CN111920899B - 一种治疗表寒里热证感冒的药物及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种治疗表寒里热证感冒的药物及其制备方法。技术方案是由柴胡、葛根、荆芥、僵蚕、黄芩、生石膏、连翘、知母、大黄为原料；经过将葛根、黄芩加乙醇回流提取，合并乙醇提取液，滤过，滤液减压浓缩，回收乙醇提取浓缩液备用；将步药渣与其余的柴胡、荆芥、僵蚕、生石膏、连翘、知母、大黄，七味药材加水，煎煮；合并三次煎液，滤过，滤液减压浓缩，离心，与上述乙醇提取浓缩液合并，干燥，制成干浸膏粉，取干浸膏粉加适量辅料，混匀，用常规工艺制成口服制剂。本发明具有解肌透邪，清热泻火的作用。对治疗表寒里热证，具有退热效果显著，明显改善症状，安全性好等特点。

Description

一种治疗表寒里热证感冒的药物及其制备方法
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种治疗表寒里热证感冒的药物及其制备方法。
背景技术
中医认为感冒是因外感风邪为主的六淫之邪或时行病毒，客于肺卫，以鼻塞，流涕，喷嚏，咳嗽，恶寒发热，头身疼痛为主要临床表现的一种内科常见疾病。目前市场上的中西成药品种甚多，它们虽对不同类型感冒有一定的治疗作用，但常常不能取得理想的治疗效果，其中西药多为治标，以缓解症状为主。已上市的中成药多以治疗风寒证、风热证感冒为主，如正柴胡饮、感冒清热颗粒、桑菊感冒片、银翘解毒丸等，针对表寒里热证感冒的治疗药很少。现代人生活水平提高，饮食多高脂肪、高蛋白，导致其普遍内热偏盛，即使感受风寒之邪也多迅速从热而化。加之近年来由于大气污染，全球气候变暖等环境因素，像倒春寒、暖冬等气候的反常现象出现得越来越频繁，一旦外感风寒之邪，风寒束缚肌表，体内原本蓄积的火热不能向外宣散，则寒客于表，热蕴于里，形成外寒里热，中医俗称“寒包火”，故既见发热恶寒，全身酸痛之风寒表证，又见咽干咽痛，便干溲赤，舌红，苔黄等里热之证。
本发明基于表寒里热，热毒郁闭，表里同病的基本病机，采用表里双解的治疗方法，使邪从外出，热从内清，毒从里解，既阻止病邪深入，又能缩短病程，提高疗效。在整体上能有效的减轻感染者病理损害，既强调祛邪又重视机体自身调节。因此，充分利用中医药资源，有助于解决治疗表寒里热证感冒的药物的难题。
发明内容
本发明的目的是发挥中医配伍用药、针对外感风寒之邪，风寒束缚肌表，毛窍闭塞，内热不得泄越，正邪交争，则既见发热恶寒，全身酸痛之风寒表证，又见咽干咽痛，便干溲赤，舌红，苔黄等里热之证引起的感冒病因，全面调整人体功能的特点，提供一种解表清里、泻火解毒的治疗表寒里热证感冒的药物。
本发明的另一发明目的是提供该药物的制备方法。
基于上述治疗原则，本发明所采用的技术方案是，本发明的药物是以下述重量份数的药味为原料药：一种治疗表寒里热证感冒的药物，由以下重量份数的药味制成：
柴胡10～30份、葛根10～30份、荆芥5～20份、僵蚕5～20份、黄芩5～20份、生石膏20～50份、连翘5～20份、知母5～20份、大黄5～15份。
本发明制备表寒里热证感冒的药物的方法，包括以下步骤：按照重量份数
1)将葛根、黄芩加6～10倍量的乙醇回流提取1～3次，每次1～2h，合并乙醇提取液，滤过，滤液减压浓缩，回收乙醇提取浓缩液备用；
2)将步骤1)的药渣与其余的柴胡、荆芥、僵蚕、生石膏、连翘、知母、大黄，七味药材加6～10倍量的水，煎煮1～3次，每次1～3h，同时收集挥发油备用；
3)合并步骤2)的三次煎液，滤过，滤液减压浓缩至40℃～65℃时相对密度为1.10～1.65，离心，与上述乙醇提取浓缩液合并，干燥，制成干浸膏粉，取干浸膏粉加适量辅料，混匀，用常规工艺制成颗粒，干燥，喷入上述挥发油，混匀即得。
所述的辅料为：微晶纤维素、淀粉、蔗糖、乳糖、糊精、碳酸钙、硬脂酸镁、明胶、羟甲基纤维素、微粉硅胶、木糖醇、二氧化硅、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠、琼脂、甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素或羧甲基淀粉钠中的一种或任意几种的混合。
对本发明各组份的药性及组合进行药理作用分析如下：
本发明组方由柴胡、葛根、荆芥、僵蚕、黄芩、生石膏、连翘、知母、大黄组成，方中柴胡性苦，微寒，轻清升散，疏邪透表，是治少阳要药，有疏畅气机，开发阳气，解表泄热之功；葛根，性凉、气平、味甘，解肌退热，生津止渴，透疹升阳；二者解肌，疏散外邪，共为君；荆芥味辛，微苦，性微温，性温而不燥，以散为功，药性和缓，偏于发散上焦风寒；入肺、肝经。祛风散寒解表；僵蚕，味辛、咸，性平，入肝、肺二经，可祛外风、散风热、止痛。二者伍用，并走于上，祛风解表、清热止痛；助君药以疏风解表透邪。黄芩，苦，寒，清热燥湿，泻火解毒，专清已郁之热，柴芩为偶，清泄少阳，调畅少阳枢机，使热邪外达。生石膏，辛、甘，寒，清热泻火，除烦止渴。连翘味苦，性寒，增强清热解毒，轻宣透表之功效，上药共为臣，以清解郁热；大黄通腑泻热且导热下行；知母，清热泻火除烦，与石膏配伍具有协同之效，二味同为佐。全方配伍药味精当，共奏解表清里、泻火解毒之功效。使邪从外出，热从内清，毒从里解，既阻止病邪深入，又能缩短病程，提高疗效。用于感冒表寒里热证，症见：发热恶寒，全身酸痛，少汗或汗出热不解，口渴，咽干咽痛，便干溲赤，舌红，苔黄或厚腻，脉数。本品辛温散寒之味略轻，乃因临床就诊患者多见表寒入里化热，里热征象明显。
