CN111995513B - 一种9-羟甲基-芴二酸的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种制备9‑羟甲基‑芴二酸的方法，包括如下步骤：(1)芴与多聚甲醛反应生成9‑羟甲基芴；(2)9‑羟甲基芴与乙酰氯反应生成(2,7‑二乙酰基‑9H‑芴‑9‑基)乙酸甲酯；(3)(2,7‑二乙酰基‑9H‑芴‑9‑基)乙酸甲酯与溴素反应生成(2,7‑双(2,2‑二溴乙酰基)‑9H‑芴‑9‑基)乙酸甲酯；(4)(2,7‑双(2,2‑二溴乙酰基)‑9H‑芴‑9‑基)乙酸甲酯与溴素、碳酸钠反应生成9‑(乙酰氧基甲基)‑9H‑芴‑2,7‑二羧酸；(5)9‑(乙酰氧基甲基)‑9H‑芴‑2,7‑二羧酸与酸性溶液反应生成9‑羟甲基‑芴二酸，所述方法制备工艺简单，原料易得，而且收率较高，降低了9‑羟甲基‑芴二酸生产成本。

Description

一种9-羟甲基-芴二酸的制备方法
技术领域
本发明属于有机合成领域，具体涉及一种芴类化合物的制备方法，特别是一种9-羟甲基-芴二酸的制备方法。
背景技术
芴是一种具有多环芳烃结构的化合物，具有特殊刚性平面联苯结构，该结构使芴具有较高的化学稳定性、热稳定性和发光量子效率。特别的，芴类衍生物由于是一类易于极化的共轭体系，通过化学修饰可增大多光子吸收截面，因此常被应用于有机双光子吸收材料。芴环的2、4、7和9位的碳更易于通过化学方法对其结构进行修饰，达到引入多种官能团的目的，生成不同衍生物。
另外，芴类衍生物，例如羧酸酯类衍生物，在农业上可以用来合成杀虫剂、除草剂和植物生长调节剂。芴甲氧基酰氯、药甲基琥珀酰亚胺基碳酸酯等化合物作为保护试剂，在多肽合成等热点领域有重要的应用。芴类衍生物也广泛应用于药物、生物领域，包括用于合成抗癌药、交感神经抑制剂、止痉挛剂和用于生物传感器中等。
9-羟甲基-芴二酸(9-(羟基甲基)-9H-芴-2,7-二羧酸，9-Hydroxymethyl-9H-fluorene-2,7-dicarboxylic acid)是一种重要的芴类衍生物，可作为化学合成过程中的中间体，也可作为生化产品中的一种容易离去的保护基团。
非专利文献“芴的9位羟甲基化反应产物的影响因素，应用化学，第31卷第5期，第524-528页”探讨了二甲基亚砜中，在碱存在下，以聚甲醛为羟甲基化试剂的芴的9位羟甲基化反应。
专利文献CN109456215A公开了制备芴-2,7-二羧酸的方法，将2,7-二溴芴与氰化亚铜反应生成2,7-二腈基芴，产物在氢氧化钠的乙醇和水的混合溶液中回流约一周，直到氨停止逸出，加入浓盐酸调节PH值至2-3，过滤、洗涤、干燥，得到芴-2,7-二羧酸。
而本发明开发了一种制备9-羟甲基-芴二酸的新工艺，不仅制备工艺简单，原料易得，而且收率较高，降低了需要9-羟甲基-芴二酸生产成本。
发明内容
一种制备9-羟甲基-芴二酸的方法，包括如下步骤：
(1)芴(化合物1)与多聚甲醛反应生成9-羟甲基芴(化合物2)；
具体的合成路线为：
Figure BDA0002073952190000021
所述步骤(1)包括：将芴溶于溶剂1中，加入多聚甲醛，加入催化剂1，搅拌反应15-30min，加水终止反应，萃取，分离，得到9-羟甲基芴；
优选的，所述步骤(1)中芴与多聚甲醛的摩尔比为1:1-1.5；所述溶剂1选自：二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、乙腈、甲醇、乙醇中的一种或两种以上的组合；所述催化剂1为碱，优选的，所述催化剂1选自：1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(DBU)、三乙胺，更优选的，所述催化剂1为1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(DBU)。
更优选的，所述步骤(1)中将芴溶于二甲基亚砜(DMSO)中，室温下加入多聚甲醛，芴与多聚甲醛摩尔比为1:1，滴加1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯，搅拌反应15min，加水终止反应，用有机溶剂1萃取，分离，得到9-羟甲基芴。
