CN111904943B - 一种一氧化氮微胶囊制剂及其制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种一氧化氮微胶囊制剂及其制备方法和应用。本发明一氧化氮微胶囊制剂的组成为：二硬脂酰基磷脂酰胆碱(DSPC)5％‑10％、S 100聚氧乙烯硬脂酸酯(BRIJ100)0.5％‑1％、亚硫酸钠0.1％‑0.3％、一氧化氮1‑3％和注射用生理盐水90％‑95％，加至100％质量配比。本发明通过将一氧化氮气体通入二硬脂酰基磷脂酰胆碱和S 100聚氧乙烯硬脂酸酯经微囊化处理形成一氧化氮微胶囊，解决了现有的外源性补充一氧化氮(气体吸入剂)来治疗肺动脉高压不安全，药效维持短的问题；该一氧化氮微胶囊制剂成本低廉，毒性小，提高了用药的安全性；并且具有良好的化学稳定性、药效佳。

Description

一种一氧化氮微胶囊制剂及其制备方法和应用
技术领域
本发明属于医药技术领域，涉及一种以一氧化氮为主要成分的抗肺动脉高压的药物，具体是一种一氧化氮微胶囊制剂及其制备方法和应用。
背景技术
肺动脉高压指肺动脉压力升高超过一定界值的一种血流动力学和病理生理状态，可导致呼吸困难，晕厥，心绞痛或右心衰竭，可以是一种独立的疾病，也可以是并发症，还可以是综合征。肺动脉高压是一种常见病、多发病，且致残率和病死率均很高，应引起人们的高度重视。治疗肺动脉高压的措施除了一般措施(康复/运动和运动训练、社会心理支持、避孕、疫苗接种)和支持治疗(抗凝药物、利尿剂、洋地黄、吸氧)外，最主要的还是靶向药物治疗。常见的靶向治疗药物主要是钙通道阻滞剂、前列环素、内皮素受体拮抗剂、磷酸二酯酶-5抑制剂、鸟苷酸环化酶(GC)激动剂。后两类药物是新近欧美开发的特效药物，它们主要间接通过内源性生物活性物质-一氧化氮 (扩血管物质)而起作用，然而这些药物副作用多，价格尤其昂贵，远远超过了大部分患者的承受能力，严重限制了此类药物的临床使用。临床上也有外源性补充一氧化氮(气体吸入剂)来治疗肺动脉高压的措施。从设计上来说，补充一氧化氮的副作用很少(因为一氧化氮是人体内源产生的物质)，然而此种治疗措施不安全(一氧化氮接触空气氧化后生成有毒气体)，药效维持短，因此临床上亟待开发一种价格低廉，效果良好，使用安全的药物。
前期的体内和体外研究结果表明，一氧化氮微胶囊能有效治疗肺动脉高压，其稳定性良好，药效持久。一氧化氮作为一种成本低廉，毒性小，获取容易的化合物，将之制成微胶囊治疗肺动脉高压是一种新颖治疗方式。
发明内容
本发明的目的在于提供一种一氧化氮微胶囊的制备方法及应用，通过将一氧化氮气体通入二硬脂酰基磷脂酰胆碱和S 100聚氧乙烯硬脂酸酯经微囊化处理形成一氧化氮微胶囊，解决了现有的外源性补充一氧化氮(气体吸入剂)来治疗肺动脉高压不安全，药效维持短的问题。
为解决上述技术问题，本发明是通过以下技术方案实现的：
本发明为一种一氧化氮微胶囊的制备方法及应用，该一氧化氮微胶囊的组成为二硬脂酰基磷脂酰胆碱(DSPC)5％-10％、S 100聚氧乙烯硬脂酸酯 (BRIJ100)0.5％-1％、亚硫酸钠0.1％-0.3％、一氧化氮1-3％和注射用生理盐水90％-95％，加至100％质量配比。
进一步地，所述一氧化氮的含量为：1-3％。
进一步地，其制备方法包括如下步骤：
(1)脂类基质的水化：将二硬脂酰基磷脂酰胆碱和S 100聚氧乙烯硬脂酸酯加入生理盐水中水化过夜。
(2)超声微囊化：将(1)中的混合物通过超声破碎机进行微囊化，全程通以一氧化氮气体，微囊化过程中气体会包埋入囊体；
(3)囊体浮动分离：将(2)中制备的囊体输入充满一氧化氮气体的玻璃浮动柱体中进行分离，通过注射器后制备细化初囊。
(4)细化初囊离心：将(3)中制备的细化初囊500转/分离心十分钟制备最终囊体。
