CN111944191A - 一种量子点荧光微球及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种量子点荧光微球及其制备方法，其制备方法包括步骤：将量子点溶于油溶性单体和(甲基)丙烯酸醇酯类交联剂形成的混合液内，得到油相混合物；将所述油相混合物分散在乳化剂溶液中，形成量子点胶束；将所述量子点胶束和引发剂加入水中，并在氮气保护下进行聚合反应，得到表面为乙二醇的量子点种子微球，然后向反应体系内加入羧基单体，所述表面为乙二醇的量子点种子微球与所述羧基单体进行接枝反应，反应结束后进行纯化处理，得到量子点荧光微球。本发明通过引入(甲基)丙烯酸醇酯类交联剂，使制的量子点荧光微球的表面只包括交联剂中的乙二醇的链段以及羧基基团，从而实现较低的非特异性吸附性能。
Description
技术领域
本发明涉及纳米生物材料技术领域，具体而言，涉及一种量子点荧光微球及其制备方法。
背景技术
量子点作为一种新型的荧光标记材料，具有激发波长范围宽、发射峰窄且耐光漂白的优良性质，在生物检测领域具有极大潜力。而为解决量子点本身粒径小、表面能高、不耐氧的缺点，通常将量子点包裹在聚合物微球中，以此提升量子点的光学稳定性、胶体稳定性和生物相容性，且聚合物微球表面具有丰富的可修饰基团，可以与多肽、抗体、蛋白质、靶向配体结合。
现有量子点荧光微球的方法主要分为溶胀法、层层自组装法、疏水包覆法以及乳液聚合法，但上述方法均涉及到用聚苯乙烯等疏水性高分子包裹量子点形成稳定的核壳型量子点荧光微球，然后通过表面化学修饰增加微球的水溶性与可修饰基团，这使得量子点微球存在非特异性吸附偏高的问题。目前降低荧光微球表面非特异性吸附的主要途径是通过表面化学接枝，但接枝链段难以做到在微球表面均匀分布，接枝链段在水溶液中的自由运动仍会将聚苯乙烯的表面暴露出来造成非特异性吸附。
发明内容
本发明旨在一定程度上解决现有量子点荧光微球的非特异性吸附较高的问题。
为解决上述问题，本发明提供了一种量子点荧光微球的制备方法，包括步骤：
将量子点溶于油溶性单体和(甲基)丙烯酸醇酯类交联剂形成的混合液内，得到油相混合物；
将所述油相混合物分散在乳化剂溶液中，形成量子点胶束；
将所述量子点胶束和引发剂加入水中，并在氮气保护下进行聚合反应，得到表面为乙二醇的量子点种子微球，然后向反应体系内加入羧基单体，所述表面为乙二醇的量子点种子微球与所述羧基单体进行接枝反应，反应结束后进行纯化处理，得到量子点荧光微球。
可选地，油溶性单体包括苯乙烯、(甲基)丙烯酸甲酯、(甲基)丙烯酸丁酯、(甲基)丙烯酸己酯、(甲基)丙烯酸异辛酯、(甲基)丙烯酸月桂酯和(甲基)丙烯酸异冰片酯中的一种；
所述(甲基)丙烯酸醇酯类交联剂包括乙二醇二(甲基)丙烯酸酯、1,3-丙二醇二(甲基)丙烯酸酯、1,3-丁二醇二(甲基)丙烯酸酯、1,4-丁二醇二(甲基)丙烯酸酯、新戊二醇二(甲基)丙烯酸酯、1,6-己二醇二(甲基)丙烯酸酯、季戊四醇三(甲基)丙烯酸酯、三羟甲基丙烷三(甲基)丙烯酸酯和四(甲基)丙烯酸异戊四酯中的至少一种。
可选地，所述混合液内所述油溶性单体与所述(甲基)丙烯酸醇酯类交联剂的质量比为(1-10):20，所述油相混合物内所述量子点的质量浓度为5％-50％。
可选地，所述将所述油相混合物分散在乳化剂溶液中，形成量子点胶束，包括步骤：
将乳化剂溶解在水中形成乳液胶束，将所述油相混合物加入到所述乳液胶束内，在0-40℃下机械搅拌或超声震荡混合2-20min，形成量子点胶束；
其中，所述乳化剂包括聚丙烯酸、油酸钠、十二烷基磺酸钠、聚乙二醇类、聚乙烯醇类和聚乙烯基吡咯烷酮类中的至少一种。
可选地，所述量子点胶束中，所述乳化剂的质量浓度为0.5％-25％。