优选的，所述有机溶剂1选自：乙酸乙酯、甲苯、二氯甲烷、三氯甲烷中的一种或两种以上的组合。
在本发明的优选实施方式中，所述的步骤(1)中用有机溶剂1萃取，分离步骤具体包括：用乙酸乙酯萃取，萃取相用水洗后，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋干后，过柱分离，淋洗剂优选为石油醚与乙酸乙酯混合物，石油醚与乙酸乙酯混合体积比为10-20:1。
(2)9-羟甲基芴与乙酰氯反应生成(2,7-二乙酰基-9H-芴-9-基)乙酸甲酯(化合物3)；
具体的合成路线为：
Figure BDA0002073952190000022
所述的步骤(2)包括：将9-羟甲基芴与催化剂2混合，加入乙酰氯，加入溶剂2搅拌反应3-4h，将反应混合物猝灭，萃取，分离，得到化合物3；
优选的，所述步骤(2)中9-羟甲基芴与乙酰氯摩尔质量比为1:6-7；所述催化剂2选自：三氯化铝或三氯化磷；所述溶剂2选自：二氯甲烷、三氯甲烷、乙醚中的一种或两种以上的组合。
更优选的，所述步骤(2)包括：将9-羟甲基芴与三氯化铝搅拌均匀，在室温下滴加乙酰氯，9-羟甲基芴与乙酰氯摩尔质量比为1:6，滴加完毕后，加入溶剂二氯甲烷，继续搅拌3h，TLC监测反应,将反应混合物倒入冰水中猝灭,萃取，分离，得到化合物3。
所述萃取步骤采用有机溶剂2萃取，所述有机溶剂2选自：乙酸乙酯、甲苯、二氯甲烷、三氯甲烷中的一种或两种以上的组合。
在本发明的优选实施方式中，所述的步骤(2)中萃取，分离步骤具体包括：用二氯甲烷萃取，萃取相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压旋干后，过硅胶柱分离，淋洗剂优选为石油醚与乙酸乙酯混合物，石油醚与乙酸乙酯混合体积比为2-8:1。
(3)(2,7-二乙酰基-9H-芴-9-基)乙酸甲酯与溴素反应生成(2,7-双(2,2-二溴乙酰基)-9H-芴-9-基)乙酸甲酯(化合物4)；
具体的合成路线为：
Figure BDA0002073952190000031
所述的步骤(3)包括：将化合物3溶于酸性溶剂1中，加热至90-100℃，加入溴素，搅拌10-15min，加水析出，过滤，得化合物4；
优选的，所述步骤(3)中的酸性溶剂1选自：冰醋酸、丙酸、盐酸中的一种或两种以上的组合。
更优选的，所述步骤(3)中将化合物3溶于冰醋酸，加热至90℃，加入溴素，化合物3与溴素的摩尔比为1:4.5-5，搅拌10min，将反应液倒入水中，固体析出，抽滤，干燥，得化合物4。
(4)(2,7-双(2,2-二溴乙酰基)-9H-芴-9-基)乙酸甲酯与溴素、碳酸钠反应生成9-(乙酰氧基甲基)-9H-芴-2,7-二羧酸(化合物5)；
具体的合成路线为：
Figure BDA0002073952190000041
所
述的步骤(4)包括：将化合物4溶于溶剂3中，加热至70-80℃，加入溴素，反应2-5min后加入碳酸钠，反应5-10min后加水析出，过滤，得化合物5；
优选的，所述溶剂3为1,4-二氧六环与水的混合溶液，更优选的，所述1,4-二氧六环与水的体积比为1:1-1.5。
更优选的，所述步骤(4)包括：将化合物4溶于1,4-二氧六环和水中，加热到70℃，快速加入溴素，化合物4与溴素的摩尔质量比为1:3，反应2min后，分批加入碳酸钠，5min后将反应液倒入水中，调pH＝1，固体析出，抽滤，干燥，得化合物5。
(5)9-(乙酰氧基甲基)-9H-芴-2,7-二羧酸与酸性溶液反应生成9-羟甲基-芴二酸；
具体的合成路线为：，
Figure BDA0002073952190000042
所述的步骤(5)包括：将化合物5溶于酸性溶剂2中，50-60℃搅拌过夜，加水析出，过滤，得9-羟甲基-芴二酸。
优选的，所述酸性溶剂2为乙腈与酸组成的溶剂，优选的，所述酸性溶剂2为乙腈与盐酸、硫酸、醋酸、丙酸中的一种或两种以上组成的溶剂，更优选的，所述乙腈与酸溶液的体积比为1:1-1.2。