现代药理研究证实：
柴胡，煎剂、挥发油、粗皂苷等对伤寒、副伤寒疫苗、大肠菌液、酵母液及内生性致热原等引起的动物实验性发热，均有明显的解热作用。柴胡具有明显的抗炎作用，柴胡粗皂苷50mg/kg肌肉注射能明显抑制右旋糖酐引起的大鼠足肿胀。体外实验证明。柴胡对流感病毒有较强的抑制作用。给小鼠以肺炎病毒滴鼻感染后，灌服柴胡水提物28g/kg，连续给药4天可见肺指数下降，与模型对照组比较有十分显著的差异，小鼠的死亡率也明显下降。柴胡与黄芩伍用后抗流感病毒和肺炎病毒的作用亦相当显著。
葛根，解肌退热，生津止渴。葛根粉能使皮肤血管扩张，促进散热，并能使呼吸运动加强，增加水分排出而使体温下降。野葛醇浸膏1.25g/kg，甘葛醇浸膏2.5g/kg以及葛根素0.2g/kg腹腔注射，对雌性大鼠皮下注射2,4-二硝基苯酚15mg/kg所致的体温升高有明显的抑制作用。
荆芥，对中枢神经系统的作用有解热、降温、镇静、镇痛，荆芥煎剂4.4g生药/kg腹腔注射，对伤寒副伤寒甲菌苗精制破伤风类毒素混合制剂所致家兔发热表现出明显的解热作用。小鼠热板法表明荆芥水煎剂(15g/kg)有明显镇痛作用。
僵蚕，僵蚕蛹水煎剂20g/kg和僵蚕水煎剂22.5g/kg灌胃均能明显对抗士的宁0.65mg/kg静脉注射所引起的小鼠强直性惊厥，显著降低士的宁引起的小鼠惊厥的死亡率。
黄芩，黄芩苷、黄芩素能明显降低炎症时小鼠耳毛细血管通透性亢进及低气压所致小鼠实验性肺出血，腹腔注射100mg/kg对鹿角菜胶性大鼠脚爪水肿有与阿司匹林相似的抗炎作用。黄芩与柴胡配伍，可显著抑制流感病毒对鸡胚的感染，并明显减轻流感病毒所致小鼠肺重增加及减少死亡。
石膏，生石膏对大肠杆菌内毒素所致家兔发热，灌服生石膏煎剂或其水煎醇沉法制备之静注液则均有显著的解热作用。近有研究对于静注消毒牛奶引起之家兔大热，石膏煎剂之上清液灌服可促使发热消退。
连翘，连翘在体外对多种病原菌有显著的抑制作用，如金黄色葡萄球菌、溶血性链球菌、多型痢疾杆菌、伤寒杆菌、变形杆菌等。4g/kg灌服可抑制枯草浸液所致家兔发热，连翘注射液能显著拮抗内毒素所致家兔发热。
知母，知母皮下注射对大肠杆菌引起的发热家兔有解热作用。石膏、知母合用解热效果增强，知母解热有效成分为芒果甙，芒果甙50mg/kg灌服或腹腔注射对鹿角菜胶性大鼠脚爪水肿及棉球性肉芽肿均有显著抑制作用。
大黄，大黄具有广谱抗菌作用。较敏感的细菌为厌氧菌，其次是葡萄球菌、溶血性链球菌和淋病双球菌，再次是白喉杆菌、伤寒副伤寒杆菌和痢疾杆菌。大黄对某些病毒如流感病毒、单纯疱疹病毒、乙肝病毒等均有抑制作用。灌胃大黄煎剂能显著抑制巴豆油所致小鼠耳肿胀。对大鼠蛋清性、甲醛性足肿胀和大鼠棉球肉芽肿均有明显抑制作用。大黄能使感染所致发热患者和致热动物体温明显降低。
上述药物还可以制成药剂学上的任何一种其它的口服制剂，如汤剂、胶囊剂、散剂、丸剂等；
本发明优选的剂型是颗粒剂。
中医认为感冒是感触风邪或时行病毒，引起肺卫功能失调而出现的鼻塞，流涕，喷嚏，头痛，恶寒，发热，全身不适等主要临床表现的一种外感病。目前已上市的中成药多以治疗风寒证、风热证感冒为主，如正柴胡饮、感冒清热颗粒、桑菊感冒片、银翘解毒丸等，针对表寒里热证感冒的治疗药很少。而临床上宿有内热，感受风寒或外感风寒，入里化热而表现为表寒里热证的患者非常多见，而且一年四季均可发生，大多临床就诊的患者又以里热征象明显，本发明基于表寒里热，热毒郁闭，表里同病的基本病机，采用表里双解的治疗方法，使邪从外出，热从内清，毒从里解，既阻止病邪深入，又能缩短病程，提高疗效。并且本发明还具有解肌透邪，清热泻火的作用。
为表明本发明对表寒里热证感冒的治疗效果，提供本发明表寒里热证感冒的药物(颗粒)的药效学实验如下：
1试验材料
1.1受试药物
治疗表寒里热证感冒的药物：北京海德润制药有限公司加工，干膏粉5.68g生药材/g(不含辅料)。
【功能主治】解表清里、泻火解毒。用于表寒里热证感冒，症见：发热恶寒，全身酸痛，少汗或汗出热不解，口渴，咽干咽痛，便干溲赤，舌红，苔黄或厚腻，脉数。
【用法用量】口服，6g/次，2次/日；按干膏粉计算共9g/日，相当于生药51.12g。
1.2阳性对照药物的选取
根据《中药新药研究指南(药学、药理学、毒理学)》中阳性药的选取原则，本实验选用下面两种药作为阳性对照药。
1.2.1阿司匹林泡腾片阿斯利康制药有限公司，批号：1108114。
【适应症】用于普通感冒或流行性感冒引起的发热，也用于缓解轻至重度疼痛如头痛、关节痛、偏头痛、牙痛、肌肉痛、神经痛、痛经。
【用法用量】每片0.5g，温开水溶解后口服。14岁以上儿童及成人，一次1片；若持续发热或疼痛，可间隔4～6小时重复用药1次，24小时不超过4次。
适应症与本品基本一致，给药方式基本相同，并可作为试验方法的验证药物，故选取其作为治疗表寒里热证感冒的药物药效学研究的西药阳性对照药。
1.2.2清热解毒药物湖南正清制药集团股份有限公司，批号：110210。