可选地，所述羧基单体包括(甲基)丙烯酸、衣康酸和顺丁烯二酸中的至少一种；所述引发剂包括过硫酸钾、过硫酸铵、偶氮二异丁基脒盐酸盐、偶氮二异丁咪唑啉盐酸盐和偶氮二异丙基咪唑啉中的至少一种。
可选地，所述将所述量子点胶束和引发剂加入水中，并在氮气保护下进行聚合反应步骤中，所述聚合反应的反应转化率大于或等于95％，且反应时间小于所述引发剂的半衰期。
可选地，所述羧基单体与所述表面为乙二醇的量子点种子微球的质量比为(1-4):20。
相对于现有技术，本发明提供的量子点荧光微球的制备方法具有以下优势：
本发明通过引入(甲基)丙烯酸醇酯类交联剂，利用交联剂的亲水基往微球表面迁移、并与水形成氢键的特性，在微球表面形成水化层，使得最终制的量子点荧光微球的表面只包括交联剂中的乙二醇的链段以及羧基基团，几乎没有疏水基团，从而使得量子点荧光微球表现出极低的非特异性吸附性能。
本发明另一目的在于提供一种量子点荧光微球，以解决现有技术中量子点荧光微球的非特异性吸附较高的问题。
为达到上述目的，本发明的技术方案时这样实现的：
一种量子点荧光微球，所述量子点荧光微球根据上述所述的量子点荧光微球的制备方法制得。
本发明第三目的在于提供一种量子点荧光微球的应用，以解决现有技术中量子点荧光微球的非特异性吸附较高的问题。
为达到上述目的，本发明的技术方案时这样实现的：
所述量子点荧光微球应用于生物标记、生物分离和/或体外诊断领域。
所述量子点荧光微球和量子点荧光微球的应用与上述所述的量子点荧光微球的制备方法相对于现有技术所具有的优势相同，在此不再赘述。
附图说明
图1为本发明实施例所述的量子点荧光微球的制备方法的流程示意图；
图2(a)为溶有量子点的油溶性单体/交联剂胶束，图2(b)为表面为乙二醇的量子点种子微球，图2(c)为羧基化量子点荧光微球；
图3为本发明实施例所述的量子点荧光微球的透射电镜图之一；
图4为本发明实施例所述的量子点荧光微球的透射电镜图之二。
具体实施方式
需要说明的是，在不冲突的情况下，本发明中的实施例及实施例中的特征可以相互组合。
需要说明，本发明实施例中所有方向性指示(诸如上、下、左、右、前、后……)仅用于解释在某一特定姿态下各部件之间的相对位置关系、运动情况等，如果该特定姿态发生改变时，则该方向性指示也相应地随之改变，所述的连接可以是直接连接，也可以是间接连接。另外，术语“包含”、“包括”、“含有”、“具有”的含义是非限制性的，即可加入不影响结果的其它步骤和其它成分。如无特殊说明的，材料、设备、试剂均为市售。
此外，本发明虽然对制备中的各步骤进行了如S1、S2、S3等形式的描述，但此描述方式仅为了便于理解，如S1、S2、S3等形式并不表示对各步骤先后顺序的限定。
量子点荧光微球是一类特殊的功能微球，在许多领域尤其是在生物医学领域方面有重要的应用。例如，量子点荧光微球应用于DNA微阵列技术具有更低的成本和较高的灵敏度，在医学诊断和药物筛选中的作用日益凸显。
造成量子点荧光微球非特异性吸附的主要原因是疏水作用和静电作用，当固体表面带有疏水性基团(比如聚苯乙烯)时，聚合物微球表面会由于疏水作用产生非特异性吸附；对于聚合物微球表面的丙烯酸类亲水基团，过多的羧基会增强氢键，其作用力的存在也会产生非特异性吸附。荧光微球表面上的非特异性吸附不仅会降低微球的分离效果及特异性反应效率，有时还会影响蛋白质的三维结构，使其变得结构松散，导致蛋白质在基质表面发生构型的延展，严重时会发生蛋白质变性、失活，而且在检疫测定中会增加背景信号，降低信噪比甚至可能造成虚假信号。
现有的用于降低荧光微球表面非特异性吸附的主要途径是增加材料表面亲水性，具体方法是对其表面进行化学接枝修饰，主要有以下两种：
