CN111840614B - 灭菌方法和设备及其适应性控制 - Google Patents

Abstract

一种用于控制用于根据特定的负载特性对灭菌室中的负载灭菌而无需直接测量负载条件的工艺的方法。该方法优选地包括：允许灭菌剂气体进入真空下的灭菌室；在允许灭菌剂气体期间，监测灭菌室中灭菌剂冷凝相关的参数或数据；检测冷凝的发生并且在检测冷凝时确定冷凝相关的参数的值；根据冷凝相关的数据在多个预定的灭菌周期中选择灭菌周期；并且实施所选择的灭菌周期用于对负载灭菌。冷凝相关的数据可以是可以在灭菌剂气体允许期间在监测室压力中确定的灭菌剂露点、冷凝的程度或冷凝的量。可以根据所确定的冷凝相关的数据动态控制灭菌工艺。

Description

灭菌方法和设备及其适应性控制

本申请是于2014年9月5日递交的题为“灭菌方法和设备及其适应性控制”的中国发明专利申请号201480055976.7的分案申请。

技术领域

本发明大体上涉及灭菌方法和设备并且更精确地，涉及在真空下使用气体杀生剂或蒸发的液体杀生剂的灭菌工艺。

背景技术

灭菌是破坏无论在营养态还是在休眠孢子态中的任何病毒、细菌、真菌或其他微生物。

用于医疗仪器的常规无菌处理程序涉及高温(诸如蒸汽和干热单元)或化学品(诸如环氧乙烷气体、过氧化氢或臭氧)。

一些诸如柔性内窥镜的复杂医疗设备，不接受高温并且因此不能用高温技术灭菌。

使用气体化学灭菌剂的灭菌方法和设备是熟知的。使用过氧化氢作为化学灭菌剂的灭菌器被广泛使用。过氧化氢通常作为水性过氧化氢溶液供应。通常在注入至灭菌器的灭菌室之前蒸发该溶液。蒸发通过加热过氧化氢溶液，通过使灭菌室中或单独的蒸发器中的溶液经受足够的真空以蒸发溶液，例如通过对灭菌室施加真空，或它们的任何组合来实现。在过氧化氢溶液蒸发之后，灭菌室中的气氛包括水蒸气和过氧化氢气体。这类工艺的缺点是，在将过氧化氢溶液蒸发进入室中后，水蒸气趋向于冷凝在物品上，在待被灭菌的物品上产生冷凝水的层，这干扰过氧化氢气体的灭菌作用。已经开发了许多设备和工艺改进以解决该问题，它们中的所有致力于在过氧化氢溶液的蒸发期间和/或在灭菌工艺期间限制灭菌气氛中的相对湿度。然而，这些改进总是增加操作成本、灭菌复杂性和/或灭菌周期时间。此外，基于过氧化氢溶液的工艺对于具有长的腔(lumen)的特定的复杂物品的灭菌可能仍然是不令人满意的。

许多过氧化氢灭菌器在灭菌室中包括等离子体发生器，以使可能残留在经灭菌的物品上的残余的过氧化氢最小化，同时有助于改善灭菌工艺。虽然这种技术似乎有效地使残余的过氧化氢最小化，但它另外增加了灭菌器的复杂性和制造成本。

对于具有长的腔的复杂物品的灭菌已经开发了使用过氧化氢溶液和臭氧气体两者的灭菌工艺。通过引用并入本文的国际专利申请WO2011/038487公开了用于通过使物品连续暴露于过氧化氢和臭氧来对物品灭菌的方法。虽然基于臭氧的工艺对于诸如柔性内窥镜的具有长的腔的复杂物品的灭菌是令人满意的，材料相容性可能仍然保持对于特定医疗设备的挑战。

基于蒸发过氧化氢溶液的灭菌工艺通常对诸如环境温度和相对湿度的环境条件敏感，并且因此需要在特定的有限范围内操作。待被灭菌的物品在被灭菌前还不得不处于预先定义的条件中。在某些情况下，灭菌器被设置有单独的调节室(conditioningchamber)，该调节室被特别设计为充分调节负载，即将全部负载在其被放置在灭菌室中之前调节至特定的温度和相对湿度。此添加的调节步骤和室增加了灭菌周期时间以及灭菌成本，并且对于操作者可能不是非常方便。此外，对另外的室的需要不允许灭菌器的紧凑设计。

各种常规的过氧化氢灭菌器使用具有固定体积的灭菌剂胶囊，借此在单个步骤中蒸发并注入每个胶囊的内容物。然而，由于水与过氧化氢之间的蒸气压和沸点的差异，当所用的灭菌剂是水性过氧化氢溶液时该方法导致不利效果。在充分加热后，将过氧化氢溶液蒸发成水蒸气和过氧化氢气体。然而，随着溶液的温度增加，水由于其较低的沸点趋向于首先蒸发。因此，在大量的水蒸发进入灭菌室后，气体的初始供应通常是水蒸气。由于室气氛与负载之间的温度差异，该水蒸气可以冷凝在室中的负载上。所产生的冷凝水的层是不利的，因为它阻止过氧化氢气体到达负载。在被水层覆盖的位置的灭菌只有通过将过氧化氢气体溶解在水层中才是可能的，这需要较长的周期时间并且是不利的，因为所产生的过氧化氢溶液在被覆盖的位置处的浓度总是至多与最初被蒸发的溶液一样高。为了解决这个问题，已经开发了工艺以增加在蒸发期间水蒸气/过氧化氢气体混合物的浓度。然而，虽然该方法增加冷凝在负载上的层内的过氧化氢的浓度，但没有解决在蒸发期间初始仅仅注入水蒸气的根本问题。