【功能主治】清热解毒。用于热毒壅盛所致的发热面赤、烦躁口渴、咽喉肿痛等症；流感，上呼吸道感染见上述证候者。
【用法用量】每袋装5克，口服，一日3次，一次2袋。
功能主治与本品大致相同，剂型相同，故选取其作为治疗表寒里热证感冒的药物药效学研究的中药阳性对照药。
1.3主要实验材料
1.3.1内毒素进口分装，SIGMA公司；溶剂生理盐水，配制方法用生理盐水配制成浓度0.01g/mL，用于内毒素致热家兔模型的复制。
1.3.2酵母悬液取鲜酵母20g置于研钵中，逐渐加入蒸馏水研磨成均匀的悬浆，在量筒内加水至100ml，浓度为20％。此液需临用前配制，37℃保温lh，用于酵母致热大鼠模型的复制。鸡蛋清、二甲苯、0.7％冰醋酸。
1.4实验材料ELISA试剂盒PGE2、cAMP、IL-1、TNF-α(上海丰翔生物与科技有限公司)；AT-858型自动酶标分析仪(上海安泰分析仪器有限公司)；KDC-2046低速冷冻离心机(科大创新股份有限公司中佳分公司)；欧润安电子体温计(杭州华安医疗保健用品有限公司生产)。
1.5试验动物
新西兰兔56只，体重2.0～2.5kg，雌雄各半，购自北京金牧阳实验动物养殖有限责任公司，许可证编号SCXK(京)2010-0001；健康清洁级SD大鼠200只，体重180～220g，雌雄各半；健康清洁级昆明种小鼠130只，雌雄各半，体重18～22g，雌雄各半。大、小鼠动物均购自北京华阜康生物科技股份有限公司，许可证编号SCXK(京)2009-0004。
所用动物均喂养于清洁恒温环境中，喂养环境平均温度为25℃，平均湿度为37％。15-20次/小时全新风。光照：12小时明12小时暗。饲料由北京华阜康生物科技股份有限公司提供的消毒饲料，自由饮水进食。
2剂量设计原则
2.1阳性对照药剂量设计
阿司匹林泡腾片人临床使用量每片0.5g，每日服用3片，即为0.025g/kg/d。
清热解毒药物人临床使用量每次10g，一日3次，即为0.5g/kg/d。
表1阳性对照药剂量设计
Figure BDA0002661265260000061
2.2治疗表寒里热证感冒的药物剂量设计
治疗表寒里热证感冒的药物人临床使用量口服，一次6g，一日2次；规格每袋装6g(含干膏75％)，即临床服用(干膏)剂量为0.15g/kg/d。
表2治疗表寒里热证感冒的药物剂量设计
Figure BDA0002661265260000062
Figure BDA0002661265260000071
2.3试验指标设计依据
2.3.1试验指标确定
空白组、模型组、对照组、给药组的体温随着时间的推移体温的变化可以直观地反映出供试药品的退热作用。
空白组、模型组、对照组、给药组小鼠足趾肿胀度、耳片重量的变化可以直接反应供试药品的抗炎作用。
模型组、对照组、给药组醋酸制痛小鼠扭体次数的不同可以反应出供试药物的镇痛作用。
2.3.2家兔下丘脑中cAMP、PGE2的含量与体温的关系
致热原引起发热时，脑脊液中PGE2含量明显增加，并且PGE2含量升高先于体温升高，起始于发热的潜伏期并持续发热的全过程[1-2]。动物侧脑室注入微量的PGE，可诱导发热反应，并且PGE2可直接刺激PO/AH区温度敏感神经元，改变其放电频率。中枢内PGE2主要来源于脑血管内皮细胞及其周围的巨噬细胞，并以旁分泌形式作用于下丘脑温度敏感神经元的PGE2受体，有学者对PGE2受体后续的信号转导通路进行了研究，认为PGE2与EP结合后，通过提高细胞内的cAMP使体温调定点升高[3]。
环磷酸腺苷(cAMP)作为一种重要的中枢发热介质已受到国内外学者一致认同。cAMP是接近体温调节终末环节的发热介质，大多数学者认为“Na+/Ca2+上升诱导下丘脑内cAMP的含量上升，是多种致热原引起发热的共同中介环节[4]。发热动物模型脑脊液及下丘脑组织中，cAMP含量增多与体温升高呈显著正相关[5]。
2.3.3大鼠血清中IL-1、TNF-α的含量与体温的关系
实验证实，IL-l尤其IL-1β是参与多种致热原性发热的重要细胞因子。对于小剂量LPS(100μg/kg，ip)诱导的发热，ContiB等[6]实验结果显示，LPS导致发热反应的第一步是释放前炎症细胞因子，如IL-1和IL-6，介导细胞因子对神经元的下丘脑视前区的发热。
TNF-α具有广泛的生物活性，在许多疾病的发生发展中起着重要的作用。有研究表明[7]，TNF-α具有致热性，能使体温至少升高2℃，由感染、肿瘤、系统性红斑狼疮等导致的长期发热患者血清中TNF-α含量均明显高于正常人，而细菌性感染患者血清TNF-α水平显著高于非细菌性感染患者。
3试验方法、步骤
3.1治疗表寒里热证感冒的药物对内毒素致热家兔模型的退热作用及退热机制
3.1.1体温测定
使用ST-1型数字温度计测温，使用前以标准温度计校正。实验时将涂有石蜡油的测体温探头向肛门插入5cm，并固定在尾根部，待体温稳定后，记录家兔直肠温度。
3.1.2实验动物分组、内毒素致热模型的制备及给药
