CN111848625A - 一种杂芳基并[4,3-c]嘧啶-5-胺类化合物的制备方法及中间体 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种杂芳基并[4,3‑c]嘧啶‑5‑胺类化合物的制备方法及中间体。具体而言，本发明涉及一种如式I的杂芳基并[4,3‑c]嘧啶‑5‑胺类化合物或其盐的制备方法，包括式III化合物制备得到式II化合物，再以式II化合物为原料进行反应，得到式I化合物的步骤，该反应过程产生的杂质少，简化了纯化过程，适合工业化。
Description
技术领域
本发明属于医药领域，涉及一种杂芳基并[4,3-c]嘧啶-5-胺类化合物的制备方法。
背景技术
腺苷是天然存在的嘌呤核苷，是许多生理功能的内源性调节剂。在心血管系统、中枢神经、呼吸系统、肾脏、脂肪和血小板的功能调节中发挥重要作用。
腺苷的作用由G蛋白偶联受体家族介导，目前已知至少有四种亚型的腺苷受体，分类为 A1、A2a、A2b和A3。其中A1和A3受体抑制酶腺苷酸环化酶的活性，而A2a和A2b受体刺激该酶的活性，由此调节细胞中环AMP水平，通过这些受体，腺苷调节广泛的生理功能。
A2a受体(A2aR)在机体分布较为广泛，在中枢神经系统主要表达于纹状体，在外周、心、肝、肺、肾等组织也均有表达。数个临床前研究表明，腺苷A2a受体拮抗剂对于治疗神经变性疾病，主要是帕金森病、亨廷顿病或阿尔茨海默病具有惊人疗效(Trends inNeurosci.2006, 29(11),647-654；Expert Opinion on Therapeutic Patents,2007,17,979-991等)。而且也可以用于治疗其他中枢神经系统(CNS)相关的疾病例如抑郁、多动综合征、睡眠障碍和焦虑症(Clin. Neuropharmacol.2010,33,55-60；J.Neurosci.2010,30(48),16284-16292；Parkinsonisn Relat. Disord.2010,16(6),423-426；及其中的参考献:Mov.Disorders,2010,25(2),S305)。此外，腺苷A2a受体拮抗剂还具有作为神经保护剂的治疗潜力(参见Jenner P.J Neuro l.2000；24 7Supp12:1143-50)。
近来研究表明，在缺血低氧、炎症、创伤、移植等诸多病理过程中，腺苷A2a受体的激活可以发挥重要的免疫调节作用，这可能与A2a受体在T细胞、B细胞、单核巨噬细胞、中性粒细胞等多种免疫细胞上表达水平较高有关。此外，A2a受体的活化可以促使机体产生免疫耐受，密切参与了肿瘤细胞“免疫逃逸”或“免疫抑制”的形成，为肿瘤的发生发展创造了有利条件。Lokshin及其同事(Cancer Res.2006Aug1；66(15):7758-65)证实自然杀伤细胞上的A2a受体活化可以通过升高cAMP,激活PKA抑制自然杀伤细胞对肿瘤细胞的杀伤。还有研究表明，激活A2a受体的活化可以促进黑色素瘤A375细胞、成纤维瘤NIH3T3细胞及嗜铬细胞瘤PC12细胞等肿瘤细胞的增殖，其可能与T细胞上A2a受体的活化可以抑制T细胞活化、增殖、与肿瘤细胞的黏附及对肿瘤细胞产生细胞毒性作用相关；而A2a受体基因敲除的小鼠则可以加强CD8+T细胞抗肿瘤的免疫作用,显著抑制肿瘤的增殖。因此，A2a受体拮抗剂也可用于肿瘤的治疗。
尽管对多种腺苷受体亚型具有显著生物学活性的化合物可具有治疗作用，但它们可导致不想要的副作用。例如腺苷A1受体在组织缺血/缺氧时，在中枢、循环、消化系统和骨骼肌中，细胞在处于缺氧和低氧的应激环境时，胞外聚集的腺苷通过激活胞膜上的A1受体启动相应的保护机制，从而增加细胞对缺氧低氧的耐受。位于免疫细胞上的A1受体在低氧环境中能促进细胞免疫应答。另外，A1受体还能降低游离脂肪酸和甘油三酯，参与调节血糖。因此， A1受体的持续阻断可能会引起机体组织中各种不良反应的发生(ChinesePharmacological Bulletin,2008,24(5),573-576)。如有文献报道，在动物模型上，阻断A1受体将会产生焦虑、觉醒等不良反应(Basic&Clinical Pharmacology&Toxicology,2011,109(3),203-7)。腺苷受体 A3(如Gessi S等人，Pharmacol.Ther.117(1),2008,123-140所述)在心肌缺血期间释放的腺苷在心脏中发挥强力的保护作用，A3受体的持续阻断可能增加由任何预先存在的或正在发展的缺血性心脏病引起的并发症的可能性，所述缺血性心脏病诸如心绞痛或心衰。