(5)混悬液制备：将(4)中制备的最终囊体混悬于氯化钠注射液中，同时加亚硫酸钠抗氧剂制备一氧化氮微囊混悬液。
进一步地，其应用于制备治疗肺动脉高压的药物。
本发明的一氧化氮微胶囊制剂主要是应用于肺动脉高压的治疗。本发明的发明人团队前期利用动物模型针对一氧化氮微胶囊混悬液治疗肺动脉高压的药理作用开展了相关的研究，也对一氧化氮微胶囊混悬液的稳定性进行了考察。结果表明：一氧化氮微胶囊混悬液能有效治疗肺动脉高压，且其稳定性良好。
肺动脉高压的主要临床表现是肺动脉内压力过高，继发性地会引起右心室肥厚，鉴于此，临床上也将此作为诊断肺动脉高压的重要指标，临床上肺动脉内压力主要使用生理信号测量仪测量，右心室肥厚主要使用超声仪测量 (动物模型中解剖组织后测量)。
实验过程如下：
1实验材料
1.1动物
雄性Wistar大鼠40只，体重240-270g，安徽医科大学实验动物中心。饲养于温度22～24℃、湿度40％～60％的屏障环境，饲养期间动物自由摄食饮水，照明条件为12小时明/12小时暗。
1.2药物
野百合碱(MCT)，西地那非，水合氯醛均购自于Sigma试剂。
1.3主要试剂与仪器
一氧化氮测定试剂盒(E-BC-K035-M，武汉伊莱瑞特生物科技股份有限公司)，酶标仪(2345KT，上海玉研生物科技有限公司)，小动物多通道生理记录仪(DNM-9602G,，北京普朗新技术有限公司)，精密天平(N-8907，梅特勒托利多)，超声破碎仪(UH300,上海欧河机械设备有限公司)；
2实验方法
2.1动物分组
按体重将动物随机分为对照组(C)，模型组(M)，治疗组(T)，阳性药物组(P)，共四组，每组10只动物。
2.2动物模型建立与干预
将野百合碱(MCT)用生理盐水配成2％的溶液，M组、T组、P组每只大鼠按40ml/kg体重在背部皮下一次性注射MCT造模，C组按3ml/kg 体重注射生理盐水。造模两周后，C组和M组动物口服给予20ml/kg生理盐水，T组动物尾静脉5ml/kg给予制备的一氧化氮微胶囊混悬液，P组动物口服给予20ml/kg的西地那非(生理盐水配制)，除T组每两天给药外，其它各组每天给药，连续给药10天。
2.3检测实验指标
实验终末，动物称重后使用4％水合氯醛麻醉后气管插管，连接呼吸机，检测以下指标。
2.3.1平均肺动脉压测定(mPAP)
动物给药后于动物右侧第3-4肋间开胸，使用18号静脉导管从动物右心室进入肺动脉主干，使用多导生理记录仪测量动物的平均动脉压。
2.3.2右心室肥厚指数测量
以上指标测量完毕后，脱颈椎处死动物，剪取右心室游离壁(V)与左心室+室间隔(S)，天平称量V和S重量，(V/S)X100％即为右心室肥厚指数。
2.4一氧化氮微胶囊内一氧化氮含量测定
将配好的混悬剂，室温放置，于第1，5，10，20，30，60天内取样，离心收集微胶囊后，乙酸乙酯破碎囊体后，使用一氧化氮含量测定试剂盒测定各个样品中的相对含量。
3统计学方法
采用SPSS17.0统计软件进行分析。计量资料以x±s表示，组间比较用方差分析。P<0.05表示差异有统计学意义。
4结果
4.1平均肺动脉压
如图1所述，动物造模后，其平均肺动脉压为6.5±0.6p/kPa,正常组为2.3±0.3p/kPa,两者具有统计学差异(P<0.05),给予自制一氧化氮微胶囊混悬液后其数值为2.4±0.3，和模型组相比具有统计学差异(P<0.05)，给予阳性药物后其数值亦显著降低，数值为2.4±0.1(P<0.05)。
4.2右心室肥厚指数
如图2所述，动物造模后，其右心室肥厚指数为85.4±6.5％,正常组为42.2±7.5％,两者具有统计学差异(P<0.05),给予自制一氧化氮微胶囊混悬液后其数值为47.1±4.6％，和模型组相比具有统计学差异(P<0.05)，给予阳性药物后其数值亦显著降低，数值为46.5±7.3(P<0.05)。
