CN111871460A - 基于c2对称和伪c2对称的硫代方酰胺小分子催化剂及其合成和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种以下式（I）所示结构的具有高催化活性和高立体选择性的基于C 2对称和伪C 2对称的硫代方酰胺小分子催化剂，以其作为不对称迈克尔加成反应用催化剂，用于环戊烯类化合物或吡唑类化合物的不对称催化合成，催化活性高，具有良好的立体选择性。

Description

基于C2对称和伪C2对称的硫代方酰胺小分子催化剂及其合成 和应用
技术领域
本发明涉及不对称催化反应用催化剂，特别是涉及一种手性有机小分子催化剂，本发明催化剂主要用于环戊烯类化合物和吡唑类化合物的不对称催化合成中。
背景技术
手性化合物在自然界中广泛存在。此类化合物的不同空间构型通常具有不同的生物活性，例如，自然界中天然来源的氨基酸，手性药物沙利度胺，布洛芬等。因此，获得光学纯的手性化合物尤为重要。
近年来，不对称催化反应和不对称催化剂取得了飞速的发展。其中，手性有机小分子催化是不对称催化领域发展起来的研究热点，具有反应条件温和、环境友好、催化剂易于回收等优点，符合绿色化学的要求。手性有机小分子催化剂可以广泛用于羟醛缩合、曼尼希反应、迈克尔加成和D-A反应等各种不对称催化反应中。
在手性有机小分子催化领域，氢键活化是不对称催化最常用的一种方法。常见的氢键活化催化剂包括有脲类、硫脲类、方酰胺类催化剂等。
脲类催化剂作为一类重要的氢键供体催化剂，已经用于多种不对称催化反应中。但是由于其的酸性较低，氮上的氢与底物形成氢键活化物的能力较低，使用范围受到了一定的限制。硫脲类催化剂的酸性一般大于脲类催化剂，可以有效改善脲类催化剂的这一缺点。
方酰胺类催化剂作为一种常见的氢键催化剂，尽管其优良的催化作用已经被证明，但由于其在非极性溶剂中的溶解性不好，同时其调节供体氢的Pka能力有限，从而限制了此类催化剂的应用。
因此，为了克服现有有机小分子催化剂的不足，有必要开发一种具有较强酸性，并在非极性溶液中具有较好的溶解度，同时还可以增强其催化活性的有机小分子催化剂。虽然目前已经有关于硫代方酰胺类催化剂和C 2对称有机小分子催化剂的报道，但还没有基于C 2对称和伪C 2对称的硫代方酰胺小分子催化剂的相关报道，更没有其在环戊烯和吡唑类化合物的不对称催化合成上的应用的报道。
发明内容
本发明的目的是提供一种具有高催化活性和高立体选择性的基于C 2对称和伪C 2对称的硫代方酰胺小分子催化剂。
提供一种合成路线简单的所述小分子催化剂的合成方法，以及所述小分子催化剂的应用，是本发明的另一发明目的。
本发明所述的基于C 2对称和伪C 2对称的硫代方酰胺小分子催化剂具有以下式（I）所示的结构式：
Figure 985774DEST_PATH_IMAGE001
其中：
R为9-脱氧-9-差向异构奎宁-9-基、9-脱氧-9-差向异构奎尼丁-9-基、9-脱氧-9-差向异构辛克宁-9-基、9-脱氧-9-差向异构辛可尼丁-9-基或(1R,2R)-(-)-N,N'-二甲基-1,2-环己二胺基；
X为O原子或S原子。
具体地，本发明所述基于C 2对称和伪C 2对称的硫代方酰胺小分子催化剂可以是以下结构式I-A、I-B、I-C、I-D或I-E任一所示的化合物：
Figure 919095DEST_PATH_IMAGE002
Figure 56815DEST_PATH_IMAGE003
Figure 519020DEST_PATH_IMAGE004
Figure 7770DEST_PATH_IMAGE005
Figure 964356DEST_PATH_IMAGE006
其中X=O或S。
进一步地，本发明还提供了一种所述基于C 2对称和伪C 2对称的硫代方酰胺小分子催化剂的合成方法，是由以下式（II）所示结构式的硫代方酸酯为原料，与9-氨基-9-脱氧-9-差向异构金鸡纳生物碱衍生物或(1R,2R)-(-)-N,N'-二甲基-1,2-环己二胺进行酯的氨解反应得到。
Figure 222162DEST_PATH_IMAGE007
其中X=O或S。