更优选的，所述步骤(5)包括：将化合物5溶于乙腈和盐酸溶液中，加热至50℃，搅拌过夜，加水，固体析出，过滤，得9-羟甲基-芴二酸。
具体实施方式
下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅是本发明的部分实施例，而不是全部。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1 9-羟甲基-芴二酸的制备
制备路线如下：
Figure BDA0002073952190000051
步骤(1)
Figure BDA0002073952190000052
将芴(39g，235mmol)溶于DMSO(400mL)中，室温下加入多聚甲醛(7g，235mmol)，然后5分钟滴加完DBU(7.1g，47mmol)。反应混合物继续在室温下搅拌15min。加入水(500mL)终止反应。然后用乙酸乙酯(500mL×3)萃取，合并的乙酸乙酯相用水洗(200mL×3)。收集有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋干过柱。淋洗剂为石油醚：乙酸乙酯(20：1，v/v)，得到9-羟甲基芴(7.7g，39.3mmol，收率17％)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.86(dt,J＝7.5,0.8Hz,2H),7.74–7.57(m,2H),7.55–7.08(m,4H),5.09(t,J＝5.1Hz,1H),4.00(d,J＝6.9Hz,1H),3.75(dd,J＝6.9,5.1Hz,2H)。
步骤(2)
Figure BDA0002073952190000061
化合物2(7g,35.7mmol)和三氯化铝(37.7g,286mmol,8equiv)用机械搅拌均匀，然后在室温下滴加乙酰氯(16.7g,214.2mmol,6equiv)。滴加完毕后，加入二氯甲烷(20mL)。反应混合物继续搅拌3小时，TLC监测反应完全。将反应混合物倒入冰水(300mL)中猝灭。随后用二氯(300mL×3)萃取。合并有机相并用无水硫酸钠干燥，过滤，减压旋干后粗品用硅胶过柱，纯化，淋洗剂为石油醚：乙酸乙酯(8：1，v/v)，得到化合物3(7g,21.7mmol,收率61％)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.45–8.24(m,2H),8.23–7.97(m,4H),4.56(d,J＝6.2Hz,2H),4.47(t,J＝6.2Hz,1H),2.66(s,6H),1.99(s,3H)。
步骤(3)
Figure BDA0002073952190000062
化合物3(2g，6.2mmol)溶于冰醋酸(20mL)，加热至90℃。然后快速加入溴素(4.5g，27.9mmol，4.5equiv)。继续搅拌10分钟。将反应溶液倒入水中(300mL)，大量固体析出，抽滤干燥得到化合物4(3.9g，6.14mmol，收率99％)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.46(d,J＝6.3Hz,2H),8.40–7.99(m,4H),7.97(s,2H),4.57(m,3H),2.02(s,3H)。
步骤(4)
Figure BDA0002073952190000071
化合物4(3.9g，6.14mmol)溶于1,4-二氧六环(50mL)和水(50mL)中，将溶液温度加热到70℃。快速加入溴素(2.9g，18.4mmol，3equiv)。反应2分钟后，将碳酸钠固体(6.5g，61.4mmol，10equiv)分批加入到以上溶液中。5分钟后反应液倒入冰水(200mL)中，加入6N盐酸调节至pH＝1。有大量白色固体析出。抽滤，干燥所得固体得化合物5(1.96g，6.02mmol，收率98％)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.03(s,2H),8.26(d,J＝1.3Hz,2H),8.17–7.99(m,4H),4.55(d,J＝6.2Hz,2H),4.45(t,J＝6.2Hz,1H),1.96(s,3H)。