4.3一氧化氮微胶囊混悬液的稳定性(一氧化氮的含量)
如图3所示，一氧化氮微胶囊混悬液胶囊中一氧化氮含量放置60天后仅下降5％。
结论：一氧化氮微胶囊能有效治疗肺动脉高压，且其化学稳定性良好，与同类药物相比其给药次数更少，使用更方便。
本发明涉及的药物是基于上述实验进行开发，相对于现有技术，本发明具有如下有益效果：
1、本发明选用人体内源性血管舒张活性成分一氧化氮作为主要成分，成本低廉，毒性小，提高了用药的安全性。
2、本发明的一氧化氮微胶囊制剂由于采用了特定的组分或特定制备方法，获得的药物为注射液剂型，具有良好的化学稳定性、药效佳。
附图说明:
图1为一氧化氮微胶囊对模型大鼠肺动脉压力影响结果的统计图。
图2为一氧化氮微胶囊对模型大鼠右心室指数影响结果的统计图。
图3为一氧化氮微胶囊中一氧化氮含量的变化的统计图。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其它实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1：
二硬脂酰基磷脂酰胆碱(DSPC)10％，S 100聚氧乙烯硬脂酸酯(BRIJ100) 1％，亚硫酸钠0.1％，一氧化氮1％，注射用生理盐水80％，加至100％质量配比；
(1)脂类基质的水化：将二硬脂酰基磷脂酰胆碱和S 100聚氧乙烯硬脂酸酯加入生理盐水中水化过夜。
(2)超声微囊化：将(1)中的混合物通过超声破碎机进行微囊化，全程通以一氧化氮气体，微囊化过程中气体会包埋入囊体；
(3)囊体浮动分离：将(2)中制备的囊体输入充满一氧化氮气体的玻璃浮动柱体中进行分离，通过注射器后制备细化初囊。
(4)细化初囊离心：将(3)中制备的细化初囊500转/分离心十分钟制备最终囊体。
(5)混悬液制备：将(4)中制备的最终囊体混悬于氯化钠注射液中，同时加亚硫酸钠抗氧剂制备一氧化氮微囊混悬液。
实施例2：
二硬脂酰基磷脂酰胆碱(DSPC)5％，S 100聚氧乙烯硬脂酸酯(BRIJ100) 0.5％，亚硫酸钠0.1％，一氧化氮1％，注射用生理盐水80％，加至100％质量配比；
(1)脂类基质的水化：将二硬脂酰基磷脂酰胆碱和S 100聚氧乙烯硬脂酸酯加入生理盐水中水化过夜。
(2)超声微囊化：将(1)中的混合物通过超声破碎机进行微囊化，全程通以一氧化氮气体，微囊化过程中气体会包埋入囊体；
(3)囊体浮动分离：将(2)中制备的囊体输入充满一氧化氮气体的玻璃浮动柱体中进行分离，通过注射器后制备细化初囊。
(4)细化初囊离心：将(3)中制备的细化初囊500转/分离心十分钟制备最终囊体。
(5)混悬液制备：将(4)中制备的最终囊体混悬于氯化钠注射液中，同时加亚硫酸钠抗氧剂制备一氧化氮微囊混悬液。
实施例3：
二硬脂酰基磷脂酰胆碱(DSPC),5％，S 100聚氧乙烯硬脂酸酯(BRIJ100) 1％，亚硫酸钠0.1％％，一氧化氮3％，注射用生理盐水80％，加至100％质量配比；
(1)脂类基质的水化：将二硬脂酰基磷脂酰胆碱和S 100聚氧乙烯硬脂酸酯加入生理盐水中水化过夜。
(2)超声微囊化：将(1)中的混合物通过超声破碎机进行微囊化，全程通以一氧化氮气体，微囊化过程中气体会包埋入囊体；
(3)囊体浮动分离：将(2)中制备的囊体输入充满一氧化氮气体的玻璃浮动柱体中进行分离，通过注射器后制备细化初囊。
(4)细化初囊离心：将(3)中制备的细化初囊500转/分离心十分钟制备最终囊体。
(5)混悬液制备：将(4)中制备的最终囊体混悬于氯化钠注射液中，同时加亚硫酸钠抗氧剂制备一氧化氮微囊混悬液。
实施例4：
二硬脂酰基磷脂酰胆碱(DSPC)10％，S 100聚氧乙烯硬脂酸酯(BRIJ100) 1％，亚硫酸钠0.3％，一氧化氮3％，注射用生理盐水80％，加至100％质量配比；