选取56只新西兰家兔，雌雄各半，体重2～2.5kg，随机分为空白对照组(NS)、模型组(ET)、阿司匹林组(Aspirin)、清热解毒药物组(QRJD)、治疗表寒里热证感冒的药物小、中、大剂量组(CGTR)。动物称重，编号。分别将家兔置于实验兔台上，并固定兔尾根部，将测体温探头向肛门插入5cm，测量直肠温度；每天上午、下午各测1次，适应性测量2天；测试完体温后，空白对照组、模型组灌胃给予同体积蒸馏水；阿司匹林组0.1g/kg(浓度2％)、清热解毒药物组2.0g/kg(浓度40％)和治疗表寒里热证感冒的药物组0.3、0.6、1.2g/kg(浓度6％、12％、24％)分别灌胃给予相应剂量的药物；每天上、下午分别灌胃1次，连续2d，给药体积均为2.5mL/kg。第3天上午测定家兔直肠温度2次(每小时1次)，取均数作为基础体温。待稳定后，空白对照组耳缘静脉注射生理盐水1mL/kg，其余各组分别经耳缘静脉注射内毒素1mL/kg(生理盐水稀释内毒素为0.01g/mL)复制内毒素致热家兔模型[8]。同时分别按上述剂量给药1次，并在发热最高点(约1h时)处再重复给予上述剂量药物1次。
3.1.3测量给药后家兔的体温变化(Δ℃)
每隔30min测量一次体温，共11次，计算体温变化高度(Δ℃)：
Δ℃＝给药后每半小时体温(Δ℃)-基础体温(℃)
3.1.4下丘脑组织中cAMP、PGE2含量的测定
最后一次测量体温后，用空气栓塞法(耳缘静脉注射10mL空气)处死动物，迅速取出全脑，于视交叉与灰结节间取下丘脑，按照100mg组织加入1mL的匀浆液(PH为7.2-7.4，100ml0.2％PBS加入1％的抑肽酶lmL)进行组织匀浆，静置5min后离心(3000r/min，10min)，取上清液置于EP管内，用于cAMP、PGE2含量的测定，按ELISA试剂盒说明书进行操作。
3.1.5统计学分析
采用SPSS15.0统计软件包进行统计学处理。计量资料用均数±标准差
Figure BDA0002661265260000093
表示，先进行正态检验或方差齐性检验，再进行单因素方差分析(LSD)。
3.1.6实验结果
3.1.6.1治疗表寒里热证感冒的药物对内毒素致热家兔体温变化的影响
由表3、图1可见，除空白组外各个组家兔体温在1h处达到最高点，内毒素致热家兔模型以体温差(Δ℃)为参数，与空白组比较，模型组Δ℃升高，除第2.5小时(P＝0.076)外，其余各个时间段肛温明显升高(P<0.05或P<0.01)，说明造模成功。与模型组比较，治疗表寒里热证的药物各剂量组各个时间段Δ℃体温明显下降(P<0.05或P<0.01)。可见，治疗表寒里热证的药物有显著的退热效果。
表3治疗表寒里热证感冒的药物对内毒素致热家兔体温变化的影响(
Figure BDA0002661265260000091
n＝8)
Figure BDA0002661265260000092
Figure BDA0002661265260000101
注：与空白组比较P＜0.01有显著性差异
Figure BDA0002661265260000102
P＜0.05有差异
Figure BDA0002661265260000103
与模型组比较P＜0.01有显著性差异
Figure BDA0002661265260000104
P＜0.05有差异
Figure BDA0002661265260000105
3.1.6.2治疗表寒里热证感冒的药物对家兔下丘脑匀浆液中cAMP、PGE2含量的影响与空白组比较，内毒素致热家兔模型下丘脑匀浆液中PGE2、cAMP含量显著升高(P<0.01)，说明内毒素家兔致热时下丘脑中PGE2、cAMP含量升高。与模型组比较，治疗表寒里热证感冒的药物各组下丘脑中PGE2、cAMP含量明显降低(P<0.05或P<0.01)。由此可见，治疗表寒里热证感冒的药物的退热作用可能是通过降低下丘脑中PGE2、cAMP含量发挥作用的(见表4)。
表4治疗表寒里热证感冒的药物对内毒素致热家兔PGE2、cAMP的影响(
Figure BDA0002661265260000106
n＝8)
Figure BDA0002661265260000107
注与空白组比较P＜0.01有显著性差异
Figure BDA0002661265260000108
P＜0.05有差异
Figure BDA0002661265260000109
与模型组比较P＜0.01有显著性差异
Figure BDA00026612652600001010
P＜0.05有差异
Figure BDA00026612652600001011
3.2治疗表寒里热证感冒的药物对酵母致热大鼠退热作用及其机制
3.2.1实验动物分组、酵母致热模型的制备及给药
选取健康SD大鼠80只，雌雄各半，体重180～220g.让其在实验室环境适应2d，每日测肛温2次，使大鼠适应此测温操作。筛选体温范围在36.5～37.5℃，且体温波动在0.5℃以下的SD大鼠70只。将大鼠随机分为空白对照组(NS)、模型组(ET)、阿司匹林组(Aspirin)、清热解毒药物组(QRJD)、治疗表寒里热证感冒的药物小、中、大剂量组(CGTR)；各组动物称重，编号；分别将大鼠放入鼠筒固定，测体温探头向肛门插入3cm，测直肠温度，每天上午、下午各1次，适应性测量2天；测试完体温后，空白对照组、模型组灌胃给予同体积蒸馏水；阿司匹林组0.15g/kg(浓度0.75％)、清热解毒药物组3.75g/kg(浓度18.75％)和治疗表寒里热证感冒的药物组0.56、1.13、2.25g/kg(浓度2.8％、5.63％、11.25％)分别灌胃给予相应剂量的药物，上、下午各1次，给药体积1ml/100g；第3天开始给药前，每隔1小时测量一次肛温，共测两次，平均值作为基础体温；除空白组外，各组大鼠皮下注射酵母悬液1ml/100g(蒸馏水配置浓度为20％)造模[4]，造模后分别灌胃给予上述浓度与体积的药物1次。
