CN111875669A - 一种茶氨酸多肽铜团簇及其制备方法和作为抗菌剂的应用 - Google Patents

一种茶氨酸多肽铜团簇及其制备方法和作为抗菌剂的应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种茶氨酸多肽铜团簇的制备方法：式1所示茶氨酸多肽溶于去离子水中，搅拌下滴加碱性水溶液A，然后再滴加Cu盐溶液、碱性水溶液B，避光反应4‑8h，反应液经纯化处理，制备得到茶氨酸多肽铜团簇。本发明提供的茶氨酸多肽铜团簇可作为抗菌剂应用，抗菌能力强，对S.aureus的半抑制浓度(IC50)小于200μM，且茶氨酸多肽铜团簇具有良好的生物安全性，毒性低，细胞安全性好，生产成本低。

Description

一种茶氨酸多肽铜团簇及其制备方法和作为抗菌剂的应用
技术领域
本发明涉及抗菌药物领域，具体涉及一种可用于致病菌杀伤的茶氨酸多肽铜团簇的制备方法以及该类铜团簇在杀伤致病菌中的治疗应用。
背景技术
多年来传统的抗生素如青霉素类、头孢类、糖肽类和高通量筛选小分子化合物的广泛使用导致大量病原菌已经产生耐药性。2015年，大约有70万人的死亡是由耐药菌感染引起的(Nat.Rew.Drug.Discov.2018,17,35)，预计到2050年，由抗性细菌引起的感染事件将导致1000万人死亡(WHO,World Health Organization Antimicrobial Resistance,2014)，因此急需研制和开发一种高效，安全的新型的抗菌剂来代替传统抗生素应对致病菌的感染危机。
金属团簇是由几个或几十上百个贵金属原子以及多个配体组成的一类具有超小尺寸(小于2nm)、独特的荧光可调节性、高稳定性和良好的生物相容性的新型材料。申请者前期已经使用多肽合成了金团簇用于对金黄色葡萄球菌的检测和抑制，但该金团簇的多肽配体合成成本相对较高、且对金黄色葡萄球菌的半抑制浓度(IC50)大于800μM，杀菌能力不强，前期工作也没有评估该金团簇的生物安全性。因此需要进一步研究更加低毒、高效、成本低且可以大批量制备的金属团簇抗菌剂。
茶氨酸(L型)是茶叶中特有的天然活性分子，具有降血压、调节多巴胺分泌、神经保护和抑制肿瘤细胞侵袭等作用以及良好的生物相容性，为其在生物医药领域中的应用提供了天然优势。相对于金、银、铂等贵金属，铜是人体必需的微量元素，更容易从体内代谢出去，对生物体更加安全且成本低(Adv.Mater.2020,32,1906872)。
发明内容
基于铜离子和茶氨酸的上述优点，本申请使用茶氨酸为结构单元设计多肽配体构建新型铜团簇，并将其用于应对致病菌感染。采用茶氨酸多肽构建铜团簇有两种优势：(1)研究发现茶氨酸多肽铜团簇对人体正常细胞是安全的；(2)多肽配体能够增强金属团簇的稳定性，且材料经生物体酶解后产生的茶氨酸对生物体是安全的。
本发明采用的技术方案是：
一种茶氨酸多肽铜团簇的制备方法，所述方法为：
式1所示茶氨酸多肽溶于去离子水中，搅拌下滴加碱性水溶液A，然后再滴加Cu盐溶液、碱性水溶液B，避光反应4-8h，反应液经纯化处理，制备得到茶氨酸多肽铜团簇。
Figure BDA0002527184890000021
本发明采用的式1所示的茶氨酸多肽采用固相合成方法，委托浙江鸿拓生物技术有限公司合成得到。具体的，茶氨酸多肽序列为CCYXXXXX，其中C为半胱氨酸，Y为酪氨酸，X为茶氨酸，茶氨酸多肽的分子量为1168.48。
本发明的反应原理在于：一定的温度和pH条件下，茶氨酸多肽上的巯基可与Cu盐溶液发生氧化还原反应，将Cu盐溶液中高价铜离子(+2价)还原成低价铜离子(+1价)或铜原子，然后低价铜离子或铜原子与茶氨酸多肽相互作用形成所述的茶氨酸多肽荧光铜团簇。
