CN103751846B - 一种掺锶γ-聚谷氨酸/磷酸三钙复合材料及其制备方法 - Google Patents
一种掺锶γ-聚谷氨酸/磷酸三钙复合材料及其制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明提供了一种掺锶γ-聚谷氨酸/磷酸三钙复合材料及其制备方法。该方法包括配制钙离子、磷离子和锶离子溶液，先将γ-聚谷氨酸溶液添加到钙离子和锶离子溶液中反应，然后再逐滴加入磷离子溶液，通过搅拌、陈化、定型、冷冻干燥制得复合材料。通过原位聚合湿法工艺，将生物高分子γ-聚谷氨酸和锶元素加入到磷酸三钙中制备得到掺锶γ-聚谷氨酸/磷酸三钙复合材料的新方法。用本发明方法制得的掺锶γ-聚谷氨酸/磷酸三钙纳米复合材料呈白色粉末，其抗压强度71～105Mpa，抗弯强度65～98Mpa，力学性能明显提高。该复合材料可以保证在骨修复过程中磷酸三钙中钙离子、磷离子和锶离子持续、平稳、缓慢地从γ-聚谷氨酸中释放出来，可以提高磷酸三钙复合材料的骨结合能力，促进骨缺损的修复。
Description
技术领域：
本发明属于生物医学领域，具体涉及一种新型掺锶γ-聚谷氨酸/磷酸三钙复合材料及其制备方法。
背景技术
磷酸三钙(TCP)是近年来发展起来的一种人工骨移植材料，它主要由钙、磷离子构成，化学式为Ca3(PO4)2，与骨中的无机成分相似，包括高温型的α相和低温型的β相两种。TCP作为骨修复材料已经有三十多年的研究历史。但磷酸三钙单独作为骨修复材料使用时，又存在种种缺陷，使其在临床上的应用受到了限制。磷酸三钙主要不足有：(1)具有韧性差、脆性大、抗折强度低，不能承重，只能用于不承重的骨缺损；(2)缺乏诱导活性，材料植入骨缺损区后只能靠骨传导作用使骨组织生长，骨生长量少，需时长，骨长入深度有限，不适合修复长段骨的缺损；(3)降解速度难以控制，不能与新生骨生长速度相匹配。
γ-聚谷氨酸(Polyγ-glμtamicacid，γ-PGA)是一种可由微生物大量生物合成的氨基酸聚合物，它由D-型或L-型谷氨酸通过γ-酰胺键连接而成，通常它由5,000个左右谷氨酸单体组成，相对分子质量一般在10万～100万。作为一种水溶性、生物可降解性、无毒、生物适应性的高分子聚合物，γ-聚谷氨酸具有增稠、乳化、凝胶、成膜、保湿和粘结等功能，可以与其他材料聚合形成新型复合材料，在生物医学领域中，可以作为药物载体、止血剂、生物性粘着剂、组织修复，具有很大的应用前景。
锶(strontinm,Sr)人体内的一种必需的微量元素，在骨中的含量约占骨重量的0.01％。国外近年来的研究发现锶在骨中能促进骨的形成，增强骨的强度。试验研究证实锶盐具有抗骨吸收和增加骨形成的作用，锶盐可以抑制破骨细胞的活性，促进成骨细胞的活性，促进骨盐的沉积；其与羟基磷灰石和磷酸三钙等复合后，其机械强度、溶解性及诱导成骨能力等特性明显得到改善；锶盐口服有治疗骨质疏松症的作用。
发明内容：
本发明的目的是提供一种生物相容性好，有效强度高，降解速率可控的新型掺锶γ-聚谷氨酸/磷酸三钙复合材料及其制备方法，该制备方法具有工艺简单等特点。