其中，所述结构式（II）所示的硫代方酸酯是以3,4-二羟基-3-环丁烯-1,2-二酮(方酸)为原料，先与环戊醇进行酯化反应制备3,4-双(环戊氧基)环丁-3-烯-1,2-二酮(方酸酯)，再与不同用量的劳森试剂进行不同程度的硫羰基化反应制备得到。
具体地，根据硫羰基化反应程度不同或劳森试剂用量不同，可以分别得到以下结构式（IV）所示的2,3-双(环戊氧基)-4-硫代氧环丁烷-2-烯-1-酮或结构式（V）所示的3,4-双(环戊氧基)环丁-3-烯-1,2-二硫酮。
Figure 120848DEST_PATH_IMAGE008
Figure 831315DEST_PATH_IMAGE009
具体地，所述的9-氨基-9-脱氧-9-差向异构金鸡纳生物碱衍生物可以是9-氨基-9-脱氧差向异构奎宁、9-氨基-9-脱氧差向异构奎尼丁、9-氨基-9-脱氧差向异构辛克宁、9-氨基-9-脱氧差向异构辛可尼丁，其可以与化合物（IV）或（V）合成得到多种C 2对称和伪C 2对称的硫代方酰胺类小分子催化剂。
本发明上述提供的基于C 2对称和伪C 2对称的硫代方酰胺小分子催化剂中含有的胺结构可以活化亲电试剂，催化活性高，立体选择性好。以其作为不对称迈克尔加成反应用催化剂，用于环戊烯类化合物或吡唑类化合物的不对称催化合成，具有良好的立体选择性。
本发明在硫代方酰胺小分子催化剂中引入了C=S和对称结构。由于金鸡纳碱和环己基二胺上的叔胺具有很好的刚性而且可以作为路易斯碱活化亲电受体，C=S的存在使得N-H上H的酸性增强，N-H基的氢键活性增强，使得催化剂的催化活性进一步提高。而设计为对称结构的催化剂，可以将两个手性中心合并到催化剂结构中生成一个催化剂，在提高该类催化剂不对称诱导能力的同时，使反应活性增加一倍以上。因此，本发明的催化剂具有双功能的特点，具有更高的反应活性以及更好的立体选择性，克服了目前此类催化剂反应速度慢，立体选择性差的缺点。
本发明催化剂作为一类新型的有机小分子催化剂，在不对称迈克尔加成反应中具有反应速度快，条件温和，立体选择性好等特点。
C 2对称和伪C 2对称的硫代方酰胺小分子催化剂可以与底物中硝基、羰基等形成氢键活化反应底物，控制产物立体构型。
本发明基于C 2对称和伪C 2对称的硫代方酰胺小分子催化剂的合成路线简单，原料方酸、环戊醇、劳森试剂及金鸡纳生物碱(奎宁、奎尼丁、辛克宁、辛可尼丁)廉价易得，反应条件温和无污染。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明的具体实施方式作进一步描述。以下实施例仅用于更加清楚地说明本发明的技术方案，而不是限制本发明的保护范围。本领域普通技术人员在不脱离本发明原理和宗旨的情况下，针对这些实施例进行的各种变化、修改、替换和变型，均应包含在本发明的保护范围之内。
实施例1：以3,4-二羟基-3-环丁烯-1,2-二酮为原料合成3,4-双(环戊氧基)环丁-3-烯-1,2-二酮。
Figure 840859DEST_PATH_IMAGE010
在预先加有20mL甲苯的100mL茄形瓶中加入3,4-二羟基-3-环丁烯-1,2-二酮(457mg，4mmol)和环戊醇(2.24g，26mmol)，溶解均匀，110℃回流反应12h。
反应产物减压旋蒸脱去溶剂后，上200～300目硅胶层析柱，以洗脱剂二氯甲烷进行洗脱，减压旋蒸脱去洗脱剂，得目标产物3,4-双(环戊氧基)环丁-3-烯-1,2-二酮995mg，产率99%。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.59-5.50 (m, 2H), 2.03-1.89 (m, 8H), 1.84-1.77 (m, 4H), 1.68 (dt, J = 8.5, 3.5 Hz, 4H)。IR：1719cm-1。MS m/z (%)：250.98 (MH+, 100%)。
实施例2：以3,4-双(环戊氧基)环丁-3-烯-1,2-二酮为原料合成3,4-双(环戊氧基)环丁-3-烯-1,2-二硫酮。
Figure 468019DEST_PATH_IMAGE011