(1)脂类基质的水化：将二硬脂酰基磷脂酰胆碱和S 100聚氧乙烯硬脂酸酯加入生理盐水中水化过夜。
(2)超声微囊化：将(1)中的混合物通过超声破碎机进行微囊化，全程通以一氧化氮气体，微囊化过程中气体会包埋入囊体；
(3)囊体浮动分离：将(2)中制备的囊体输入充满一氧化氮气体的玻璃浮动柱体中进行分离，通过注射器后制备细化初囊。
(4)细化初囊离心：将(3)中制备的细化初囊500转/分离心十分钟制备最终囊体。
(5)混悬液制备：将(4)中制备的最终囊体混悬于氯化钠注射液中，同时加亚硫酸钠抗氧剂制备一氧化氮微囊混悬液。
实施例5：
二硬脂酰基磷脂酰胆碱(DSPC)10％，S 100聚氧乙烯硬脂酸酯(BRIJ100) 1％，亚硫酸钠0.3％，一氧化氮2％，注射用生理盐水80％，加至100％质量配比；
(1)脂类基质的水化：将二硬脂酰基磷脂酰胆碱和S 100聚氧乙烯硬脂酸酯加入生理盐水中水化过夜。
(2)超声微囊化：将(1)中的混合物通过超声破碎机进行微囊化，全程通以一氧化氮气体，微囊化过程中气体会包埋入囊体；
(3)囊体浮动分离：将(2)中制备的囊体输入充满一氧化氮气体的玻璃浮动柱体中进行分离，通过注射器后制备细化初囊。
(4)细化初囊离心：将(3)中制备的细化初囊500转/分离心十分钟制备最终囊体。
(5)混悬液制备：将(4)中制备的最终囊体混悬于氯化钠注射液中，同时加亚硫酸钠抗氧剂制备一氧化氮微囊混悬液。
在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“示例”、“具体示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不一定指的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任何的一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。
以上公开的本发明优选实施例只是用于帮助阐述本发明。优选实施例并没有详尽叙述所有的细节，也不限制该发明仅为所述的具体实施方式。显然，根据本说明书的内容，可作很多的修改和变化。本说明书选取并具体描述这些实施例，是为了更好地解释本发明的原理和实际应用，从而使所属技术领域技术人员能很好地理解和利用本发明。本发明仅受权利要求书及其全部范围和等效物。

Claims (2)

1.一种一氧化氮微胶囊制剂，其特征在于，该一氧化氮微胶囊制剂的组成为：二硬脂酰基磷脂酰胆碱(DSPC)5％-10％、S100聚氧乙烯硬脂酸酯(BRIJ100)0.5％-1％、亚硫酸钠0.1％-0.3％、一氧化氮1-3％和注射用生理盐水90％-95％，加至100％质量配比；
其制备方法包括如下步骤：
(1)脂类基质的水化：将二硬脂酰基磷脂酰胆碱和S100聚氧乙烯硬脂酸酯加入生理盐水中水化过夜；
(2)超声微囊化：将(1)中的混合物通过超声破碎机进行微囊化，全程通以一氧化氮气体，微囊化过程中气体会包埋入囊体；
(3)囊体浮动分离：将(2)中制备的囊体输入充满一氧化氮气体的玻璃浮动柱体中进行分离，通过注射器后制备细化初囊；
(4)细化初囊离心：将(3)中制备的细化初囊500转/分离心十分钟制备最终囊体；
(5)混悬液制备：将(4)中制备的最终囊体混悬于氯化钠注射液中，同时加亚硫酸钠抗氧剂制备一氧化氮微囊混悬液；
所述的一氧化氮微胶囊制剂，其应用于制备治疗肺动脉高压的药物。
2.根据权利要求1所述的一氧化氮微胶囊制剂，其特征在于，所述一氧化氮的含量为：1-3％。
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