3.2.2测量给药后大鼠的体温变化(△℃)
测定各组大鼠第5、6、7、8、9、10小时的肛温。在第6小时大鼠体温升至最高点时再灌胃给药1次，计算体温差值(△℃)。
△℃＝给药后每半小时体温(℃)-基础体温(℃)
3.2.3血清中IL-1、TNF-α含量的测定
最后一次测量体温后麻醉大鼠，心脏取血，离心(3000r/min，15min)，取上清液置于EP管内，冷冻保存。解冻血清，按ELISA试剂盒说明书进行操作规程测量IL-1、TNF-α的含量。
3.2.4实验结果
3.2.4.1治疗表寒里热证感冒的药物对酵母致热大鼠体温变化的影响
由表5、图2可知，酵母致热大鼠模型以体温差(Δ℃)为参数，与空白组比较，各个时间段体温显著升高(P<0.01)，说明酵母致热大鼠造模成功；与模型组比较，治疗表寒里热证感冒的药物各个时间段Δ℃体温明显下降(P<0.05或P<0.01)；可见，治疗表寒里热证感冒的药物有明显的退热效果。
表5治疗表寒里热证感冒的药物对酵母致热大鼠发热的影响(
Figure BDA0002661265260000111
n＝10)
Figure BDA0002661265260000112
Figure BDA0002661265260000121
注与空白组比较P＜0.01有显著性差异
Figure BDA0002661265260000122
P＜0.05有差异
Figure BDA0002661265260000123
与模型组比较P＜0.01有显著性差异
Figure BDA0002661265260000124
P＜0.05有差异
Figure BDA0002661265260000125
3.2.4.2治疗表寒里热证感冒的药物对大鼠血清中IL-1、TNF-α含量的影响
由表6可知，与空白组比较，模型组血清中IL-1、TNF-α含量显著升高(P<0.01)，说明酵母致热大鼠血清中IL-1、TNF-α含量升高；与模型组比较，治疗表寒里热证感冒的药物各组大鼠血清中IL-1、TNF-α含量明显降低(P<0.05或P<0.01)；由此可见，治疗表寒里热证感冒的药物的退热作用可能是通过降低血液中IL-1、TNF-α含量表达而发挥作用。
表6治疗表寒里热证感冒的药物对酵母致热大鼠血清IL-1、TNF-α含量影响(
Figure BDA0002661265260000126
n＝10)
Figure BDA0002661265260000127
注与空白组比较P＜0.01有显著性差异x±sa，P＜0.05有差异x±sb，与模型组比较P＜0.01有显著性差异x±sc，P＜0.05有差异x±sd。
3.3治疗表寒里热证感冒的药物对大鼠的发汗作用
3.3.1实验动物分组及给药
选取健康SD大鼠60只，雌雄各半，体重180～220g。随机分为空白对照组(NS)、阿司匹林组(Aspirin)、清热解毒药物组(QRJD)、治疗表寒里热证感冒的药物小、中、大剂量组(CGTR)，各组动物称重，编号；预先灌胃给药两天，空白对照组给予同体积蒸馏水；阿司匹林组0.15g/kg(浓度0.75％)、清热解毒药物组3.75g/kg(浓度18.75％)和治疗表寒里热证感冒的药物组0.56、1.13、2.25g/kg(浓度2.8％、5.63％、11.25％)按照给药体积2ml/100g给予相应浓度的药物；第3天各组给药后，将大鼠分别置入大鼠固定器内仰位固定，暴露双后肢，用棉签蘸取无水乙醇轻轻将足跖部污物擦洗干净，均在给药30min后，于大鼠足跖部皮肤均匀涂上和田—高垣氏试剂A液，待其充分干燥后，再薄涂一层B液(和田—高垣氏试剂配制方法：将2g碘溶于100mL无水乙醇中配成A液；将50g可溶性淀粉溶于100mL蓖麻油中配成B液)。用放大镜仔细观察深紫色着色点出现的时间、颜色和数量，待汗点出现后，继续观察20min，每10min记录一次[9](见表7、图3、4)。
3.3.2实验结果与讨论
表7治疗表寒里热证感冒的药物对大鼠的发汗作用(
Figure BDA0002661265260000131
n＝10)
Figure BDA0002661265260000132
模型组和其余组比较P＜0.01有显著性差异x±sa，0.01＜p＜0.05有差异x±sb。
表7、图3、图4可知，大鼠发汗实验表明，以足趾汗点出现时间为参数，与空白组比较，治疗表寒里热证的药物各组均有统计学意义(0.01＜p＜0.05)，说明该药能明显缩短汗点出现时间；以10min时各组汗点数为参数，与空白组比较，治疗表寒里热证感冒的药物各剂量组均有显著性差异(p＜0.01)；以20min时各组汗点数为参数，治疗表寒里热证感冒的药物各组剂量组均有显著性差异(p＜0.01)；说明治疗表寒里热证感冒的药物能促进大鼠足趾部汗液分泌，有较强的发汗作用；与清热解毒药物相比，治疗表寒里热证感冒的药物的中剂量、大剂量组发汗作用更强。