WO2018166493A公开了一种新型杂芳基并[4,3-c]嘧啶-5-胺类结构的腺苷A2a受体拮抗剂，包括式I化合物及其制备方法，
发明内容
本发明的目的在于提供一种新的式I化合物或其盐及其中间体的制备方法。
本发明一方面提供了式I化合物或其盐的制备方法，包括
其中L2为离去基团，优选卤素、取代的磺酰基氧基、RiRjN-、羟基、RkS-、取代或未取代的磷酰基氧基、取代的甲酰基氧基，其中Ri、Rj独立地选自氢原子、C1～C6烷基或氨基保护基，Rk选自氢原子、C1～C6烷基，更优选卤素、取代的磺酰基氧基，最优选-Cl、-Br、-I、三氟甲磺酰氧基、甲磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基或苯磺酰氧基。
进一步地，式II化合物与式e化合物反应，得到式I化合物，
其中，Y选自-BF3K、-BRaRb、-Sn(Rc)q或-Zn-X’；
Ra和Rb独立地选自-OH、烷基、烷氧基或任意取代的C1～C6一元和二元醇，或Ra和Rb在一起成环，Rc独立地选自C1～C6烷基，X’选自-Cl、-Br、-I；
q为0、1、2、3或4的整数。
在某些实施方案中，Y选自BF3K和BRaRb，所述BRaRb中Ra和Rb独立地选自-OH、烷基、烷氧基，或BRaRb为
在某些实施方案中，式II化合物与式e化合物在碱性反应条件下，在催化剂存在下发生 suzuki偶联反应得到式I化合物。其中：
提供碱性条件的试剂包括有机碱和无机碱类，所述的有机碱类包括但不限于三乙胺、N， N-二异丙基乙胺、正丁基锂、二异丙基氨基锂、双三甲基硅基胺基锂、醋酸钾、乙酸钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾和正丁醇钠，所述的无机碱类包括但不限于氢化钠、磷酸钾、碳酸钠、碳酸钾、醋酸钾、碳酸铯、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠和氢氧化锂；
所述的催化剂包括但不限于钯/碳、雷尼镍、四-三苯基膦钯、二氯化钯、醋酸钯、双(二亚苄基丙酮)钯、氯(2-二环己基膦基-2’，4’，6’-三异丙基-1，1’-联苯基)[2-(2’-氨基-1，1’-联苯)]钯、[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯、1，1’-双(二苄基磷)二氯二戊铁钯或三(二亚苄基丙酮)二钯、二氯双[二叔丁基-(4-二甲基氨基苯基)膦]钯，优选为[1，1’-双(二苯基膦基) 二茂铁]二氯化钯、二氯双[二叔丁基-(4-二甲基氨基苯基)膦]钯；
上述反应优选在溶剂中进行，所用溶剂包括但不限于：醋酸、甲醇、乙醇、正丁醇、甲苯、四氢呋喃、二氯甲烷、石油醚、乙酸乙酯、正己烷、二甲基亚砜、1，4-二氧六环、乙二醇二甲醚、水或N，N-二甲基甲酰胺及其混合物。
本发明另一方面提供了式II化合物，
其中L2为离去基团，优选卤素、取代的磺酰基氧基、RiRjN-、羟基、RkS-、取代或未取代的磷酰基氧基、取代的甲酰基氧基，其中Ri、Rj独立地选自氢原子、C1～C6烷基或氨基保护基，Rk选自氢原子、C1～C6烷基，更优选卤素、取代的磺酰基氧基，最优选-Cl、-Br、-I、三氟甲磺酰氧基、甲磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基或苯磺酰氧基。
在某些实施方案中，式II化合物为II-1化合物，
本发明另一方面还提供了式III化合物制备式II化合物的方法，包括：
其中L1和L2是离去基团，L1和L2不同且L1的离去能力大于L2的离去能力，L1和L2优选卤素、取代的磺酰基氧基、RiRjN-、羟基、RkS-、取代或未取代的磷酰基氧基或取代的甲酰基氧基，其中Ri、Rj独立地选自氢原子、C1～C6烷基或氨基保护基，Rk选自氢原子、C1～C6烷基，更优选卤素、取代的磺酰基氧基，最优选-Cl、-Br、-I、三氟甲磺酰氧基、甲磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基或苯磺酰氧基。
在某些实施方案中，L2为-Cl；L1选自-Br、-I、三氟甲磺酰氧基、甲磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基或苯磺酰氧基，优选-Br、-I、三氟甲磺酰氧基、-Br、-I或三氟甲磺酰氧基。