本发明研究将生物高分子γ-聚谷氨酸和微量元素锶引入到磷酸三钙中，通过在磷酸三钙原位聚合过程中掺入γ-聚谷氨酸和锶，制备出掺锶γ-聚谷氨酸/磷酸三钙复合材料，不仅能增强磷酸三钙的力学强度和控制降解速率，而且在掺锶γ-聚谷氨酸/磷酸三钙复合材料降解时，能在缺损部位的骨修复过程中逐步释放并提供成骨必需的元素钙、磷，同时产生游离的锶离子，锶离子以离子交换的形式与骨骼结合，可以增强骨骼矿物密度，同时具有促进成骨细胞生长和抑制破骨细胞形成的作用，可以促进骨骼的生长。
本发明的新型掺锶γ-聚谷氨酸/磷酸三钙复合材料是通过以下方法制备的：
(a)用可溶性钙盐配制钙离子浓度为0.3mol/L～60mol/L的钙离子溶液；用可溶性磷酸盐，按照Ca∶P＝3∶2的摩尔比配制与钙离子溶液相对应浓度的磷离子溶液；用可溶性锶盐配制浓度为0.1mol/L～0.5mol/L的锶离子溶液；
(b)将钙离子溶液和锶离子溶液等体积混合，然后将质量分数为2％～6％的γ-聚谷氨酸或γ-聚谷氨酸衍生物溶液，按γ-聚谷氨酸或γ-聚谷氨酸衍生物溶液中的羧基与钙离子的摩尔比为10～2∶1的比例将γ-聚谷氨酸或γ-聚谷氨酸衍生物溶液加入到钙离子溶液和锶离子溶液混合的溶液中，50℃～80℃搅拌反应2～5小时，得到反应液；
(c)在步骤(b)所得的反应液中，逐滴加入与步骤(b)钙离子溶液同体积的磷离子溶液，边加边搅拌，搅拌速率为3000～4500r/min，搅拌温度控制在50～80℃，反应pH值控制为9～11，反应5～10小时后，再经陈化形成固体材料，去离子水洗涤除去固体材料上未反应的钙磷离子；
(d)用去离子水溶胀步骤(c)所得的洗涤后的固体材料，尔后流延成膜，再经真空冷冻干燥即得到新型掺锶γ-聚谷氨酸/磷酸三钙复合材料。
所述的步骤(a)的可溶性钙盐可以为氯化钙或四水硝酸钙；所述的可溶性磷酸盐为磷酸氢二钾、磷酸氢二钠、磷酸氢二铵、磷酸二氢钾、磷酸二氢钠或磷酸二氢铵；所述的可溶性锶盐为硝酸锶或六水氯化锶。
所述的γ-聚谷氨酸是按照专利公开号为：CN1932007A，发明名称为：γ-聚谷氨酸产生菌及利用该菌株制备γ-聚谷氨酸的方法制备获得。所述的步骤(b)中的γ-聚谷氨酸衍生物为γ-聚谷氨酸甲酯，γ-聚谷氨酸乙酯，γ-聚谷氨酸苄酯，或γ-聚谷氨酸多糖衍生物。
所述的步骤(c)的陈化主要是使分子间相互缓慢作用，相互结合。
本发明提供了一种通过原位聚合法，将锶元素和生物高分子γ-聚谷氨酸或γ-聚谷氨酸衍生物加入到磷酸三钙中制备得到新型掺锶γ-聚谷氨酸/磷酸三钙复合材料的新方法。用本发明方法制得的新型掺锶γ-聚谷氨酸/磷酸三钙纳米复合材料呈白色粉末状，无细胞毒性，生物相容性良好，该材料的主要性能为抗压强度71～105Mpa，抗弯强度65～98Mpa，力学性能明显提高。
附图说明：
图1是实施例1制得的新型掺锶γ-聚谷氨酸/磷酸三钙复合材料的扫描电镜照片。
具体实施方式：
以下实施例是对本发明的进一步说明，而不是对本发明的限制。
实施例1：