步骤(5)
Figure BDA0002073952190000072
化合物5(1.9g，5.83mmol)溶于乙腈(100mL)和盐酸溶液(6N，100mL)。反应液在50℃搅拌过夜。加入水(100mL)，将溶液中固体过滤得到类白色化合物6(1.57g，5.53mmol，收率95％)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.97(s,2H),8.27(s,2H),8.16–7.78(m,4H),5.13(b,1H)4.19(t,J＝6.5Hz,1H),3.85(b,2H)。
实施例2 9-羟甲基-芴二酸的制备
将芴(39g，235mmol)溶于乙腈(400mL)中，室温下加入多聚甲醛(7g，235mmol)，然后10分钟滴加完DBU(7.1g，47mmol)。反应混合物继续在室温下搅拌30min。加入水(500mL)终止反应。然后用三氯甲烷(500mL×3)萃取，合并的三氯甲烷相用水洗(200mL×3)。收集有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋干过柱。淋洗剂为石油醚：乙酸乙酯(10：1，v/v)，得到9-羟甲基芴。
将9-羟甲基芴(7g,35.7mmol)和三氯化铝(37.7g,286mmol,8equiv)用机械搅拌均匀，然后在室温下滴加乙酰氯(16.7g,214.2mmol,6equiv)。滴加完毕后，加入三氯甲烷(20mL)。反应混合物继续搅拌3小时，TLC监测反应完全。将反应混合物倒入冰水(300mL)中猝灭。随后用二氯(300mL×3)萃取。合并有机相并用无水硫酸钠干燥，过滤，减压旋干后粗品用硅胶过柱，纯化，淋洗剂为石油醚：乙酸乙酯(8：1，v/v)，得到(2,7-二乙酰基-9H-芴-9-基)乙酸甲酯。
将(2,7-二乙酰基-9H-芴-9-基)乙酸甲酯(2g，6.2mmol)溶于丙酸(20mL)，加热至100℃。然后快速加入溴素(4.5g，27.9mmol，4.5equiv)。继续搅拌15分钟。将反应溶液倒入水中(300mL)，大量固体析出，抽滤干燥得到(2,7-双(2,2-二溴乙酰基)-9H-芴-9-基)乙酸甲酯。
将(2,7-双(2,2-二溴乙酰基)-9H-芴-9-基)乙酸甲酯(3.9g，6.14mmol)溶于1,4-二氧六环(50mL)和水(60mL)中，将溶液温度加热到80℃。快速加入溴素(2.9g，18.4mmol，3equiv)。反应5分钟后，将碳酸钠固体(6.5g，61.4mmol，10equiv)分批加入到以上溶液中。7分钟后反应液倒入冰水(200mL)中，加入6N盐酸调节至pH＝1。有大量白色固体析出。抽滤，干燥所得固体得9-(乙酰氧基甲基)-9H-芴-2,7-二羧酸。
将9-(乙酰氧基甲基)-9H-芴-2,7-二羧酸(1.9g，5.83mmol)溶于乙腈(100mL)和醋酸溶液(100mL)。反应液在60℃搅拌过夜。加入水(100mL)，将溶液中固体过滤得到类白色9-羟甲基-芴二酸。
实施例3 9-羟甲基-芴二酸的制备
将芴(39g，235mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(400mL)中，室温下加入多聚甲醛(7g，235mmol)，然后5分钟滴加完DBU(7.1g，47mmol)。反应混合物继续在室温下搅拌25min。加入水(500mL)终止反应。然后用甲苯(500mL×3)萃取，合并的甲苯相用水洗(200mL×3)。收集有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋干过柱。淋洗剂为石油醚：乙酸乙酯(10：1，v/v)，得到9-羟甲基芴。
