CN111956863B - 一种含阴阳离子共掺杂纳米磷酸钙抗菌材料及制备方法 - Google Patents

一种含阴阳离子共掺杂纳米磷酸钙抗菌材料及制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种含阴阳离子共掺杂纳米磷酸钙抗菌材料及制备方法。在磷酸钙晶体结构中掺入阴离子氟、γ‑PGA、阳离子铜、锌、镁或银离子，形成含阴阳离子共掺杂纳米磷酸钙抗菌材料。本发明通过循环调节pH值，在γ‑PGA溶液中添加少量Cr3+，制备成γ‑PGA改性剂，使γ‑PGA与磷酸钙晶体上Ca2+也发生结合作用，从而达到制备氟离子、γ‑聚谷氨酸以及金属离子阴阳共掺杂纳米磷酸钙，具备良好的抗菌特性，可调控金属离子和氟离子的降解速率，并提升其抗感染、促血管再生、促骨形成等多种生物学特性。

Description

一种含阴阳离子共掺杂纳米磷酸钙抗菌材料及制备方法
技术领域
本发明属于生物材料技术领域，尤其是涉及一种含阴阳离子共掺杂纳米磷酸钙抗菌材料及其制备方法。
背景技术
天然骨的主要矿物成分为钙磷化合物(CaP)，人工合成CaP同样具有优越的生物相容性和成骨性能。研究者已经证明CaP在被多种离子(如Ag、Zn、Mg、Cu等)分子掺杂后具有抗菌活性，而且多种离子共掺杂的CaP会表现出更好的协同作用，不同离子的不同作用机理不仅能提高其抗菌能力、扩大对更多病原体菌株的抗菌范围，还可降低毒副作用。但是掺杂改性材料发挥抗菌和促成骨双功效，其作用机制与金属类型、掺杂量、粒子大小、表面形貌、力学性能及与基体的结合性能等具有强相关性，此外，降解性能也是掺杂改性材料的关键指标之一。对抗菌效果而言，抗菌离子释放快、局部离子浓度高，则抗菌效果好；但离子突释或局部浓度过高会增加生物安全性方面的风险。另一方面，对于骨修复材料而言，若骨替代材料降解过快，则无法起到支撑作用；若降解过慢又对新骨及血管的形成和长入不利。因此，掺杂材料的降解速率能否与成骨过程协调一致，又能有效控制抗菌离子释放，是抗感染骨修复材料的基本要求和关键要素之一。显然单铜掺杂CaP较难协调抗菌能力和成骨活性之间平衡。
发明内容：
本发明的目的是提供一种含阴阳离子共掺杂纳米磷酸钙抗菌材料及其制备方法，它不但可同时实现阴离子-阳离子共掺铜磷酸钙，而且可调控氟离子和金属离子的降解速率；该方法制备的含阴阳离子共掺杂纳米磷酸钙抗菌材料为10-200nm的纳米球状或棒状，分散性良好，具有良好抗感染、促血管再生、促骨形成等多种生物学特性。
本发明利用生物可降解γ-PGA在不同pH条件下呈现不同的分子构型，并促进其与不同金属离子的结合性，通过湿法原位化学合成和pH循环调节法，在磷酸钙晶体结构中掺入阴离子氟、γ-PGA、阳离子铜、锌、镁或银离子，形成具有抗菌活性的纳米颗粒。
本发明的含阴阳离子共掺杂纳米磷酸钙抗菌材料是通过以下方法予以制备的：
在磷酸钙晶体结构中掺入阴离子氟、γ-PGA、阳离子铜、锌、镁或银离子，形成含阴阳离子共掺杂纳米磷酸钙抗菌材料。
具体方法如下：
a、将金属盐溶液与可溶性钙盐溶液混合均匀，再与γ-聚谷氨酸改性剂溶液同时加到氟化物溶液与磷酸盐溶液的混合溶液中，搅拌反应，控制反应pH值为9-11；再将pH调整至4.0-5.5，搅拌30min-3h；