进一步地，式III化合物与式h化合物反应，得到式II化合物，
其中，W选自-BF3K、-BRaRb、-Sn(Rc)q或-Zn-X’；
Ra和Rb独立地选自-OH、烷基、烷氧基或任意取代的C1～C6一元和二元醇，或Ra和Rb在一起成环，Rc独立地选自C1～C6烷基，X’选自-Cl、-Br、-I；
q为0、1、2、3或4的整数。
在某些实施方案中，W选自BF3K和BRaRb，所述BRaRb中Ra和Rb独立地选自-OH、烷基、烷氧基，或BRaRb为
进一步地，式III化合物与式h化合物在碱性反应条件下，在催化剂存在下发生suzuki 偶联反应得到式II化合物。其中：
提供碱性条件的试剂包括有机碱和无机碱类，所述的有机碱类包括但不限于三乙胺、N， N-二异丙基乙胺、正丁基锂、二异丙基氨基锂、双三甲基硅基胺基锂、醋酸钾、乙酸钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾和正丁醇钠，所述的无机碱类包括但不限于氢化钠、磷酸钾、碳酸钠、碳酸钾、醋酸钾、碳酸铯、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠和氢氧化锂；
所述的催化剂包括但不限于钯/碳、雷尼镍、四-三苯基膦钯、二氯化钯、醋酸钯、双(二亚苄基丙酮)钯、氯(2-二环己基膦基-2’，4’，6’-三异丙基-1，1’-联苯基)[2-(2’-氨基-1，1’-联苯)]钯、[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯、1，1’-双(二苄基磷)二氯二戊铁钯或三(二亚苄基丙酮)二钯、二氯双[二叔丁基-(4-二甲基氨基苯基)膦]钯，优选为[1，1’-双(二苯基膦基) 二茂铁]二氯化钯、二氯双[二叔丁基-(4-二甲基氨基苯基)膦]钯；
上述反应优选在溶剂中进行，所用溶剂包括但不限于：醋酸、甲醇、乙醇、正丁醇、甲苯、四氢呋喃、二氯甲烷、石油醚、乙酸乙酯、正己烷、二甲基亚砜、1，4-二氧六环、乙二醇二甲醚、水或N，N-二甲基甲酰胺及其混合物。
本发明另一方面提供了式III化合物，
其中L1和L2是离去基团，L1和L2不同且L1的离去能力大于L2的离去能力，L1和L2优选卤素、取代的磺酰基氧基、RiRjN-、羟基、RkS-、取代或未取代的磷酰基氧基或取代的甲酰基氧基，其中Ri、Rj独立地选自氢原子、C1～C6烷基或氨基保护基，Rk选自氢原子、C1～C6烷基，更优选卤素、取代的磺酰基氧基，最优选-Cl、-Br、-I、三氟甲磺酰氧基、甲磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基或苯磺酰氧基。
在某些实施方案中，式III化合物为III-1化合物或III-2化合物，
在某些实施方案中，式I化合物或其盐的制备方法还包括式III化合物制备式II化合物的步骤。
本发明另一方面还提供了式III化合物的制备方法，包括
其中L1和L2的定义如式III化合物中定义所述。
在某些实施方案中，L2为-Cl；L1选自-Br、-I、三氟甲磺酰氧基、甲磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基或苯磺酰氧基，优选-Br、-I、三氟甲磺酰氧基或对甲苯磺酰氧基，最优选-Br或-I。
在某些实施方案中，式IV-1化合物与NIS反应制备式III-1化合物，式IV-1化合物与NBS 反应制备式III-2化合物，
在某些实施方案中，式I化合物或其盐的制备方法或者式II化合物的制备方法还包括式 IV化合物制备式III化合物的步骤。
进一步地，式I化合物或其盐的制备方法、式II化合物的制备方法或者式III化合物的制备方法，还可以包括：
其中L2为离去基团，优选卤素、取代的磺酰基氧基、RiRjN-、羟基、RkS-、取代或未取代的磷酰基氧基、取代的甲酰基氧基，其中Ri、Rj独立地选自氢原子、C1～C6烷基或氨基保护基，Rk选自氢原子、C1～C6烷基，更优选卤素、取代的磺酰基氧基，最优选-Cl、-Br、-I、三氟甲磺酰氧基、甲磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基或苯磺酰氧基。
在某些实施方案中，式V化合物与
反应制备式IV化合物，其中，R2选自甲基、乙基、丙基、正丁基、异丙基、戊基或苯基，优选甲基或乙基。
