CN111909069B - 一种可降解的季铵盐化合物及其制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明属于季铵盐化合物技术领域，具体涉及一种可降解的季铵盐化合物及其制备方法和应用，所述季铵盐化合物的结构通式如式Ⅰ所示，
Figure DDA0002649285220000011
式Ⅰ中，R1为H或CH3，R2为正十烷基、正十二烷基、正十四烷基中的任意一种，R3为O或NH，R4为CH3或CH2CH3。本发明的有益效果是：本发明的季铵盐化合物模拟细菌表面磷脂结构，呈现局部的两亲性，能够在细菌的细胞膜表面进行磷脂的替换和插入，改变其原有的细胞膜结构，使得其细胞膜破裂，细菌细胞内容物流出，细胞死亡。

Description

一种可降解的季铵盐化合物及其制备方法和应用
技术领域
本发明属于季铵盐化合物技术领域，具体涉及一种可降解的季铵盐化合物及其制备方法和应用。
背景技术
自然界中的病原体，如细菌的某一株也可存在天然耐药性。当长期应用某一种杀菌剂时，占多数的敏感菌株不断被杀灭，耐药菌株就大量繁殖，代替敏感菌株，而使细菌对该种药物的耐药率不断升高。以苯扎氯铵为例，由于其大量使用不断排入自然水体，且苯扎氯铵难以降解，自然水体中苯扎氯铵浓度不断提高，具有持续杀菌作用，导致细菌的诱导性耐药。
诱导性耐药是指在生长条件改变，或在低浓度消毒剂的持续作用下，细菌对消毒剂产生生理适应，以及发生基因表达增加或突变，导致细菌对消毒剂耐药。因此，迫切需要开发一种能够在自然水体条件下能够自然降解的广谱杀菌剂。
发明内容
为了解决上述问题，本发明提供一种可降解的季铵盐化合物，具有高效广谱抑菌作用，且该季铵盐化合物没有水体毒性，在碱性条件下或离子条件下能够水解，其水解产物没有杀菌性能，因此细菌没有自然选择，防止其定向进化。
本发明提供了如下的技术方案：
一种可降解的季铵盐化合物，所述季铵盐化合物的结构通式如式Ⅰ所示，
Figure BDA0002649285210000011
式Ⅰ中，R1为H或CH3，R2为正十烷基、正十二烷基、正十四烷基中的任意一种，R3为O或NH，R4为CH3或CH2CH3。
优选的，所述季铵盐化合物的结构如式Ⅱ所示，
Figure BDA0002649285210000021
本发明还提供一种可降解的季铵盐化合物的制备方法，将丙烯类铵盐溶解在乙腈中，依次加入硫醇、三乙胺，加热反应，待反应完成后，冷冻待产物析出，过滤析出物，用乙腈洗涤，冻干后得到季铵盐化合物。
优选的，所述丙烯类铵盐选自甲基丙烯酰氧乙基三甲基氯化铵、丙烯酰氧乙基三甲基氯化铵、甲基丙烯酰胺乙基三甲基氯化铵、丙烯酰胺乙基三甲基氯化铵、甲基丙烯酰氧乙基三乙基氯化铵、丙烯酰氧乙基三乙基氯化铵、甲基丙烯酰胺乙基三乙基氯化铵、丙烯酰胺乙基三乙基氯化铵中的任意一种。
优选的，所述硫醇选1-癸硫醇、正十二硫醇和正十四烷基硫醇中的任意一种。
优选的，所述加热反应的条件为在50-70℃反应10-15h，所述冷冻温度为零下3-零下5℃。
本发明还提供一种可降解的季铵盐化合物在杀菌方面的应用。
本发明的有益效果是：
本发明的季铵盐化合物模拟细菌表面磷脂结构，呈现局部的两亲性，能够在细菌的细胞膜表面进行磷脂的替换和插入，改变其原有的细胞膜结构，使得其细胞膜破裂，细菌细胞内容物流出，细胞死亡。
本发明制备的季铵盐化合物具有高效广谱抑菌作用，对大肠杆菌、金黄葡萄球菌、白色念珠菌、绿脓杆菌和黑曲霉菌均产生了明显的抑制作用，而且具有很低的溶血活性，稳定性好。
本发明的季铵盐化合物在碱性条件下可以进行缓慢的水解，避免细菌产生生理适应，发生基因表达增加或突变，降低细菌的耐药性。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明做具体说明。
实施例1
将甲基丙烯酰氧乙基三甲基氯化铵(1mol)溶解在乙腈(1L)中，依次加入1-癸硫醇(1mol)、三乙胺(0.05mol)，加热60℃反应12h，待反应完成后，旋蒸去除乙腈冻干后得到季铵盐化合物1。