“由表面接枝”(grafting from)，表面聚合物接枝效率较高，并可以调节接枝的密度，但是表面共价接枝聚合往往需要加入引发剂等化学试剂，并且需要复杂多次的后处理提纯步骤。
“接枝到表面”(grafting to)，将天然高分子、合成高分子通过化学偶联的方式键合于材料表面，从而赋予该材料表面一定的亲水性，亲水化后的材料表面具有丰富的基团，可以进一步衍生为各种功能基团满足不同的需要。
然而以上两种方法均是基于现有的微球，其接枝链段难以做到在微球表面均匀分布，且接枝链段在水溶液中的自由运动仍会暴露微球的表面造成非特异性吸附。
为解决上述问题，本申请提供了一种量子点荧光微球及其制备方法，通过引入(甲基)丙烯酸醇酯类交联剂，在微球表面形成水化层，从而通过改变聚合物微球本身的组成，来降低量子点荧光微球的非特异性吸附。
为使本发明的上述目的、特征和优点能够更为明显易懂，下面结合附图对本发明的具体实施例做详细的说明。
结合图1所示，本发明实施例提供了一种量子点荧光微球的制备方法，包括步骤：
S1、将量子点溶于油溶性单体和(甲基)丙烯酸醇酯类交联剂形成的混合液内，得到油相混合物；
S2、将油相混合物分散在乳化剂溶液中，形成量子点胶束；
S3、将量子点胶束和引发剂加入水中，并在氮气保护下进行聚合反应，得到表面为乙二醇的量子点种子微球，然后向反应体系内加入羧基单体，表面为乙二醇的量子点种子微球与羧基单体进行接枝反应，反应结束后进行纯化处理，得到量子点荧光微球。
具体地，步骤S1中，油溶性单体和(甲基)丙烯酸醇酯类交联剂形成混合液，油溶性量子点与混合液内的亲油性基团通过相互作用力(相似相容)结合形成油相混合物，使量子点周围富含油溶性单体和交联剂。
其中，量子点为油溶性量子点，选自CdS、CdSe、CdTe、CdP、ZnS、ZnSe、ZnTe、InP、InAs、CuInS2、AgInS2量子点或衍生的上述相关材料组成的合金化量子点，或以上材料所组成的合金化、具有核壳结构的量子点中的一种。
油溶性单体包括苯乙烯、(甲基)丙烯酸甲酯、(甲基)丙烯酸丁酯、(甲基)丙烯酸己酯、(甲基)丙烯酸异辛酯、(甲基)丙烯酸月桂酯和(甲基)丙烯酸异冰片酯中的一种；
(甲基)丙烯酸醇酯类交联剂包括乙二醇二(甲基)丙烯酸酯、1,3-丙二醇二(甲基)丙烯酸酯、1,3-丁二醇二(甲基)丙烯酸酯、1,4-丁二醇二(甲基)丙烯酸酯、新戊二醇二(甲基)丙烯酸酯、1,6-己二醇二(甲基)丙烯酸酯、季戊四醇三(甲基)丙烯酸酯、三羟甲基丙烷三(甲基)丙烯酸酯和四(甲基)丙烯酸异戊四酯中的至少一种。
可以理解的是，本发明中所述的(甲基)丙烯酸甲酯、(甲基)丙烯酸丁酯等物质，类似包括有“(甲基)”字样的描述方式，说明此物质均包括两种单体，例如，(甲基)丙烯酸甲酯包括：丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸甲酯。
(甲基)丙烯酸醇酯类交联剂的亲水性大于油溶性单体(如苯乙烯)的亲水性，在后续与引发剂的聚合反应过程中，交联剂中的亲水基团逐渐靠近油水界面，也即亲水基团会逐渐往微球表面迁移，形成微球的亲水表面。
由于后续的聚合反应中使用的引发剂分解会产生强氧化性的自由基，如果交联剂的用量过高，则反应速率明显提高，有可能出现爆聚现象，使得瞬时间内进入量子点胶束的自由基过多，从而自由基作用在量子点表面的概率就越高，自由基会氧化量子点表面，产生缺陷，导致荧光效率下降。故为避免交联剂过量造成量子点表面结构产生缺陷，在本发明实施例中，混合液内油溶性单体与(甲基)丙烯酸醇酯类交联剂的质量比为(1-10):20，油相混合物内量子点的质量浓度为5％-50％。