所述方法中，所述碱性水溶液A或碱性水溶液B中的A和B用于区分不同操作步骤中的碱性水溶液，A和B不具备化学意义。
具体的，碱性水溶液A或碱性水溶液B是可以电离产生OH-的碱的水溶液，所述的碱优选NaOH或KOH。
所述Cu盐溶液是可以电离产生Cu2+的Cu盐的水溶液，所述Cu盐优选CuSO4或CuCl2。
进一步，所述茶氨酸多肽、Cu盐、碱性水溶液A和碱性水溶液B中总的氢氧根离子的物质的量之比为3：1-2:150-300。
更进一步，所述碱性水溶液A和碱性水溶液B中氢氧根离子的物质的量之比为1：3～5。
进一步，优选Cu盐溶液的浓度为20-50mM，碱性水溶液的浓度为0.5-1M。
所述反应在搅拌条件下进行，搅拌速度可为600-1200rpm。
所述反应的温度为45-55℃，优选为50℃。进一步，优选在水浴下进行反应。
所述反应液的纯化处理步骤为：反应液先用9000rpm离心去除大颗粒，然后再用截留分子量为10KD的超滤管纯化，7500rpm离心去除较大的铜纳米颗粒，收集外管液体用截留分子量为3KD的超滤管继续纯化，7500rpm离心，去除未反应的小肽和铜离子，离心纯化时加入pH＝9的碱溶液(所述碱溶液优选NaOH溶液)或PBS缓冲液作为缓冲液，最后收集内管液体，得到含有茶氨酸多肽铜团簇的浓缩液，可将产物常温下保存，也可冻干后保存。本发明制备的茶氨酸多肽铜团簇的粒径为0.5-2nm之间。
本发明还提供由上述方法制备得到的茶氨酸多肽荧光铜团簇。
本发明还提供，式1所示的茶氨酸多肽，可用于制备茶氨酸多肽铜团簇。
本发明提供的茶氨酸多肽荧光铜团簇具备抗菌能力，且具有良好的生物安全性，可作为抗菌剂使用或与其他抗菌剂复合使用。具体的，茶氨酸多肽荧光铜团簇可用于杀伤致病菌如大肠杆菌或金黄色葡萄球菌。
本发明的技术效果在于：
(1)茶氨酸多肽铜团簇抗菌能力强，对S.aureus的半抑制浓度(IC50)小于200μM，在较低的浓度下就可以达到高效的抗菌效果。
(2)茶氨酸多肽铜团簇具有良好的生物安全性，毒性低，细胞安全性好，采用的茶氨酸多肽以茶树中天然的生物活性分子设计，材料经生物体酶解后产生的茶氨酸对生物体是安全的，铜也是人体必需的微量元素，相比其他贵金属离子，更容易从体内代谢排出，生物安全性高。
(3)铜离子相比其他抗菌贵金属离子成本低，所用的茶氨酸多肽也是来自植物天然成分合成，且多肽中氨基酸的数量少，成本低，利于工业化生产。
附图说明
图1茶氨酸多肽的质谱图。
图2实施例1制备的茶氨酸多肽铜团簇的透射电镜图(A图)和粒径分布统计图(B图)。
图3茶氨酸多肽以及茶氨酸多肽铜团簇的吸收光谱图。
图4A图为茶氨酸多肽铜团簇在可见光(A图左图)和紫外照射下(A图右图)的照片。B图为茶氨酸多肽铜团簇的荧光光谱图。
图5A图为金黄色葡萄球菌在不同浓度茶氨酸多肽铜团簇下的生长曲线。B图为大肠杆菌在不同浓度茶氨酸多肽铜团簇下的生长曲线。
图6对照组(PBS)和200μM茶氨酸多肽铜团簇处理后的金黄色葡萄球菌(S.aureus)和大肠杆菌(E.coli)的涂布平板照片。
图7不同浓度的茶氨酸多肽铜团簇处理后的金黄色葡萄球菌(S.aureus)和大肠杆菌(E.coli)培养液中泄露的核酸吸光度。
图8对照组(PBS)和200μM的茶氨酸多肽铜团簇处理后的金黄色葡萄球菌(S.aureus)和大肠杆菌(E.coli)的扫描电镜图。
图9人正常支气管上皮细胞(16HBE)和人脐静脉内皮细胞(HUVEC)在不同浓度的茶氨酸多肽铜团簇处理后的细胞安全性。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明的技术方案作进一步描述，实施例是在本发明技术方案前提下实施的，给出了详细的实施方式和步骤，但本发明的保护范围不限于下述的实施例。