实施例2
将甲基丙烯酰氧乙基三甲基氯化铵(1mol)溶解在乙腈(1L)中，依次加入正十二硫醇(1.1mol)、三乙胺(0.05mol)，加热60℃反应12h，待反应完成后，置于-4℃待产物析出，过滤析出物，用乙腈洗涤两遍，冻干后得到季铵盐化合物2。
实施例3
将甲基丙烯酰氧乙基三甲基氯化铵(1mol)溶解在乙腈(1L)中，依次加入正十四烷基硫醇(1.1mol)、三乙胺(0.05mol)，加热60℃反应12h，待反应完成后，置于-4℃待产物析出，过滤析出物，用乙腈洗涤两遍，冻干后得到季铵盐化合物3。
实施例4
将丙烯酰氧乙基三甲基氯化铵(1mol)溶解在乙腈(1L)中，依次加入1-癸硫醇(1mol)、三乙胺(0.05mol)，加热60℃反应12h，待反应完成后，旋蒸去除乙腈冻干后得到季铵盐化合物4。
实施例5
将丙烯酰氧乙基三甲基氯化铵(1mol)溶解在乙腈(1L)中，依次加入正十二硫醇(1.1mol)、三乙胺(0.05mol)，加热60℃反应12h，待反应完成后，置于-4℃待产物析出，过滤析出物，用乙腈洗涤两遍，冻干后得到季铵盐化合物5。
实施例6
将丙烯酰氧乙基三甲基氯化铵(1mol)溶解在乙腈(1L)中，依次加入正十四烷基硫醇(1.1mol)、三乙胺(0.05mol)，加热60℃反应12h，待反应完成后，置于-4℃待产物析出，过滤析出物，用乙腈洗涤两遍，冻干后得到季铵盐化合物6。
实施例7
将甲基丙烯酰胺乙基三甲基氯化铵(1mol)溶解在乙腈(1L)中，依次加入1-癸硫醇(1mol)、三乙胺(0.05mol)，加热60℃反应12h，待反应完成后，旋蒸去除乙腈冻干后得到季铵盐化合物7。
实施例8
将甲基丙烯酰胺乙基三甲基氯化铵(1mol)溶解在乙腈(1L)中，依次加入正十二硫醇(1.1mol)、三乙胺(0.05mol)，加热60℃反应12h，待反应完成后，置于-4℃待产物析出，过滤析出物，用乙腈洗涤两遍，冻干后得到季铵盐化合物8。
实施例9
将甲基丙烯酰胺乙基三甲基氯化铵(1mol)溶解在乙腈(1L)中，依次加入正十四烷基硫醇(1.1mol)、三乙胺(0.05mol)，加热60℃反应12h，待反应完成后，置于-4℃待产物析出，过滤析出物，用乙腈洗涤两遍，冻干后得到季铵盐化合物9。
实施例10
将丙烯酰胺乙基三甲基氯化铵(1mol)溶解在乙腈(1L)中，依次加入1-癸硫醇(1mol)、三乙胺(0.05mol)，加热60℃反应12h，待反应完成后，旋蒸去除乙腈冻干后得到季铵盐化合物10。
实施例11
将丙烯酰胺乙基三甲基氯化铵(1mol)溶解在乙腈(1L)中，依次加入正十二硫醇(1.1mol)、三乙胺(0.05mol)，加热60℃反应12h，待反应完成后，置于-4℃待产物析出，过滤析出物，用乙腈洗涤两遍，冻干后得到季铵盐化合物11。
实施例12
将丙烯酰胺乙基三甲基氯化铵(1mol)溶解在乙腈(1L)中，依次加入正十四烷基硫醇(1.1mol)、三乙胺(0.05mol)，加热60℃反应12h，待反应完成后，置于-4℃待产物析出，过滤析出物，用乙腈洗涤两遍，冻干后得到季铵盐化合物12。
实施例13
将甲基丙烯酰氧乙基三乙基氯化铵(1mol)溶解在乙腈(1L)中，依次加入1-癸硫醇(1mol)、三乙胺(0.05mol)，加热60℃反应12h，待反应完成后，旋蒸去除乙腈冻干后得到季铵盐化合物13。
实施例14
将甲基丙烯酰氧乙基三乙基氯化铵(1mol)溶解在乙腈(1L)中，依次加入正十二硫醇(1.1mol)、三乙胺(0.05mol)，加热60℃反应12h，待反应完成后，置于-4℃待产物析出，过滤析出物，用乙腈洗涤两遍，冻干后得到季铵盐化合物14。
实施例15
将甲基丙烯酰氧乙基三乙基氯化铵(1mol)溶解在乙腈(1L)中，依次加入正十四烷基硫醇(1.1mol)、三乙胺(0.05mol)，加热60℃反应12h，待反应完成后，置于-4℃待产物析出，过滤析出物，用乙腈洗涤两遍，冻干后得到季铵盐化合物15。
实施例16