b、再将pH调节至8.0-10.0，搅拌3h-18h，再将PH至4.0-5.5，搅拌3-18h；如此pH循环调节(即重复“将pH调节至8.0-10.0，搅拌3h-18h，再将PH至4.0-5.5，搅拌3-18h”的步骤)，重复若干遍，然后将沉淀在室温下陈化，再经过清洗、干燥得到含阴阳离子共掺杂纳米磷酸钙抗菌材料。
更进一步优选，具体步骤如下：
a、将氟化物溶液添加到磷酸盐溶液中，调节pH值至7.0～10.0；
b、将金属盐溶液与可溶性钙盐溶液混合，搅拌均匀；
c、将步骤b的溶液和γ-聚谷氨酸改性剂同时滴加到a步骤溶液中，30℃～60℃，200-600转/分搅拌振荡，pH值维持在9.0～11.0之间，滴定结束后，用1mol/L盐酸或硝酸溶液将pH调整至4.0～5.5，搅拌30min-3h；
d、再用氨水将pH调节至8.0～10.0，搅拌3h～18h，再用1mol/L盐酸或硝酸液将pH值调节至4.0～5.5，搅拌3h～18h；如此pH循环调节，重复三遍，然后将沉淀在室温下陈化一天，再经过清洗、干燥得到含阴阳离子共掺杂纳米磷酸钙抗菌材料。
优选，所述的氟化物溶液为氟化钠和/或氟化铵的水溶液；所述的磷酸盐溶液为磷酸氢二钾、磷酸氢二钠、磷酸氢二铵、磷酸二氢钾、磷酸二氢钠和/或磷酸二氢铵的水溶液，所述的将氟化物溶液添加到磷酸盐溶液中，其中氟离子与磷酸根离子物质的量比为0.3～0:1。
优选，所述的磷酸盐溶液的浓度为0.1mol/L。
优选，所述的步骤b的可溶性钙盐为氯化钙或四水硝酸钙；所述金属盐溶液为二价铜离子、镁离子、三价铁离子、锌离子或银离子的可溶性溶液；其中金属离子与钙离子物质的量比为0.4～0.04:1。
优选，所述的可溶性钙盐溶液的浓度为0.1mol/L。
所述的步骤c的将步骤b溶液和γ-聚谷氨酸改性剂同时滴加到a步骤溶液，其是按照反应溶液中(钙离子物质的量和金属离子物质的量/离子价位*2)﹕(磷酸根离子物质的量和氟离子物质的量/3)＝1.5～2:1。
所述的γ-聚谷氨酸改性剂的制备步骤为：将分子量范围为5000～100,000的γ-聚谷氨酸溶解在水中，配制成0.5～5.0mg/mL的溶液；每20mLγ-聚谷氨酸溶液添加0.1g～0.005g的硅酸钠和0.1g～0.05g吐温-80，溶解均匀后调节pH为7.0，然后在200～600转/分振荡条件下滴加浓度为10μL质量分数5％～0.5％可溶性三价铬离子溶液，并调节pH为4.0～5.5，得到γ-聚谷氨酸改性剂溶液。
优选，所述的可溶性三价铬离子为氯化铬、九水硝酸铬或六水硫酸铬。
本发明的pH循环调节法，其目的是为了改变γ-聚谷氨酸分子构型，从而促进γ-聚谷氨酸与钙离子的结合。
采用本发明的方法，利用生物可降解材料γ-聚谷氨酸改性阴阳离子共掺杂磷酸钙的制备方法不但可实现阴离子和阳离子共同掺入磷酸钙晶格，而且还可有效调节金属离子释放速率。该方法制备的含阴阳离子共掺杂纳米磷酸钙抗菌材料为10-200nm的纳米形态，分散性良好。另外由于γ-聚谷氨酸吸附在磷酸钙表面，使得磷酸钙表面富含酰胺基和羧基基团，生物形容性良好。
阴-阳离子共改性为完善阳离子单掺杂方法的不足提供了一条可能的解决途径。本发明通过高分子γ-聚谷氨酸(γ-PGA)与氟化钠溶液接触，碱性条件下γ-PGA与钠离子结合，从而使氟离子处于游离状态。当γ-PGA与氟化钠混合溶液滴定到可溶性钙盐溶液中，游离氟离子原位掺杂合成氟化磷酸钙。