结合图2(a)所示，在步骤S2中，乳化剂的存在使得水溶液和油相混合物能均匀地存在于一个体系中，使得形成的量子点胶束表面具有两亲性乳化剂、内部具有溶有量子点的油溶性单体/交联剂，该量子点胶束均匀地分散在水溶液中。
将油相混合物分散在乳化剂溶液中，形成量子点胶束，包括步骤：将乳化剂溶解在水中形成乳液胶束，将油相混合物加入到乳液胶束内，在0-40℃下机械搅拌或超声震荡混合2-20min，形成量子点胶束。
可以理解的是，每种乳化剂都有特定的HLB值，单一乳化剂往往很难满足由多组分组成的体系的乳化要求，因此通常将多种具有不同HLB值的乳化剂混合使用，构成混合乳化剂，既可以满足复杂体系的要求，又可以大大增进乳化效果。在本发明实施例中，乳化剂包括聚丙烯酸、油酸钠、十二烷基磺酸钠、聚乙二醇类、聚乙烯醇类和聚乙烯基吡咯烷酮类中的至少一种。
进一步地，为保证乳化剂的乳化效果，更快地形成稳定的胶束，在量子点胶束中，乳化剂的质量浓度为0.5％-25％。
结合图2(b)所示，步骤S3中，首先将步骤2制备的量子点胶束和引发剂加入水中，并在氮气保护下进行聚合反应，得到表面为乙二醇的量子点种子微球。由于量子点胶束的比表面积大，吸附引发剂分子，而当达到温度条件时，引发剂分解产生自由基，自由基引发油溶性单体发生链式的聚合反应；在聚合的过程中，分子同时不断自由运动，(甲基)丙烯酸醇酯类交联剂中的乙二醇基团在运动过程中有几率接触到反应体系中的水，从而形成氢键，形成氢键后便难以再往油相中运动，由此形成乙二醇的表面，最终，整个量子点胶束在界面张力的作用下慢慢聚合固化成乙二醇表面的量子点种子微球。聚合反应的时间基于反应转化率，若反应转化率不够高，体系中可能会有游离的单体或者交联剂，再加入羧基单体会导致水相成核，从而降低羧基在微球上的接枝率。
由上述反应原理可以看出，聚合反应也可能在油水界面处生成，若反应时间短，转化率低，乙二醇表面不够厚，最后得到的微球非特异性吸附仍会很强；而若反应时间过长，引发剂几乎被消耗殆尽，后续再加入羧基单体，则不能引发其聚合，制得的量子点荧光微球表面几乎没有羧基基团，则无法应用在偶联抗体中；且若是后期再添加引发剂，则会不可避免的导致水相成核，从而使得羧基在微球表面分布不均匀。因此，只有反应时间适宜，微球表面乙二醇层厚度足够，且表面为乙二醇的量子点种子微球表面仍吸附有足够引发羧基单体聚合的引发剂时，最终得到的量子点荧光微球才会有足够量的羧基供后期应用中偶联。
在本发明实施例中，经发明人反复试验后，发现当聚合反应的反应转化率大于或等于95％，且反应时间小于引发剂的半衰期时，最终制得的量子点微球的产率以及性能最好。
优选地，引发剂与量子点胶束的质量比为(0.1-1):100，聚合反应时间2h-16h，反应温度60-80℃。
其中，本发明采用的反应转化率的测试方法为：自加入引发剂开始计时，在某一时刻t，取反应体系溶液1mL，加入0.1％(w/v)的苯醌溶液，摇匀后烘干，称得质量mt，减除量子点所占质量mq及苯醌质量0.001g，与原始投料m0-mq相比，即得某一时刻t的转化率，其计算式如下：
结合图2(c)所示，步骤S3中，当聚合反应的反应转化率大于或等于95％，且反应时间小于引发剂的半衰期后，向反应体系内加入羧基单体，表面为乙二醇的量子点种子微球与羧基单体进行接枝反应，形成羧基修饰的量子点荧光微球。接枝反应的时间与反应转化率具有相关性，反应时间过短，接枝的羧基量过少，会影响微球的胶体稳定性以及后期标记抗体的稳定性、效率，在本发明实施例中，当反应转化率大于或等于95％时，停止反应，进行纯化处理。
其中，羧基单体包括(甲基)丙烯酸、衣康酸和顺丁烯二酸中的至少一种；引发剂包括过硫酸钾、过硫酸铵、偶氮二异丁基脒盐酸盐、偶氮二异丁咪唑啉盐酸盐和偶氮二异丙基咪唑啉中的至少一种。