最近，在提供适于不同类型的负载的更通用的灭菌程序的尝试中，已经提出了包括用于不同类型的负载的不同的周期类型的过氧化氢灭菌设备和工艺。然而，那些周期仅适于负载的类型，并且没有考虑诸如负载的温度、湿度、体积和表面积的负载条件，因为对每种周期类型假定了负载温度和湿度的标准条件。因此将预先定义的灭菌周期的选择提供给操作者，这些预先定义的灭菌周期适于某些类型的待被灭菌的仪器。然后期望灭菌器的操作者正确地识别待被灭菌的负载类型并且选择最适于该识别的负载的周期。虽然这是朝向灭菌处理中更具通用性的一步，但是该方法要求使用者不仅足够精通于正确识别负载的类型，而且足够精通于从预先定义的周期的选择中正确地选择最适合的周期。这使得这些灭菌工艺和设备更难以使用并且要求使用专门人才。

因此，合意的将是提供将会减少上文提及的使用气体灭菌剂或蒸发的液体灭菌剂的已知灭菌工艺的缺点中的至少一个的灭菌方法和设备。

发明内容

本发明的目的是消除或缓解使用来自蒸发的液体灭菌剂的灭菌剂气体的先前的灭菌工艺的至少一个缺点。

本发明人现在已经发现基于实际的负载条件控制灭菌周期的方式。本发明人已经发现通过考虑初始负载条件并且还优选地考虑在灭菌期间发生的负载条件，最优选地通过考虑由于与灭菌剂的相互作用引起的负载条件的变化来控制灭菌的方法。此外，本发明人已经发现通过在灭菌剂注入期间监测灭菌剂冷凝相关的数据或参数间接检测负载条件的方法。

在第一方面中，本发明提供一种用于根据负载的特性控制灭菌工艺以改善灭菌剂使用和/或效力的方法。

在第一方面的一个实施方案中，提供了用于对在灭菌室中的负载灭菌的方法，该方法包括以下步骤：允许灭菌剂气体进入在真空下的灭菌室；在允许灭菌剂气体期间监测灭菌室中与灭菌剂冷凝相关的参数；在发生冷凝后，确定冷凝相关的参数的值；以及根据冷凝相关的参数的值在多个预定的灭菌周期中选择灭菌周期；以及实施所选择的灭菌周期。

灭菌剂冷凝相关的数据取决于负载的条件，诸如负载尺寸、组成和温度。因此，通过监测灭菌剂冷凝相关的参数，根据负载的特定条件，使灭菌工艺即灭菌周期参数的最佳化成为可能而无需直接测量负载条件。

在一个实施方案中，监测灭菌剂冷凝相关的参数的步骤包括在允许灭菌剂气体期间监测灭菌室气氛的实际压力并且比较该实际压力与灭菌剂的理论蒸气压，用于检测实际压力与理论蒸气压之间的偏差。

在另一个实施方案中，监测灭菌剂冷凝相关的参数的步骤包括确定灭菌室内部的灭菌剂露点，即冷凝开始的时刻。

在另外的实施方案中，所监测的灭菌剂冷凝相关的参数是在允许以恒速的灭菌剂气体期间室内部的压力增加的速率，并且通过检测压力增加的速率的变化确定灭菌剂露点。

在还另外的实施方案中，液体灭菌剂是水性过氧化氢溶液，将该水性过氧化氢溶液蒸发以产生灭菌剂气体，即过氧化氢气体。在允许进入灭菌室之前，过氧化氢溶液的连续脉冲以使得每个脉冲的过氧化氢气体和水蒸气被同时允许进入灭菌室的方式被蒸发为水蒸气和过氧化氢气体。

在又另外的实施方案中，允许灭菌剂气体进入灭菌室包括完全蒸发过氧化氢溶液的连续脉冲，在将混合物脉冲注入至灭菌室内之前，每个溶液脉冲被蒸发为水蒸气和过氧化氢气体的混合物。以这种方式确保来源于每个脉冲的水蒸气和过氧化氢气体被同时允许进入室中。

在第一方面的另一个实施方案中，还提供了一种用于对在真空下的灭菌室中的负载灭菌的方法，该方法包括：允许灭菌剂气体进入在真空下的灭菌室；在允许灭菌剂气体期间监测灭菌室中与灭菌剂冷凝相关的参数；检测室中的冷凝的开始，并且在冷凝的开始时确定冷凝相关的参数的值；根据冷凝相关的参数的值在多个预定的灭菌周期中选择灭菌周期；以及实施所选择的灭菌周期用于对负载灭菌。

在第二方面中，提供了一种用于动态控制灭菌工艺的方法，该方法包括：将待被灭菌的负载放置在真空下的灭菌室中；允许灭菌剂气体进入灭菌室中；在灭菌剂气体允许期间监测灭菌室中灭菌剂冷凝相关的数据；以及根据所检测的数据控制灭菌工艺。

在第二方面的实施方案中，通过控制一个或更多个灭菌周期参数控制灭菌工艺。这些灭菌周期参数可以是作为非限制性实例的注入的灭菌剂的体积、灭菌剂注入的速率、灭菌剂注入结束压力(sterilant injection end pressure)、注入的压缩气体的体积、压缩气体注入的速率、保压时间(dwell time)特性、灭菌剂排空参数和待实施的通风的数目。

通过监测特定的负载条件对于灭菌剂冷凝行为的影响，可以将灭菌工艺调整为适应大范围的特定的负载条件，包括大范围的负载温度，这具有很大优势。

在第三方面中，本发明提供了一种用于动态允许灭菌剂进入灭菌室的方法。

在第三方面的一个实施方案中，提供了一种用于动态允许灭菌剂进入在真空下的灭菌室的方法，该方法包括：允许灭菌剂气体进入在真空下的灭菌室；在灭菌剂允许期间测量灭菌室中灭菌剂冷凝相关的数据；根据所测量的冷凝相关的数据确定至少一个所选择的允许参数(selected admission parameter)；以及根据所述至少一个所选择的允许参数完成灭菌剂允许。