在某些实施方案中，式V-1化合物与原甲酸三甲酯或者原甲酸三乙酯反应，得到式IV-1 化合物，
进一步地，式I化合物或其盐的制备方法、式II化合物的制备方法或者式III化合物的制备方法，还可以包括：
其中L2的定义如前所述。
在某些实施方案中，式VI化合物与水合肼反应制备式V化合物。
在某些实施方案中，式VI-1化合物与水合肼反应制备式V-1化合物，
本发明还提供一种式I化合物或其盐的制备方法，包括：
其中L1和L2是离去基团，L1和L2不同且L1的离去能力大于L2的离去能力，L1和L2优选卤素、取代的磺酰基氧基、RiRjN-、羟基、RkS-、取代或未取代的磷酰基氧基、取代的甲酰基氧基，其中Ri、Rj独立地选自氢原子、C1～C6烷基或氨基保护基，Rk选自氢原子、C1～C6烷基，更优选卤素、取代的磺酰基氧基，最优选-Cl、-Br、-I、三氟甲磺酰氧基、甲磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基或苯磺酰氧基。
在某些实施方案中，L2为-Cl；L1选自-Br、-I、三氟甲磺酰氧基、甲磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基或苯磺酰氧基，优选-Br、-I、三氟甲磺酰氧基或对甲苯磺酰氧基，最优选-Br或-I。
在某些实施方案中，式VI化合物与水合肼反应制备式V化合物，式V化合物与
反应制备式IV化合物，式III化合物与式h化合物反应制备式II化合物，式II化合物与式e化合物反应制备式I化合物，
其中，W和Y各自独立地选自-BF3K、-BRaRb、-Sn(Rc)q或-Zn-X’；
Ra和Rb独立地选自-OH、烷基、烷氧基或任意取代的C1～C6一元和二元醇，或Ra和Rb在一起成环，Rc独立地选自C1～C6烷基，X’选自-Cl、-Br、-I；
q为0、1、2、3或4的整数；
R2选自甲基、乙基、丙基、正丁基、异丙基、戊基或苯基，优选甲基或乙基。
在某些实施方案中，W和Y独立地选自BF3K和BRaRb，所述BRaRb中Ra和Rb独立地选自-OH、烷基、烷氧基，或BRaRb为
进一步地，式II化合物与式e化合物在碱性反应条件下，在催化剂存在下发生suzuki偶联反应得到式I化合物。其中：
提供碱性条件的试剂包括有机碱和无机碱类，所述的有机碱类包括但不限于三乙胺、N， N-二异丙基乙胺、正丁基锂、二异丙基氨基锂、双三甲基硅基胺基锂、醋酸钾、乙酸钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾和正丁醇钠，所述的无机碱类包括但不限于氢化钠、磷酸钾、碳酸钠、碳酸钾、醋酸钾、碳酸铯、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠和氢氧化锂；
所述的催化剂包括但不限于钯/碳、雷尼镍、四-三苯基膦钯、二氯化钯、醋酸钯、双(二亚苄基丙酮)钯、氯(2-二环己基膦基-2’，4’，6’-三异丙基-1，1’-联苯基)[2-(2’-氨基-1，1’-联苯)]钯、[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯、1，1’-双(二苄基磷)二氯二戊铁钯或三(二亚苄基丙酮)二钯、二氯双[二叔丁基-(4-二甲基氨基苯基)膦]钯，优选为[1，1’-双(二苯基膦基) 二茂铁]二氯化钯、二氯双[二叔丁基-(4-二甲基氨基苯基)膦]钯；
上述反应优选在溶剂中进行，所用溶剂包括但不限于：醋酸、甲醇、乙醇、正丁醇、甲苯、四氢呋喃、二氯甲烷、石油醚、乙酸乙酯、正己烷、二甲基亚砜、1，4-二氧六环、乙二醇二甲醚、水或N，N-二甲基甲酰胺及其混合物。
进一步地，式III化合物与式h化合物在碱性反应条件下，在催化剂存在下发生suzuki 偶联反应得到式II化合物。其中：
提供碱性条件的试剂包括有机碱和无机碱类，所述的有机碱类包括但不限于三乙胺、N， N-二异丙基乙胺、正丁基锂、二异丙基氨基锂、双三甲基硅基胺基锂、醋酸钾、乙酸钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾和正丁醇钠，所述的无机碱类包括但不限于氢化钠、磷酸钾、碳酸钠、碳酸钾、醋酸钾、碳酸铯、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠和氢氧化锂；
