CN100428963C - 医用缓释金属离子的无定型纳米磷酸钙粉末的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种医用缓释金属离子的无定型纳米磷酸钙粉末的制备方法，该方法以含金属离子化合物、含磷化合物和含钙化合物为原料，以聚合物为稳定剂，在水溶液中0～20℃温度下发生反应，生成了含金属离子的无定形纳米磷酸钙。本发明解决了在水溶液中很难制备无定型磷酸钙的难题，克服了无定型纳米磷酸钙材料不能有效的刺激蛋白活性，促进细胞生长和骨生长等缺点。通过调节金属离子含量，可以控制金属离子释放速率。本发明制备方法简单易行，操作简单，成本低，易于产业化。
Description
技术领域
本发明涉及一种用作生物骨修复或替代材料的制备方法，特别是一种小颗粒尺寸的，可控缓释金属离子的无定型纳米磷酸钙粉末的制备方法。
背景技术
磷酸钙材料因其具有与骨骼中无机相相似的化学组成，而被广泛地用作骨骼替代材料。无定形磷酸钙由于其具有比晶态磷酸钙更加优良的生物活性和生物降解性能，而广泛地应用于生物涂层、骨水泥等生物医学领域，愈来愈受到研究者的重视。无定形磷酸钙是在水溶液中制备羟基磷灰石时存在的一种中间产物，很容易转变为晶态磷酸钙。一直以来，研究者试图找到一种方法在水溶液中较容易地获得无定形磷酸钙。Antonucci等人(Polymeric amorphous calciumphosphate compositions，Antomucci，et al.US5683461)。但这种方法容易引入多种杂质，而且还是反应惰性的。中国专利CN1488574制得的生物医用无定型纳米磷酸钙作为生物活性材料，在植入体内后不能很好刺激蛋白活性，促进骨的生长或是抑制骨的吸收，因而限制了其进一步的应用。
发明内容
本发明的目的在于提供一种医用缓释金属离子的无定型纳米磷酸钙粉末的制备方法。
本发明提供的制备医用缓释金属离子的无定型纳米磷酸钙粉末的方法，采用的是共沉淀法，包括以下步骤：
1)将含钙化合物溶于水中，配制成浓度为0.1～5mol/L的A溶液，置于0～20℃下；将含金属离子化合物溶于水中，配制成浓度为0.01～1.0mol/L的B溶液，置于0～20℃下；将含磷化合物溶于水中，配制成浓度为0.1～5mol/L的溶液，置于0～20℃下；
2)将一定比例的A溶液和B溶液混合形成C溶液，其中M/(M+Ca)的摩尔比为0.0001～0.1，M表示Zn、Sr、Mg、La、Eu、Er、Mn、Si、Zr、Na、K离子中的一种或几种；
3)将适量的聚合物溶于C溶液中形成D溶液，置于0～20℃下，其中聚合物的添加量为，聚合物与钙离子的摩尔比为1∶10～10∶1，聚合物以结构单元的摩尔数计算；
4)按Ca/P摩尔比为1.00～2.00，将含磷化合物溶液滴加入D溶液中，反应时滴加碱性溶液调节pH值7～12，反应在不断地搅拌下进行，反应温度为0℃～5℃，反应结束后，分离、洗涤、冷冻干燥，获得含金属无定形纳米磷酸钙粉末。
本发明中，所述的含钙化合物可以为硝酸钙或氯化钙或氢氧化钙。含金属化合物是含锌、锶、镁、镧、铕、铒、锰、硅、锆、钠、钾离子的硝酸盐或氯化物等可溶化合物。含磷化合物可以是磷酸氢铵或磷酸钠或磷酸或磷酸钾。聚合物具有能与金属阳离子产生络合作用的官能团，选自聚乙二醇或聚丙烯酸。用于调节pH值的碱性溶液可采用氨水或是氢氧化钠或是氢氧化钾溶液，滴加碱性溶液的速率一般为1～20ml/min。
本发明制备过程中，采用抽滤或离心分离等方法进行分离，干燥可采用冷冻干燥。
本发明制得的缓释金属离子无定形磷酸钙粉末的颗粒尺寸小，为纳米级，其粒径在10nm～50nm之间，分布均匀，不团聚，易分散，活性高。将本发明的缓释金属离子无定形磷酸钙粉末与有机物如胶原，聚乳酸复合，可获得理想的微观结构和性能。在生理环境中缓释金属离子是人体内必须的微量元素，能有效的刺激蛋白活性，促进细胞生长和骨生长。比如锌可激活多种蛋白，刺激骨生长，而且还有抑制骨吸收的能力；镁是促进骨生长，维护骨细胞结构与功能的重要矿物质；锰与骨细胞的分化，胶原蛋白及粘多糖的合成等都有关系；通过调节M/(M+Ca)的摩尔比来调节其金属离子含量，达到可控的金属离子释放速率。本发明采用的共沉淀法制备工艺条件简单易行，操作简单，成本低，易于产业化。