实施例所用的茶氨酸多肽采用固相合成方法，委托浙江鸿拓生物技术有限公司合成得到，其质谱图如图1所示。茶氨酸多肽序列为CCYXXXXX，其中C为半胱氨酸，Y为酪氨酸，X为茶氨酸，茶氨酸多肽的分子量为1168.48。
Figure BDA0002527184890000041
实施例1、茶氨酸多肽铜团簇的制备、纯化与表征
将5mg茶氨酸多肽溶于2.3mL去离子水中溶解，然后将反应小瓶中加入搅拌子50℃水浴搅拌(转速：1000rpm)，然后滴加100μL浓度为0.5M的NaOH水溶液，随后逐滴加入64μL浓度为25mM的CuSO4溶液，再逐滴加入400μL浓度为0.5M的NaOH水溶液，避光反应6h即得茶氨酸多肽铜团簇。然后将反应所得的茶氨酸多肽铜团簇进行纯化，首先用9000rpm离心20min,去除铜颗粒。再用截留分子量为10KD的超滤管纯化，7500rpm离心15min，往内管中加入2mLNaOH溶液(pH9)继续离心，去除较大的铜团簇分子，反复三次，最后收集外管液体；然后将外管液体放入截留分子量为3KD的超滤管继续纯化，7500rpm离心15min，期间加入2mL NaOH溶液(pH9)，反复三次，去除未反应的小肽和铜离子，最后收集内管液体，得到纯化后的茶氨酸多肽铜团簇，在常温下可长期稳定保存。通过电感耦合等离子体质谱(ICP-MS)测铜元素浓度，计算产率为49.58％。
5μL茶氨酸多肽铜团簇溶液滴加到超薄碳膜上，透射电镜图如图2A图所示，可见茶氨酸多肽铜团簇在超薄碳膜上均匀分布，有很好的分散性。粒径分布图如图2B所示，团簇粒径大约在1.1nm左右。茶氨酸多肽以及茶氨酸多肽铜团簇的吸收光谱图如图3所示，与茶氨酸多肽的吸收峰(275nm)相比，茶氨酸多肽铜团簇在245和322nm处有明显的吸收峰。茶氨酸多肽铜团簇溶液在可见光下是澄清透明的淡黄色(图4A左图)在紫外光照射下发出蓝色荧光(图4A右图)，其激发和发射光谱如图4B所示，最佳激发波长为362nm,最佳发射波长为460nm。
实施例2、茶氨酸多肽铜团簇对金黄色葡萄球菌(S.aureus)和大肠杆菌(E.coli)的杀菌实验
将不同浓度的茶氨酸多肽铜团簇(0,50,100,200μM，用PBS缓冲液为溶质进行配制)分别与S.aureus和E.coli在96孔板中孵育，然后用酶标仪检测S.aureus和E.coli在600nm处的吸光度，根据吸光度的大小评估茶氨酸多肽铜团簇对S.aureus和E.coli的抑菌活性。如图5所示，茶氨酸多肽铜团簇对S.aureus和E.coli的生长均有抑制作用，且具有明显的浓度依赖性。茶氨酸多肽铜团簇对S.aureus的半抑制浓度(IC50)小于200μM，对S.aureus的杀伤能力大于E.coli。另外，将200μM茶氨酸多肽铜团簇处理8h后的S.aureus和E.coli稀释相同的倍数涂布到琼脂培养板上培养24h，对照组为PBS，由图6中可以看出，茶氨酸多肽铜团簇处理后的S.aureus和E.coli菌落形成单位明显减少，进一步证明了茶氨酸多肽铜团簇对S.aureus和E.coli的杀菌活性，且对S.aureus的杀菌活性高于E.coli。
实施例3、茶氨酸多肽铜团簇对金黄色葡萄球菌(S.aureus)和大肠杆菌(E.coli)的抑菌机制
茶氨酸多肽铜团簇通过破坏致病菌的壁膜来起到对细菌的杀伤作用。细菌壁膜破坏后，细菌的核酸就会从细菌内流到胞外，通过检测培养液中泄露的核酸在260nm处的光密度(OD260)值可判断细菌壁膜的完整性。将细菌悬液加到摇菌管，再分别加入不同浓度的铜团簇(0,50,100和200μM)培养1h后，细菌悬液用0.22μm的滤膜过滤，然后将滤液去测OD260。如图7所示，随着浓度的升高，S.aureus和E.coli的核酸外漏越明显，说明茶氨酸多肽铜团簇破坏了细菌的壁膜结构。从图8中的扫描电镜也可以看出，对照组(PBS处理)具有完整的壁膜结构，而200μM铜团簇处理组的S.aureus和E.coli的壁膜都有损伤，进一步验证了茶氨酸多肽铜团簇通过破坏细菌的壁膜结构来杀伤细菌。