按磷酸三钙化学式中钙离子与磷离子的量，即Ca∶P＝3∶2的摩尔比，选取氯化钙、磷酸二氢钠和六水氯化锶分别配制同等体积的浓度为0.3mol/L的钙离子溶液和浓度为0.2mol/L的磷离子溶液以及浓度为0.1mol/L的锶离子溶液。将等体积的钙离子溶液和锶离子溶液混合。将质量分数为2.0％γ-聚谷氨酸钠盐溶液，按γ-聚谷氨酸钠盐溶液中的羧基与钙离子的摩尔比为6∶1的比例，将γ-聚谷氨酸钠盐溶液加入到钙离子溶液和锶离子溶液的混合溶液中，50℃搅拌反应5小时。在γ-聚谷氨酸钠盐与钙、锶离子的反应液中，逐滴加入与钙离子溶液等体积的上述磷离子溶液，控制流速，边滴加边搅拌，搅拌温度50℃，搅拌速率为3000r/min，反应过程中滴加氨水控制pH值为10.0，滴加完毕后，再搅拌反应5小时，然后陈化两天，即于室温下静置，使各种分子间相互缓慢作用，相互结合，在溶液中形成固体材料。去离子水多次抽滤洗涤除去固体材料上未反应的钙磷离子，再用少量去离子水溶胀固体材料，尔后在无菌培养皿上流延成膜并放入冷冻干燥器中低温冷冻干燥24小时，得到本实施例的新型掺锶γ-聚谷氨酸/磷酸三钙复合材料，其色泽：白色粉末，抗压强度达71MPa，抗弯强度65MPa。其扫描电镜照片如图1所示。
实施例2：
按磷酸三钙化学式中钙离子与磷离子的量，即Ca∶P＝3∶2的摩尔比，选取四水硝酸钙、磷酸二氢钾和硝酸锶，分别配制同等体积的浓度为6mol/L的钙离子溶液和浓度为4mol/L的磷离子溶液以及浓度为0.15mol/L的锶离子溶液。将等体积的钙离子溶液和锶离子溶液混合。将质量分数为2.5％γ-聚谷氨酸甲酯凝胶液，按γ-聚谷氨酸甲酯凝胶液中的羧基与钙离子的摩尔比为2∶1的比例，将γ-聚谷氨酸甲酯凝胶液加入到钙离子溶液和锶离子溶液的混合溶液中，60℃搅拌反应4小时。在γ-聚谷氨酸甲酯与钙、锶离子的反应液中，逐滴加入与钙离子溶液等体积的上述磷离子溶液，控制流速，边滴加边搅拌，搅拌温度60℃，搅拌速率为3500r/min，反应过程中滴加氨水控制pH值为10.5，滴加完毕后，再搅拌10小时，然后陈化两天，即于室温下静置，使各种分子间相互缓慢作用，相互结合，在溶液中形成固体材料。去离子水多次抽滤洗涤除去固体材料上未反应的钙磷离子，再用少量去离子水溶胀固体材料，尔后在无菌培养皿上流延成膜并放入冷冻干燥器中低温冷冻干燥24小时，得到本实施例的新型掺锶γ-聚谷氨酸/磷酸三钙复合材料，其色泽：白色粉末，抗压强度达79.3MPa，抗弯强度85.5MPa。
实施例3：
按磷酸三钙化学式中钙离子与磷离子的量，即Ca∶P＝3∶2的摩尔比，选取四水硝酸钙、磷酸氢二钠和硝酸锶，分别配制同等体积的浓度为60mol/L的钙离子溶液和浓度为40mol/L的磷离子溶液以及浓度为0.5mol/L的锶离子溶液。将等体积的钙离子溶液和锶离子溶液混合。将质量分数为4％γ-聚谷氨酸多糖复合凝胶液，按γ-聚谷氨酸多糖复合凝胶液中的羧基与钙离子的摩尔比为10∶1的比例，将γ-聚谷氨酸多糖复合凝胶液加入到钙离子溶液和锶离子溶液的混合溶液中，80℃搅拌反应2小时。在γ-聚谷氨酸多糖与钙、锶离子的反应液中，逐滴加入与钙离子溶液等体积的上述磷离子溶液，控制流速，边滴加边搅拌，搅拌温度80℃，搅拌速率为4500r/min，反应过程中滴加氨水控制pH值为11，滴加完毕后，再搅拌8小时，然后陈化两天，即于室温下静置，使各种分子间相互缓慢作用，相互结合，在溶液中形成固体材料。去离子水多次抽滤洗涤除去固体材料上未反应的钙磷离子，再用少量去离子水溶胀固体材料，尔后在无菌培养皿上流延成膜并放入冷冻干燥器中低温冷冻干燥24小时，得到本实施例的新型掺锶γ-聚谷氨酸/磷酸三钙复合材料，其色泽：白色粉末，抗压强度达105.0MPa，抗弯强度92.3MPa。