将丙烯酰氧乙基三乙基氯化铵(1mol)溶解在乙腈(1L)中，依次加入1-癸硫醇(1mol)、三乙胺(0.05mol)，加热60℃反应12h，待反应完成后，旋蒸去除乙腈冻干后得到季铵盐化合物16。
实施例17
将丙烯酰氧乙基三乙基氯化铵(1mol)溶解在乙腈(1L)中，依次加入正十二硫醇(1.1mol)、三乙胺(0.05mol)，加热60℃反应12h，待反应完成后，置于-4℃待产物析出，过滤析出物，用乙腈洗涤两遍，冻干后得到季铵盐化合物17。
实施例18
将丙烯酰氧乙基三乙基氯化铵(1mol)溶解在乙腈(1L)中，依次加入正十四烷基硫醇(1.1mol)、三乙胺(0.05mol)，加热60℃反应12h，待反应完成后，置于-4℃待产物析出，过滤析出物，用乙腈洗涤两遍，冻干后得到季铵盐化合物18。
实施例19
将甲基丙烯酰胺乙基三乙基氯化铵(1mol)溶解在乙腈(1L)中，依次加入1-癸硫醇(1mol)、三乙胺(0.05mol)，加热60℃反应12h，待反应完成后，旋蒸去除乙腈冻干后得到季铵盐化合物19。
实施例20
将甲基丙烯酰胺乙基三乙基氯化铵(1mol)溶解在乙腈(1L)中，依次加入正十二硫醇(1.1mol)、三乙胺(0.05mol)，加热60℃反应12h，待反应完成后，置于-4℃待产物析出，过滤析出物，用乙腈洗涤两遍，冻干后得到季铵盐化合物20。
实施例21
将甲基丙烯酰胺乙基三乙基氯化铵(1mol)溶解在乙腈(1L)中，依次加入正十四烷基硫醇(1.1mol)、三乙胺(0.05mol)，加热60℃反应12h，待反应完成后，置于-4℃待产物析出，过滤析出物，用乙腈洗涤两遍，冻干后得到季铵盐化合物21。
实施例22
将丙烯酰胺乙基三乙基氯化铵(1mol)溶解在乙腈(1L)中，依次加入1-癸硫醇(1mol)、三乙胺(0.05mol)，加热60℃反应12h，待反应完成后，旋蒸去除乙腈冻干后得到季铵盐化合物22。
实施例23
将丙烯酰胺乙基三乙基氯化铵(1mol)溶解在乙腈(1L)中，依次加入正十二硫醇(1.1mol)、三乙胺(0.05mol)，加热60℃反应12h，待反应完成后，置于-4℃待产物析出，过滤析出物，用乙腈洗涤两遍，冻干后得到季铵盐化合物23。
实施例24
将丙烯酰胺乙基三乙基氯化铵(1mol)溶解在乙腈(1L)中，依次加入正十四烷基硫醇(1.1mol)、三乙胺(0.05mol)，加热60℃反应12h，待反应完成后，置于-4℃待产物析出，过滤析出物，用乙腈洗涤两遍，冻干后得到季铵盐化合物24。
季铵盐化合物1-12的结构式如下：
Figure BDA0002649285210000081
季铵盐化合物13-24的结构式如下：
Figure BDA0002649285210000091
结果与检测
一、最小抑菌浓度测定试验
根据《消毒技术规范》(2002年版)
原理
将不同浓度的抑菌剂混合溶解于营养肉汤培养基中,然后接种细菌,通过细菌的生长与否,确定抗(抑)菌剂抑制受试菌生长的最低浓度,即最小抑菌浓度(MinimalInhibitory Concentration MIC)。
试验器材
试验菌株：大肠杆菌(Escherichia coli)8099、金黄色葡萄球菌(Staphylococcusaureus)ATCC6538、绿脓杆菌(Pseudomonasaeruginosa)ATCC15442、白色念珠菌(Candidaalbicans)ATCC10231、黑曲霉菌(Aspergillus niger)ATCC16404购自广东省微生物种质资源库。
营养肉汤培养基：蛋白胨10g、牛肉膏5g、氯化钠5g、蒸馏水1000mL，将各成分溶解于蒸馏水中，调pH至7.2-7.4分装，于121℃压力蒸汽灭菌20min备用。
稀释液：胰蛋白胨生理盐水溶液(TPS)
胰蛋白胨1.0g、氯化钠8.5g，先用900mL以上蒸馏水溶解，并调节pH至7.0±0.2，最终用蒸馏水加至1000mL，分装后，经121℃压力蒸汽灭菌20min备用。
操作步骤
1、配制金黄色葡萄球菌、大肠杆菌、绿脓杆菌、白色念珠菌、黑曲霉菌菌悬液。