将9-羟甲基芴(7g,35.7mmol)和三氯化铝(37.7g,286mmol,8equiv)用机械搅拌均匀，然后在室温下滴加乙酰氯(16.7g,214.2mmol,6equiv)。滴加完毕后，加入二氯甲烷(20mL)。反应混合物继续搅拌4小时，TLC监测反应完全。将反应混合物倒入冰水(300mL)中猝灭。随后用乙酸乙酯(300mL×3)萃取。合并有机相并用无水硫酸钠干燥，过滤，减压旋干后粗品用硅胶过柱，纯化，淋洗剂为石油醚：乙酸乙酯(2：1，v/v)，得到(2,7-二乙酰基-9H-芴-9-基)乙酸甲酯。
(2,7-二乙酰基-9H-芴-9-基)乙酸甲酯(2g，6.2mmol)溶于丙酸(20mL)，加热至90℃。然后快速加入溴素(4.5g，27.9mmol，4.5equiv)。继续搅拌15分钟。将反应溶液倒入水中(300mL)，大量固体析出，抽滤干燥得到(2,7-双(2,2-二溴乙酰基)-9H-芴-9-基)乙酸甲酯。
(2,7-双(2,2-二溴乙酰基)-9H-芴-9-基)乙酸甲酯(3.9g，6.14mmol)溶于1,4-二氧六环(50mL)和水(75mL)中，将溶液温度加热到80℃。快速加入溴素(2.9g，18.4mmol，3equiv)。反应4分钟后，将碳酸钠固体(6.5g，61.4mmol，10equiv)分批加入到以上溶液中。8分钟后反应液倒入冰水(200mL)中，加入6N盐酸调节至pH＝1。有大量白色固体析出。抽滤，干燥所得固体得9-(乙酰氧基甲基)-9H-芴-2,7-二羧酸。
9-(乙酰氧基甲基)-9H-芴-2,7-二羧酸(1.9g，5.83mmol)溶于乙腈(100mL)和丙酸溶液(100mL)。反应液在55℃搅拌过夜。加入水(100mL)，将溶液中固体过滤得到类白色9-羟甲基-芴二酸。
实施例4 9-羟甲基-芴二酸的制备
将芴(39g，235mmol)溶于甲醇(400mL)中，室温下加入多聚甲醛(7g，235mmol)，然后5分钟滴加完DBU(7.1g，47mmol)。反应混合物继续在室温下搅拌20min。加入水(500mL)终止反应。然后用二氯甲烷(500mL×3)萃取，合并的二氯甲烷相用水洗(200mL×3)。收集有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋干过柱。淋洗剂为石油醚：乙酸乙酯(20：1-10：1，v/v)，得到9-羟甲基芴。
将9-羟甲基芴(7g,35.7mmol)和三氯化磷(39.2g,286mmol,8equiv)用机械搅拌均匀，然后在室温下滴加乙酰氯(16.7g,214.2mmol,6equiv)。滴加完毕后，加入二氯甲烷(20mL)。反应混合物继续搅拌3小时，TLC监测反应完全。将反应混合物倒入冰水(300mL)中猝灭。随后用三氯甲烷(300mL×3)萃取。合并有机相并用无水硫酸钠干燥，过滤，减压旋干后粗品用硅胶过柱，纯化，淋洗剂为石油醚：乙酸乙酯(6：1，v/v)，得到(2,7-二乙酰基-9H-芴-9-基)乙酸甲酯。
(2,7-二乙酰基-9H-芴-9-基)乙酸甲酯(2g，6.2mmol)溶于盐酸(20mL)，加热至100℃。然后快速加入溴素(4.5g，27.9mmol，4.5equiv)。继续搅拌15分钟。将反应溶液倒入水中(300mL)，大量固体析出，抽滤干燥得到(2,7-双(2,2-二溴乙酰基)-9H-芴-9-基)乙酸甲酯。
(2,7-双(2,2-二溴乙酰基)-9H-芴-9-基)乙酸甲酯(3.9g，6.14mmol)溶于1,4-二氧六环(50mL)和水(55mL)中，将溶液温度加热到75℃。快速加入溴素(2.9g，18.4mmol，3equiv)。反应3分钟后，将碳酸钠固体(6.5g，61.4mmol，10equiv)分批加入到以上溶液中。7分钟后反应液倒入冰水(200mL)中，加入6N盐酸调节至pH＝1。有大量白色固体析出。抽滤，干燥所得固体得9-(乙酰氧基甲基)-9H-芴-2,7-二羧酸。