所述的催化剂包括但不限于钯/碳、雷尼镍、四-三苯基膦钯、二氯化钯、醋酸钯、双(二亚苄基丙酮)钯、氯(2-二环己基膦基-2’，4’，6’-三异丙基-1，1’-联苯基)[2-(2’-氨基-1，1’-联苯)]钯、[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯、1，1’-双(二苄基磷)二氯二戊铁钯或三(二亚苄基丙酮)二钯、二氯双[二叔丁基-(4-二甲基氨基苯基)膦]钯，优选为[1，1’-双(二苯基膦基) 二茂铁]二氯化钯、二氯双[二叔丁基-(4-二甲基氨基苯基)膦]钯；
上述反应优选在溶剂中进行，所用溶剂包括但不限于：醋酸、甲醇、乙醇、正丁醇、甲苯、四氢呋喃、二氯甲烷、石油醚、乙酸乙酯、正己烷、二甲基亚砜、1，4-二氧六环、乙二醇二甲醚、水或N，N-二甲基甲酰胺及其混合物。
根据本发明的制备方法，过程中产生的杂质少，过程产物及最终产物的纯度都较高，且收率也高。
除非有相反陈述，在说明书和权利要求书中使用的术语具有下述含义。
术语“烷基”指饱和脂肪族烃基团，其为包含1至20个碳原子的直链或支链基团，优选含有1至12个碳原子的烷基。非限制性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基戊基、2,2-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、2-乙基戊基、 3-乙基戊基、正辛基、2,3-二甲基己基、2,4-二甲基己基、2,5-二甲基己基、2,2-二甲基己基、 3,3-二甲基己基、4,4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、正壬基、2-甲基-2-乙基己基、2-甲基-3-乙基己基、2,2-二乙基戊基、正癸基、3,3-二乙基己基、2,2-二乙基己基，及其各种支链异构体等。更优选的是含有1至6 个碳原子的低级烷基，非限制性实施例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、 2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、 1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、 4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基等。烷基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代，所述取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代基、羧基或羧酸酯基。
术语“环烷基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，环烷基环包含3至20个碳原子，优选包含3至12个碳原子，更优选包含3至6个碳原子。单环环烷基的非限制性实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环庚三烯基、环辛基等；多环环烷基包括螺环、稠环和桥环的环烷基。
术语“杂环基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，其包含3至20个环原子，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或S(O)m(其中m是整数0至2)的杂原子，但不包括-O-O-、 -O-S-或-S-S-的环部分，其余环原子为碳。优选包含3至12个环原子，其中1～4个是杂原子；更优选包含3至6个环原子。单环杂环基的非限制性实例包括吡咯烷基、咪唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、二氢咪唑基、二氢呋喃基、二氢吡唑基、二氢吡咯基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、高哌嗪基等，优选哌啶基、吡咯烷基。多环杂环基包括螺环、稠环和桥环的杂环基。
术语“芳基”指具有共轭的π电子体系的6至14元全碳单环或稠合多环(也就是共享毗邻碳原子对的环)基团，优选为6至10元，例如苯基和萘基。所述芳基环可以稠合于杂芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为芳基环，其非限制性实例包括：