具体实施方式
实施例1
将Ca(NO3)2·6H2O溶于蒸馏水中形成钙浓度为0.1mol/L的A溶液，置于0～20℃下；将Zn(NO3)2·4H2O溶于蒸馏水中形成金属浓度为1.0mol/L的B溶液，置于0～20℃下；把(NH4)2HPO4溶于蒸馏水中搅拌溶解后形成磷浓度为0.1mol/L的溶液，置于0～20℃下；将A溶液和B溶液按设计的Zn/(Zn+Ca)摩尔比为0.1混合为C溶液；将适量的聚乙二醇(PEG)溶于C溶液中形成D溶液，置于0～20℃下，其中PEG与Ca离子的摩尔比为PEG∶Ca(NO3)2＝3∶1，聚乙二醇以结构单元的摩尔数计算。将D溶液在5℃下冷藏。待温度稳定后在5℃下，将含磷化合物溶液以2ml/min的速率滴加入D溶液中，pH用氨水调节保持在10左右，滴加结束后在磁力搅拌下反应30min，Ca/P比为1.50。沉淀物经抽滤、洗涤，冷冻干燥，得含Zn无定形纳米磷酸钙粉末，粒径为10nm～50nm，取出放入干燥器储存。
实施例2
将Ca(OH)2溶于蒸馏水中形成钙浓度为5mol/L的A溶液，置于0～20℃下；将Sr(NO3)2溶于蒸馏水中形成金属浓度为0.01mol/L的B溶液，置于0～20℃下；把Na3PO4溶于蒸馏水中搅拌溶解后形成磷浓度为0.1mol/L的溶液，置于0～20℃下；将A溶液和B溶液按设计的Sr/(Sr+Ca)摩尔比为0.1混合为C溶液；将适量的聚丙烯酸溶于C溶液中形成D溶液，置于0～20℃下，其中聚丙烯酸与Ca离子的摩尔比为3∶1，聚丙烯酸以结构单元的摩尔数计算。将D溶液在5℃下冷藏。待温度稳定后在5℃下，将含磷化合物溶液以2ml/min的速率滴加入D溶液中，pH用氨水调节保持在10左右，滴加结束后在磁力搅拌下反应30min，Ca/P比为1.50。沉淀物经抽滤、洗涤，冷冻干燥，得含Sr无定形纳米磷酸钙粉末，粒径为10nm～50nm，取出放入干燥器储存。
实施例3
将CaCl2溶于蒸馏水中形成钙浓度为5mol/L的A溶液，置于0～20℃下；将Mg(NO3)2溶于蒸馏水中形成金属浓度为1.0mol/L的B溶液，置于0～20℃下；把K3PO4溶于蒸馏水中搅拌溶解后形成磷浓度为0.1mol/L的溶液，置于0～20℃下；将A溶液和B溶液按设计的Mg/(Mg+Ca)摩尔比为0.1混合为C溶液；将适量的聚乙二醇(PEG)溶于C溶液中形成D溶液，置于0～20℃下，其中PEG与Ca离子的摩尔比为PEG∶CaCl2＝3∶1，聚乙二醇以结构单元的摩尔数计算。将D溶液在5℃下冷藏。待温度稳定后在5℃下，将含磷化合物溶液以2ml/min的速率滴加入D溶液中，pH用氨水调节保持在10左右，滴加结束后在磁力搅拌下反应30min，Ca/P比为1.50。沉淀物经抽滤、洗涤，冷冻干燥，得含Mg无定形纳米磷酸钙粉末，粒径为10nm～50nm，取出放入干燥器储存。
实施例4
将Ca(NO3)2·6H2O溶于蒸馏水中形成钙浓度为0.1mol/L的A溶液，置于0～20℃下；将Zn(NO3)2溶于蒸馏水中形成金属浓度为1.0mol/L的B溶液，置于0～20℃下；把(NH4)2HPO4溶于蒸馏水中搅拌溶解后形成磷浓度为5mol/L的溶液，置于0～20℃下；将A溶液和B溶液按设计的Zn/(Zn+Ca)摩尔比为0.1混合为C溶液；将适量的聚乙二醇(PEG)溶于C溶液中形成D溶液，置于0～20℃下，其中其中PEG与Ca离子的摩尔比为PEG∶Ca(NO3)2＝3∶1，聚乙二醇以结构单元的摩尔数计算。将D溶液在5℃下冷藏。待温度稳定后在5℃下，将含磷化合物溶液以2ml/min的速率滴加入D溶液中，pH用氨水调节保持在10左右，滴加结束后在磁力搅拌下反应30min，Ca/P比为1.50。沉淀物经抽滤、洗涤，冷冻干燥，得含Zn无定形纳米磷酸钙粉末，粒径为10nm～50nm，取出放入干燥器储存。
实施例5
