CN100398101C - 对溴苯甲酰甲基溴在制备预防和/或治疗哮喘的药物中的应用 - Google Patents

对溴苯甲酰甲基溴在制备预防和/或治疗哮喘的药物中的应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种预防和/或治疗哮喘的方法，所述的方法包括给予受试者药学有效量的对溴苯甲酰甲基溴(PBPB)，以及达到上述目的的调节生物分子水平的方法。

Description

对溴苯甲酰甲基溴在制备预防和/或治疗哮喘的药物中的应用
技术领域
本发明涉及一种预防和/或治疗哮喘的方法，所述的方法包括给予受试者药学有效量的对溴苯甲酰甲基溴(parabromophenacyl bromide，PBPB)，以及调节生物分子水平以达到相同目的的方法。
背景技术
哮喘是一种气管的炎症疾病，该疾病的特征是可逆性器官阻塞、气管高反应、以及气管中血清IgE和嗜曙红细胞的高水平。该疾病影响了全世界数百万人，并达到了流行比例(Cookson，1999)。
随着对哮喘分子机理理解的加深，现已报道了很多种治疗方法，例如糖皮质激素、介导的拮抗药、细胞因子调节剂、磷酸二酯酶-4抑制剂、色酮化合物和免疫治疗(Barnes，1999)。但是，类固醇仍然是治疗哮喘的主要方法。类固醇治疗有很多副作用，例如骨质疏松、肥胖、伤口愈合受损、增加感染的风险、抑制下丘脑-垂体-肾上腺轴、肌病、高血压等(stites et al.1997)。并且这些副作用是无法避免的。因此，需要寻找一种非类固醇的抗哮喘剂，并且要求副作用非常低或者可以忽略。
磷脂酶A2(PL A2)是生成各种花生四烯酸代谢物如白三烯和前列腺素的一种关键酶，这些物质与包括哮喘在内的多种炎症疾病的发病机理相关(bowton et al 1997，chilton et al 1996，drazen et al.1999)。已发现PBPB能阻止水肿和肌肉毒性(meloand ownby，1999；evans and ownby，1993)。
近来，已证实它能抑制与炎症出现相关的几个其它步骤。Tithof和同事证实PBPB能抑制聚氯乙烯诱导的嗜中性粒细胞过氧化物(O2)的释放(Tithof etal.1996)。此外，据报道该化合物能抑制NF-kB与DNA的结合活性(vonpuijenbrock et al.1999)，其中NF-kB是一种与各种炎症细胞因子表达相关的重要转录因子。PBPB还被证实能在几内亚猪克隆上降低某些细菌细胞黏附到内皮细胞上(Guhathakurta et al.1999)。Detsouli及其同事在1985年的一项体外研究中证实，PBPB能降低血小板激活因子(PAF)或卵清蛋白诱导的肺实质条带的构建。许多参数，如pl a2活性的增加(Bowton et al.1997；Mehta et al.1990)、NF-kb与DNA的结合(Barnes.1996)、过氧化物的释放(Barnes.1990)和细胞黏附(Gundel et al.1991)都与哮喘的发病机理有关。但是，到目前为止还没有直接的体内实验报道能证明PBPB在人或动物模型中对哮喘的效果。本发明的新颖性在于最先在体内证明了PBPB在小鼠上能减轻哮喘的典型症状，例如过敏原诱导的早期气管反应(ear)和晚期气管反应(LAR)。
发明目的
本发明的主要目的在于提供一种预防和/或治疗哮喘的方法。
本发明的另一个目的在于一种使用PBPB预防和/或治疗包括人的动物的哮喘的方法。
本发明的再一个目的在于确定PBPB的剂量来预防和/或治疗哮喘。
本发明的再一个目的是确定PBPB在预防和/或治疗哮喘时的给药途径。
本发明的再一个目的在于提供一种调节生物分子水平的方法，来预防和/或治疗哮喘
本发明的再一个目的是确定PBPB对IFN-gamma水平的影响。
本发明的再一个目的是确定PBPB对IL-4，IL-5，和IL-13水平的影响。
本发明的再一个目的是确定PBPB对嗜曙红细胞水平的影响。