在预先加有15mL无水二氯甲烷的50mL茄形瓶中加入3,4-双(环戊氧基)环丁-3-烯-1,2-二酮(250mg，1mmol)和劳森试剂(444mg，1.1mmol)，N2保护下室温反应37h。
反应产物减压旋蒸脱去溶剂，上200～300目硅胶层析柱，以洗脱剂石油醚:二氯甲烷=5:1进行洗脱，减压旋蒸脱去洗脱剂，得目标产物3,4-双(环戊氧基)环丁-3-烯-1,2-二硫酮162mg，产率57%。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.06 (p, J = 4.0 Hz, 2H), 2.01 (dd, J = 6.3,3.4 Hz, 8H), 1.86 (td, J = 7.1, 3.9 Hz, 4H), 1.70 (d, J = 3.9 Hz, 4H)。IR：1644cm-1。
实施例3：以奎宁为原料合成催化剂I-A-1。
Figure 272027DEST_PATH_IMAGE012
将无水奎宁(592mg，2mmol)和三苯基膦(Ph3P，656mg，2.4mmol)溶解于10mL无水四氢呋喃中，冷却至0℃，一次性加入偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD，480mg，2.4mmol)，在15min内滴完溶解在4mL四氢呋喃中的叠氮磷酸二苯酯(DPPA，714mg，2.6mmol)，室温下反应12h，再加热至50℃反应2h。加入三苯基膦(Ph3P，710mg，2.6mmol)，继续在50℃下反应约2h，直至没有气体放出，将反应液冷却至室温，加入0.2mL水反应3h。
减压脱去溶剂，残渣用20mL二氯甲烷:10%稀盐酸溶液=1:1的混合溶液溶解，以10mL二氯甲烷萃取4次。弃去有机相，将水相用适量氨水调节pH值至碱性，再用10mL二氯甲烷萃取4次。合并有机相，无水Na2SO4干燥。上200～300目硅胶层析柱，以洗脱剂甲醇:乙酸乙酯:氨水=50:50:1进行洗脱，减压旋蒸脱去洗脱剂，得到9-氨基-9-脱氧差向异构奎宁。
将3,4-双(环戊氧基)环丁-3-烯-1,2-二硫酮(130mg)溶于3mL甲醇中，缓慢滴加到溶有9-氨基-9-脱氧差向异构奎宁(296mg)的10mL甲醇中，室温下反应6h。
用200～300目硅胶柱层析色谱(洗脱剂二氯甲烷:甲醇:氨水=90:3:1)将目标产物洗脱下来，减压旋蒸除去洗脱剂，得到目标催化剂(I-A-1)148mg，产率43%。
1H NMR (600 MHz, Chloroform-d) δ 8.76 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 8.07 (dd,J = 32.8, 9.9 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 34.7 Hz, 4H), 7.50-7.35 (m, 4H), 5.84-5.65 (m, 2H), 5.15 (d, J = 20.3 Hz, 1H), 5.06 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.01 (d, J= 17.3 Hz, 2H), 4.98 (d, J = 10.6 Hz, 2H), 4.91 (s, 1H), 4.78 (s, 1H), 4.05(s, 3H), 3.98 (s, 3H), 3.29 (d, J = 3.8 Hz, 4H), 2.89-2.75 (m, 4H), 2.37-2.24(m, 3H), 1.74-1.67 (m, 3H), 1.67-1.60 (m, 4H), 1.60-1.50 (m, 4H)。MS m/z (%)：757.33 (MH+, 100%)。
实施例4：以奎尼丁为原料合成催化剂I-B-1。
Figure 735369DEST_PATH_IMAGE013