将Ca(NO3)2·6H2O溶于蒸馏水中形成钙浓度为5mol/L的A溶液，置于0～20℃下；将Mn(NO3)2溶于蒸馏水中形成金属浓度为1.0mol/L的B溶液，置于0～20℃下；把Na3PO4溶于蒸馏水中搅拌溶解后形成磷浓度为5mol/L的溶液，置于0～20℃下；将A溶液和B溶液按设计的Mn/(Mn+Ca)摩尔比为0.1混合为C溶液；将适量的聚乙二醇(PEG)溶于C溶液中形成D溶液，置于0～20℃下，其中PEG与Ca离子的摩尔比为PEG∶Ca(NO3)2＝3∶1，聚乙二醇以结构单元的摩尔数计算。将D溶液在5℃下冷藏。待温度稳定后在5℃下，将含磷化合物溶液以2ml/min的速率滴加入D溶液中，pH用氨水调节保持在10左右，滴加结束后在磁力搅拌下反应30min，Ca/P比为1.50。沉淀物经抽滤、洗涤，冷冻干燥，得含Mn无定形纳米磷酸钙粉末，粒径为10nm～50nm，取出放入干燥器储存。
实施例6
将Ca(OH)2溶于蒸馏水中形成钙浓度为0.1mol/L的A溶液，置于0～20℃下；将La(NO3)2溶于蒸馏水中形成金属浓度为0.01mol/L的B溶液，置于0～20℃下；把(NH4)2HPO4溶于蒸馏水中搅拌溶解后形成磷浓度为5mol/L的溶液，置于0～20℃下；将A溶液和B溶液按设计的La/(La+Ca)摩尔比为0.1混合为C溶液；将适量的聚乙二醇(PEG)溶于C溶液中形成D溶液，置于0～20℃下，其中PEG与Ca离子的摩尔比为PEG∶Ca(NO3)2＝3∶1，聚乙二醇以结构单元的摩尔数计算。将D溶液在5℃下冷藏。待温度稳定后在5℃下，将含磷化合物溶液以2ml/min的速率滴加入D溶液中，pH用氨水调节保持在10左右，滴加结束后在磁力搅拌下反应30min，Ca/P比为1.50。沉淀物经抽滤、洗涤，冷冻干燥，得含La无定形纳米磷酸钙粉末，粒径为10nm～50nm，取出放入干燥器储存。
实施例7
将Ca(NO3)2·6H2O溶于蒸馏水中形成钙浓度为2mol/L的A溶液，置于0～20℃下；将Zn(NO3)2·4H2O与Mg(NO3)2以摩尔比为1/1溶于蒸馏水中形成金属浓度为1.0mol/L的B溶液，置于0～20℃下；把(NH4)2HPO4溶于蒸馏水中搅拌溶解后形成磷浓度为2mol/L的溶液，置于0～20℃下；将A溶液和B溶液按设计的(Zn+Mg)/(Zn+Mg+Ca)摩尔比为0.1混合为C溶液；将适量的聚丙烯酸溶于C溶液中形成D溶液，置于0～20℃下，其中聚丙烯酸于Ca离子的摩尔比摩尔比为3∶1，聚合物以结构单元的摩尔数计算。将D溶液在5℃下冷藏。待温度稳定后在5℃下，将含磷化合物溶液以2ml/min的速率滴加入D溶液中，pH用氨水调节保持在10左右，滴加结束后在磁力搅拌下反应30min，Ca/P比为1.50。沉淀物经抽滤、洗涤，冷冻干燥，得含Zn，Mg无定形纳米磷酸钙粉末，粒径为10nm～50nm，取出放入干燥器储存。
Claims (2)
1.医用缓释金属离子的无定型纳米磷酸钙粉末的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
1)将硝酸钙、氯化钙或氢氧化钙溶于水中，配制成浓度为0.1～5mol/L的A溶液，置于0～20℃下；将含金属离子化合物溶于水中，配制成浓度为0.01～1.0mol/L的B溶液，置于0～20℃下，所述的含金属离子化合物是含锌、锶、镁、镧、铕、铒、锰、锆、钠、钾离子的硝酸盐或氯化物；将磷酸氢铵、磷酸钠、磷酸或磷酸钾溶于水中，配制成浓度为0.1～5mol/L的含磷化合物溶液，置于0～20℃下；
2)将一定比例的A溶液和B溶液混合形成C溶液，其中M/(M+Ca)的摩尔比为0.0001～0.1，M表示Zn、Sr、Mg、La、Eu、Er、Mn、Zr、Na、K离子中的一种或几种；
3)将适量的聚乙二醇或聚丙烯酸溶于C溶液中形成D溶液，置于0～20℃下，其中聚合物的添加量为，聚合物与钙离子的摩尔比为1∶10～10∶1，聚合物以结构单元的摩尔数计算；
4)按Ca/P摩尔比为1.00～2.00，将含磷化合物溶液滴加入D溶液中，反应时滴加碱性溶液调节pH值7～12，反应在不断地搅拌下进行，反应温度为0℃～5℃，反应结束后，分离、洗涤、冷冻干燥，获得含金属无定形纳米磷酸钙粉末。
2.按权利要求1所述的医用缓释金属离子的无定型纳米磷酸钙粉末的制备方法，其特征在于用于调节pH值的碱性溶液为氨水、氢氧化钠或氢氧化钾溶液。
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