另外，在不同pH值条件下γ-PGA呈现不同的分子构型，分子构型的不同直接影响其对金属离子的结合作用。因此，在本发明中，通过循环调节pH值，在γ-PGA溶液中添加少量Cr3+，制备成γ-PGA改性剂，从而使γ-PGA与磷酸钙晶体上Ca2+也发生结合作用，从而达到制备氟离子、γ-聚谷氨酸以及金属离子阴阳共掺杂纳米磷酸钙，具备良好的抗菌特性，可调控金属离子和氟离子的降解速率，并提升其抗感染、促血管再生、促骨形成等多种生物学特性。
具体实施方式：
以下实施例是对本发明的进一步说明，而不是对本发明的限制。
除有定义外，以下实施例中所用的技术术语具有与本发明所属领域技术人员普遍理解的相同含义。以下实施例中所用的试验试剂，如无特殊说明，均为常规生化试剂；所述实验方法，如无特殊说明，均为常规方法。
对照实施例1
a：配置8mL 0.1mol/L磷酸二氢钾溶液中，调节pH值至7.0，并定容至10mL；
b：将3.4mL 0.01mol/L硝酸铜溶液与8.6mL 0.1mol/L硝酸钙混合，搅拌均匀；
c：将步骤b溶液滴加到a步骤溶液中，30℃，200转/分搅拌振荡，pH值维持在11.0，滴定结束后，在室温下陈化一天，再经过清洗、干燥得到含铜磷酸钙颗粒。
对照实施例2
a：配置6.0mL 2mmol/L磷酸氢二铵溶液中，调节pH值至9.0；
b：将1mL 2mmol/L氯化镁盐溶液与9mL 2mmol/L氯化钙溶液，搅拌均匀；
c：将步骤b溶液滴加到a步骤溶液中，60℃，600转/分搅拌振荡，pH值维持在9.0，滴定结束后，在室温下陈化一天，再经过清洗、干燥得到含镁磷酸钙颗粒
对照实施例3
a：配置5.2mL 1mmol/L磷酸氢二钠溶液，调节pH值至10.0，定容至10毫升；
b：将2mL 2mmol/L硝酸银溶液与10mL 1mmol/L硝酸钙混合，搅拌均匀；
c：将步骤b溶液滴加到a步骤溶液中，45℃，400转/分搅拌振荡，pH值维持在10.0，滴定结束后，在室温下陈化一天，再经过清洗、干燥得到含银磷酸钙颗粒。
实施例1
a：将1.2mL 0.1mol/L氟化铵溶液添加到7.6mL 0.1mol/L磷酸二氢钾溶液中，调节pH值至7.0；
b：将3.4mL 0.01mol/L硝酸铜溶液与8.6mL 0.1mol/L硝酸钙混合，搅拌均匀；
c：将步骤b溶液和5mLγ-聚谷氨酸改性剂溶液同时滴加到a步骤溶液中，30℃，200转/分搅拌振荡，pH值维持在11.0，滴定结束后，用1mol/L硝酸溶液将pH调整至4.0，搅拌30min再用氨水将pH调节至8.0，搅拌3h；再用1mol/L硝酸溶液将pH值调节至4.0，搅拌3h；如此pH循环调节(pH4到pH 8，再到pH 4)，重复三遍，然后将沉淀在室温下陈化一天，再经过水清洗、干燥得到含阴阳离子共掺杂纳米磷酸钙抗菌材料。
其中γ-聚谷氨酸改性剂制备方法：将分子量为5000g/mol的低分子量γ-聚谷氨酸完全溶解在蒸馏水中，配制成5.0mg/mL的溶液；取20毫升γ-聚谷氨酸，添加0.005g的硅酸钠和0.01g吐温-80，混合溶解均匀后调节pH为7.0，然后在200转/分振荡条件下滴加浓度为10μL质量分数5％氯化铬水溶液，并调节pH为5.5，得到γ-聚谷氨酸改性剂溶液。
经测定，本实施例中含阴阳离子共掺杂纳米磷酸钙抗菌材料的粒径为50-80nm，颗粒分散性良好。
