CN111848701A - 一种粗品硫氰酸红霉素的连续结晶方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种粗品硫氰酸红霉素的连续结晶方法，它包括如下步骤：a：纳滤红霉素浓缩液匀速进入在线混合器，经酸或碱溶液调节pH值后，进入缓冲罐，搅拌，混合均匀得红霉素浓缩液。b：将步骤a红霉素浓缩液匀速转料至连续结晶罐内，同时匀速加入硫氰酸钠溶液，直至混合溶液体积达到连续结晶罐容积的2/5～3/5，回流循环反应10～20min，得硫氰酸红霉素结晶液。c：将步骤b硫氰酸红霉素结晶液匀速转料至养晶罐，搅拌，养晶，即得。本发明方法，提高产品质量及收率，降低环保处理压力及成本，减少生产周期时间，提高生产效率，减少人力资源消耗，降低操作风险，在有限的条件下提高产能最大化。

Description

一种粗品硫氰酸红霉素的连续结晶方法
技术领域
本发明涉及制药技术领域，具体涉及一种粗品硫氰酸红霉素的连续结晶方法。
背景技术
红霉素(Erythromycin，简称EM)是从红霉素链霉菌发酵而得的一种大环内酯类广谱抗生素，是目前主要的抗生素产品之一。，红霉素具有广谱抗菌作用，对革兰阳性菌，如葡萄球菌、化脓性链球菌、绿色链球菌、肺炎链球菌、粪链球菌、梭状芽孢杆菌、白喉杆菌等有较强的抑制作用。对革兰阴性菌，如淋球菌、螺旋杆菌、百日咳杆菌、布氏杆菌、军团菌、以及流感嗜血杆菌、拟杆菌也有相当的抑制作用。
目前粗品硫氰酸红霉素的提取方法主要是间歇式一次水相结晶工艺，将红霉素一次水相结晶过程中各个环节间歇式分步操作。该工艺主要缺点是：生产周期时间长，生产效率低下，人力资源消耗量大。专利CN102408462A公开了粗品硫氰酸红霉素的一次水相结晶工艺，该工艺中，将红霉素浓缩液间歇式转料至结晶罐，转料结束后用20～80％的冰醋酸溶液调节pH为5.5～7.0，调节pH完毕每十亿单位红霉素加入0.15～0.2kg的5～20％硫氰酸钠溶液，硫氰酸钠溶液流加结束开始养晶，最后养晶结束固液分离过滤得到粗品硫氰酸红霉素。该方法操作复杂，生产周期时间长，生产效率低下，人力资源消耗量大，不利于产能提升及操作安全。
发明内容
为解决上述问题，本发明提供了一种粗品硫氰酸红霉素的连续结晶方法，它包括如下步骤：
a：红霉素浓缩液经酸或碱溶液调节pH值至5.5～7.2，搅拌混匀；
b：将步骤a所得红霉素浓缩液和硫氰酸钠溶液同时转入连续结晶罐，混合液反应，得硫氰酸红霉素结晶液；
c：将步骤c硫氰酸红霉素结晶液转至养晶罐，搅拌，养晶，即得。
进一步地，步骤a所述酸溶液为5～30％(ml/ml)醋酸溶液，碱溶液为5～30％(g/ml)氢氧化钠溶液；所述调节pH值至6.0～7.0。
进一步地，步骤a所述红霉素浓缩液化学效价为11000～22000μg/ml。
进一步地，步骤a所述搅拌转速20～40r/min，优选30r/min；所述混匀时温度控制在22～32℃，优选23～29℃。
进一步地，步骤b所述红霉素浓缩液的流速为10～50m3/h，硫氰酸钠溶液流速为150～350m3/h。
进一步地，步骤b所述混合液中每十亿单位红霉素加入了0.2～0.4kg的硫氰酸钠溶液。
进一步地，步骤b所述混合液体积达到连续结晶罐容积2/5～3/5停止流加溶液；所述反应为回流循环反应，回流循环反应时间为10～20min，温度为22～32℃，优选22～28℃。
更进一步地，所述硫氰酸钠溶液是10～50％(g/ml)硫氰酸钠溶液。
进一步地，步骤c所述硫氰酸红霉素结晶液的流速为10～50m3/h；所述搅拌转速20～40r/min，优选40r/min。
进一步地，步骤c所述养晶温度为22～32℃，优选22～30℃；所述养晶时间30～120min，优选50～90min。
本发明粗品硫氰酸红霉素的连续结晶方法，利用红霉素浓缩液在流转过程中完成调节pH值及添加硫氰酸钠溶液的操作，并在连续结晶罐内充分结晶后进入养晶罐养晶，保证产品质量同时减少了生产时间，提高生产效率达25％，还增加约3个百分点收率，使结晶母液中红霉素残留降低约10％，极大的减少了生产周期，降低了红霉素的损失，提高了生产效率，降低了人力资源消耗及操作风险，在有限的条件下将产能最大化，具备实际推广应用价值。