本发明的再一个目的是确定PBPB对IgE水平的影响。
本发明的再一个目的是确定PBPB对气管收缩(SGaw)的影响。
本发明的再一个目的是确定PBPB对气管反应性的影响。
本发明的另一个主要目的是提供一种用于预防哮喘症状发生的先导分子。
本发明的还一个目的在于提供一种用作治疗剂的先导分子，该治疗剂能减轻哮喘的典型症状。
发明概述
本发明涉及一种预防和/或治疗哮喘的方法，所述的方法包括给予受试者有效药学剂量的对溴苯甲酰甲基溴(PBPB)，以及调节生物分子水平以达到相同目的的方法。
发明详述
相应地，本发明涉及一种预防和/或治疗哮喘的方法，所述的方法包括给予受试者有效药学剂量的对溴苯甲酰甲基溴(PBPB)，以及调节生物分子水平以达到相同目的的方法。
在本发明的一个实施方式中，在受试者上预防和/或治疗哮喘的方法包括给予受试者有效药学剂量的对溴苯甲酰甲基溴(PBPB)。
在本发明的另一个实施方式中，受试者可以是包括人的动物。
在本发明的另一个实施方式中，PBPB的浓度可以在0.1至10mg/kg体重的范围内。
在本发明的另一个实施方式中，PBPB的浓度约为1mg/kg体重。
在本发明的另一个实施方式中，PBPB的给药时间约为1周。
在本发明的另一个实施方式中，所用的PBPB没有副作用。
在本发明的另一个实施方式中，其中PBPB的给药途径选自腹膜内和口服。
在本发明的另一个实施方式中，其中用来预防和/或治疗哮喘的调节生物分子水平的方法包括，给予受试者有效药学剂量的对溴苯甲酰甲基溴(PBPB)，并测定各种生物分子的水平。
在本发明的另一个实施方式中，PBPB能帮助维持IFN-gamma水平。
在本发明的另一个实施方式中，PBPB能帮助降低IL-4，IL-5，和IL-13水平。
在本发明的另一个实施方式中，PBPB能防止IL-4，IL-5，和IL-13水平的增加。
在本发明的另一个实施方式中，PBPB能帮助降低嗜曙红细胞水平。
在本发明的另一个实施方式中，PBPB能防止嗜曙红细胞水平的增加。
在本发明的另一个实施方式中，PBPB有助于使IgE的水平降低约50％。
在本发明的另一个实施方式中，PBPB能防止IgE水平的增加。
在本发明的再一个实施方式中，PBPB能有助于防止气管收缩(SGaw)。
在本发明的又一个实施方式中，PBPB能有助于使气管收缩(SGaw)的基本水平恢复至约96％。
在本发明的另一个实施方式中，PBPB能有助于阻止气管的反应性。
附图说明
图1为PBPB的预防和治疗效果的试验方案图。
图2为使用小鼠作为动物模型来测量气管大小。
图3为在对照及PBPB治疗后的小鼠上，用ova气雾剂刺激前后，特异性气管传导水平的变化。
图4为SGaw的反转，反映了PBPB对受ova气雾剂刺激的小鼠的治疗效果。
图5在对照及PBPB治疗后的小鼠上，用乙酰甲胆碱(MCh))刺激前后，特异性气管传导水平的变化。
图6为SGaw的反转，反映了PBPB对受乙酰甲胆碱(MCh)刺激的小鼠的治疗效果。
图7为PBPB使血清IgE水平降低的效果。
图8为PBPB在BAL液中对嗜曙红细胞的抑制效果。
在本发明的另一个实施方式中，现有的抗哮喘药物，尤其是类固醇具有很多副作用。因此，迫切需要开发一些非类固醇的抗哮喘药。在本发明中，使用小鼠动物模型测定对溴苯甲酰甲基溴(PBPB)，这种非类固醇的抗炎化合物的抗哮喘活性。在刺激期给予小鼠药学有效量的PBPB能防止哮喘特征(ear和lar)的出现。该发现显示PBPB对哮喘具有预防效果。本发明还发现，在具有气管受损特征的动物上口服给予PBPB时，能减轻已有的受损症状。还发现，PBPB能保持IFN-γ水平，并在支气管肺泡灌洗液中降低IL-4、IL-5和嗜曙红细胞的水平。血清样品中的过敏原特异性IgE水平也被大大降低了。
在本发明的另一个实施方式中，相应地，本发明涉及将对溴苯甲酰甲基溴用作抗哮喘药剂的新用途，该应用方法包括：
a.用抗IgE化的蛋白刺激动物，诱导典型的哮喘症状；
b.在刺激动物之前、期间和之后来评估哮喘特征；