在第三方面的一个实施方案中，所选择的允许参数可以是允许的灭菌剂的总体积。在另一个实施方案中，它可以是灭菌剂允许结束压力(sterilant admission endpressure)。

测量冷凝相关的数据的步骤可以包括检测灭菌室内部的灭菌剂露点。

在第四方面中，本发明提供一种用于根据现有的负载条件确定在灭菌室中的灭菌剂露点的方法，该方法包括：允许灭菌剂气体进入在真空下的灭菌室；在灭菌剂允许期间监测室内部的压力增加的速率；检测压力增加的速率的变化；以及根据检测的速率变化确定露点。

本发明的方法允许在不测量负载条件的情况下间接确定灭菌室中的负载条件，这具有很大优势。因此，该方法还可以被用于根据间接确定的负载条件调整灭菌工艺。

在第五方面中，本发明提供一种用于确定放置在灭菌室中的负载的负载条件的方法，该方法包括：在灭菌剂允许期间检测灭菌室中的灭菌剂露点；以及根据所检测的露点确定负载条件。

在第六方面中，本发明提供一种用于对负载灭菌的设备，该设备包括：灭菌室、用于将真空施加在灭菌室中的真空装置、用于允许灭菌剂气体当在真空下时进入灭菌室中的灭菌剂注入装置；监测装置，其用于在允许灭菌剂气体期间监测在灭菌室中的灭菌剂冷凝相关的参数，并且用于在室中发生冷凝后确定所述冷凝相关的参数的值；以及控制单元，其连接至监测装置，用于根据由监测装置检测的冷凝相关的参数的值在多个预定的灭菌周期中选择灭菌周期。优选地，注入装置被构造为允许以恒速的灭菌剂气体。

优选地，由监测装置监测的灭菌剂冷凝相关的参数取决于当放置在室中时负载的条件。

在第六方面的优选的实施方案中，灭菌剂注入装置以恒速提供灭菌剂气体并且由监测装置监测的灭菌剂冷凝相关的参数是室压力。优选地，监测装置针对以下中的至少一个监测灭菌室中的压力以用于检测在室中冷凝的发生、冷凝的开始或冷凝的程度：在两个或更多个时间点上，在允许灭菌剂气体期间灭菌室中压力增加的速率的变化、监测的室压力曲线与理论室压力曲线的偏差、监测的室压力曲线与理论室压力曲线的偏差的程度以及监测的室压力曲线与理论室压力曲线的偏差的量。

在第六方面的另一个优选的实施方案中，控制单元适于基于由监测装置检测的冷凝的程度、在冷凝的开始时室中的压力、或在冷凝的发生期间室中的压力的曲线来选择灭菌周期。优选地，控制单元适于基于在由监测装置检测的压力增加的速率的变化的时间点上的室中的压力来选择灭菌周期。

在第六方面的另外的优选的实施方案中，监测装置由监测的室压力曲线与理论室压力曲线之间的面积确定冷凝的灭菌剂气体的数量并且控制单元基于冷凝的灭菌剂气体的量选择灭菌周期。

在第六方面的又另一个优选的实施方案中，监测装置由监测的室压力曲线与理论室压力曲线之间的面积确定冷凝的灭菌剂气体的数量并且控制单元基于由监测装置所确定的冷凝的灭菌剂气体的量与由注入装置所确定的注入的灭菌剂气体的总量的比率来选择灭菌周期。优选地，控制单元基于注入的灭菌剂气体的剩余数量来选择灭菌周期。可选择地，控制单元可以基于在灭菌剂气体允许结束时期望的室压力来选择灭菌周期。

附图说明

为了可以容易地理解本发明，通过在附图中的实施例来例证本发明的实施方案。

图1是根据本发明的一个实施方案的灭菌设备的示意图，图示的设备的部件列于图4A和图4B的表中；

图2是根据本发明的一个实施方案的过氧化氢递送系统的示意图，图示的设备的部件列于图4A和图4B的表中；

图3是图1的根据本发明的一个实施方案的灭菌设备的电路示意图，图示的设备的部件列于图4A和图4B的表中；

图4A和图4B是列出图1至图3中示出的灭菌设备的部件的表；

图5是根据本发明的第一方面，优选的灭菌方法的流程图；

图6是根据本发明的第二方面，用于根据负载条件确定灭菌室中露点的优选方法的流程图；

图7是根据本发明，在灭菌室内的灭菌周期压力曲线的示例性表示；

图8是用于确定冷凝相关的参数(即露点)的第一方法的在灭菌室中的压力曲线的示例性表示；

图9图示在灭菌剂排空期间室压力与在微层中的灭菌剂的浓度之间的关系；

图10图示微层的厚度与层中灭菌剂的浓度之间的关系；

图11图示确定冷凝相关的参数的第二方法；

图12图示确定冷凝相关的参数第三方法；

图13图示确定冷凝相关的参数的第四方法；

图14图示确定冷凝相关的参数的第五方法；并且

图15图示在不同温度下，50wt％的过氧化氢灭菌剂溶液的摩尔分数与压力之间的关系。

根据包括在下文中的详细描述，本发明另外的细节和它的优点将是明显的。

具体实施方式

在示例性实施方案的以下描述中，对附图的参考是通过例证实施例的方式，本发明可以通过所述实施例被实践。将理解的是，可以在不偏离公开的本发明的范围的情况下完成其他的实施方案。

