JP4566750B2 - パラブロモフェナシル・ブロマイド(pbpb)を用いた喘息の予防および/または治療法 - Google Patents
パラブロモフェナシル・ブロマイド(pbpb)を用いた喘息の予防および/または治療法 Download PDFInfo
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Description
決定することである。
1.本発明は、PBPBが動物モデルにおいて発症された喘息の固有の特徴を阻害し、かつ喘息治療薬のための有効な薬剤の開発に使用されることが可能であることの、最初の証明である。
2.PBPBは非ステロイド性であり、既存の治療用ステロイドより副作用が少ない。
3.この化合物は値段が高くはなく、入手しやすい。
4.PBPBの用途は抗喘息薬のみに限定されず、IgEの上昇、IL−4、IL−5、および好酸球レベルの減少が重要な役割を果たしている他の炎症性の症状に対してでもよい。
a.抗IgEnicタンパク質により動物を感作化して固有の喘息の特徴を誘導すること、
b.動物の感作化の前、間、および後に、喘息の特徴を推定すること、
c.薬理学的に有効な濃度のPBPB溶液を、感作化の間、および後に、健康な動物に投与すること、および
d.段階(b)および(c)の後犠牲にされた動物の免疫学的特徴を測定することを含む使用法に関する。
動物の感作化:
BALB/cマウス、雄、8〜10週齢、体重18〜22グラムは、研究室条件下に1週間慣された。マウスは、0、7、および14日目に、2mgの水酸化アルミニウムゲル上に吸着された10マイクログラムの卵白アルブミン(ova)(シグマ、米国)を含有する0.2mlの食塩水を腔内に注射することにより、続いて19から23日目までの連続した5日間にわたる、2%ova(生理食塩水中w/v)を用いた1日30分間のエアロゾル吸入により感作化された。エアロゾルの誘発は、マウスをプレキシグラス(Plexiglas)チャンバー(20x10cm3)内に置くことにより行なわれ、ovaまたは食塩水のみは、ネブライザー(デビルビス(devilbiss)、モデル645、米国)を用いて、7リットル/分の空気流速度でエアロゾル化された。 偽感作化マウスは、0、7、および14日目に2mgのal(oh)3のみを含有する0.2mlの食塩水を、その後、連続した5日間の、ovaなしの食塩水のエアロゾルの吸入を受けた。
PBPBを用いたマウスの治療
化合物PBPB(シグマ、米国)は、無水アルコール中に溶解された(10mg/ml)。PBPB(体積で20μl)は、経口的に各マウスへ与えられた。感作化および損なわれた気道感受性の発症に対するPBPBの効果(予防効果、図1a)を評価するため、5群(各6匹のマウス)のマウスが使用された。一つの群は偽感作化された対照であり、もう一つの群は感作化された対照として維持された。残りの3群は、三つの異なる濃度のPBPB(0.1および10mg/kg体重)が、1日目から始まり感作化の最終日まで、毎日経口的に与えられた。偽感作化された、および感作化された対照マウスは、同じ方法で賦形剤のみ(20μlアルコール)が与えられた。すべての動物について、最初の特異的気道コンダクタンスおよび気道反応性の測定は、実験が始まる前に行なわれた。卵白アルブミン誘導性の気道狭窄および気道反応性は、感作化プロトコールが終了した後に測定された。測定は、以下に記述されたように行なわれた(実施例3、4、および5)。
気道内径の測定:
気道内径は、特異的気道コンダクタンス(SGaw)によって測定された。SGawは、気道内径の尺度であり、デュアルチャンバー全身プレスモグラフ(アグラワル(Agrawal)、1981)を用いて推定された。デュアルチャンバー全身プレチスモグラフは、本発明者らの研究室において、マウスのサイズを適合させるべく設計された(図2)。収容されたマウスの呼吸に応じたボックスの圧力の変化は、圧力変換器(バリダイン(validyne)mp45+2cmh20)および、オシロシコープ、テクトロニックス(Tektronix)、モデル6116、米国)のx−チャンネルに接続されたキャリヤ・アンプ(バリダイン・モデルCD15キャリヤ・デモジュレータ)により測定された。