将无水奎尼丁(592mg，2mmol)和三苯基膦(Ph3P，656mg，2.4mmol)溶解于10mL无水四氢呋喃中，冷却至0℃，一次性加入偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD，480mg，2.4mmol)，在15min内滴完溶解在4mL四氢呋喃中的叠氮磷酸二苯酯(DPPA，714mg，2.6mmol)，室温下反应12h，再加热至50℃反应2h。加入三苯基膦(Ph3P，710mg，2.6mmol)，继续在50℃下反应约2h，直至没有气体放出，将反应液冷却至室温，加入0.2mL水反应3h。
减压脱去溶剂，残渣用20mL二氯甲烷:10%稀盐酸溶液=1:1的混合溶液溶解，以10mL二氯甲烷萃取4次。弃去有机相，将水相用适量氨水调节pH值至碱性，再用10mL二氯甲烷萃取4次。合并有机相，无水Na2SO4干燥。上200～300目硅胶层析柱，以洗脱剂甲醇:乙酸乙酯:氨水=50:50:1进行洗脱，减压旋蒸脱去洗脱剂，得到9-氨基-9-脱氧差向异构奎尼丁。
将3,4-双(环戊氧基)环丁-3-烯-1,2-二硫酮(130mg)溶于3mL甲醇中，缓慢滴加到溶有9-氨基-9-脱氧差向异构奎尼丁(296mg)的10mL甲醇中，室温下反应6h。
用200～300目硅胶柱层析色谱(洗脱剂二氯甲烷:甲醇:氨水=90:3:1)将目标产物洗脱下来，减压旋蒸除去洗脱剂，得到目标催化剂(I-B-1)138mg，产率40%。
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.66 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.94 (s,2H), 7.62 – 7.38 (m, 4H), 7.37 – 7.30 (m, 2H), 5.81 (d, J = 24.0 Hz, 2H),5.16 (d, J = 27.8 Hz, 4H), 4.01 (s, 6H), 3.74 – 3.67 (m, 1H), 3.65 – 3.47 (m,4H), 3.44 – 3.26 (m, 4H), 2.24 (d, J = 60.8 Hz, 4H), 1.79 – 1.67 (m, 2H),1.67 – 1.59 (m, 3H), 1.58 – 1.43 (m, 3H).MS m/z (%)：757.48 (MH+, 100%)。
实施例5：以辛可宁为原料合成催化剂I-C-1。
Figure 548604DEST_PATH_IMAGE014
将无水辛可宁(588mg，2mmol)和三苯基膦(Ph3P，656mg，2.4mmol)溶解于10mL无水四氢呋喃中，冷却至0℃，一次性加入偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD，480mg，2.4mmol)，在15min内滴完溶解在4mL四氢呋喃中的叠氮磷酸二苯酯(DPPA，714mg，2.6mmol)，室温下反应12h，再加热至50℃反应2h。加入三苯基膦(Ph3P，710mg，2.6mmol)，继续在50℃下反应约2h，直至没有气体放出，将反应液冷却至室温，加入0.2mL水反应3h。
减压脱去溶剂，残渣用20mL二氯甲烷:10%稀盐酸溶液=1:1的混合溶液溶解，以10mL二氯甲烷萃取4次。弃去有机相，将水相用适量氨水调节pH值至碱性，再用10mL二氯甲烷萃取4次。合并有机相，无水Na2SO4干燥。上200～300目硅胶层析柱，以洗脱剂甲醇:乙酸乙酯:氨水=50:50:1进行洗脱，减压旋蒸脱去洗脱剂，得到9-氨基-9-脱氧差向异构辛可宁。
将3,4-双(环戊氧基)环丁-3-烯-1,2-二硫酮(130mg)溶于3mL甲醇中，缓慢滴加到溶有9-氨基-9-脱氧差向异构辛可宁(268mg)的10mL甲醇中，室温下反应6h。
用200～300目硅胶柱层析色谱(洗脱剂二氯甲烷:甲醇:氨水=90:3:1)将目标产物洗脱下来，减压旋蒸除去洗脱剂，得到目标催化剂(I-C-1)143mg，产率45%。