术语“灭菌”通常是指使物质不能繁殖、新陈代谢和/或生长。虽然经常采用它以意指完全不存在活体，但该术语可以在本文中被用于还指物质在先前意见一致的可接受的目标程度上不含活体。因此，除非另外指出，否则术语灭菌可以在本文中被用于还指不如灭菌严格的方法和程序，例如，去污(decontamination)等。此外，虽然在本文中将在医疗设备的灭菌的具体领域中描述本发明的方法，但技术人员将会理解可以设想其他应用，例如各种商业应用和工业应用。

在本说明书中，术语在真空下的灭菌室是指先前排空的室，该室除了允许灭菌剂之外已经被密封。

本说明书涉及使用液体灭菌剂的灭菌工艺，所述液体灭菌剂在灭菌周期期间蒸发以产生灭菌剂气体。因此，在整个本说明书中对灭菌剂气体的任何引用是指蒸发的液体灭菌剂。在所用的灭菌剂呈水溶液的形式的情况下，术语灭菌剂气体是指蒸发的溶液的灭菌剂组分。

在本说明书中，术语冷凝相关的参数和冷凝相关的数据是指反映灭菌剂冷凝的参数和数据并且可以指示灭菌剂冷凝的不存在、灭菌剂冷凝的开始或灭菌剂冷凝的进展。

如本文使用的术语控制灭菌工艺是指控制选自以下的组的一个或更多个灭菌周期参数：注入的灭菌剂的体积(测量的实际体积，或基于注入脉冲的数目、总注入时间或室内的灭菌剂允许结束压力所确定的相对体积)、灭菌剂注入的速率、注入的压缩气体数量、压缩气体注入的速率、各种保压时间参数(压力水平和时长)、各种灭菌剂排空参数(速率或持续时间)以及待实施的通风的数目和/或参数。将在下文中进一步描述灭菌控制的非限制性实施例。

在整个本描述中，将关于其中用于灭菌的杀生剂是过氧化氢的一个具体的示例性实施方案描述本发明。在优选的实施方案中，过氧化氢的水溶液，优选地50wt％的过氧化氢溶液，典型地具有添加剂和/或稳定剂，诸如来自TSO₃Inc的

125-280Solution^TM，被用来产生灭菌剂气体。技术人员将会理解，在不偏离本发明的范围的情况下，对于特定的应用可以设想溶液的其他浓度(3％至59％，对于非限制性实施例)或用于蒸发的其他液体杀生剂。

本发明大体上涉及灭菌方法，其中首先蒸发液体灭菌剂，优选地过氧化氢，以产生灭菌剂气体，优选地过氧化氢气体。然后允许灭菌剂气体进入排空的灭菌室中，并且然后由于允许蒸发的灭菌剂，随着室压力逐渐增加，灭菌剂气体在室中的负载上冷凝成灭菌剂的微层。在灭菌剂冷凝之后，然后实施室内部的气氛的排空(有时受控的排空)，以实现物品的目标无菌性或去污保证水平，如在下文中它将变得明显的。如技术人员所熟知的，可以被称为半周期的此类操作可以重复随后的时间用于监管目的(以满足10^-6的无菌性保证水平或用于完全灭菌的12个对数减少的要求(12-log reduction requirement))。在完成工艺周期后，然后将室通风用于除去可能残留在室中和/或在物品上的残余的过氧化氢。如下文描述的，室可以可选择地被排气并且用适合的气体(诸如用于非限制性实施例的新鲜空气)充气以确保在释放已灭菌的物品之前有效除去灭菌剂。

本发明的灭菌方法优选地在室温下进行，并且因此，基本上不需要冷却已灭菌的物品，使得它们可以在灭菌周期后立即被使用，这具有很大的优点。这允许医院减少维持昂贵的医疗设备库存的成本。本发明的灭菌方法提供了若干另外的优点。它最小化有毒废物，不需要操作危险的气瓶，并且最小化对环境或使用者健康的威胁。不锈钢仪器和热敏仪器可以被同时处理，这对于一些使用者而言将避免对两种或更多种不同类型的灭菌器的需求。此外，灭菌器可以具有紧凑设计，这对于在手术室中直接使用具有很大的优点。

在阅读本描述后，对技术人员将变得明显的是，根据一个方面，本发明涉及实施至少一个灭菌工艺参数的适应性控制以便提供专门适于待被灭菌的负载的调整的灭菌周期的灭菌方法。这种方法具有很大的优点，因为它使得能够在适当暴露于灭菌剂下确保负载的足够的灭菌，同时适于提供最佳化的灭菌工艺，例如采用改善的材料相容性和/或减少的处理时间，如其在下文中将被描述的。

在一个实施方案中，本发明提供了一种用于对在灭菌室中的负载灭菌的方法，其中允许灭菌剂气体进入在真空下的灭菌室中，该在真空下的灭菌室优选地是除了允许灭菌剂之外已经被密封的先前排空的室。如在下文将详细讨论的，在允许灭菌剂气体期间在灭菌室中测量灭菌剂冷凝相关的数据。然后根据测量的冷凝相关的数据，在多个预定的灭菌周期中选择灭菌周期。灭菌剂冷凝数据可以是在允许灭菌剂气体期间预期的理论压力曲线与实际测量的压力曲线之间的变化，或与其相关的数据，诸如两个曲线之间的面积、预期曲线与实际曲线的切线之间的面积、或与冷凝的开始相关的数据诸如预期曲线的斜率的变化、或指示灭菌室内部的实际灭菌剂露点的数据。然后实施所选择的灭菌周期用于对负载灭菌。