芳基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基，优选苯基。
术语“杂芳基”指包含1至4个杂原子、5至14个环原子的杂芳族体系，其中杂原子选自氧、硫和氮。杂芳基优选为5至12元，例如咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、噁唑基、吡咯基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、噻二唑、吡嗪基等，优选为咪唑基、吡唑基、嘧啶基或噻唑基；更优选为吡唑基或噻唑基。所述杂芳基环可以稠合于芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂芳基环，其非限制性实例包括：
杂芳基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。
术语“烷氧基”指-O-(烷基)和-O-(非取代的环烷基)，其中烷基的定义如上所述。烷氧基的非限制性实例包括：甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基。烷氧基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。
术语“烷硫基”指-S-(烷基)和-S-(非取代的环烷基)，其中烷基的定义如上所述。烷硫基的非限制性实例包括：甲硫基、乙硫基、丙硫基、丁硫基、环丙硫基、环丁硫基、环戊硫基、环己硫基。烷硫基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基中的一个或多个取代基所取代。
术语“卤素”指氟、氯、溴或碘。
“氨基保护基”是本领域已知的适当的用于氨基保护的基团，参见文献(“Protective Groups in Organic Synthesis”，5Th.Ed.T.W.Greene&P.G.M.Wuts)中的氨基保护基团，优选地，所述的氨基保护基可以是(C1-10烷基或芳香基)酰基，例如：甲酰基，乙酰基，苯甲酰基等；可以是(C1-6烷基或C6-10芳基)磺酰基；也可以是(C1-6烷氧基或C6-10芳基氧基)羰基、Boc或Cbz；还可以是烷基，例如：三苯甲基(Tr)、2,4-二甲氧基苄基(DMB)、对甲氧基苄基(PMB)或苄基(Bn)。
“任选”或“任选地”意味着随后所描述地事件或环境可以但不必发生，该说明包括该事件或环境发生或不发生地场合。例如，“任选被烷基取代的杂环基团”意味着烷基可以但不必须存在，该说明包括杂环基团被烷基取代的情形和杂环基团不被烷基取代的情形。
本发明所述化合物的化学结构中，键
并未指定构型，即如果化学结构中存在构型异构，键
可以为
或者同时包含
两种构型。
具体实施方式
以下将结合具体实例详细地解释本发明，使得本专业技术人员更全面地理解本发明具体实例仅用于说明本发明的技术方案，并不以任何方式限定本发明。
使用的仪器型号及测定条件
质谱：Agilent 1290-6120液质联用谱仪(生产商:Agilent,型号：1290-6120)
纯度测定使用高效液相色谱法(HPLC)，使用Agilent HPLC 1200DAD、AgilentHPLC 1200VWD和Waters HPLC e2695-2489高压液相色谱仪以及Waters HPLC 2695-2996高压液相色谱仪。
实施例1：4-氯-6-肼基嘧啶-2-胺(化合物V-1)
将原料VI-1(30g，182.94mmol)加入EtOH中，加入水合肼(85％)(26.90g，457.35mmol)，室温搅拌。反应结束后，反应液直接过滤，滤饼用乙醇洗涤，收集滤饼，得粗品(51g)。将粗品分散于水中，室温打浆，抽滤，滤饼洗涤，真空干燥，得到标题产物(26.8g)，纯度98.69％。
实施例2:7-氯-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-5-胺(化合物IV-1)
将原料V-1(26.8g，167.94mmol)、无水乙醇、原甲酸三甲酯c(26.8g，252.54mmol)加入反应瓶，回流搅拌反应。反应结束后，反应液冷却至室温，过滤，滤饼洗涤，真空干燥，得到标题产物(25.5g)，纯度97.93％。