1H NMR (600 MHz, Chloroform-d) δ 9.01-8.89 (m, 1H), 8.70 (d, J = 34.6Hz, 2H), 8.18-8.11 (m, 1H), 8.01 (d, J = 14.7 Hz, 2H), 7.77-7.68 (m, 2H),7.59 (dd, J = 16.9, 9.1 Hz, 4H), 5.87 (s, 2H), 5.42-5.19 (m, 2H), 5.16 (d, J = 24.9 Hz, 2H), 4.09 (d, J = 49.7 Hz, 2H), 3.12-3.00 (m, 3H), 2.99-2.80 (m,4H), 2.79-2.55 (m, 4H), 2.09 (s, 3H), 1.81-1.67 (m, 2H), 1.67-1.53 (m, 4H),1.47 (d, J = 14.8 Hz, 2H)。MS m/z (%)：697.44 (MH+, 100%)。
实施例6：以辛可尼丁为原料合成催化剂I-D-1。
Figure 781002DEST_PATH_IMAGE015
将无水辛可尼丁(588mg，2mmol)和三苯基膦(Ph3P，656mg，2.4mmol)溶解于10mL无水四氢呋喃中，冷却至0℃，一次性加入偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD，480mg，2.4mmol)，在15min内滴完溶解在4mL四氢呋喃中的叠氮磷酸二苯酯(DPPA，714mg，2.6mmol)，室温下反应12h，再加热至50℃反应2h。加入三苯基膦(Ph3P，710mg，2.6mmol)，继续在50℃下反应约2h，直至没有气体放出，将反应液冷却至室温，加入0.2mL水反应3h。
减压脱去溶剂，残渣用20mL二氯甲烷:10%稀盐酸溶液=1:1的混合溶液溶解，以10mL二氯甲烷萃取4次。弃去有机相，将水相用适量氨水调节pH值至碱性，再用10mL二氯甲烷萃取4次。合并有机相，无水Na2SO4干燥。上200～300目硅胶层析柱，以洗脱剂甲醇:乙酸乙酯:氨水=50:50:1进行洗脱，减压旋蒸脱去洗脱剂，得到9-氨基-9-脱氧差向异构辛可尼丁。
将3,4-双(环戊氧基)环丁-3-烯-1,2-二硫酮(130mg)溶于3mL甲醇中，缓慢滴加到溶有9-氨基-9-脱氧差向异构辛可尼丁(268mg)的10mL甲醇中，室温下反应6h。
用200～300目硅胶柱层析色谱(洗脱剂二氯甲烷:甲醇:氨水=90:3:1)将目标产物洗脱下来，减压旋蒸除去洗脱剂，得到目标催化剂(I-D-1)150mg，产率47%。
1H NMR (600 MHz, Chloroform-d) δ 8.99-8.79 (d, J = 32.3 Hz 2H), 8.55-8.20 (m, 2H), 8.11 (dd, J = 39.9, 11.1 Hz, 2H), 7.77-7.54 (m, 4H), 5.88-5.59(m, 2H), 5.35 (q, J = 4.6 Hz, 2H), 5.18-4.94 (m, 4H), 4.00 (d, J = 48.4 Hz,2H), 3.38-3.18 (m, 2H), 3.18-2.95 (m, 2H), 2.94-2.74 (m, 3H), 2.69 (dd, J =24.1, 11.3 Hz, 1H), 2.63-2.41 (m, 2H), 2.26-2.19 (m, 1H), 2.01 (q, J = 6.5Hz, 2H), 1.75-1.54 (m, 6H), 1.43 (s, 2H)。MS m/z (%): 697.49 (MH+, 100%)。
实施例7：以(1R,2R)-(-)-N,N'-二甲基-1,2-环己二胺为原料合成催化剂I-E-1。
Figure 21491DEST_PATH_IMAGE016
将3,4-双(环戊氧基)环丁-3-烯-1,2-二硫酮(282mg，1mmol)溶于3mL甲醇中，缓慢滴加到溶有(1R,2R)-(-)-N,N'-二甲基-1,2-环己二胺(308mg，2.2mmol)的5mL甲醇中，室温下反应6h。