实际上，当最佳化灭菌室中的各种灭菌工艺时，测试已经示出灭菌结果极大地取决于负载的特定条件，包括它的组成、尺寸和温度。在本上下文中负载尺寸是指负载到室中的医疗仪器的数目和尺寸。虽然负载的调节可能使灭菌结果更可靠，但调节不总是可靠的并且不仅使灭菌工艺更困难和复杂，而且延长灭菌周期时间。因此，根据实际发生的负载条件控制灭菌工艺而无需预调节负载，将使灭菌工艺更可靠和可控，同时避免过多的灭菌剂使用并且最小化周期时间。

在灭菌剂气体允许期间，在分析室内部的冷凝的发生、冷凝的开始或露点中，关于分别获得的灭菌的可靠性，本发明人已经发现灭菌剂冷凝相关的数据与负载的实际条件直接相关并且是负载的实际条件的最可靠的指标。例如，本发明人已经发现，在以恒速允许灭菌剂气体后，室压力的行为与负载条件直接相关。因此，压力曲线的形状和斜率独立地以及与室中不存在负载的理论预期压力曲线比较地，指示负载条件。此外，在冷凝的开始(露点)即冷凝开始的时刻的压力水平，与特定的负载条件直接相关。偏离基于灭菌剂气体的理论蒸气压曲线所预期的变化的室压力曲线的变化也指示特定的负载条件，并且可以被用于选择适于在与测量的参数相关的负载条件下实现灭菌的周期。

鉴于那些令人惊讶的发现，本发明人已经开发了本发明的用于灭菌工艺的适应性控制的方法，该方法使用冷凝相关的数据检测，用于识别适于产生冷凝相关的数据的负载条件的灭菌周期。因为此方法适于实际的负载条件，所以它可以被用于以自动的方式处理在包括大范围的负载温度的大范围的负载条件下的大范围的负载而不需要对负载任何在先的冗长调节，这具有很大的优点。实际上，在一个实施方案中，可以成功地处理作为非限制性实施例的温度范围从16℃至37℃的负载。

与其中负载不得不被调节以使负载条件适于固定的灭菌周期的已知灭菌方案相比，所述已知灭菌方案最多导致相对于周期参数的负载条件的近似值，本发明的方法动态地将灭菌周期调节成在实际灭菌工艺期间检测的精确负载条件。换言之，本方法可被用于使工艺周期适于负载条件，而不是提供负载不得不适于其的固定的周期，从而向使用者提供更灵活的使用，这也具有很大的优点。该方法也特别地稳固并且可以减少通常由在已知的灭菌器的操作范围之外的初始条件引起的取消的周期的数目。

灭菌周期对负载条件的适应，尤其是注入的灭菌剂气体的量，对于可靠性灭菌是重要的，不仅是关于足够量的灭菌剂的注入，而且关于防止过量灭菌剂的注入，过量灭菌剂的注入可能导致不令人满意的灭菌结果，如下文将讨论的。

各种常规的过氧化氢灭菌器使用具有固定体积的灭菌剂胶囊，借此在单一步骤中蒸发并注入每个胶囊的全部内容物。然而，由于水与过氧化氢之间的蒸气压和沸点的差异，当所用的灭菌剂是水性过氧化氢溶液时该方法导致不利效果。在充分加热后，将过氧化氢溶液蒸发成水蒸气和过氧化氢气体。随着溶液的温度增加，水由于其较低的沸点趋向于首先蒸发。因此，在大量的水蒸发进入灭菌室后，初始供应的气体大体上是水蒸气。由于室气氛与负载之间的温度差异，该水蒸气可以冷凝在室中的负载上。所产生的冷凝水的层是不利的，因为它阻止过氧化氢气体到达负载。在被水层覆盖的位置的灭菌可能只有通过将过氧化氢气体溶解在水层中才是可能的，这需要较长的周期时间并且是不利的，因为所产生的过氧化氢溶液在被覆盖的位置处的浓度总是至多与最初被蒸发的溶液一样高。为了解决这个问题，已经开发了工艺以增加在蒸发期间过氧化氢气体在水蒸气/过氧化氢气体混合物中的浓度。然而，虽然此方法增加冷凝在负载上的层内的过氧化氢的浓度，但没有解决在蒸发期间初始仅仅注入水蒸气的根本问题。

相比之下，在本发明的优选的实施方案中，包含具有高于水的沸点的灭菌剂的水性灭菌剂溶液以小的溶液脉冲蒸发，以产生被允许进入灭菌室中的随后的水蒸气/灭菌剂气体混合物的混合物脉冲。在这方面，选择每个溶液脉冲的体积以使得在允许混合物脉冲进入灭菌室中之前将混合物脉冲中的水和灭菌剂两者完全蒸发并且处于气体状态中。这确保了水蒸气和灭菌剂气体两者都基本上同时到达负载。由于灭菌剂较高的沸点并且通过确保混合物的两种组分的同时到达，本方法不但避免了在负载上的冷凝水微层的可能性，而且确保了具有非常低的水含量的冷凝的灭菌剂微层在负载上的形成。因为饱和蒸气压差异(saturation vapor pressure differential)，这在灭菌剂是过氧化氢时特别准确。因此，与其中首先形成水微层的已知的过氧化氢灭菌工艺相比，在该水微层中的灭菌剂含量在灭菌周期期间逐渐增加，在本发明的优选的工艺中，形成灭菌剂微层，在该灭菌剂微层中的水含量在灭菌周期期间逐渐增加。这是通过利用从允许的过氧化氢气体和水蒸气的混合物中相对于水选择性冷凝过氧化氢来实现的。因此，在本工艺中可以在负载上形成的微层具有比所用起始溶液的浓度高得多的非常高的初始灭菌剂浓度，然而，在常规工艺中形成的微层初始具有非常低的灭菌剂浓度，该浓度逐渐增加到最多起始溶液的浓度。具有比起始溶液高得多的灭菌剂浓度的此微层有助于本工艺的高灭菌可靠性。对于50wt％的溶液，冷凝在几托下开始并且是约85％。