プレチスモグラフの前チャンバーに取付けられたニューモタコグラフは、マウスの鼻孔における空気流を検出するべく使用された。この信号は、同じタイプの変換器および増幅器からなるもう一つのセットにより増幅され、それは次にオシロスコープのy−チャンネルに接続され、これら二つのチャンネル(x−y)の、ボックスの圧力対空気流は結合され、オシロスコープ上にループとして表示される。x−yループの初期の吸気性のリムの勾配(tan0)は、SGawをコンピュータで計算するためのデータを提供した。SGawは、呼吸中のマウスの呼気から吸気への移行の間の、ボックスの圧力の流れ関連性の変化に対する空気流変化の比であり、
PBPBは急性のova誘導性の気道狭窄を抑制する:
マウスの気道狭窄は、実施例3に記述されたような、ovaのエアロゾル誘発によるSGawの落込みによって測定された。感作化により発症される気道狭窄に対するPBPBの予防効果を研究するためには、マウスはPBPB0.1、1、および10mg/kg体重で、感作化期間を通じて処置された。SGawのレベルは、ovaのエアロゾル誘発の前および後に、すべての群において測定された(図3)。偽感作化されたマウスは、ova誘発の後、そのSGawのベースレベルにおいて、何ら有意の減少を示さなかった。感作化されたマウスは、ova誘発の際、SGawレベルのベース値からの48%の落込みを示した。感作化期間を通じた、異なる用量のPBPBを用いた動物の経口処置は、感作化されたマウスに比較して、用量依存性の様式で、ovaの誘発に反応したSGawレベルの落込みを防止した。0.1mgのPBPB/kg体重を処置されたマウスは、わずか17%のSGawレベルの落込みを示したのに対し、mgのPBPB/kg体重を受けた動物は、わずか4%のベースレベルからのSGawの落込みがあったにすぎない。10mg/kg体重までのPBPBの用量のさらなる増加は、何ら付加的な効果を示さなかった(図3)。
PBPBはメタコリン(MCh)に対する気道反応性を低減する
アセチル−ベータ−メタコリン(シグマ、米国)に対する気道反応性は、最後のova吸入誘発から24時間後に測定された。異なる濃度のメタコリン(3.1、6.25、12.5、50,100mg/ml)のエアロゾルが60秒間与えられた。MCh PD35値は、偽感作化、感作化、およびPBPB処置マウスにおいて、感作化の間および後に図5に示されたように測定され、偽感作化された動物では、ovaによる誘発の前後で、MCh PD35に何ら変化がなかったのに対し、感作化されたマウスでは、ova誘発の24時間後に、その最初の値に比較して有意なMCh PD35値の落込み(86%)があった(p<0.005)。これらの感作化されたマウスの気道のMCh PD35における減少は、SGawレベルの落込みによって観察されたような、MChに対する気道の増大されたその過剰反応性を明らかに示していた。感作化の間のPBPBによるマウスの処置は、ベースレベルに向けて、MCh PD35値を著しく減衰させた。MCh PD35の減衰の度合いは用量依存性であり、その最初のレベルの93%の回復が、mg/kg体重による処置について認められた。用量、10mg/kg体重は、なおさらに良好な応答を示し、その最初のMCh PD35値のSGawを増加させた(115%)(図5)。さらに、すでに気道の過剰反応性を有している(MCh PD35 5.5±0.06〜8.7±2.2)感作化された動物が、異なる濃度のPBPBで経口的に処置された場合、それらのMCh PD35値もまた、用量依存性の様式で回復された(図6)。値は、用量1mg/kg体重で、ベース値の81%を超えるまで回復され、用量10mg/kg体重は、ベースのMCh PD35値の94%の回復を示した。偽感作化されたマウスでは、異なる用量のメタコリンによるエアロゾル誘発は、MCh pdj5値において、ova誘発後のその最初の値から何らの変化も示さなかった。
感作化の間および後のPBPB処置は血清IgEレベルを低減する。