c.在刺激期间和之后给予健康动物药学活性浓度的PBPB溶液；
d.在步骤(b)和(c)之后，检测处死动物的免疫学特征。
在本发明的另一个实施方式中，所用的动物模型可以选自balb/c小鼠、兔子和几内亚猪。
在本发明的另一个实施方式中，用于刺激动物的蛋白质可以通过腹膜内注射或气雾剂吸入途径给药。
在本发明的另一个具体实施方式中，刺激用的生理盐水中的蛋白质溶液可选自卵清蛋白、牛血清白蛋白或任何其它的抗IgE(anti-IgEnic)的蛋白质，在盐水中用于每次注射的蛋白质浓度为10-100ng，用于吸入的气雾剂为1-5％。
在本发明的另一个实施方式中，口服给药的PBPB浓度为0.1-10mg/kg动物体重。
在另一个实施方式中，可以用已知的测定特定气管传导或特定气管阻力的方法来评估哮喘的特征。
在本发明另一个实施方式中，可采用已知的方法测定IgE、IFN-gamma，IL-4、IL-5和嗜曙红细胞来测定免疫学特征。
在本发明的另一个实施方式中，其中，哮喘是一种气管的炎症疾病，该疾病对全世界数百万人造成了影响。该疾病已达到了流行比例[Cookson，1999]，并且年轻患者不断增加。哮喘的特征有气管受阻、气管高度反应性、血清中的高IgE水平以及气管嗜曙红细胞的高水平。该疾病的发展是由th2细胞分泌的前炎症细胞因子IL-4、IL-13和IL-5介导的。th1细胞分泌的细胞因子干扰素-gamma(IFN-γ)能抑制th2细胞因子。哮喘反应可分为早期反应和后期反应。第二次接触过敏原后立即发生早期反应，并由组胺和其它脂质调节子所介导，从而产生炎症和气管收缩。后期反应发生在8-24小时以后，并且导致炎症细胞例如嗜曙红细胞、嗜中性粒细胞等的渗入，渗入齿槽。这些细胞释放出有毒的会损伤上皮细胞的颗粒蛋白，并产生包括脂质的许多调节子[Barnes et ah，1998]。
在本发明的另一个实施方式中，随着对哮喘发病的分子机理理解的加深，已报道了许多治疗方法(Barnes，1999)。但是，在使用了类固醇40多年后，目前还没有其它替代药物，并且它与β2-肾上腺素受体激动剂一起成为用于治疗哮喘的主要药物。但是它的副作用是无法避免的。因此，需要寻找一种非类固醇的抗哮喘剂，并且要求副作用非常低或者可以忽略。
在本发明的另一个实施方式中，将PBPB用于患有哮喘的小鼠模型中进行测试。小鼠经腹膜内和吸入气雾剂受到ova的刺激，产生了哮喘的症状，例如过敏原诱导的气管的早期反应(ear)和晚期反应(lar)。采用非侵入技术，双室全身体积描记术，根据特定的气管传导(SGaw)测定气管大小来记载这些哮喘特征。在小鼠中发生了典型特征(ear和lar)之后，在整个刺激期间，口服给予PBPB来检测化合物对哮喘特征的预防效果。为了检测PBPB对哮喘特征的治疗效果，在刺激后给小鼠服用化合物1周，并确认它们的哮喘特征。
在本发明的另一个实施方式，在完好的有意识的小鼠上检测了化合物的预防和治疗值之后，处死小鼠，收集血液和支气管肺泡灌洗液(bal)来检测IgE、细胞因子IL-4、IL-5和IFN-γ的水平以及亲同种抗体。用ELISA试剂盒检测血清中卵清蛋白特异性IgE水平，和BAL液中IL-4、IL-5和IFN-γ的水平。采用流式细胞计数法检测到了BAL液中嗜曙红细胞大量存在。
在本发明的另一个实施方式中，本发明提供了一种能在动物中防止哮喘典型症状产生的有效化合物。例如，在刺激阶段，使小鼠口服PBPB能防止发生气管收缩以及气管反应性。
在本发明的另一个实施方式中，发现在刺激之后给小鼠施用PBPB也是有效的，即，在发生了气管高度反应之后。具有气管高度反应性的动物口服PBPB一周后，能抑制过敏原诱导的气管收缩和气管对乙酰甲胆碱的高度反应性。这些说明了化合物具有治疗潜能。
在本发明的另一个实施方式中，血清IgE水平的降低说明PBPB能降低刺激敏感性，保持BAL液中的IFN-γ水平。
在本发明的另一个实施方式中，在刺激期以及刺激敏感期之后给予小鼠PBPB能显著降低BAL液中的嗜曙红细胞。这些发现说明给予药学有效的剂量，PBPB能抑制炎症。有效剂量为1mg/kg体重。