将0.1g本实例中含阴阳离子共掺杂纳米磷酸钙抗菌材料浸泡于10mL模拟体液SBF缓冲液中进行为期20天的降解实验。在降解初期的42小时内，溶液中铜离子、氟离子释放速率跟时间呈线性关系，其释放率分别为1.96％和3.91％；而后的12天内快速释放，铜离子、氟离子释放速率跟时间的平方根呈线性关系，其释放率分别为13.21％和10.19％；12天后是缓慢匀速降解，20天后铜离子和氟离子释放率分别为15.85％和14.03％。可见本实施例中的含阴阳离子共掺杂纳米磷酸钙抗菌材料可实现金属离子和氟离子缓慢有规律释放。但是对照实施例1中的含镁磷酸钙降解速率初呈无规律释放，20天后铜离子的释放率为6.84％。
通过抑菌实验测试本实施例中含阴阳离子共掺杂纳米磷酸钙抗菌材料的抗菌效果，具体方法如下：用接种环挑取已培养24h的供试细菌菌株一环于5mL的无菌生理盐水中，并进行梯度稀释，取浓度在103Cfu/mL菌液100μL，加入100μL 25mg/L浓度的含阴阳离子共掺杂纳米磷酸钙抗菌材料水悬液，涡旋振荡均匀后，进行涂布实验，每个梯度平行三组，以只有供试细菌没有材料处理的平板为对照，通过抑菌率＝(对照菌落数-处理菌落数)/对照菌落×100％计算抑菌率。实验证明在添加浓度为25mg/L时，本实施例中含阴阳离子共掺杂纳米磷酸钙抗菌材料对金黄色葡萄球菌抑菌率达到98.24％，对大肠杆菌抑菌率达到99.57％，对变异链球菌抑菌率达99.99％，显示出良好的抗菌活性。而对照实施例1中的含铜磷酸钙在相同浓度下仅对大肠杆菌有78％的抑菌作用。
另外，本实施例中的含阴阳离子共掺杂纳米磷酸钙抗菌材料在添加浓度为1.0mg/mL对静脉内皮血管细胞和成骨细胞的增殖效果可达126±9.2％和114±15％，可促血管再生。
实施例2
a：将3.3mL 1mmol/L氟化铵溶液添加到5.5mL 2mmol/L磷酸氢二铵溶液中，调节pH值至9.0；
b：将1mL 2mmol/L氯化镁盐溶液与9mL 2mmol/L氯化钙溶液，搅拌均匀；
c：将步骤b溶液和5mLγ-聚谷氨酸改性剂溶液同时滴加到a步骤溶液中，60℃，600转/分搅拌振荡，pH值维持在9.0，滴定结束后，用1mol/L硝酸溶液将pH调整至5.0，搅拌3h后再用氨水将pH调节至10.0，搅拌18h；再用1mol/L硝酸溶液将pH值调节至5.0，搅拌18h；如此pH循环调节，重复三遍，然后将沉淀在室温下陈化一天，再经过清洗、干燥得到含阴阳离子共掺杂纳米磷酸钙抗菌材料(纳米颗粒)。
其中γ-聚谷氨酸改性剂制备方法：将分子量为100,000g/mol的低分子量γ-聚谷氨酸完全溶解在蒸馏水中，配制成0.5mg/mL的溶液，取20毫升γ-聚谷氨酸，添加0.1g的硅酸钠和0.1g吐温-80，混合溶解均匀后调节pH为7.0，然后在600转/分振荡条件下滴加浓度为10μL质量分数0.5％九水硝酸铬水溶液，并调节pH为4.0，得到γ-聚谷氨酸改性剂溶液。
经测定，本实施例中含阴阳离子共掺杂纳米磷酸钙抗菌材料的粒径为20-60nm，颗粒分散性良好。