用200～300目硅胶柱层析色谱(洗脱剂二氯甲烷:甲醇=30:1)将目标产物洗脱下来，减压旋蒸除去洗脱剂，得到目标催化剂(I-E-1)211mg，产率54%。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 8.70-8.49 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 4.89-4.77(m, 2H), 2.48-2.43 (m, 2H), 2.20 (s, 12H), 1.85 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 1.74(m, 2H), 1.67-1.63 (m, 2H), 1.41-1.34 (m, 2H), 1.28-1.12 (m, 8H)。MS m/z (%)：395.28 (MH+, 100%)。
实施例8：以3,4-双(环戊氧基)环丁-3-烯-1,2-二酮为原料合成2,3-双(环戊氧基)-4-硫代氧环丁烷-2-烯-1-酮。
Figure 471931DEST_PATH_IMAGE017
在预先加有15mL无水二氯甲烷的50mL茄形瓶中加入3,4-双(环戊氧基)环丁-3-烯-1,2-二酮(250mg，1mmol)和劳森试剂(202mg，0.5mmol)，N2保护下室温反应24h。
反应产物减压旋蒸脱去溶剂，上200～300目硅胶层析柱，以洗脱剂石油醚:二氯甲烷=3:1进行洗脱，减压旋蒸脱去洗脱剂，得目标产物2,3-双(环戊氧基)-4-硫代氧环丁烷-2-烯-1-酮152mg，产率57%。
实施例9：以奎宁为原料合成催化剂I-A-2。
Figure 823278DEST_PATH_IMAGE018
将无水奎宁(592mg，2mmol)和三苯基膦(Ph3P，656mg，2.4mmol)溶解于10mL无水四氢呋喃中，冷却至0℃，一次性加入偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD，480mg，2.4mmol)，在15min内滴完溶解在4mL四氢呋喃中的叠氮磷酸二苯酯(DPPA，714mg，2.6mmol)，室温下反应12h，再加热至50℃反应2h。加入三苯基膦(Ph3P，710mg，2.6mmol)，继续在50℃下反应约2h，直至没有气体放出，将反应液冷却至室温，加入0.2mL水反应3h。
减压脱去溶剂，残渣用20mL二氯甲烷:10%稀盐酸溶液=1:1的混合溶液溶解，以10mL二氯甲烷萃取4次。弃去有机相，将水相用适量氨水调节pH值至碱性，再用10mL二氯甲烷萃取4次。合并有机相，无水Na2SO4干燥。上200～300目硅胶层析柱，以洗脱剂甲醇:乙酸乙酯:氨水=50:50:1进行洗脱，减压旋蒸脱去洗脱剂，得到9-氨基-9-脱氧差向异构奎宁。
将2,3-双(环戊氧基)-4-硫代氧环丁烷-2-烯-1-酮(123mg)溶于3mL甲醇中，缓慢滴加到溶有9-氨基-9-脱氧差向异构奎宁(296mg)的10mL甲醇中，室温下反应12h。
用200～300目硅胶柱层析色谱(洗脱剂二氯甲烷:甲醇:氨水=100:4:1)将目标产物洗脱下来，减压旋蒸除去洗脱剂，得到目标催化剂(I-A-2)143mg，产率42%。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 8.85 (d, J = 5.1Hz, 2H), 8.63 (s, 1H),8.43 (s, 1H), 8.00 (dd, J = 17.6, 9.3 Hz, 2H), 7.73 (d, J = 32.0 Hz, 2H),7.64-7.56 (m, 1H), 7.47 (dd, J = 14.2, 9.1 Hz, 2H), 6.95 (s, 1H), 6.11-5.88(m, 2H), 4.97 (d, J = 59.3, 14.7 Hz, 4H), 4.00 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 3.63-3.48 (m, 2H), 3.31-2.95 (m, 6H), 2.74-2.52 (m, 2H), 2.42 (d, J = 2.2 Hz, 2H),2.20 (dd, J = 45.8, 5.3 Hz, 2H), 1.53 (d, J = 26.8 Hz, 3H), 1.49-1.14 (m,6H)。MS m/z (%)：741.53 (MH+, 100%)。