进一步地，为提高反应效率，羧基单体与表面为乙二醇的量子点种子微球的质量比为(1-4):20。
由于制得的量子点荧光微球表面存在着乳化剂，该乳化剂可以被水或者其他能溶解乳化剂的物质清洗带走，因此为得到更高质量的荧光微球，在聚合反应完成后可以将制得的量子点荧光微球进行离心洗涤纯化，浓缩后常温保存。下面以10mL量子点荧光微球原液为例，进行纯化说明：
将量子点荧光微球置于10mL离心管中，在10000rpm速度下离心10min，然后弃去上清液，再用去离子水超声复溶，重复3次，复溶的去离子水用量逐渐减少，得到的量子点荧光微球的浓度逐渐增大，最终得到浓缩的量子点荧光微球。
相比现有的直接用苯乙烯聚合而成的微球，其微球表面有大量苯乙烯链段(π-π共轭结构)，使得对蛋白疏水性部分有很强的吸附能力，而为降低非特异性吸附，多通过在微球表面接枝不同亲水链段长度、引入PEG或者两性离子等齐聚物增加亲水性。本发明实施例提供的量子点荧光微球的制备方法，通过引入(甲基)丙烯酸醇酯类交联剂，利用交联剂的亲水基往微球表面迁移、并与水形成氢键的特性，在微球表面形成水化层，使得最终制的量子点荧光微球的表面只包括交联剂中的乙二醇的链段以及羧基基团，几乎没有疏水基团，从而使得量子点荧光微球表现出极低的非特异性吸附性能。
本发明实施例提供的量子点荧光微球的制备方法，先将量子点溶于油溶性单体与(甲基)丙烯酸醇酯类交联剂形成的混合液内，再形成溶有量子点的胶束，然后引发聚合得到表面为乙二醇的量子点种子微球，最后通过接枝得到带有羧基修饰的量子点荧光微球，此制备方法操作工艺简单、设备成本低、实验可重复性高、利于工业大规模生产和推广。
本发明实施例还提供了一种量子点荧光微球，所述量子点荧光微球根据上述所述的量子点荧光微球的制备方法制得。该量子点荧光微球表面包括乙二醇的链段以及羧基基团，乙二醇的链段与水形成氢键从而在微球表面形成水化层，几乎没有疏水基团，从而使得量子点荧光微球表现出极低的非特异性吸附性能。
结合图3、图4所示，图3为100nm标尺下的扫描电镜图，从图3可以看出，量子点荧光微球具有乙二醇表面，且表面经羧基修饰，也即量子点荧光微球的表面只包括乙二醇的链段和羧基基团，同时也可以看出，量子点均匀散落在量子点荧光微球内，且粒径分布均匀；图4为500nm标尺下的扫描电镜图，从图4可以看出，量子点荧光微球具有明显核壳结构，且粒径分布均一。
本发明另一实施例还提供了所述的量子点荧光微球的用途，量子点荧光微球在生物应用过程中，有效地降低了微球对DNA片段和/或蛋白的非特异性吸附，因此可以广泛地应用于生物标记、生物分离以及体外诊断等领域。
本发明其他实施例还提供了一种制品，所述制品包含有上述所述的量子点荧光微球。例如，包括有量子点荧光微球的荧光标记物、生物芯片、试纸或者检测盒等。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。本发明下述实施例选用的量子点为ZnCdSe/ZnS量子点，油溶性单体为苯乙烯，(甲基)丙烯酸醇酯类交联剂为乙二醇二丙烯酸酯，羧基功能单体为聚丙烯酸，乳化剂为十二烷基磺酸钠，引发剂为过二硫酸钾。
应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数按质量计算。
实施例1
本实施例提供了一种量子点荧光微球的制备方法，具体步骤如下：
1)将苯乙烯与乙二醇二丙烯酸酯按5：20质量比混合形成混合液，然后将ZnCdSe/ZnS量子点溶于混合液中，配置为量子点质量浓度为20％的量子点-苯乙烯/乙二醇二丙烯酸酯溶液；
