合成方法，所述式(I)化合物和硫酸氢钾的摩尔比分别为1:5。
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