实施例10：以辛可尼丁为原料合成催化剂I-D-2。
Figure 910183DEST_PATH_IMAGE019
将无水辛可尼丁(588mg，2mmol)和三苯基膦(Ph3P，656mg，2.4mmol)溶解于10mL无水四氢呋喃中，冷却至0℃，一次性加入偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD，480mg，2.4mmol)，在15min内滴完溶解在4mL四氢呋喃中的叠氮磷酸二苯酯(DPPA，714mg，2.6mmol)，室温下反应12h，再加热至50℃反应2h。加入三苯基膦(Ph3P，710mg，2.6mmol)，继续在50℃下反应约2h，直至没有气体放出，将反应液冷却至室温，加入0.2mL水反应3h。
减压脱去溶剂，残渣用20mL二氯甲烷:10%稀盐酸溶液=1:1的混合溶液溶解，以10mL二氯甲烷萃取4次。弃去有机相，将水相用适量氨水调节pH值至碱性，再用10mL二氯甲烷萃取4次。合并有机相，无水Na2SO4干燥。上200～300目硅胶层析柱，以洗脱剂甲醇:乙酸乙酯:氨水=50:50:1进行洗脱，减压旋蒸脱去洗脱剂，得到9-氨基-9-脱氧差向异构辛可尼丁。
将2,3-双(环戊氧基)-4-硫代氧环丁烷-2-烯-1-酮(122mg)溶于3mL甲醇中，缓慢滴加到溶有9-氨基-9-脱氧差向异构辛可尼丁(268mg)的10mL甲醇中，室温下反应12h。
用200～300目硅胶柱层析色谱(洗脱剂二氯甲烷:甲醇:氨水=100:4:1)将目标产物洗脱下来，减压旋蒸除去洗脱剂，得到目标催化剂(I-D-2)127mg，产率41%。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 9.01 (s, 2H), 8.79 (d, J = 9.8 Hz, 1H),8.46 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.09 (dd, J = 15.9, 8.3 Hz, 2H), 7.86-7.62 (m, 6H),5.97-5.74 (m, 2H), 5.04-4.87 (m, 4H), 3.52 (d, J = 21.1 Hz, 2H), 3.05 (s,2H), 2.40-2.08 (m, 3H), 1.96-1.49 (m, 4H), 1.48-1.28 (m, 6H), 1.27-1.00 (m,6H)。MS m/z (%)：681.44 (MH+, 100%)。
实施例11：以(1R,2R)-(-)-N,N'-二甲基-1,2-环己二胺为原料合成催化剂I-E-2。
Figure 587152DEST_PATH_IMAGE020
将2,3-双(环戊氧基)-4-硫代氧环丁烷-2-烯-1-酮(266mg，1mmol)溶于3mL甲醇中，缓慢滴加到溶有(1R,2R)-(-)-N,N'-二甲基-1,2-环己二胺(308mg，2.2mmol)的5mL甲醇中，室温下反应12h。
用200～300目硅胶柱层析色谱(洗脱剂二氯甲烷:甲醇=25:1)将目标产物洗脱下来，减压旋蒸除去洗脱剂，得到目标催化剂(I-E-2)189mg，产率50%。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 8.41-8.15 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 2.46-2.31 (m, 2H), 2.19 (s, 6H), 2.17 (s, 6H), 2.10 (dd, J =8.4, 4.5 Hz, 2H), 1.93-1.55 (m, 7H), 1.37 (dd, J = 15.6, 7.3 Hz, 1H), 1.32-1.02 (m, 8H)。MS m/z (%)：379.26(MH+, 100%)。
实施例12。
以本发明各实施例制备的催化剂用于环戊烯类化合物的不对称催化合成反应中。
