CN111925344A - 一种3-氧杂环丁酮的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种3‑氧杂环丁酮的合成方法，具体涉及以1，3‑二氯丙酮和乙二醇为原料，经过羰基保护反应、关环反应、去保护反应三步高产率合成3‑氧杂环丁酮，本发明提供的一种3‑氧杂环丁酮的制备方法是一种高收率、低成本、环保、易操作、适宜工业化的合成方法。
Description
技术领域
本发明涉及药物化学技术领域，特别是涉及一种3-氧杂环丁酮的合成方法。
背景技术
氧杂环丁酮是重要的氧杂环丁烷系列产品，3-氧杂环丁烷在新药研发中应用广泛，因其具有非常特殊的空间构型，能够使溶解度、亲脂性、代谢稳定性等性质发生显著改变。3-氧杂环丁酮是构成氧杂环丁烷体系最基础的高级中间体，也是合成其它氧杂环丁烷体系相当重要的模块。
现在已知的具有很高生物活性并成药的氧杂环丁烷体系的药物有紫衫醇、奥塔诺、奥塞廷。紫杉醇是细胞有丝分裂抑制剂，被用于癌症治疗，于1967年在美国国家癌症研究所被发现。Monroe E.Wall和Mansukh C.Wani从太平洋红豆杉(Taxus brevifolia)的树皮中分离到了这种物质，并命名为紫杉醇(taxol)。奥塔诺是一种抗病毒药物，奥塞廷是一种新氨基酸抗代谢物质。由于紫杉醇具有奇特的抗癌机理，奥塔诺、奥塞廷有特殊的药性，各个国家政府和科研机构进行了大规模合成和研究。对紫衫醇、奥塔诺、奥塞廷的药物构效关系的研究发现，破坏氧杂环丁烷体系会导致药物的活性明显降低，甚至活性消失。这一发现使得药物化学家在新药研发中，越来越多地尝试引入氧杂环丁烷基团来提高药物的活性，增加药物在水中的溶解度，降低药物的毒副作用，提高代谢的稳定性，因此3-氧杂环丁酮作为构成氧杂环丁烷体系最基础的高级中间体，具有非常好的应用前景。
现有技术中3-氧杂环丁酮的合成方法有以下几种：
(1)Synlett(1991)11,783-784报道了一种合成3-氧杂环丁酮的方法，合成路线如下：
该合成方法以氯代环氧丙烷为原料，经开环反应、加成反应、环合反应、水解反应和氧化反应五步合成3-氧杂环丁酮，该合成方法存在步骤长、产率低、三废多等问题。
(2)J.Chem.Soc.,1952,467报道了一种合成3-氧杂环丁酮的方法，合成路线如下：
该合成方法用到易燃易爆的重氮甲烷，安全风险高，不利于工业化。
(3)Angew.Chem.Int.Ed.2006,45,7736公开报道了一种合成3-氧杂环丁酮的方法，合成路线如下：
该合成方法存在的问题是：需要超低温反应；使用易燃易爆的正丁基锂和氢钠，危险系数高，不便于工业化。
(4)CN102329286公开报道了一种合成3-氧杂环丁酮的合成方法，合成路线如下：
该反应路线存在的问题是第一步收率极低，经多次重复反应，得到的收率数据和报道的收率存在很大偏差，基本上该路线很难得到目标化合物。
总之，由于以上合成方法还存在诸多不足之处，一种步骤简便、条件温和、绿色环保、收率高的3-氧杂环丁酮的合成方法有待进一步研究。
发明内容
本发明的目的是针对现有技术中存在的合成步骤多、条件苛刻、原料易燃易爆、收率低等问题，而提供一种新的3-氧杂环丁酮的合成方法，该方法简单易行、成本低廉、收率高、绿色环保，适宜工业化生产应用。
为实现本发明的目的所采用的技术方案是：
一种3-氧杂环丁酮的合成方法，包括以下步骤：
步骤1，以1，3-二氯丙酮与乙二醇为原料，进行羰基保护反应得到化合物I；
步骤2，步骤1得到的化合物I进行关环反应得到化合物II；
步骤3，步骤2得到的化合物II进行去保护反应得到3-氧杂环丁酮；反应方程式如下：