将0.1g本实例中含阴阳离子共掺杂纳米磷酸钙抗菌材料浸泡于10mL模拟体液SBF缓冲液中进行为期20天的降解实验。在降解初期的42小时内，溶液中镁离子、氟离子释放速率跟时间呈线性关系，其释放率分别为3.06％和2.36％；而后的12天内快速释放，铜离子、氟离子释放速率跟时间的平方根呈线性关系，其释放率分别为13.21％和11.32％；12天后是缓慢匀速降解，20天后镁离子和氟离子释放率分别为15.85％和14.03％。可见本实施例中的纳米材料可实现金属离子和氟离子缓慢有规律释放。但是对照实施例1中的含镁磷酸钙降解速率初呈无规律释放，20天后铜离子的释放率为7.45％。
将该实施例中含阴阳离子共掺杂纳米磷酸钙抗菌材料(10wt％)与牙科粘合剂混合并加入到直径5mm、高度8mm的聚四氟乙烯模具中，成型后测试其杨氏模量可高达1201.3±214MPa，而运用同样方法制备的对照实施例2中含锶磷酸钙的模量为837±125MPa。
另外，本实施例中的含阴阳离子共掺杂纳米磷酸钙抗菌材料在添加浓度为1.0mg/mL对中国仓鼠卵巢细胞无毒性，对成骨细胞的增殖效果可达121±11.3％。
实施例3
a：配置5.2mL 1mmol/L磷酸氢二钠溶液中，调节pH值至10.0；
b：将2mL 0.2mmol/L硝酸银溶液与10mL 1mmol/L硝酸钙混合，搅拌均匀；
c：将步骤b溶液和5mLγ-聚谷氨酸改性剂溶液同时滴加到a步骤溶液中，45℃，400转/分搅拌振荡，pH值维持在10.0，滴定结束后，用1mol/L硝酸溶液将pH调整至5.5，搅拌1h后再用氨水将pH调节至9.0，搅拌10h；再用1mol/L硝酸溶液将pH值调节至5.5，搅拌12h；如此pH循环调节，重复三遍，然后将沉淀在室温下陈化一天，再经过清洗、干燥得到含阴阳离子共掺杂纳米磷酸钙抗菌材料。
其中γ-聚谷氨酸改性剂制备方法：将分子量为10,000g/mol的低分子量γ-聚谷氨酸完全溶解在蒸馏水中，配制成2.0mg/mL的溶液，取20毫升γ-聚谷氨酸，添加0.005g硅酸钠和0.05g吐温-80，混合溶解均匀后调节pH为7.0，然后在400转/分振荡条件下滴加浓度为10μL质量分数3％六水硫酸铬水溶液，并调节pH为5.5，得到γ-聚谷氨酸改性剂溶液。
经测定，本实施例中含阴阳离子共掺杂纳米磷酸钙抗菌材料的粒径为100-200nm。
将0.1g本实例中含阴阳离子共掺杂纳米磷酸钙抗菌材料浸泡于10mL模拟体液SBF缓冲液中进行为期20天的降解实验。在降解初期的36小时内，溶液中银离子释放速率跟时间呈线性关系，其释放率分别为5.96％；而后的12天内较快速释放，银离子释放速率跟时间的平方根呈线性关系，其释放率分别为43.21％；12天后是缓慢匀速降解，20天后银离子释放率为54.4±1.3％。但是对照实施例1中的含银磷酸钙降解速率初呈无规律释放，20天后铜离子的释放率达80％。
参照实施例1中的抗菌试验方法，本实施例中的含阴阳离子共掺杂纳米磷酸钙抗菌材料在添加浓度为10mg/L时，对金黄色葡萄球菌抑菌率达到100％，对大肠杆菌抑菌率达到99.99％，显示出良好的抗菌活性。
另外，本实施例中的含阴阳离子共掺杂纳米磷酸钙抗菌材料在添加浓度为1.0mg/mL条件下，中国仓鼠卵巢细胞活性为95.3±11.2％；而同样条件下，对照实例3中的含银磷酸钙对中国仓鼠卵巢细胞活性仅为56.2±8.4％。

Claims (7)

1.一种含阴阳离子共掺杂纳米磷酸钙抗菌材料的制备方法，其特征在于，具体方法如下：
a、将金属盐溶液与可溶性钙盐溶液混合均匀，再与ɣ-聚谷氨酸改性剂溶液同时加到氟化物溶液与磷酸盐溶液的混合溶液中，搅拌反应，控制反应pH值为9-11；再将pH调整至4.0-5.5，搅拌30min-3h；