3.4治疗表寒里热证感冒的药物对蛋清致炎大鼠模型的抗炎作用
3.4.1实验动物分组、模型制备及给药
选取健康SD大鼠60只，雌雄各半，体重180～220g。随机分为空白对照组(NS)、阿司匹林组(Aspirin)、清热解毒药物组(QRJD)、治疗表寒里热证感冒的药物小、中、大剂量组(CGTR)，各组分别称重，编号；预先灌胃给药两天，空白对照组给予同体积蒸馏水；阿司匹林组0.15g/kg(浓度0.75％)、清热解毒药物组3.75g/kg(浓度18.75％)和治疗表寒里热证感冒的药物组0.56、1.13、2.25g/kg(浓度2.8％、5.63％、11.25％)按照给药体积2ml/100g给予相应浓度的药物；第3天开始试验前，先用一条细线沾上点沥青，在大鼠足腕上套上一个圆形，做好标记，测量标记处足腕直径，各组大鼠再按上述剂量灌胃给药；给药60min后，用1ml注射器足趾注射蛋清0.1ml造模，将大鼠右后肢拉直，用26号针头先自足趾中部皮下向上注入一部分，然后调转针头向下注完，按压数秒钟，以防漏出。
3.4.2测量给药后大鼠足趾直径变化(△d)
造模后每30min测量大鼠的足腕直径一次，共测量5次。
△d＝造模后每半个小时大鼠足腕直径d-造模前大鼠足腕直径d
3.4.3实验结果
由表8可知，蛋清致炎的大鼠足肿胀实验中以足腕直径的差值(Δd)作为参数，与模型组比较，治疗表寒里热证感冒的药物各个时间段Δd明显下降(P<0.05或P<0.01)，由此可见，治疗表寒里热证感冒的药物有很好的抗炎效果。
表8治疗表寒里热证感冒的药物对蛋清所致大鼠足趾肿胀的影响(
Figure BDA0002661265260000141
n＝10)
Figure BDA0002661265260000142
注与模型组比较P＜0.01有显著性差异
Figure BDA0002661265260000143
P＜0.05有差异
Figure BDA0002661265260000144
3.5治疗表寒里热证感冒的药物对小鼠耳肿胀模型的抗炎作用
3.5.1实验动物分组、模型制备及给药
选取健康昆明种小鼠70只，雌雄各半，体重18～22g。随机分为空白对照组(NS)、模型组(ET)、阿司匹林组(Aspirin)、清热解毒药物组(QRJD)、治疗表寒里热证感冒的药物小、中、大剂量组(CGTR)，各组动物称重，编号；预先灌胃给药2天，空白对照组给予同体积蒸馏水；阿司匹林组0.3g/kg(浓度1.5％)、清热解毒药物组7.5g/kg(浓度37.5％)和治疗表寒里热证感冒的药物组1.13、2.25、4.5g/kg(浓度5.6％、11.25％、22.5％)按照给药体积2ml/100g给予相应浓度的药物；第3天给药后1小时，除空白组外，用微量取样器取10μl二甲苯滴于各组小鼠右耳廓中部，15min后脱颈椎处死，沿耳廓底部剪下左、右两耳，用8mm打孔器在两耳相同部位取下耳片，置电子分析天枰称重，计算肿胀度(％)。
3.5.2计算肿胀度和耳肿胀抑制率
肿胀度(Δm)＝右耳片重量-左耳片重量
耳肿胀抑制率＝(给药组肿胀度Δm-模型组肿胀度Δm)/模型组肿胀度Δm
3.5.3实验结果
由表9可知，小鼠耳肿胀实验以肿胀度Δm为参数，与空白组比较，模型组Δm值显著上升(P＜0.01)，说明二甲苯致炎小鼠造模成功；与模型组比较，治疗表寒里热证感冒的药物各组Δm均明显降低(P<0.05或P<0.01)；由此可见，治疗表寒里热证感冒的药物有较好的抗炎效果。
表9治疗表寒里热证感冒的药物对二甲苯所致小鼠耳肿胀的影响(
Figure BDA0002661265260000151
n＝10)
Figure BDA0002661265260000152
模型组和空白组比较P＜0.01有显著性差异x±sa，P＜0.05有差异x±sb，模型组和其余组比较P＜0.01有显著性差异x±sc，P＜0.05有差异x±sd
3.6治疗表寒里热证感冒的药物对醋酸扭体小鼠的镇痛作用
3.6.1实验动物分组、模型制备及给药
选取健康昆明种小鼠60只，雌雄各半，体重18～22g。随机分为模型组(ET)、、阿司匹林组(Aspirin)、清热解毒药物组(QRJD)、治疗表寒里热证的药物小、中、大剂量组(CGTR)，各组动物称重，编号；预先灌胃给药两天，模型组给予同体积蒸馏水；阿司匹林组0.3g/kg(浓度1.5％)、清热解毒药物组7.5g/kg(浓度37.5％)和治疗表寒里热证感冒的药物组1.13、2.25、4.5g/kg(浓度5.6％、11.25％、22.5％)，按照给药体积2ml/100g给予相应浓度的药物；第3天给药后1个小时，各组小鼠用1ml注射器腹腔注射0.7％的冰醋酸0.2ml；观察并记录20min内小鼠扭体次数并计算扭体抑制率。
3.6.2扭体抑制率的计算
扭体抑制率＝1-(各组平均扭体次数/模型组平均扭体次数)
3.6.3实验结果
由表10可知，小鼠镇痛实验以扭体次数为参数，与模型组比较，治疗表寒里热证感冒的药物各组扭体次数明显下降(P<0.05或P<0.01)；表明治疗表寒里热证感冒的药物有较好的镇痛效果。
表10治疗表寒里热证感冒的药物对醋酸所致小鼠扭体反应的影响(
Figure BDA0002661265260000161
n＝10)