本发明提供了一种有效的药剂，对溴苯甲酰甲基溴(PBPB)，在动物模型上给予药学有效剂量的该化合物能防止哮喘特征的产生，例如过敏原诱导的早期气管反应(ear)和晚期气管反应(lar)。本发明还发现，在刺激之后给予药学有效的剂量，PBPB能减轻在所述动物上已经发生的ear和lar。本发明还证实了PBPB能减少与哮喘相关的某些免疫学参数的变化，如viz、嗜曙红细胞、IgE，IL-4，IL-5和IFN-γ。因此，非类固醇化合物PBPB能用作抗哮喘药物中的先导分子。
本发明涉及一种将对溴苯甲酰甲基溴用作哮喘药剂的新用途。本发明已叙述了对溴苯甲酰甲基溴(PBPB)能作为制备治疗临床哮喘疾病的抗哮喘药物的先导分子。
下述实施例是用来解释本发明的各种实施方式的，不是用来限制本发明的。
实施例1刺激动物
将8-10周龄的18-22克的BALB/c雄性小鼠在实验室条件下适应性培养1周。在第0、7和14天，用包含吸附在2mg氢氧化铝凝胶中的10微克卵清蛋白(ova)(sigma，USA)的盐水0.2ml腹膜内注射以刺激(即激活)小鼠，接着在第19-23天的连续5天内气雾剂吸入2％的ova(盐水中，w/v)，每天30分钟。将小鼠置于树脂玻璃小室中(20×20×10cm3)，用喷雾器以7升/分钟的气流速度使ova或盐水分别气雾化，进行气雾剂免疫刺激。假激活的小鼠在第0、7和14天接受仅含2mg的Al(OH)3的0.2ml盐水的刺激，接着在连续5天内吸入不含ova的盐水气雾剂。
实施例2用PBPB治疗小鼠
化合物PBPB(sigma，USA)溶于纯乙醇(10mg/ml)中。每个小鼠口服给予PBPB(20ul体积)。采用5组小鼠(每组6个小鼠)来评价PBPB对刺激的作用以及受损气管反应性的发生。一组是假激活的对照，另一组是激活的对照。剩余的三组从刺激作用的第一天开始到最后一天，每天口服3种不同浓度的PBPB(0.1和10mg/kg体重)。假激活和激活的对照小鼠以相同的方式仅仅给予载体(20ul乙醇)。在实验开始之前，对所有动物的特定气管传导和气管反应性进行初始检测。在激活实验完成后，测定卵清蛋白诱导的气管收缩和气管反应性。用上述的方法进行测定(实施例3、4和5)。
为了检测PBPB对激活小鼠的治疗效果(治疗效果，图1B)，对小鼠采用前述的方法激活且不用PBPB处理，用下面的方法测定气管对ova的收缩以及气管对乙酰甲胆碱的反应性。本研究所选择的动物表现出至少40％对ova气雾剂刺激的特定气管传导。激活的动物被随机分成4组，每组6个小鼠。三组小鼠每天给予不同浓度的20ul乙醇中的PBPB，所包含的PBPB剂量分别为0.1mg/kg和10mg/kg体重，给药一周。第四组仅仅施用20ul的乙醇一周，用作激活的对照。随后再次测定气管收缩和气管反应性。
实施例3气管直径的测量
从特定气管传导(SGaw)角度考虑，测量气管的直径。SGaw是一种气管直径的测量值，再用双室全身(dual-chamber whole body)体积描记器(Agrawal，1981)来评估。双室全身体积描记器是我们实验室设计的符合小鼠尺寸的装置(图2)。盒中小鼠呼吸引起的盒内压力的变化可通过传感器(validyne mp 45+2 cmh20)和载体放大器(validyne model CD 15载体解调器)来测定，其中传感器和放大器与示波器(Tektronix，model 6116，USA)的X波道相连。与体积描记器前室相连的呼吸速度描记器用来检测小鼠鼻孔的气流。信号经另一个相同类型的传感器放大，放大的信号又与示波器的y波道相连，盒内压力的这两个波道(x-y)与气流变化的比值联系在一起，以环形显示在示波器上。x-y环的早期吸入侧的斜率(tan 0)为计算SGaw提供了数据。SGaw是呼吸的小鼠在呼气到吸气的转换期间，气流变化与气流相关的盒内压力变化之间的比率，可从下式得出
Figure C0283012700102