显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
附图说明
图1粗品硫氰酸红霉素的连续结晶工艺流程图
具体实施方式
实施例1本发明连续结晶方法
连续结晶工艺流程见图1，具体方法如下：
(1)在连续交接物料的条件下，将纳滤机组浓缩后的红霉素浓缩液(化学效价为20000μg/ml)以30m3/h的流速进入在线混合器，在线混合器中用浓度为10％的醋酸溶液或浓度为10％的氢氧化钠溶液调节红霉素浓缩液pH6.5，进入红霉素浓缩液缓冲罐，并开起搅拌，调节搅拌转速25r/min，充分混合均匀，反应温度28℃。
(2)将上述得到的红霉素浓缩液以30m3/h的流速转料至连续结晶罐内，同时向连续结晶罐内以250m3/h的流速连续加入40％的硫氰酸钠溶液(每十亿单位红霉素加入了0.3kg的硫氰酸钠溶液)，并开启连续结晶罐回流进行内循环，连续结晶罐内混合液体积30m3(此体积占连续结晶罐容积的3/5)，控制反应温度29℃。
(3)将上述得到的硫氰酸红霉素结晶液以30m3/h的流速转料至养晶罐，开搅拌，调节搅拌转速30r/min，控制反应温度27℃，养晶70min。
对比例1
本发明方法：实施例1
间歇式结晶方法：
(1)将浓缩液(化学效价为20000μg/ml)打入结晶釜内，开搅拌，调节搅拌转速45r/min，打料完成后，搅拌8min，用浓度为10％的醋酸溶液或浓度为10％的氢氧化钠溶液调节红霉素浓缩液pH6.5，控制结晶釜内物料温度27℃。
(2)调节搅拌转速45r/min，控制反应温度27℃，以120m3/h的流速加入40％硫氰酸钠溶液(每十亿单位红霉素加入了0.3kg的硫氰酸钠溶液)；流加结束后，养晶70min。
粗品硫氰酸红霉素连续结晶和间歇式结晶方法得到的数据如表1所示。
表1连续结晶与间歇式结晶数据对比
Figure BDA0002045565290000041
实施例2本发明连续结晶方法
连续结晶工艺流程见图1，具体方法如下：
(1)在连续交接物料的条件下，将纳滤机组浓缩后的红霉素浓缩液(化学效价为11000μg/ml)以30m3/h的流速进入在线混合器，在线混合器中用浓度为10％的醋酸溶液或浓度为10％的氢氧化钠溶液调节红霉素浓缩液pH7.0，进入红霉素浓缩液缓冲罐，并开起搅拌，调节搅拌转速30r/min，充分混合均匀，反应温度23℃。
(2)将上述得到的红霉素浓缩液以30m3/h的流速转料至连续结晶罐内，同时向连续结晶罐内以250m3/h的流速连续加入40％的硫氰酸钠溶液(每十亿单位红霉素加入了0.2kg的硫氰酸钠溶液)，并开启连续结晶罐回流进行内循环，连续结晶罐内混合液体积30m3(此体积占连续结晶罐容积的3/5)，控制反应温度22℃。
(3)将上述得到的硫氰酸红霉素结晶液以30m3/h的流速转料至养晶罐，开搅拌，调节搅拌转速40r/min，控制反应温度22℃，养晶50min。
对比例2
本发明方法：实施例2
间歇式结晶方法：
(1)将浓缩液(化学效价为11000μg/ml)打入结晶釜内，开搅拌，调节搅拌转速50r/min，打料完成后，搅拌5min，用浓度为10％的醋酸溶液或浓度为10％的氢氧化钠溶液调节红霉素浓缩液pH7.0，控制结晶釜内物料温度22.0℃。
(2)调节搅拌转速50r/min，控制反应温度22.0℃，以120m3/h的流速加入40％硫氰酸钠溶液(每十亿单位红霉素加入了0.2kg的硫氰酸钠溶液)；流加结束后，养晶50min。
粗品硫氰酸红霉素连续结晶和间歇式结晶方法得到的数据如表2所示。
表2连续结晶与间歇式结晶数据对比
Figure BDA0002045565290000051
实施例3本发明连续结晶方法
连续结晶工艺流程见图1，具体方法如下：
(1)在连续交接物料的条件下，将纳滤机组浓缩后的红霉素浓缩液(化学效价为22000μg/ml)以30m3/h的流速进入在线混合器，在线混合器中用浓度为10％的醋酸溶液或浓度为10％的氢氧化钠溶液调节红霉素浓缩液pH6.0，进入红霉素浓缩液缓冲罐，并开起搅拌，调节搅拌转速20r/min，充分混合均匀，反应温度29℃。