实施例3:7-氯-8-碘-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-5-胺(化合物III-1)
将原料IV-1(1g，5.9mmol)加入到DMF中，加入NIS(1.52g，6.78mmol)，室温搅拌。反应结束后，将反应液倒入水中，搅拌，过滤，收集滤饼，滤饼用乙醇打浆，过滤，真空干燥，得到标题产物(1.25g)，纯度：95.2％。
MS m/z(LC-MS):296.0[M+1]
实施例4：7-氯-8-(2-(二氟甲基)-6-甲基吡啶-4-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-5-胺(化合物II-1)
氩气保护下，将原料III-1(250mg，0.85mmol)和h-1(250.5mg，0.93mmol，制备方法同 WO2018166493A)溶于1,4-二氧六环中，加入碳酸氢钠(213.2mg，2.5mmol)和水，氩气置换三次。加入[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(61.91mg，0.084mmol)，氩气置换三次。反应液升温至90℃，搅拌。反应结束后，反应液冷却至室温，浓缩，残余物用combiflash柱层析纯化，得到标题产物(155mg)，纯度：93.86％。
MS m/z(LC-MS):311.1[M+1]
实施例5：8-(2-(二氟甲基)-6-甲基吡啶-4-基)-7-(2,4-二氟苯基)-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶(化合物I)
氩气保护下，将原料II-1(150mg，0.48mmol)和e-1(83.9mg，0.53mmol)溶于1,4-二氧六环中，加入碳酸氢钠(121.7mg，1.45mmol)和水，氩气置换三次。加入二氯双[二叔丁基-(4- 二甲基氨基苯基)膦]钯(34.2mg，0.048mmol)，氩气置换三次。反应液升温至90℃，搅拌。反应结束后，反应液冷却至室温，减压浓缩，所得残余物combiflash柱层析纯化，得到粗品产物(125mg)，纯度：86.5％。粗品重结晶，得到标题产物(68mg)，纯度99.72％。
MS m/z(LC-MS):389.2[M+1]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.41(s,1H),8.46(br.s.,2H),7.50-7.61(m,1H),7.41(s,1H), 7.30(s,1H),7.13-7.25(m,2H),6.84(t,1H),2.45(s,3H)。
Claims (14)
1.式III化合物，
其中L1和L2是离去基团，L1和L2不同且L1的离去能力大于L2的离去能力，L1和L2优选卤素、取代的磺酰基氧基、RiRjN-、羟基、RkS-、取代或未取代的磷酰基氧基、取代的甲酰基氧基，其中Ri、Rj独立地选自氢原子、C1～C6烷基或氨基保护基，Rk选自氢原子、C1～C6烷基，更优选卤素、取代的磺酰基氧基，最优选-Cl、-Br、-I、三氟甲磺酰氧基、甲磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基或苯磺酰氧基。
2.一种如权利要求1所述的式III化合物的制备方法，包括：
其中L1和L2的定义如权利要求1所述。
3.式II化合物，
其中L2为离去基团，优选卤素、取代的磺酰基氧基、RiRjN-、羟基、RkS-、取代或未取代的磷酰基氧基、取代的甲酰基氧基，其中Ri、Rj独立地选自氢原子、C1～C6烷基或氨基保护基，Rk选自氢原子、C1～C6烷基，更优选卤素、取代的磺酰基氧基，最优选-Cl、-Br、-I、三氟甲磺酰氧基、甲磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基或苯磺酰氧基。
4.一种式I化合物或其盐的制备方法，包括：
其中L2为离去基团，优选卤素、取代的磺酰基氧基、RiRjN-、羟基、RkS-、取代或未取代的磷酰基氧基、取代的甲酰基氧基，其中Ri、Rj独立地选自氢原子、C1～C6烷基或氨基保护基，Rk选自氢原子、C1～C6烷基，更优选卤素、取代的磺酰基氧基，最优选-Cl、-Br、-I、三氟甲磺酰氧基、甲磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基或苯磺酰氧基。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，式II化合物与式e化合物反应，得到式I化合物，