2、将实施例1-24制备的季铵盐化合物用蒸馏水进行对倍稀释,稀释后取质量浓度为0.1％，0.05％,0.025％，0.0125％，0.00625％，0.003125％,0.0015625％，0.00078125％，0.000390625％的供试液5mL于无菌空试管中,取各稀释度受试液2.5ml加入到含2.5mL双倍浓度营养肉汤的试管中。
3、按照步骤2的方法配置相同浓度的苯扎氯铵试液，试液2.5ml加入到含2.5mL双倍浓度营养肉汤的试管中。
4、取0.1ml含菌量约为108cfu/ml菌悬液接种于含实施例1-24制备的季铵盐化合物营养肉汤的试管中,作为试验组样本。
5、取0.1ml含菌量约为108cfu/ml菌悬液接种于苯扎氯铵营养肉汤的试管中,作为对照组样本
6、将试验组样本、对照组样本放置37℃培养箱中,培养48h观察结果。
评判规定：试验组无菌生长的最高稀释度所对应的季铵盐化合物浓度为该样品对受试菌的MIC，苯扎氯铵对照组判定规定同试验组。得到表1、表2。
表1季铵盐化合物1-季铵盐化合物6的最小抑菌浓度
Figure BDA0002649285210000111
表2季铵盐化合物7-季铵盐化合物12的最小抑菌浓度
Figure BDA0002649285210000112
表3季铵盐化合物13-季铵盐化合物18的最小抑菌浓度
Figure BDA0002649285210000113
Figure BDA0002649285210000121
表4季铵盐化合物19-季铵盐化合物24的最小抑菌浓度
Figure BDA0002649285210000122
从表1中可知，季铵盐化合物1-6面对上述5种细菌的最小抑菌浓度均小于0.05％，其中季铵盐化合物2、5、6对金黄色葡萄球菌的最小抑菌浓度均低至0.0015625％；
从表2中可知，季铵盐化合物7-12面对上述5种细菌的最小抑菌浓度均小于0.1％，其中季铵盐化合物8、12对金黄色葡萄球菌的最小抑菌浓度均低至0.0015625％。
从表3中可知，季铵盐化合物13-18面对上述5种细菌的最小抑菌浓度均小于0.025％，其中季铵盐化合物13、14、16对金黄色葡萄球菌的最小抑菌浓度均低至0.0015625％；
从表4中可知，季铵盐化合物18-24面对上述5种细菌的最小抑菌浓度均小于0.025％，其中季铵盐化合物19、20、22对金黄色葡萄球菌的最小抑菌浓度均低至0.0015625％。
二、降解率测试
通过检测季铵盐化合物中酰胺键或酰氧键有效含量来判断季铵盐化合物的降解率，酰胺键或酰氧键有效含量越少，降解率越大，两者呈反比趋势。
1、取河水(31°48′05.13″北纬117°08′04.30″)1L备用，使用前充分摇匀；
2、将上述季铵盐化合物1-24及苯扎氯铵溶解于所取河水中，配制成质量浓度为1％的溶液，每种化合物配制7瓶，置于54℃烘箱连续观察7天，每间隔一天各取一份冻干后，测定季铵盐有效含量，所述季铵盐化合物中酰胺键或酰氧键降解后会形成不含长碳链的季铵盐片段和疏水性的长碳链，从氘水中析出，通过对降解前、后的物料进行核磁检测(H谱)，季铵盐片段上的三甲基(三乙基)降解前、后在核磁上出峰位置、面积均不同，酰胺键或酰氧键有效含量＝三甲基(三乙基)降解前的峰面积/[三甲基(三乙基)降解前的峰面积+三甲基(三乙基)水解后的峰面积]，进而获得季铵盐化合物中酰胺键或酰胺键有效含量。得到表5、6、7、8。
表5季铵盐化合物1-季铵盐化合物6的酰胺键或酰氧键有效含量
Figure BDA0002649285210000131
表6季铵盐化合物7-季铵盐化合物12的酰胺键或酰氧键有效含量
Figure BDA0002649285210000132
表7季铵盐化合物13-季铵盐化合物18的酰胺键或酰氧键有效含量
Figure BDA0002649285210000133
表8季铵盐化合物19-季铵盐化合物24的酰胺键或酰氧键有效含量
Figure BDA0002649285210000141