在上述技术方案中，所述步骤1的原料在有机溶剂和酸性催化剂体系中加热回流反应，反应完成后，碱洗催化剂、蒸发有机溶剂得到化合物I。
在上述技术方案中，所述酸性催化剂为硫酸或对甲苯磺酸，所述有机溶剂为苯、甲苯或二甲苯，加热回流温度为80-130℃，加热回流时间为3-20h。
在上述技术方案中，1，3-二氯丙酮、乙二醇、酸性催化剂的摩尔比为1：(1-10)：(0.01-0.1)。
在上述技术方案中，所述步骤2在碱性水溶液中加热回流进行关环反应，冷却后，利用有机萃取剂萃取、蒸发有机萃取剂得到化合物II。
在上述技术方案中，当碱性水溶液升温至90-100℃时，滴加化合物I，滴加完成后升温进行回流反应，所述碱性水溶液为氢氧化钠水溶液或氢氧化钾水溶液，所述有机萃取剂为甲基叔丁基醚、甲苯或二氯甲烷。
在上述技术方案中，回流反应时间为5-20h，化合物I和碱性水溶液中碱性物质的摩尔比为1：(3-10)。
在上述技术方案中，所述步骤3的化合物II在水和催化剂体系中加热反应，反应完成后利用萃取剂萃取、蒸发萃取剂、精馏得到3-氧杂环丁酮。
在上述技术方案中，所述步骤3中的所述催化剂为对甲苯磺酸、盐酸、硫酸或磷酸，所述萃取剂为二氯甲烷、甲基叔丁基醚、甲苯、乙酸乙酯或氯仿。
在上述技术方案中，所述步骤3中的化合物II和催化剂的摩尔比为1：(0.01-0.1)。
与现有技术相比，本发明的有益效果是：
1、本发明通过简单的工艺，克服了以往制备3-氧杂环丁酮的方法中大量使用正丁基锂、氢钠并且需要超低温反应，致使生产过程中原料使用较高，并且成品的收率较低的弊端，操作安全方便，收率较高，成本低，三废少，便于工业化生产应用。
2、本发明只需要通过极为常见和易得的原料，即可提供生成3-氧杂环丁酮所需的各种元素，并利用简单合理的工序完成加热反应、萃取、精馏和蒸发结晶等步骤，反应条件易于控制、工艺合理、操作简单、性价比高、上手难度低，具有很强的推广性。
附图说明
图1所示为本发明合成方法的反应方程式。
图2所示为实施例1得到的3-氧杂环丁酮的氢谱图。
具体实施方式
以下结合具体实施例对本发明作进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
实施例1
一种3-氧杂环丁酮的制备方法，具体包括以下步骤：
(1)将1kg 1，3-二氯丙酮加入到10L甲苯中，加入2kg乙二醇，加入10g对甲苯磺酸，升温回流反应，反应结束后用NaHCO3溶液洗涤，分液，旋蒸出甲苯，得1.25kg黄色液体化合物I，收率92％；
(2)将2kg氢氧化钠加入8kg水中，升温至90℃，滴加1.25kg化合物I，加毕回流反应，中控跟踪。反应完毕后，冷却至室温，用10L*2甲基叔丁基醚萃取，蒸出溶剂，得0.55kg黄色液体化合物II，收率82％；
(3)将0.55kg化合物II加入到5L水中，加入10ml浓盐酸，升温反应，中控跟踪。反应完毕后，加入5L二氯甲烷，分层，有机层浓缩至干，精馏，得290g无色透明液体产品3-氧杂环丁酮,收率85％。H NMR(300MHz,CDCl3):δ5.37(s,4H)。
实施例2
一种3-氧杂环丁酮的制备方法，具体包括以下步骤：
(1)将1kg 1，3-二氯丙酮加入到10L苯中，加入2.3kg乙二醇，加入10g硫酸，升温回流反应，反应结束后用NaHCO3溶液洗涤，分液，旋蒸出甲苯，得1.21kg化合物I，收率89％；
(2)将2.8kg氢氧化钾加入9kg水中，升温至95℃，滴加1.2kg化合物I，加毕回流反应，中控跟踪。反应完毕后，冷却至室温，用10L*2甲基叔丁基醚萃取，蒸出溶剂，得0.52kg黄色液体化合物II，收率81％；