期望控制灭菌工艺以避免允许过量灭菌剂气体，以便避免形成过厚的微层，因为本发明人已经发现微层中灭菌剂浓度随着微层厚度的增加以指数方式减小(参见图10)。因此，为了维持微层中灭菌剂的最大浓度，微层的厚度应当保持尽可能的小。因此，在负载上的灭菌剂气体冷凝的微层形成之后，将有利的是，控制允许另外的灭菌剂气体以替换冷凝的灭菌剂，该冷凝的灭菌剂由于与负载、负载上的污染物接触或简单地由于灭菌剂正在进行的分解而已经分解。

在动态控制灭菌工艺的本方法的一个方面中，在第一步骤中将待被灭菌的负载放置在真空下的灭菌室中。在第二步骤中，逐步允许灭菌剂气体进入在真空下的灭菌室中，同时监测灭菌室中冷凝相关的数据。根据检测的冷凝相关的数据控制总体的灭菌工艺。将在下文中进一步讨论用于检测冷凝相关的数据的不同方法。在一个示例性的实施方案中，使用露点检测。

在第一方面的一个示例性的实施方案中，在允许灭菌剂气体进入在真空下的灭菌室中期间测量灭菌室中灭菌剂冷凝相关的数据，借此允许灭菌剂气体进入室中直到达到预期用于任何类型的负载的高于所有露点的至少预定的压力。根据测量的冷凝相关的数据确定至少一个所选择的允许参数并且根据所确定的至少一个所选择的允许参数完成灭菌剂气体允许。所选择的允许参数优选地是允许进入室中的灭菌剂气体的总体积、或灭菌剂允许结束压力。在一个实施方案中，冷凝相关的数据代表在灭菌室内部的在露点下检测的压力水平。

如对技术人员应当明显的是，上文描述的方法依赖于在灭菌剂气体允许期间在灭菌室内部的冷凝相关的数据的检测。将在下文讨论用于确定冷凝相关的数据的不同方法。

I-露点检测

如果冷凝相关的数据反映在负载上的冷凝的开始时的室压力，那么在灭菌剂气体允许期间检测在灭菌剂气体的露点下的室内部压力水平。这样的露点通常将取决于负载的特定的特性，包括它的温度。然后所检测的露点可以有利地用于随后使所选择的灭菌周期的各种预定的参数适于对特定的负载灭菌，如在阅读本描述后其应当变得明显的。

各种方法可以用于检测在灭菌剂气体允许期间灭菌室中的露点。例如，可以使用露点传感器和/或UV检测系统。然而，在优选的实施方案中，通过监测在灭菌剂气体允许期间灭菌室内部的压力增加来确定露点，如下文详述的。在另一个实施方案中，合适的传感器可以用于监测其他冷凝相关的参数。例如，可以检测冷凝物的微层的形成，或甚至这样的微层的厚度。

根据本发明的第三方面，本发明提供了一种用于检测取决于负载条件的在灭菌室中的露点(即冷凝的开始)的方法。在该方法中，在监测室内部的压力增加的速率的同时允许灭菌剂气体进入在真空下的灭菌室中。允许灭菌剂气体进入室中直到达到预期用于任何类型的负载的高于所有露点的至少预定的压力。优选地，并且如下文详述的，通过过氧化氢溶液的连续脉冲(增量)的蒸发以产生水蒸气/过氧化氢气体混合物的连续脉冲并且允许混合物以恒速进入灭菌室中，将灭菌剂气体供应至灭菌室，但也可以考虑其他灭菌剂气体允许技术。检测压力增加的速率的变化(指示冷凝的起始)，以便然后根据检测的速率变化确定露点，如下文将更详细地描述的。该方法具有很大的优点，因为它非常简单的实施并且不需要昂贵的或笨重的器材，例如用于监测负载条件。

露点与负载的温度直接相关。负载的相对温度考虑到负载的热温度和负载的温度亲和性(temperature affinity)(即在材料的类型、材料的性质、它们的表面光洁度、几何结构…之间的亲和性)。

温度亲和性更加难以量化，因为每种材料具有不同的性质。某些材料，诸如塑料，是非常疏水性的并且对具有类似于水的性质的性质的产品不具有自然亲和性。因此与更亲水性的材料相比，疏水性材料具有延迟形成冷凝的时刻的倾向。此外，如果表面非常光滑，冷凝的形成比在非常粗糙的表面或多孔的表面上更少出现。某些几何结构，诸如裂纹或缝隙可能局部地有利于微层的较早形成。其他材料，诸如铝具有捕获热温度的能量的较高容量并且它们的温度更容易变化；在注入期间表面越温暖，露点越被推迟。因此，温度亲和性被这些因素以及产生露点的变化的其他因素影响。

在灭菌周期期间露点的确定用于进行在它的使用参数内具有更高灭菌效力的灭菌周期。此方法的优点在于它是非侵入性的，不需要温度的直接读取并且考虑在初始真空或随后的注入步骤期间负载可以经受的加热/冷却(在排空步骤期间或在稳定阶段(plateau)的辐射、传导或蒸发)。

露点通过找到室压力曲线的拐点来确定，该拐点是室压力曲线偏离注入的过氧化氢气体的理论蒸气压曲线的点。由室压力曲线的斜率的变化指示该拐点。在露点下，室压力曲线从直线变化为曲线，如图8中所示。

通过确定冷凝首先发生(即露点)的压力，人们不但可以确定负载的温度，而且可以确定应当如何进行注入以便确保无菌性。通过热力学并且通过参考用于过氧化氢和水的混合物的等温曲线来解释露点与温度之间的关系。例如，50wt％的过氧化氢具有0.34的摩尔分数。通过计算该混合物在若干温度下的液体曲线，可以预测它的性质，如图15中所示。对于给定的温度和混合物，在压力超过液体曲线后，蒸气的冷凝开始。