实施例4：
按磷酸三钙化学式中钙离子与磷离子的量，即Ca∶P＝3∶2的摩尔比，选取四水硝酸钙、磷铵磷酸氢二铵和硝酸锶，分别配制同等体积的浓度为30mol/L的钙离子溶液和浓度为20mol/L的磷离子溶液以及浓度为0.1mol/L的锶离子溶液。将等体积的钙离子溶液和锶离子溶液混合。将质量分数为6％γ-聚谷氨酸氢盐溶液(二甲基亚砜超声溶解)，按γ-聚谷氨酸氢盐中的羧基与钙离子的摩尔比为8∶1的比例，将γ-聚谷氨酸氢盐加入到钙离子溶液和锶离子溶液的混合溶液中，70℃搅拌反应2小时。在γ-聚谷氨酸氢盐与钙、锶离子的反应液中，逐滴加入与钙离子溶液等体积的上述磷离子溶液，控制流速，边滴加边搅拌，搅拌温度70℃，搅拌速率为4000r/min，反应过程中滴加氨水控制pH值为9，滴加完毕后，再搅拌8小时，然后陈化两天，即于室温下静置，使各种分子间相互缓慢作用，相互结合，在溶液中形成固体材料。去离子水多次抽滤洗涤除去固体材料上未反应的钙磷离子，再用少量去离子水溶胀固体材料，尔后在无菌培养皿上流延成膜并放入冷冻干燥器中低温冷冻干燥24小时，得到本实施例的新型掺锶γ-聚谷氨酸/磷酸三钙复合材料，其色泽：白色粉末，抗压强度达70.8MPa，抗弯强度98.0MPa。
Claims (3)
1.一种掺锶γ-聚谷氨酸/磷酸三钙复合材料的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(a)用可溶性钙盐配制钙离子浓度为0.3mol/L或6mol/L的钙离子溶液；用可溶性磷酸盐，按照Ca:P＝3:2的摩尔比配制与钙离子溶液相对应浓度的磷离子溶液；用可溶性锶盐配制浓度为0.1mol/L～0.5mol/L的锶离子溶液；
(b)将钙离子溶液和锶离子溶液等体积混合，然后将质量分数为2％～6％的γ-聚谷氨酸或γ-聚谷氨酸衍生物溶液，按γ-聚谷氨酸或γ-聚谷氨酸衍生物溶液中的羧基与钙离子的摩尔比为10～2:1的比例将γ-聚谷氨酸或γ-聚谷氨酸衍生物溶液加入到钙离子溶液和锶离子溶液混合的溶液中，50℃～80℃搅拌反应2～5小时，得到反应液；
(c)在步骤(b)所得的反应液中，逐滴加入与步骤(b)钙离子溶液同体积的磷离子溶液，边加边搅拌，搅拌速率为3000～4500r/min，搅拌温度控制在50～80℃，反应pH值控制为9～11，反应5～10小时后，再经陈化形成固体材料，去离子水洗涤除去固体材料上未反应的钙磷离子；
(d)用去离子水溶胀步骤(c)所得的洗涤后的固体材料，而后流延成膜，再经真空冷冻干燥即得到掺锶γ-聚谷氨酸/磷酸三钙复合材料。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的步骤(a)的可溶性钙盐为氯化钙或四水硝酸钙；所述的可溶性磷酸盐为磷酸氢二钾、磷酸氢二钠、磷酸氢二铵、磷酸二氢钾、磷酸二氢钠或磷酸二氢铵；所述的可溶性锶盐为硝酸锶或六水氯化锶。
3.一种按照权利要求1所述的掺锶γ-聚谷氨酸/磷酸三钙复合材料的制备方法制备得到的掺锶γ-聚谷氨酸/磷酸三钙复合材料。
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