Figure 759507DEST_PATH_IMAGE021
在盛有4mL二氯甲烷的10mL反应瓶中加入(E)-(2-硝基乙烯基)苯(18mg，0.12mmol)，2-(2-氧代-2-苯基乙基)丙二腈(18.4mg，0.1mmol)，分别加入各实施例催化剂0.05mmol，在0℃下反应72h。
计算反应产物的产率，非对映异构体过量百分数和对映异构体过量百分数，具体列于表1中。
Figure 648966DEST_PATH_IMAGE022
实施例13。
以本发明各实施例制备的催化剂用于吡唑类化合物的不对称催化合成反应中。
Figure 105224DEST_PATH_IMAGE023
在盛有3mL二氯甲烷的10mL反应瓶中加入(Z)-5-甲基-4-(4-甲基亚苄基)-2-苯基-2,4-二氢-3H-吡唑-3-酮(28mg，0.10mmol)，硝基甲烷(12mg，0.20mmol)，分别加入各实施例催化剂0.10mmol，室温下反应96h。
计算反应产物的产率和对映异构体过量百分数，具体列于表2中。
Figure 953094DEST_PATH_IMAGE024

Claims (9)

1.一种基于C 2对称和伪C 2对称的硫代方酰胺小分子催化剂，具有以下式（I）所示的结构式：
Figure 583336DEST_PATH_IMAGE001
其中：
R为9-脱氧-9-差向异构奎宁-9-基、9-脱氧-9-差向异构奎尼丁-9-基、9-脱氧-9-差向异构辛克宁-9-基、9-脱氧-9-差向异构辛可尼丁-9-基或(1R,2R)-(-)-N,N'-二甲基-1,2-环己二胺基；
X为O原子或S原子。
2.根据权利要求1所述的基于C 2对称和伪C 2对称的硫代方酰胺小分子催化剂，所述催化剂为以下结构式I-A、I-B、I-C、I-D或I-E任一所示的化合物：
Figure DEST_PATH_IMAGE002
Figure 815603DEST_PATH_IMAGE003
Figure DEST_PATH_IMAGE004
Figure 414074DEST_PATH_IMAGE005
Figure DEST_PATH_IMAGE006
其中X=O或S。
3.一种权利要求1所述基于C 2对称和伪C 2对称的硫代方酰胺小分子催化剂的合成方法，是由以下式（II）所示结构式的硫代方酸酯为原料，与9-氨基-9-脱氧-9-差向异构金鸡纳生物碱衍生物或(1R,2R)-(-)-N,N'-二甲基-1,2-环己二胺进行酯的氨解反应得到：
Figure 431709DEST_PATH_IMAGE007
其中X=O或S。
4.根据权利要求3所述的合成方法，其特征是所述结构式（II）所示的硫代方酸酯是以3,4-二羟基-3-环丁烯-1,2-二酮为原料，先与环戊醇进行酯化反应制备3,4-双(环戊氧基)环丁-3-烯-1,2-二酮，再与不同用量的劳森试剂进行不同程度的硫羰基化反应制备得到。
5.根据权利要求3或4所述的合成方法，其特征是所述结构式（II）所示的硫代方酸酯是以下结构式（IV）所示的2,3-双(环戊氧基)-4-硫代氧环丁烷-2-烯-1-酮或结构式（V）所示的3,4-双(环戊氧基)环丁-3-烯-1,2-二硫酮：
Figure DEST_PATH_IMAGE008
Figure 473745DEST_PATH_IMAGE009
。
6.根据权利要求3所述的合成方法，其特征是所述的9-氨基-9-脱氧-9-差向异构金鸡纳生物碱衍生物是9-氨基-9-脱氧差向异构奎宁、9-氨基-9-脱氧差向异构奎尼丁、9-氨基-9-脱氧差向异构辛克宁或9-氨基-9-脱氧差向异构辛可尼丁。
7.权利要求1所述的基于C 2对称和伪C 2对称的硫代方酰胺小分子催化剂作为不对称迈克尔加成反应用催化剂的应用。
8.权利要求1所述的基于C 2对称和伪C 2对称的硫代方酰胺小分子催化剂作为环戊烯类化合物的不对称催化合成用催化剂的应用。
9.权利要求1所述的基于C 2对称和伪C 2对称的硫代方酰胺小分子催化剂作为吡唑类化合物的不对称催化合成用催化剂的应用。
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