2)称取0.2g十二烷基磺酸钠，溶解于100mL水中，形成乳液胶束，再加入4mL 20％量子点-苯乙烯/乙二醇二丙烯酸酯溶液，也即配置为乳化剂的质量浓度为0.2％，在20℃下搅拌10min，使油相混合物在乳液胶束中分散均匀，形成量子点胶束；
3)向上述量子点胶束中加入5mL苯乙烯、50mL1mg/mL的过二硫酸钾水溶液，搅拌均匀，通氮气30min，除去体系中的氧气，然后升温至70℃反应14h，加入10mL 0.1g/mL聚丙烯酸，也即配置为羧基单体与表面为乙二醇的量子点种子微球的质量比为1:9，继续反应4h，最后将产物离心纯化，得到低非特异性吸附量子点荧光微球。
实施例2
本实施例与实施例1的区别在于：
步骤1)中，苯乙烯与乙二醇二丙烯酸酯按1：20质量比混合形成混合液，然后将ZnCdSe/ZnS量子点溶于混合液中，配置为量子点质量浓度为5％的量子点-苯乙烯/乙二醇二丙烯酸酯溶液；
步骤2)中，乳化剂的质量浓度为0.5％，在0℃下搅拌20min；
步骤3)中，向量子点胶束中加入5mL苯乙烯、50mL1mg/mL的过二硫酸钾水溶液，搅拌均匀，通氮气30min，除去体系中的氧气，然后升温至60℃反应16h，加入4.5mL 0.1g/mL聚丙烯酸，配置为羧基单体与表面为乙二醇的量子点种子微球的质量比为1：20，继续反应2h；
其他步骤及参数与实施例1相同。
实施例3
本实施例与实施例1的区别在于：
步骤1)中，苯乙烯与乙二醇二丙烯酸酯按1：2质量比混合形成混合液，然后将ZnCdSe/ZnS量子点溶于混合液中，配置为量子点质量浓度为50％的量子点-苯乙烯/乙二醇二丙烯酸酯溶液；
步骤2)中，乳化剂的质量浓度为25％，在40℃下搅拌2min；
步骤3)中，向量子点胶束中加入5mL苯乙烯、50mL1mg/mL的过二硫酸钾水溶液，搅拌均匀，通氮气30min，除去体系中的氧气，然后升温至80℃反应2h，加入20mL 0.1g/mL聚丙烯酸，配置为羧基单体与表面为乙二醇的量子点种子微球的质量比为4：20，继续反应8h；
其他步骤及参数与实施例1相同。
实施例4
本实施例与实施例1的区别在于：
步骤1)中，将ZnCdSe/ZnS量子点溶于苯乙烯中，配置为量子点质量浓度为20％的量子点-苯乙烯溶液；
步骤3)中，向乳液胶束中加入4mL 20％量子点-苯乙烯溶液；
其他步骤及参数与实施例1相同。
实施例5
本实施例与实施例1的区别在于：
步骤3)中，聚合反应的反应转化率小于95％；
其他步骤及参数与实施例1相同。
实施例6
步骤3)中，聚合反应的反应时间大于引发剂的半衰期；
其他步骤及参数与实施例1相同。
表1为实施例1、实施例4、实施例5以及实施例6制备的量子点荧光微球的蛋白结合率，具体试验方法包括：
取1mg量子点荧光微球，用1mLpH 6.0的MES缓冲液洗涤两次，分散到600mLpH 6.0的MES缓冲液中，超声分散均匀；取2mg EDC和1mg NHS，分别用200mL pH 6.0的MES缓冲液溶解，加入量子点微球内，置于摇床上室温活化15～30min；将上述分散液用1mL 0.01M pH7.2PBS洗涤2次，之后分散于1mL 0.01M pH 7.2PBS中；加入0.2mg蛋白，置于摇床上室温反应4h；反应完后，离心取上清测量蛋白含量。
表1量子点荧光微球的蛋白结合率
| 物理吸附/mg | 共价偶联/mg | |
| 实施例1 | 0.0058 | 0.1407 |
| 实施例4 | 0.0122 | 0.1167 |
| 实施例5 | 0.0131 | 0.1262 |
| 实施例6 | 0.0119 | 0.0834 |