在实验开始和记录环线的过程中，动物先在盒中适应，每个小鼠在盒中放置10分钟以确定环线的基线。记录斜率值，得到至少3个相似的环线。在选择相似的3个环用于记录数值之前，先检测几个环线。使用上述公式计算SGaw的数值(Agrawal，1981)。
实施例4PBPB抑制急性ova诱导的气管收缩
根据实施例3所述的ova气雾剂刺激引起的SGaw下降来确定小鼠气管的收缩。为了研究PBPB对刺激引起的气管收缩的预防效果，在刺激阶段给予小鼠0.1、1和10mg/kg体重的PBPB。在ova气雾剂刺激之前和之后，在所有的组中测定SGaw水平(图3)。Ova刺激之后，假激活的小鼠并没有表现出SGaw基本水平的任何显著降低。激活的小鼠在用ova刺激后，表现出SGaw水平的基本值下降48％。与激活小鼠相比，在刺激期间口服给予小鼠不同剂量的PBPB，使对ova刺激的反应所引起的SGaw水平的下降而得以阻止，该作用是以剂量依赖的方式进行的。给予0.1mgPBPB/kg体重的小鼠，SGaw水平下降了17％，而给予1mg PBPB/kg体重的动物，SGaw仅从基本水平上下降了4％。PBPB的剂量进一步增加到10mg/kg体重并没有表现出任何其它的效果(图3)。
为了研究治疗效果，对已激活的动物口服给予PBPB(0.1，1和10mg/kg体重)一周。图4显示了以剂量依赖方式的SGaw治疗效果的反转，1mg/kg体重的剂量使SGaw水平恢复到了正常基本水平的86％，而10mg/kg体重的剂量使SGaw水平恢复到了正常基本水平的96％(图4)。
实施例5：PBPB降低了气管对乙酰甲胆碱(MCh)的反应性
在最后一次ova雾剂吸入刺激的24小时后，测定气管对乙酰基-β-乙酰甲胆碱(sigma，USA)的反应性。给予不同浓度的乙酰甲胆碱(3.1，6.25，12.5，50，100mg/ml)气雾剂达60秒。如图5所示，刺激期间和之后，测定假激活、激活和给予PBPB的小鼠的MCh PD35值，假激活的动物在ova刺激前后MCh PD35值没有改变，而激活的小鼠在ova刺激后的24小时，MCh PD35值(86％)与初始值相比有显著下降(p＜0.005)。这些激活小鼠气管MCh PD35的降低清楚说明了它们对MCh的气管高度反应性的增强，SGaw水平的下降也说明了这一点。在刺激期间用PBPB治疗小鼠能显著减小MCh pd35相对基本水平的值。MCh PD35的减小程度是剂量依赖性的，给予1mg/kg体重的PBPB，其值恢复到了初始水平的93％。10mg/kg体重的PBPB剂量表现出一个更好的反应性，增加SGaw至其初始MCh pd35值的115％(图5)。此外，当激活的动物已具有气管高度反应性(MCh pd35 5.5±0.06 to 8.7±2.2)，口服给予不同浓度的PBPB，它们的MCh PD35值也是以剂量依赖的方式恢复的(图6)。在剂量为1mg/kg体重时，MCh PD35值恢复到了基本数值的81％以上，剂量为10mg/kg体重则表现出恢复到了基本数值的94％。在假激活的小鼠上，用不同剂量乙酰甲胆碱的气雾剂刺激，ova刺激后并没有表现出任何与初始值MCh pdj5数值相比的变化。
实施例6：在刺激期间和之后PBPB治疗降低了血清IgE的水平
用ELISA检测各组中血清IgE水平(图7)。用酶联免疫分析(ELISA)来检测Ova特异性的IgE水平。与假激活组(30±ng/ml)相比，在激活小鼠中IgE水平显著增加(384±22.8ng/ml)(图7)。有趣的是，给激活的小鼠口服PBPB能以剂量依赖的方式防止血清IgE水平增加。与那些激活动物相比，施用PBPB(1mg/kg体重)的小鼠的平均血清IgE水平明显更低(40％)。但是，给予10mgPBPB/kg体重的小鼠并没有表现出额外的降低IgE水平的效果。当将PBPB(1mg/kg体重)对已经激活的小鼠施用一周，与那些只给予载体的激活小鼠相比，血清IgE水平(47％)具有显著下降(p＜0.05)(图7)。