(2)将上述得到的红霉素浓缩液以30m3/h的流速转料至连续结晶罐内，同时向连续结晶罐内以250m3/h的流速连续加入40％的硫氰酸钠溶液(每十亿单位红霉素加入了0.4kg的硫氰酸钠溶液)，并开启连续结晶罐回流进行内循环，连续结晶罐内混合液体积30m3(此体积占连续结晶罐容积的3/5)，控制反应温度27℃。
(3)将上述得到的硫氰酸红霉素结晶液以30m3/h的流速转料至养晶罐，开搅拌，调节搅拌转速25r/min，控制反应温度30℃，养晶90min。
对比例3
本发明方法：实施例3
间歇式结晶方法：
(1)将浓缩液(化学效价为22000μg/ml)打入结晶釜内，开搅拌，调节搅拌转速40r/min，打料完成后，搅拌10min，用浓度为10％的醋酸溶液或浓度为10％的氢氧化钠溶液调节红霉素浓缩液pH6.0，控制结晶釜内物料温度30℃。
(2)调节搅拌转速40r/min，控制反应温度30℃，以120m3/h的流速加入40％硫氰酸钠溶液；流加结束后，养晶90min。
粗品硫氰酸红霉素连续结晶和间歇式结晶方法得到的数据如表3所示。
表3连续结晶与间歇式结晶数据对比
Figure BDA0002045565290000061
综上，粗品硫氰酸红霉素一次水相连续结晶方法比粗品硫氰酸红霉素一次水相间歇式结晶方法在保证产品质量的前提下生产时间减少，提高生产效率达25％，还增加约3个百分点收率，结晶母液中红霉素残留降低约10％。

Claims (10)

1.一种粗品硫氰酸红霉素的连续结晶方法，其特征在于，它包括如下步骤：
a：红霉素浓缩液经酸或碱溶液调节pH值至5.5～7.2，搅拌混匀；
b：将步骤a所得红霉素浓缩液和硫氰酸钠溶液同时转入连续结晶罐，混合液反应，得硫氰酸红霉素结晶液；
c：将步骤c硫氰酸红霉素结晶液转至养晶罐，搅拌，养晶，即得。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤a所述酸溶液为5～30％(ml/ml)醋酸溶液，碱溶液为5～30％(g/ml)氢氧化钠溶液；所述调节pH值至6.0～7.0。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤a所述红霉素浓缩液化学效价为11000～22000μg/ml。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤a所述搅拌转速20～40r/min，优选30r/min；所述混匀时温度控制在22～32℃，优选23～29℃。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤b所述红霉素浓缩液的流速为10～50m3/h，硫氰酸钠溶液的流速为150～350m3/h。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤b所述混合液中每十亿单位红霉素加入了0.2～0.4kg的硫氰酸钠溶液。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤b所述混合液体积达到连续结晶罐容积2/5～3/5停止流加溶液；所述反应为回流循环反应，回流循环反应时间为10～20min，温度为22～32℃，优选22～29℃。
8.根据权利要求1、5或6所述的方法，其特征在于，所述硫氰酸钠溶液是10～50％(g/ml)硫氰酸钠溶液。
9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤c所述硫氰酸红霉素结晶液的流速为10～50m3/h；所述搅拌转速20～40r/min，优选40r/min。
10.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤c所述养晶温度为22～32℃，优选22～30℃；所述养晶时间30～120min，优选50～90min。
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