从表1中可以看出，实施例4作为实施例1的对比例，表明加入适量(甲基)丙烯酸醇酯类交联剂共聚可以明显降低量子点荧光微球表面的非特异性吸附。实施例5作为实施例1的对比例，聚合反应时间对制备的量子点荧光微球的影响，表明转化率较低时，表面乙二醇的厚度不足，仍有明显的非特异性吸附。实施例5作为实施例1的对比例，表明加入羧基单体时引发剂活性不足时，微球表面羧基量少，共价偶联的蛋白也更少。
虽然本公开披露如上，但本公开的保护范围并非仅限于此。本领域技术人员在不脱离本公开的精神和范围的前提下，可进行各种变更与修改，这些变更与修改均将落入本发明的保护范围。
Claims (10)
1.一种量子点荧光微球的制备方法，其特征在于，包括步骤：
将量子点溶于油溶性单体和(甲基)丙烯酸醇酯类交联剂形成的混合液内，得到油相混合物；
将所述油相混合物分散在乳化剂溶液中，形成量子点胶束；
将所述量子点胶束和引发剂加入水中，并在氮气保护下进行聚合反应，得到表面为乙二醇的量子点种子微球，然后向反应体系内加入羧基单体，所述表面为乙二醇的量子点种子微球与所述羧基单体进行接枝反应，反应结束后进行纯化处理，得到量子点荧光微球。
2.如权利要求1所述的量子点荧光微球的制备方法，其特征在于，所述油溶性单体包括苯乙烯、(甲基)丙烯酸甲酯、(甲基)丙烯酸丁酯、(甲基)丙烯酸己酯、(甲基)丙烯酸异辛酯、(甲基)丙烯酸月桂酯和(甲基)丙烯酸异冰片酯中的一种；
所述(甲基)丙烯酸醇酯类交联剂包括乙二醇二(甲基)丙烯酸酯、1,3-丙二醇二(甲基)丙烯酸酯、1,3-丁二醇二(甲基)丙烯酸酯、1,4-丁二醇二(甲基)丙烯酸酯、新戊二醇二(甲基)丙烯酸酯、1,6-己二醇二(甲基)丙烯酸酯、季戊四醇三(甲基)丙烯酸酯、三羟甲基丙烷三(甲基)丙烯酸酯和四(甲基)丙烯酸异戊四酯中的至少一种。
3.如权利要求2所述的量子点荧光微球的制备方法，其特征在于，所述混合液内所述油溶性单体与所述(甲基)丙烯酸醇酯类交联剂的质量比为(1-10):20，所述油相混合物内所述量子点的质量浓度为5％-50％。
4.如权利要求1-3中任一项所述的量子点荧光微球的制备方法，其特征在于，所述将所述油相混合物分散在乳化剂溶液中，形成量子点胶束，包括步骤：
将乳化剂溶解在水中形成乳液胶束，将所述油相混合物加入到所述乳液胶束内，在0-40℃下机械搅拌或超声震荡混合2-20min，形成量子点胶束；
其中，所述乳化剂包括聚丙烯酸、油酸钠、十二烷基磺酸钠、聚乙二醇类、聚乙烯醇类和聚乙烯基吡咯烷酮类中的至少一种。
5.如权利要求4所述的量子点荧光微球的制备方法，其特征在于，所述量子点胶束中，所述乳化剂的质量浓度为0.5％-25％。
6.如权利要求1所述的量子点荧光微球的制备方法，其特征在于，所述羧基单体包括(甲基)丙烯酸、衣康酸和顺丁烯二酸中的至少一种；所述引发剂包括过硫酸钾、过硫酸铵、偶氮二异丁基脒盐酸盐、偶氮二异丁咪唑啉盐酸盐和偶氮二异丙基咪唑啉中的至少一种。
7.如权利要求6所述的量子点荧光微球的制备方法，其特征在于，所述将所述量子点胶束和引发剂加入水中，并在氮气保护下进行聚合反应步骤中，所述聚合反应的反应转化率大于或等于95％，且反应时间小于所述引发剂的半衰期。
8.如权利要求7所述的量子点荧光微球的制备方法，其特征在于，所述羧基单体与所述表面为乙二醇的量子点种子微球的质量比为(1-4):20。
9.一种量子点荧光微球，其特征在于，所述量子点荧光微球根据如权利要求1-8中任一项所述的量子点荧光微球的制备方法制得。
10.如权利要求9所述的量子点荧光微球的用途，其特征在于，所述量子点荧光微球应用于生物标记、生物分离和/或体外诊断领域。
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