Figure BDA0002661265260000162
模型组和其余组比较P＜0.01有显著性差异x±sa，0.01＜p＜0.05有差异x±sb
4试验结论
4.1治疗表寒里热证感冒的药物对内毒素所致家兔发热有显著的退热作用，可能是通过降低下丘脑中PGE2、cAMP含量，作用于体温调节中枢发挥退热功效。
4.2治疗表寒里热证感冒的药物对酵母所致大鼠发热有明显的退热作用，可能是通过降低血清中IL-1、TNF-α含量表达，间接作用于体温调节中枢发挥退热作用。
4.3治疗表寒里热证感冒的药物对大鼠能明显缩短汗点出现时间和促进汗液分泌；中剂量、大剂量组作用比清热解毒药物更要明显。
4.4通过蛋清所致大鼠炎症模型与二甲苯所致小鼠耳肿胀模型验证，治疗表寒里热证感冒的药物有较好的抗炎作用；同时，醋酸所致小鼠扭体实验证明，治疗表寒里热证感冒的药物也有很好的镇痛效果。
为表明本发明用于治疗表寒里热证感冒的药物的效果，本发明提供临床使用资料如下：
山西省中医院呼吸科门诊观察表寒里热证感冒患者60例，服用表寒里热证感冒药物，疗程3天，退热效果显著。
1受试人群
1.1表寒里热证感冒的辨证诊断要点
①主症：发热、恶寒。
②次症：全身酸痛、口渴、咽痛、便干、溲赤。
③舌脉：舌红、苔黄或厚腻、脉数
具备主症及次症至少2项者，参照舌脉，即可确立辩证诊断。
中医症状评分标准
主症：
发热
0分：无
2分：体温37.3℃-37.9℃
4分：体温38.0℃-38.5℃
6分：体温38.6℃-39.0℃
恶寒
0分：无
2分：恶寒不需加衣
4分：恶寒需加衣
6分：恶寒需增加厚衣服或加盖被褥次症
全身酸痛
0分：无
1分：轻微肢体酸痛
2分：肢体酸痛
3分：肢体酸痛，屈伸不利
口渴
0分：无
1分：口微渴
2分：口渴
3分：口渴明显
咽痛
0分：无
1分：咽干微痛
2分：咽痛
3分：咽喉疼痛甚
便干
0分：无
1分：大便干，每日一行
2分：大便秘结，二日一行
3分：大便艰难，数日一行
溲赤
0分：无
1分：小便稍黄
2分：小便少而黄
3分：小便黄赤不利
舌象
正常：舌淡红，苔薄白
异常：舌红、苔黄或厚腻
脉象
正常：平和脉
异常：脉数
舌、脉详细记录，不记分。
1.2入选标准
①符合西医急性上呼吸道感染诊断标准；
②符合中医表寒里热证感冒诊断标准；
③发病48小时内；
④年龄18周岁-60周岁，性别不限；
⑤入组时体温(腋温)37.3℃≤体温≤39.5℃
⑥签署知情同意书。
1.3排除标准
①体温(腋温)＞39.5℃；
②血常规示：白细胞＞10×109/L，或中性粒细胞百分比>80％；
③本次就诊前48小时内已使用其他治疗本病药物者(包括感冒药、抗菌药、抗病毒药和中药)；
④合并有心、脑、肝、肾、血液等重要器官和系统严重原发性疾病，如恶性肿瘤，ALT、AST＞正常值上限的1.5倍，Cr＞正常值上限；
⑤合并疤疹性咽峡炎,急性病毒性咽炎、急性扁桃体炎、气管炎-支气管炎、肺炎等呼吸道感染疾病或合并支气管哮喘病；
⑥妊娠或半年之内准备妊娠或哺乳期妇女；
⑦过敏体质或对已知药物成份过敏者；
⑧正在参加其他临床试验或近一个月内参加过其它临床试验的患者；
⑨怀疑或确有酒精、药物滥用病史或精神疾病史；
⑩或者根据研究者的判断，具有降低入组可能性或使入组复杂化的其他病变或情况，如工作环境经常变动、生活环境不稳定等易造成失访的情况。
1.4样本量
纳入60例受试者。
2治疗方案
口服表寒里热证感冒药物，每次1袋，一日2次，连续用药3天。
3观察指标
3.1疗效指标
疾病疗效、单项症状、体温解热时间、体温起效时间。
3.2安全性指标
一般体检项目、血常规、尿常规、便常规、心电图、肝功能(ALT、AST、GGT、ALP、TBIL)、肾功能(BUN、Cr)及不良事件的观察。
3.3疗效判定标准
疗效判定标准参照《中药新药临床研究指导原则》2002年，《中医病症诊断疗效标准》2012年。
3.3.1疾病疗效判定标准
①临床痊愈：治疗3天以内体温恢复正常，证候总积分减少≥95％。
②有效：治疗3天以内体温较以前降低，证候总积分减少≥30％。
③无效：治疗3天以内体温未降或升高，证候总积分减少＜30％。
注：按积分法，根据疗效指数判定疗效。
疗效指数＝[(疗前计分和－疗后计分和)/疗前计分和]×100％
3.3.2单项症状疗效评定标准
①消失：单项症状消失，计分为0。
②未消失：单项症状未消失，计分大于0。
3.3.3体温起效时间评定标准
①不同观测时点体温变化：从服药开始到体温下降0.5℃所需的时间即为起效时间。
②解热时间：从服药开始到体温降到37.0℃所需时间。
4试验结果
试验纳入患者60例，男性32例，女性28例，年龄18～60周岁，试验结果如下：
4.1疾病疗效
患者用药3天后，痊愈37例，有效21例，无效2例，总有效率为96.7％。
表1疾病疗效
N 痊愈(N，％) 有效(N，％) 无效(N，％) 总有效(N，％)
60 37(61.7％) 21(35％) 2(3.3％) 58(96.7％)
4.2单项症状疗效
发热、恶寒、全身酸痛、口渴、咽痛、便干、溲赤等单项症状消失。
表2单项症状疗效
Figure BDA0002661265260000211
4.3体温起效时间
体温起效时间为：3.63±1.37h，解热时间为：18.75±4.8h。