b、再将pH调节至8.0-10.0，搅拌3h-18h，再将PH至4.0-5.5，搅拌3-18h；如此pH循环调节，重复若干遍，然后将沉淀在室温下陈化，再经过清洗、干燥得到含阴阳离子共掺杂纳米磷酸钙抗菌材料；
所述的ɣ-聚谷氨酸改性剂的制备步骤为：将分子量范围为5000～100,000的ɣ-聚谷氨酸溶解在水中，配制成0.5～5.0mg/mL的溶液；每20mLɣ-聚谷氨酸溶液添加 0.1g～0.005g的硅酸钠和0.1g～0.05g吐温-80，溶解均匀后调节pH为7.0，然后在200～600转/分振荡条件下滴加浓度为10μL 质量分数5%～0.5%可溶性三价铬离子溶液，并调节pH为4.0～5.5，得到ɣ-聚谷氨酸改性剂溶液；
所述的步骤a的可溶性钙盐为氯化钙或四水硝酸钙；所述金属盐溶液为二价铜离子、镁离子、三价铁离子、锌离子或银离子的可溶性溶液；其中金属离子与钙离子物质的量比为0.4～0.04:1。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，具体步骤如下：
a、将氟化物溶液添加到磷酸盐溶液中，调节pH值至7.0～10.0；
b、将金属盐溶液与可溶性钙盐溶液混合，搅拌均匀；
c、将步骤b的溶液和ɣ-聚谷氨酸改性剂同时滴加到a步骤溶液中，30℃～60℃，200-600转/分搅拌振荡，pH值维持在9.0～11.0之间，滴定结束后，用1mol/L盐酸或硝酸溶液将pH调整至4.0～5.5，搅拌30min-3h；
d、再用氨水将pH调节至8.0～10.0，搅拌3h～18h，再用1mol/L盐酸或硝酸液将pH值调节至4.0～5.5，搅拌3h～18h；如此pH循环调节，重复三遍，然后将沉淀在室温下陈化一天，再经过清洗、干燥得到含阴阳离子共掺杂纳米磷酸钙抗菌材料。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述的氟化物溶液为氟化钠和/或氟化铵的水溶液；所述的磷酸盐溶液为磷酸氢二钾、磷酸氢二钠、磷酸氢二铵、磷酸二氢钾、磷酸二氢钠和/或磷酸二氢铵的水溶液，所述的将氟化物溶液添加到磷酸盐溶液中，其中氟离子与磷酸根离子物质的量比为0.3～0:1。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的磷酸盐溶液的浓度为0.1mol/L，所述的可溶性钙盐溶液的浓度为0.1mol/L。
5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述的步骤c的将步骤b溶液和ɣ-聚谷氨酸改性剂同时滴加到a步骤溶液，其是按照反应溶液中（钙离子物质的量和金属离子物质的量/离子价位*2）﹕（磷酸根离子物质的量和氟离子物质的量/3）=1.5～2:1。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的可溶性三价铬离子为氯化铬、九水硝酸铬或六水硫酸铬。
7.一种按照权利要求1、2、3、4、5或6所述的制备方法制备得到的含阴阳离子共掺杂纳米磷酸钙抗菌材料。
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