当气体过氧化氢冷凝时，其不再可用于室中的压力积累。因此，室压力曲线上出现断点或拐点。该断点，露点，于是指示由液相引起的蒸气相平衡的破坏，并且指示负载的相对温度。液体在较冷表面上冷凝以形成微层，所述较冷表面意指负载而不是室的周围表面。

在不同温度下进行若干实验测试，目标在于检测用于各种负载的理论露点。为了分析下表，人们必须记住，负载的温度是在将负载插入室中之前调节的温度并且不考虑负载的温度亲和性以及在灭菌器内的温度变化。因此，看到检测的露点值与理论露点值之间的微小差异是正常的。然而，应当注意实际值接近理论值。

表1露点

＊负载参考识别用于每个测试的负载的类型。负载参考F指示具有包含柔性内窥镜的第一包装托盘(wrapped tray)以及具有相机和纤维光缆以及其他不锈钢仪器的第二托盘的负载。负载参考R指示具有两个双通道刚性内窥镜的第一包装托盘；以及具有相机和纤维光缆和两个小的带有不锈钢设备的刚性容器的第二包装托盘。

在已经检测到露点后，可以以获得对于负载的每个表面足够的厚度的微层的方式用若干个不同方法管理注入，以实现灭菌，而没有过度的稀释。如先前提及的，人们可以根据检测到的负载添加固定的压力增量，如上文表1中所示以及如下文所详述。为此，人们确定露点，并且然后添加增量的压力。经验测试已经示出，增量的压力增加可以与检测的露点的值成比例。例如，对于6.9托的露点，可以在30托终止注入。技术人员将会理解，注入的灭菌剂的数量不是预定的，也不是固定的，而是适于每个特定的负载。

在进行的测试系列中，其结果在表1中示出，由检测的露点反映的负载条件信息用于调节灭菌周期。特别地，负载条件信息用于调节注入的灭菌剂气体的量。这是通过基于露点值选择固定的另外的压力增量实现的，灭菌剂气体允许进入灭菌室中被持续该固定的另外的压力增量，并且在实现该固定的另外的压力增量之后，终止允许。进行的所有测试都成功地实现灭菌。如可以从表1中的结果看到的，在负载的温度与露点之间存在清楚的相关性。更重要地，选择与露点值直接相关的灭菌剂气体的总量成功地实现了令人满意的灭菌。因此，测试系列已经示出，基于负载条件控制灭菌周期，特别是所使用的灭菌剂的量，不需要在灭菌剂注入之前检测负载条件。此外，测试系列已经示出，通过基于在负载的灭菌期间与室中灭菌剂气体的冷凝相关的数据来控制灭菌周期可以实现令人满意的灭菌。测试系列还已经示出，冷凝相关的数据和参数例如在负载存在下灭菌剂气体露点，是负载条件的良好的指标，并且可以成功地用于控制所用灭菌剂的总量。

可选择地，在露点的检测之后，人们可以增加增量的时间或脉冲数以完成注入。任选地，增加的注入时间可以与达到露点所需的注入时间成比例。在一个示例性的实施方案中，在5托下检测到露点之后，增加另外的5min的注入时间，或允许另外的300个混合物脉冲以完成注入。

II-冷凝的液体的量

可以通过对不再存在于气体中的液体的面积积分来确定冷凝的液体。如图11中图示的，该面积的积分可以通过直接计算理论蒸气压线与室中测量的实际压力之间的面积在数学上来完成。然后根据用于确保无菌性的经验测试确定最小面积，并且在达到该面积后，停止灭菌剂注入。例如，设定6000min.托的预定的面积用于注入的完成，如下文详述。根据该方法，不需要露点的检测。

III-曲线之间的微分

如图12中图示的，人们也可以追踪理论曲线与实际曲线之间的一个或更多个距离。然后人们可以对于那些部分确定灭菌所需的最小长度。在一个实施例中，使用单个微分。基于用于100％蒸气的理论压力曲线和真实压力曲线，人们可以通过经验测试在两个曲线之间建立所需要的压力差(ΔΡ)，以对负载灭菌。该方法，与先前的方法相同，不依赖于露点检测，因为仅使用了真实曲线与理论曲线之间的差异。

IV-曲线之间的微分的比率

也可以确定理论曲线与实际曲线之间的距离的不同长度之间的比率，又如图12中所图示的。然后可以确定足以实现灭菌的特定比率。例如，人们可以确定二阶微分的长度应当是一阶微分的2倍。

V–由曲线之间的微分定义的面积

如图12中图示的，使用梯形几何学[(短微分+长微分)×时间/2]，可以从微分计算曲线之间的面积。然后人们可以确定实现灭菌所需的最小面积并且控制灭菌工艺，用以当达到最小面积时，停止灭菌剂气体允许。在下文中该面积被称为曲线之上的面积。

为了确定实际压力曲线之上的面积是否指示负载条件，用代表所用灭菌器设备(80升室，型号，TSO3 80L原型)的最大容量的复杂的负载进行一系列测试。在以下表2中示出结果。露点值被包括仅仅是为了与表1中的结果代表的测试系列相比较。在注入期间检测露点。然而，在本测试系列中，露点没有用于注入的控制或用于注入的终止。仅仅基于曲线之上的面积控制注入。所用测试都产生了令人满意的灭菌。以恒速允许灭菌剂气体进入室中，直到达到约6000单位的曲线之上的面积(秒x托，参见图11，其中注入数量与时间成比例)，在该点处停止注入并测量注入的压力。根据表2将明显的是，作为温度的函数的注入的压力(该压力基于曲线之上的面积达到)，类似于如表1中所示的基于露点达到的压力。因此，露点与曲线之上的面积二者均是与灭菌室中灭菌剂气体的冷凝相关的参数并且对于控制灭菌周期以实现可靠的灭菌是有用的。此外，因为曲线之上的面积取决于曲线的形状，将容易理解的是，也可以使用分析曲线形状的其他方式，诸如下文讨论的那些，以获得对于控制灭菌周期有用的冷凝相关的数据。