从表5、7中可知，在河水中，季铵盐化合物1-6、13-18均发生了降解，这是由于季铵盐化合物1-6、13-18中均含有酰氧键，自然界中大部分河水呈弱碱性，酰氧键可在弱碱环境下水解，避免细菌对具有杀菌性能的季铵盐化合物产生生理适应，发生基因表达增加或突变，降低细菌的耐药性。季铵盐化合物1、2、4、5、13、16在7天内酰氧键有效含量均降至0，说明对应的季铵盐化合物降解率达到100％，季铵盐化合物3、6、14、15、17在7天内降解至10％左右，说明对应的季铵盐化合物降解率达到90％左右，降解速度由快到慢依次为季铵盐化合物4、1、16、13、5、2、14、17、6、3，18、15；
从表6、8中可知，季铵盐化合物7-12、19-24以及苯扎氯铵在河水环境下均没有降解，这是因为酰胺键在弱碱环境下较为稳定的缘故。
三、溶血活性实验
取新鲜的白鼠红细胞用生理盐水洗2次，2000rpm，离心30分钟，4％重悬到生理盐水中。取1mL红细胞混悬液分别加入5种不同浓度的季铵盐化合物2溶液，轻混后置37℃的恒温箱中温浴。阴性对照组用生理盐水，阳性对照组用蒸馏水，处理同上。3h后离心，取上清，测545nm处吸光值，溶血率(％)＝(试验管吸光度-阴性对照管吸光度)/(阳性对照管吸光度-阴性对照管吸光度)×100％，结果如表9所示。
表9季铵盐化合物2的溶血率
试剂浓度 10ug/ml 50ug/ml 100ug/ml 500ug/ml 1000ug/ml
溶血率 0.00％ 0.04％ 0.47％ 15.20％ 43.35％
由表9可知，季铵盐化合物2的溶血活性非常低，在试剂浓度远超样品最小杀菌浓度的情况下，溶血率依旧很低，表明其具有较好的安全性。
以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，对于本领域的技术人员来说，其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (6)

1.一种可降解的季铵盐化合物，其特征在于，所述季铵盐化合物的结构通式如式Ⅰ所示，
Figure DEST_PATH_IMAGE001
式Ⅰ中，
Figure 47341DEST_PATH_IMAGE002
为H或
Figure DEST_PATH_IMAGE003
，
Figure 598408DEST_PATH_IMAGE004
为正十烷基、正十二烷基、正十四烷基中的任意一种，
Figure DEST_PATH_IMAGE005
为O或NH，
Figure 132157DEST_PATH_IMAGE006
为
Figure DEST_PATH_IMAGE007
或
Figure 203012DEST_PATH_IMAGE008
。
2.根据权利要求1所述的一种可降解的季铵盐化合物，其特征在于，所述季铵盐化合物的结构如式Ⅱ所示，
Figure DEST_PATH_IMAGE009
。
3.一种根据权利要求1所述的可降解的季铵盐化合物的合成方法，其特征在于，将丙烯类铵盐溶解在乙腈中，依次加入硫醇、三乙胺，加热反应，待反应完成后，冷冻待产物析出，过滤析出物，用乙腈洗涤，冻干后得到季铵盐化合物。
4.根据权利要求3所述的一种可降解的季铵盐化合物的合成方法，其特征在于，所述丙烯类铵盐选自甲基丙烯酰氧乙基三甲基氯化铵、丙烯酰氧乙基三甲基氯化铵、甲基丙烯酰胺乙基三甲基氯化铵、丙烯酰胺乙基三甲基氯化铵、甲基丙烯酰氧乙基三乙基氯化铵、丙烯酰氧乙基三乙基氯化铵、甲基丙烯酰胺乙基三乙基氯化铵、丙烯酰胺乙基三乙基氯化铵中的任意一种。
5.根据权利要求3所述的一种可降解的季铵盐化合物的合成方法，其特征在于，所述硫醇选自1-癸硫醇、正十二硫醇和正十四烷基硫醇中的任意一种。
6.根据权利要求3所述的一种可降解的季铵盐化合物的合成方法，其特征在于，所述加热反应的条件为在50-70℃反应10-15h，所述冷冻温度为零下3-零下5℃。
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