实施例7：PBPB在BAL液中抑制嗜曙红细胞
采用bedner et al(1999)记载的方法，用流式细胞仪检测BAL液中的嗜曙红细胞水平(facsVantage，Becton Dickinson，USA)。根据尺寸和荧光(FSC比FL 1)来选择选通细胞，选通细胞的比例由细胞搜寻软件来确定。数据由6个小鼠的平均值来表示。如图8所示，与那些假激活的小鼠相比，BAL液中的嗜曙红细胞水平在ova激活小鼠中被显著提高。在激活期间口服PBPB(1mg/kg体重)能防止嗜曙红细胞水平的提高。与仅给予载体的激活小鼠相比，给予激活小鼠PBPB(1mg/kg体重)能明显降低嗜曙红细胞的水平(p＜0.01)。
实施例8：PBPB增加了BAL液中的IFN-gamma，降低了IL-4和IL-5
根据厂家提供的技术手册，采用酶联免疫吸附分析(Elisa)试剂盒(BDpharmingen，USA)来检测BAL液中的细胞因子IFN-gamma，IL-4和IL-5。
表-1
Figure C0283012700121
小鼠在刺激期间和之后，施用PBPB(1mg/kg体重)。在刺激后和用PBPB处理之后，检测BAL液中的细胞因子水平。数据用平均1SEM(每组中n＝4)来表示。*激活小鼠组具有显著差异(p＜0.05)。
各样品的结果以pg/ml给出。结果(表1)表明PBPB影响细胞因子水平。与假激活的小鼠相比(分别是77.0+14.9pg/ml和104.8+15.2pg/ml)，激活小鼠中的IL-4(143.0+3.0pg/ml)和IL-5(158.7+22.5)水平增加了。与激活小鼠相比，刺激期间和刺激之后给予PBPB后，细胞因子得到显著降低(p.0.05)。另一方面，PBPB降低了IFN-γ水平，接近假激活小鼠的水平。与激活对照小鼠(1.1)相比，在刺激期间和刺激之后给予PBPB处理的两组小鼠的IFN-γ与IL-4(分别为4.4和10)的比例提高了。
本发明的主要优点：
1.本发明首次在动物模型中证实了PBPB能抑制哮喘的典型症状，并可用来开发哮喘治疗的有效药物。
2.非类固醇化合物PBPB的副作用比现有的类固醇治疗剂更小。
3.该化合物不昂贵且容易获得。
4.PBPB并不仅限于用在抗哮喘药剂上，还可用在其它IgE升高的炎症病症中，其在降低IL-4、IL-5和嗜曙红细胞水平中也能起到重要作用。

Claims (13)

1.对溴苯甲酰甲基溴在制备预防和/或治疗受试体哮喘的药物中的应用。
2.权利要求1所述的应用，其中所述的受试体是包括人在内的动物。
3.权利要求1所述的应用，其中所述的药物为通过腹膜内或口服途径给药的药物。
4.根据权利要求1所述的应用，其中对溴苯甲酰甲基溴有助于保持IFN-gamma水平。
5.根据权利要求1所述的应用，其中对溴苯甲酰甲基溴有助于降低IL-4、IL-5和IL-13水平。
6.根据权利要求1所述的应用，其中对溴苯甲酰甲基溴防止IL-4、IL-5和IL-13水平增加。
7.根据权利要求1所述的应用，其中对溴苯甲酰甲基溴有助于降低嗜曙红细胞的水平。
8.根据权利要求1所述的应用，其中对溴苯甲酰甲基溴防止嗜曙红细胞水平的增加。
9.根据权利要求1所述的应用，其中对溴苯甲酰甲基溴降低IgE水平达50％。
10.根据权利要求1所述的应用，其中对溴苯甲酰甲基溴防止IgE水平的增加。
11.根据权利要求1所述的应用，其中对溴苯甲酰甲基溴防止气管收缩。
12.根据权利要求1所述的应用，其中对溴苯甲酰甲基溴有助于使气管收缩恢复至基本水平的96％。
13.对溴苯甲酰甲基溴在制备有助于防止气管高反应性的药物中的应用。
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磷脂酶A2在内毒素致大鼠肺损伤中的作用. 李少华等.中国应用生理学杂志，第10卷第2期. 1994
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