血清IgEレベルは、Elisaにより全群のマウスにおいて測定された(図7)。ovaに特異的なIgEレベルは、酵素免疫測定法(Elisa)によって測定された。IgEレベルは、感作化されたマウスでは、偽感作化群(30±ng/ml)に比較して、著しく増加していた(384±22.8ng/ml)(図7)。興味深いことに、感作化を受けつつあるマウスに対するPBPBの経口投与は、血清中のIgEレベルの上昇を用量依存性に防止した。PBPB(1mg/kg体重)が与えられたマウスの平均血清IgEレベルは、感作化された動物のものに比べて有意に(40%)低かった。しかしながら、10mgのPBPB/kg体重による処置は、IgEレベルに何ら付加的な効果を示さなかった。また、すでに感作化されたマウスに対し、PBPB(1mg/kg体重)が1週間にわたって与えられた場合、賦形剤で処置された感作化マウスのものに比較して、血清中のIgEレベルに有意な(p<0.05)落ち込み(47%)があった(図7)。
PBPBはBAL液中の好酸球を阻害する。
BAL液中の好酸球のレベルは、ベドナー(bedner)ら(1999)により記述された方法を用いて、フローサイトメトリー(ファクスヴァンテージ(facsVantage)、ベクトン・ディッキンソン(Becton Dickinson)、米国)により検出された。細胞は、サイズに基づきゲートされ、ゲートされた細胞の蛍光(FSC対FL 1)およびパーセントが、セルクエスト(cell quest)ソフトウェアを用いて測定された。データは、6匹のマウスの平均値として表されている。図8に示されたように、BAL液中の好酸球のレベルは、ova感作化されたマウスでは偽感作化マウスのものと比較して著しく上昇されていた。感作化の間の経口PBPB処置(1mg/kg体重)は、好酸球レベルの上昇を防止した。既に感作化されたマウスでは、PBPB(1mg/kg体重)による処置はまた、賦形剤のみで処置された感作化マウスのものと比較して、好酸球レベルを有意に低減した(p<0.01)。
PBPBは、BAL液中でIFN−ガンマを増加させ、IL−4およびIL−5を減少させる。
サイトカインIFN−ガンマ、IL−4、およびIL−5は、酵素免疫測定法(エライサ)キット(BDファーミンジェン(Pharmingen)、米国)により、製造業者のプロトコールによって、BAL液中で測定された。
*感作化群とは有意に異なる(p<0.05)。
Claims (18)
- 有効な薬理学的量のパラブロモフェナシル・ブロマイド(PBPB)を含む喘息の予防および/または治療剤。
- 投与される患者が、ヒトを含めた動物であることが可能な、請求項1の剤。
- 投与されるPBPBの濃度が0.1〜10mg/kg体重の間の範囲である、請求項1の剤。
- 投与されるPBPBの濃度が1mg/kg体重である、請求項1の剤。
- PBPBが1週間にわたり投与される、請求項1の剤。
- PBPBに副作用がない、請求項1の剤。
- PBPBが、腹膜内、および経口経路からなる群より選ばれる経路により投与される、請求項1の剤。
- IL−4、IL−5、IL−13、IFN−ガンマ、及びIgEから選択される生体分子のレベルを調整する、請求項1の剤。
- PBPBがIFN−ガンマのレベルの維持を助ける、請求項8の剤。
- PBPBがIL−4、IL−5、およびIL−13レベルの減衰を助ける、請求項8の剤。
- PBPBがIL−4、IL−5、およびIL−13レベルの増加を防止する、請求項8の剤。
- PBPBが好酸球レベルの減衰を助ける、請求項8の剤。(パーセント減少レベルを無理なく提供する)
- PBPBが好酸球レベルの増加を防止する、請求項8の剤。
- PBPBがIgEレベルの50%までの減衰を助ける、請求項8の剤。
- PBPBがIgEレベルの増加を防止する、請求項8の剤。
- PBPBが気道狭窄(SGaw)の防止を助ける、請求項8の剤。
- PBPBが基礎レベルの気道狭窄(SGaw)の96%までの回復を助ける、請求項16の剤。
- PBPBが気道の反応性の防止を助ける、請求項8の剤。
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