4.3安全性
用药期间未发生不良事件，治疗前后检测血常规、尿常规、便常规、心电图、肝功能(ALT、AST、GGT、ALP、TBIL)、肾功能(BUN、Cr)等未见异常。
5结论
本发明对治疗表寒里热证，具有退热效果显著，明显改善症状，安全性好等特点。
附图说明
图1是本发明对内毒素致热家兔体温的影响图；
图2是本发明对酵母致热大鼠体温的影响图；
图3是本发明对大鼠的汗点出现时间的影响图；
图4是本发明对大鼠汗点数的影响图。
具体实施方式
实施例1
本实施例所述一种治疗表寒里热证感冒的药物，由以下重量份数的药味制成：
柴胡10份、葛根10份、荆芥5份、僵蚕5份、黄芩5份、生石膏20份、连翘5份、知母5份、大黄5份。
具体制备方法，包括以下步骤：按照重量份数计算
1)将葛根、黄芩加6倍量的乙醇回流提取1次，每次1h，合并乙醇提取液，滤过，滤液减压浓缩，回收乙醇提取浓缩液备用；
2)将步骤1)的药渣与其余的柴胡、荆芥、僵蚕、、生石膏、连翘、知母、大黄，七味药材加6倍量的水，煎煮1次，每次1h，同时收集挥发油备用；
3)合并步骤2)的三次煎液，滤过，滤液减压浓缩至40℃时相对密度为1.10，离心，与上述乙醇提取浓缩液合并，干燥，制成干浸膏粉，取干浸膏粉加适量辅料，混匀，用常规工艺制成颗粒；干燥，喷入上述挥发油，混匀即得。
实施例2
本实施例所述一种治疗表寒里热证感冒的药物，由以下重量份数的药味制成：
柴胡30份、葛根30份、荆芥20份、僵蚕20份、黄芩20份、生石膏50份、连翘20份、知母20份、大黄15份。
具体制备方法，包括以下步骤：按照重量份数计算
1)将葛根、黄芩加10倍量的乙醇回流提取3次，每次2h，合并乙醇提取液，滤过，滤液减压浓缩，回收乙醇提取浓缩液备用；
2)将步骤1)的药渣与其余的柴胡、荆芥、僵蚕、、生石膏、连翘、知母、大黄，七味药材加10倍量的水，煎煮3次，每次3h，同时收集挥发油备用；
3)合并步骤2)的三次煎液，滤过，滤液减压浓缩至65℃时相对密度为1.65，离心，与上述乙醇提取浓缩液合并，干燥，制成干浸膏粉，取干浸膏粉加适量辅料，混匀，用常规工艺制成颗粒；干燥，喷入上述挥发油，混匀即得。
实施例3
本实施例所述一种治疗表寒里热证感冒的药物，由以下重量份数的药味制成：
柴胡20份、葛根20份、荆芥15份、僵蚕15份、黄芩15份、生石膏30份、连翘15份、知母15份、大黄10份。
具体制备方法，包括以下步骤：按照重量份数计算
1)将葛根、黄芩加8倍量的乙醇回流提取2次，每次1.5h，合并乙醇提取液，滤过，滤液减压浓缩，回收乙醇提取浓缩液备用；
2)将步骤1)的药渣与其余的柴胡、荆芥、僵蚕、、生石膏、连翘、知母、大黄，七味药材加8倍量的水，煎煮2次，每次2h，同时收集挥发油备用；
3)合并步骤2)的三次煎液，滤过，滤液减压浓缩至55℃时相对密度为1.55，离心，与上述乙醇提取浓缩液合并，干燥，制成干浸膏粉，取干浸膏粉加适量辅料，混匀，用常规工艺制成颗粒；干燥，喷入上述挥发油，混匀即得。
上述所有实施例中所使用的辅料可以选用微晶纤维素、淀粉、蔗糖、乳糖、糊精、碳酸钙、硬脂酸镁、明胶、羟甲基纤维素、微粉硅胶、木糖醇、二氧化硅、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠、琼脂、甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素或羧甲基淀粉钠中的一种或任意几种的混合。
本发明除了制备颗粒外，还可以用常规工艺制成其它的口服制剂。

Claims (3)

1.一种治疗表寒里热证感冒的药物，其特征是，由以下重量份数的药味制成：
柴胡10～30份、葛根10～30份、荆芥5～20份、僵蚕5～20份、黄芩5～20份、生石膏20～50份、连翘5～20份、知母5～20份、大黄5～15份。
2.一种制备权利要求1所述治疗表寒里热证感冒的药物的方法，其特征是：包括以下步骤：按照重量份数计算
1)将葛根、黄芩加6～10倍量的乙醇回流提取1～3次，每次1～2h，合并乙醇提取液，滤过，滤液减压浓缩，回收乙醇提取浓缩液备用；
2)将步骤1)的药渣与其余的柴胡、荆芥、僵蚕、生石膏、连翘、知母、大黄，七味药材加6～10倍量的水，煎煮1～3次，每次1～3h，同时收集挥发油备用；
3)合并步骤2)的三次煎液，滤过，滤液减压浓缩至40℃～65℃时相对密度为1.10～1.65，离心，与上述乙醇提取浓缩液合并，干燥，制成干浸膏粉，取干浸膏粉加适量辅料，混匀，用常规工艺制成颗粒；干燥，喷入上述挥发油，混匀即得。
3.根据权利要求2所述的治疗表寒里热证感冒的药物的制备方法，其特征是：所述的辅料为：微晶纤维素、淀粉、蔗糖、乳糖、糊精、碳酸钙、硬脂酸镁、明胶、羟甲基纤维素、微粉硅胶、木糖醇、二氧化硅、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠、琼脂、甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素或羧甲基淀粉钠中的一种或任意几种的混合。
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