其中，Y选自-BF3K、-BRaRb、-Sn(Rc)q或-Zn-X’；
Ra和Rb独立地选自-OH、烷基、烷氧基或任意取代的C1～C6一元和二元醇，或Ra和Rb在一起成环，Rc独立地选自C1～C6烷基，X’选自-Cl、-Br、-I；
q为0、1、2、3或4的整数。
6.一种式II化合物的制备方法，包括：
其中L1和L2是离去基团，L1和L2不同且L1的离去能力大于L2的离去能力，L1和L2优选卤素、取代的磺酰基氧基、RiRjN-、羟基、RkS-、取代或未取代的磷酰基氧基、取代的甲酰基氧基，其中Ri、Rj独立地选自氢原子、C1～C6烷基或氨基保护基，Rk选自氢原子、C1～C6烷基，更优选卤素、取代的磺酰基氧基，最优选-Cl、-Br、-I、三氟甲磺酰氧基、甲磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基或苯磺酰氧基。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，式III化合物与式h化合物反应，得到式II化合物，
其中，W选自-BF3K、-BRaRb、-Sn(Rc)q或-Zn-X’；
Ra和Rb独立地选自-OH、烷基、烷氧基或任意取代的C1～C6一元和二元醇，或Ra和Rb在一起成环，Rc独立地选自C1～C6烷基，X’选自-Cl、-Br、-I；
q为0、1、2、3或4的整数。
8.根据权利要求4所述的式I化合物或其盐的制备方法，其特征在于，所述方法还进一步包括权利要求6所述的制备式II化合物的步骤。
9.根据权利要求8所述的式I化合物或其盐的制备方法或权利要求6所述的式II化合物的制备方法，进一步包括权利要求2所述的制备式III化合物的步骤。
10.根据权利要求9所述的制备方法或者权利要求2所述的制备方法，进一步包括：
其中L2为离去基团，优选卤素、取代的磺酰基氧基、RiRjN-、羟基、RkS-、取代或未取代的磷酰基氧基、取代的甲酰基氧基，其中Ri、Rj独立地选自氢原子、C1～C6烷基或氨基保护基，Rk选自氢原子、C1～C6烷基，更优选卤素、取代的磺酰基氧基，最优选-Cl、-Br、-I、三氟甲磺酰氧基、甲磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基或苯磺酰氧基。
11.根据权利要求10所述的制备方法，进一步包括：
其中L2的定义如权利要求10所述。
12.一种式I化合物或其盐的制备方法，包括：
其中L1和L2是离去基团，L1和L2不同且L1的离去能力大于L2的离去能力，L1和L2优选卤素、取代的磺酰基氧基、RiRjN-、羟基、RkS-、取代或未取代的磷酰基氧基、取代的甲酰基氧基，其中Ri、Rj独立地选自氢原子、C1～C6烷基或氨基保护基，Rk选自氢原子、C1～C6烷基，更优选卤素、取代的磺酰基氧基，最优选-Cl、-Br、-I、三氟甲磺酰氧基、甲磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基或苯磺酰氧基。
13.根据权利要求12所述的式I化合物或其盐的制备方法，其特征在于，L2是-Cl；L1选自-Br、-I、三氟甲磺酰氧基、甲磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基或苯磺酰氧基，优选-Br、-I、三氟甲磺酰氧基或对甲苯磺酰氧基，最优选-Br或-I。
14.根据权利要求12或13所述的式I化合物或其盐的制备方法，其特征在于，式VI化合物与水合肼反应制备式V化合物，式V化合物与
反应制备式IV化合物，式III化合物与式h化合物反应制备式II化合物，式II化合物与式e化合物反应制备式I化合物，
其中，W和Y各自独立地选自-BF3K、-BRaRb、-Sn(Rc)q或-Zn-X’；
Ra和Rb独立地选自-OH、烷基、烷氧基或任意取代的C1～C6一元和二元醇，或Ra和Rb在一起成环，Rc独立地选自C1～C6烷基，X’选自-Cl、-Br、-I；
q为0、1、2、3或4的整数；
R2选自甲基、乙基、丙基、正丁基、异丙基、戊基或苯基，优选甲基或乙基。
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