9-(乙酰氧基甲基)-9H-芴-2,7-二羧酸(1.9g，5.83mmol)溶于乙腈(100mL)和丙酸溶液(100mL)。反应液在50℃搅拌过夜。加入水(100mL)，将溶液中固体过滤得到类白色9-羟甲基-芴二酸。
最后应说明的是：以上各实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述各实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分或者全部技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的范围。

Claims (12)

1.一种制备9-羟甲基-芴二酸的方法，包括如下步骤：
(1)芴与多聚甲醛反应生成9-羟甲基芴；
(2)9-羟甲基芴与乙酰氯反应生成(2,7-二乙酰基-9H-芴-9-基)乙酸甲酯；
(3)(2,7-二乙酰基-9H-芴-9-基)乙酸甲酯与溴素反应生成(2,7-双(2,2-二溴乙酰基)-9H-芴-9-基)乙酸甲酯；
(4)(2,7-双(2,2-二溴乙酰基)-9H-芴-9-基)乙酸甲酯与溴素、碳酸钠反应生成9-(乙酰氧基甲基)-9H-芴-2,7-二羧酸；
(5)9-(乙酰氧基甲基)-9H-芴-2,7-二羧酸与酸性溶液反应生成9-羟甲基-芴二酸。
2.权利要求1所述的一种制备9-羟甲基-芴二酸的方法，所述步骤(1)包括：
将芴溶于溶剂1中，加入多聚甲醛，加入催化剂1，搅拌反应15-30min，加水终止反应，萃取，分离，得到9-羟甲基芴；其中，催化剂1为碱。
3.权利要求2所述的一种制备9-羟甲基-芴二酸的方法，所述步骤(1)中芴与多聚甲醛的摩尔比为1:1-1.5。
4.权利要求1所述的一种制备9-羟甲基-芴二酸的方法，所述步骤(1)中用有机溶剂1萃取，所述有机溶剂1选自：乙酸乙酯、甲苯、二氯甲烷、三氯甲烷中的一种或两种以上的组合。
5.权利要求1所述的一种制备9-羟甲基-芴二酸的方法，所述步骤(2)包括：
将9-羟甲基芴与催化剂2混合，加入乙酰氯，加入溶剂2搅拌反应3-4h，将反应混合物猝灭，萃取，分离，得到(2,7-二乙酰基-9H-芴-9-基)乙酸甲酯；催化剂2选自：三氯化铝或三氯化磷。
6.权利要求5所述的一种制备9-羟甲基-芴二酸的方法，所述步骤(2)中萃取为有机溶剂2萃取，所述有机溶剂2选自：乙酸乙酯、甲苯、二氯甲烷、三氯甲烷中的一种或两种以上的组合。
7.权利要求1所述的一种制备9-羟甲基-芴二酸的方法，所述步骤(3)包括：
将(2,7-二乙酰基-9H-芴-9-基)乙酸甲酯溶于酸性溶剂1中，加热至90-100℃，加入溴素，搅拌10-15min，加水析出，过滤，得到(2,7-双(2,2-二溴乙酰基)-9H-芴-9-基)乙酸甲酯。
8.权利要求7所述的一种制备9-羟甲基-芴二酸的方法，所述步骤(3)中酸性溶剂1选自：冰醋酸、丙酸、盐酸中的一种或两种以上的组合。
9.权利要求1所述的一种制备9-羟甲基-芴二酸的方法，所述步骤(4)包括：
将(2,7-双(2,2-二溴乙酰基)-9H-芴-9-基)乙酸甲酯溶于溶剂3中，加热至70-80℃，加入溴素，反应2-5min后加入碳酸钠，反应5-10min后加水析出，过滤，得9-(乙酰氧基甲基)-9H-芴-2,7-二羧酸。
10.权利要求9所述的一种制备9-羟甲基-芴二酸的方法，所述步骤(4)包括：
将(2,7-双(2,2-二溴乙酰基)-9H-芴-9-基)乙酸甲酯溶于1,4-二氧六环和水中，加热到70℃，加入溴素，(2,7-双(2,2-二溴乙酰基)-9H-芴-9-基)乙酸甲酯与溴素的摩尔质量比为1:3，反应2min后，分批加入碳酸钠，5min后将反应液倒入水中，调pH至1，固体析出，抽滤，干燥，得9-(乙酰氧基甲基)-9H-芴-2,7-二羧酸。
11.权利要求1所述的一种制备9-羟甲基-芴二酸的方法，所述步骤(5)包括：
将9-(乙酰氧基甲基)-9H-芴-2,7-二羧酸溶于酸性溶剂2中，50-60℃搅拌过夜，加水析出，过滤，得9-羟甲基-芴二酸；酸性溶剂2为乙腈与酸组成的溶剂。