实施例4茶氨酸多肽铜团簇对细胞安全性实验
为评估茶氨酸多肽铜团簇的对人正常细胞的生物安全性，我们选用人正常支气管上皮细胞(16HBE)和人脐静脉内皮细胞(HUVEC)为对象，使用细胞计数试剂盒(CCK-8)来测定细胞的存活率。首先将2×104个16HBE和HUVEC细胞分别接种到96孔板中，在37℃和5％CO2条件下培养24h，然后再加入不同浓度的茶氨酸多肽铜团簇(0,50,100,200，400μM)处理24h，每组6个平行。24h后细胞用无血清培养基洗三次，然后加入CCK-8工作液，细胞培养箱中培养30min，使用酶标仪测定450nm处的吸光度。如图9所示，高浓度条件下(400μM)，茶氨酸多肽铜团簇对16HBE和HUVEC细胞也没有毒性，而在200μM时，茶氨酸多肽铜团簇对S.aureus已经有明显的毒性，说明了茶氨酸多肽铜团簇具有良好的生物体安全性，在安全剂量下可以对致病菌高效杀伤。

Claims (10)

1.一种茶氨酸多肽铜团簇的制备方法，其特征在于所述方法为：
式1所示茶氨酸多肽溶于去离子水中，搅拌下滴加碱性水溶液A，然后再滴加Cu盐溶液、碱性水溶液B，避光反应4-8h，反应液经纯化处理，制备得到茶氨酸多肽铜团簇。
Figure FDA0002527184880000011
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于式1所示的茶氨酸多肽采用固相合成方法合成得到，茶氨酸多肽序列为CCYXXXXX，其中C为半胱氨酸，Y为酪氨酸，X为茶氨酸，茶氨酸多肽的分子量为1168.48。
3.如权利要求1所述的方法，其特征在于所述碱性水溶液A或碱性水溶液B是可以电离产生OH-的碱的水溶液，所述Cu盐溶液是可以电离产生Cu2+的Cu盐的水溶液。
4.如权利要求3所述的方法，其特征在于所述茶氨酸多肽、Cu盐、碱性水溶液A和碱性水溶液B中总的氢氧根离子的物质的量之比为3：1-2:150-300。
5.如权利要求1所述的方法，其特征在于所述反应的温度为45-55℃。
6.如权利要求1所述的方法，其特征在于所述反应液的纯化处理步骤为：反应液先用9000rpm离心去除大颗粒，然后再用截留分子量为10KD的超滤管纯化，7500rpm离心去除较大的铜纳米颗粒，收集外管液体用截留分子量为3KD的超滤管继续纯化，7500rpm离心，去除未反应的小肽和铜离子，离心纯化时加入pH＝9的碱溶液或PBS缓冲液作为缓冲液，最后收集内管液体，得到含有茶氨酸多肽铜团簇的浓缩液，将产物在常温下保存，或将产物浓缩液冻干后保存。
7.如权利要求1～6之一所述的方法制备得到的茶氨酸多肽荧光铜团簇。
8.如权利要求7所述的茶氨酸多肽荧光铜团簇作为抗菌剂的应用。
9.如权利要求8所述的茶氨酸多肽荧光铜团簇作为抗菌剂的应用，其特征在于所述茶氨酸多肽荧光铜团簇作为大肠杆菌或金黄色葡萄球菌的抗菌剂的应用。
10.用于制备权利要求7所述的茶氨酸多肽荧光铜团簇的茶氨酸多肽，分子式如式1所示：
Figure FDA0002527184880000021
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CN112920261A (zh) * 2021-02-02 2021-06-08 安徽农业大学 一种具有抗菌作用的茶叶多肽制备及其应用
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