(3)将0.50kg化合物II加入到5L水中，加入20g磷酸，升温反应，中控跟踪。反应完毕后，加入5L二氯甲烷，分层，有机层浓缩至干，精馏，得285g产品3-氧杂环丁酮,收率92％。H NMR(300MHz,CDCl3):δ5.37(s,4H)。
实施例3
一种3-氧杂环丁酮的制备方法，具体包括以下步骤：
(1)将100kg 1，3-二氯丙酮加入到1000L甲苯中，加入200kg乙二醇，加入1kg硫酸，升温回流反应，反应结束后用NaHCO3溶液洗涤，分液，蒸出甲苯，得128kg黄色液体化合物I，收率94％；
(2)将205kg氢氧化钠加入800kg水中，升温至95℃，滴加128kg化合物I，加毕回流反应，中控跟踪。反应完毕后，冷却至室温，用1000L*2甲基叔丁基醚萃取，蒸出溶剂，得0.56kg化合物II，收率83％；
(3)将56kg化合物II加入到500L水中，加入0.5kg对甲苯磺酸，升温反应，中控跟踪。反应完毕后，加入500L二氯甲烷，分层，有机层浓缩至干，精馏，得30kg无色透明液体3-氧杂环丁酮，收率88％。H NMR(300MHz,CDCl3):δ5.37(s,4H)。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出的是，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
Claims (10)
1.一种3-氧杂环丁酮的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤1，以1，3-二氯丙酮与乙二醇为原料，进行羰基保护反应得到化合物I；
步骤2，步骤1得到的化合物I进行关环反应得到化合物II；
步骤3，步骤2得到的化合物II进行去保护反应得到3-氧杂环丁酮。
2.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤1的原料在有机溶剂和酸性催化剂体系中加热回流反应，反应完成后，碱洗催化剂、蒸发有机溶剂得到化合物I。
3.如权利要求2所述的合成方法，其特征在于，所述酸性催化剂为硫酸或对甲苯磺酸，所述有机溶剂为苯、甲苯或二甲苯，加热回流温度为80-130℃，加热回流时间为3-20h。
4.如权利要求2所述的合成方法，其特征在于，1，3-二氯丙酮、乙二醇、酸性催化剂的摩尔比为1：(1-10)：(0.01-0.1)。
5.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤2在碱性水溶液中加热回流进行关环反应，冷却后，利用有机萃取剂萃取、蒸发有机萃取剂得到化合物II。
6.如权利要求5所述的合成方法，其特征在于，当碱性水溶液升温至90-100℃时，滴加化合物I，滴加完成后升温进行回流反应，所述碱性水溶液为氢氧化钠水溶液或氢氧化钾水溶液，所述有机萃取剂为甲基叔丁基醚、甲苯或二氯甲烷。
7.如权利要求5所述的合成方法，其特征在于，回流反应时间为5-20h，化合物I和碱性水溶液中碱性物质的摩尔比为1：(3-10)。
8.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤3的化合物II在水和催化剂体系中加热反应，反应完成后利用萃取剂萃取、蒸发萃取剂、精馏得到3-氧杂环丁酮。
9.如权利要求8所述的合成方法，其特征在于，所述催化剂为对甲苯磺酸、盐酸、硫酸或磷酸，所述萃取剂为二氯甲烷、甲基叔丁基醚、甲苯、乙酸乙酯或氯仿。
10.如权利要求8所述的合成方法，其特征在于，化合物II和催化剂的摩尔比为1：(0.01-0.1)。
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