12.权利要求10所述的一种制备9-羟甲基-芴二酸的方法，所述步骤(5)中酸性溶剂2选自乙腈与盐酸、硫酸、醋酸、丙酸中的一种或两种以上组成的溶剂，乙腈与酸的体积比为1:1-1.2。
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Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006138572A2 (en) * 2005-06-16 2006-12-28 Nektar Therapeutics Al, Corporation Conjugates having a degradable linkage and polymeric reagents useful in preparing such conjugates
EP3134416A1 (en) * 2014-04-25 2017-03-01 Rutgers, the State University of New Jersey Metal organic framework (mof) yellow phosphors and their applications in white light emitting devices
US10220020B2 (en) * 2010-12-23 2019-03-05 Nektar Therapeutics Polymer-des-ethyl sunitinib conjugates

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006138572A2 (en) * 2005-06-16 2006-12-28 Nektar Therapeutics Al, Corporation Conjugates having a degradable linkage and polymeric reagents useful in preparing such conjugates
US10220020B2 (en) * 2010-12-23 2019-03-05 Nektar Therapeutics Polymer-des-ethyl sunitinib conjugates
EP3134416A1 (en) * 2014-04-25 2017-03-01 Rutgers, the State University of New Jersey Metal organic framework (mof) yellow phosphors and their applications in white light emitting devices

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
A metal–organic framework with a 9-phenylcarbazole moiety as a fluorescent tag for picric acid explosive detection: collaboration of electron transfer, hydrogen bonding and size matching;Xiaoli Jiang et al;《RSC Advances》;20141231;第47357-47360页 *
Fluorene functionalised sexithiophenes—utilising intramolecular charge transfer to extend the photocurrent spectrum in organic solar cells;Peter J. Skabara et al;《Journal of Materials Chemistry》;20061214;第17卷;第1055-1062页 *

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