表2冷凝的液体的量

VI-切线的长度

还可想到的是，找到各个部分与露点之间的切线或注入的起点，如图13和14中图示的，并且使用切线的长度、或切线之间的面积，如图14中更好地示出的。然后这些切线可以被用于设置用于灭菌的切线的最小长度。

VII-注入曲线几何学

如在阅读本描述后对技术人员应该变得明显的是，在已经检测到露点后，人们可以预测用于特定负载的理想注入曲线以用于剩余的注入。所需要的注入曲线可以被定义为几何结构的类型的函数，或也作为待被灭菌的管的长度的函数。从曲线偏离理论曲线的点处开始的压力的增加速度的控制可被用于保持恒速的增加，无关于负载。例如，对于大负载可以使用比对于小负载更多的脉冲/秒，使得所有表面同时经历相同的压力增加。

如应变得明显的是，上文描述的方法中的两个的组合可以用于特别的应用和/或用于增强的控制。

还值得提及的是，第一方法可以用于控制如先前描述的灭菌工艺，而独立于第一方法的第二方法可以用于灭菌周期的效力的参数监测，例如，如通常在一些欧洲国家中所需要的。作为例证性实施例，露点检测可以用于控制灭菌周期的参数，而代表室中冷凝的面积可以用于确保正确地实施灭菌周期。

灭菌工艺实施例

参考图1，现在将描述用于实施本发明的灭菌方法的示例性灭菌器的实施方案。灭菌器被设置有由作为非限制性实施例的铝或不锈钢制成的80升灭菌室10，该灭菌室10可以被密封以包含真空。可以被选择性地打开用于进入室10的通道门14被用于在关闭条件下密封室。压力传感器12优选地安装在灭菌室10内部以在处理期间监测室压力。灭菌器还包括过氧化氢递送单元20用于将蒸发的过氧化氢供应至灭菌室10。过氧化氢递送单元20被设置有下文更详细描述的蒸发器单元22，该蒸发器单元22优选地配备有加热设备，在图示的示例性实施方案中为两个嵌入式加热元件24、26。控制加热元件24、26以维持过氧化氢溶液的温度足够高以实现合适的蒸发速率并且防止蒸发器单元中的溶液的凝固。灭菌器还包括真空泵40，该真空泵40适于向灭菌室10施加足够的真空以增加灭菌剂气体的渗透并且能够在灭菌室内部的温度下产生蒸发的过氧化氢溶液。在优选的实施方案中，真空泵40适于在灭菌室10中产生足够的真空以将室中的水的沸点温度降低至低于室中气氛的实际温度。在优选的实施方案中，真空泵能够产生1托(1.33毫巴)的真空。灭菌器还被设置有用于破坏在灭菌工艺完成时包含在灭菌气氛中的残余的过氧化氢的单元。例如，气体可从室10中除去并且经过催化转化器42持续预选择的时间，或被加热至灭菌剂气体分解被加速的温度，例如至300℃持续3秒的时间段。也可以考虑其他配置，例如使用如技术人员所知的催化介质如MnO₂介质。

过氧化氢递送单元20的各种构造是可以的，诸如先前作为非限制性实施例提到的在申请人的美国专利申请第2011/0076192号中公开的两种。在本申请图1和图2中描绘的递送单元20主要是连接至缓冲罐或储存器52的过氧化氢的瓶50。罐52可以是温度控制的以限制过氧化物降解。合适的低水平检测器也可以安装在瓶50或罐52上，如本领域中已知的。未图示的递送单元的另一种构造不包括缓冲罐52。代替地，H₂O₂留在配备有合适的低水平检测器以及最终地合适的瓶温度控制设备的瓶50中，如对技术人员应该是明显的。

现在参考图5和图7，现在将描述根据本发明第一方面的示例性灭菌周期。在步骤510中，进行室的预热。实际上，优选地，在整个灭菌工艺中控制灭菌室10的壁的温度以及蒸发器单元22的温度。室壁优选地被保持在40℃与45℃之间以便减少在壁上的灭菌剂气体冷凝。实际上，在该构造下，灭菌剂气体将优选地冷凝在负载的较冷表面上。在步骤520中，将待被灭菌的物品放置在灭菌室内部。如本领域中已知的，这些物品，诸如医疗仪器，可以被直接放置在灭菌室中，但优选地被密封在诸如通常在医院环境中使用的无菌包装容器、无菌包或袋中，并且然后被放置在灭菌室中。

如下文详述的，可以在步骤530中向使用者提供周期选择。然后在步骤540中密封室，之后室在步骤550中被初始地排空至足以引起水性过氧化氢在室气氛的温度下蒸发的第一真空压力。

如图7中所示，步骤550中的真空在从环境大气压A至亚大气压B的室气氛中进行。如从图1明显的是，通过致动在真空泵与室之间的合适的阀机构开始排空。如本领域中已知的，环境大气压A可以取决于气象条件和灭菌器的地理位置而变化，典型地从815托至430托。测试在加拿大的魁北克城进行，那里的大气压通常为约760托。在图示的实施例中，亚大气压B被选择为1托，但技术人员将会理解通常包括在10托与绝对真空之间的其他值也可以被考虑用于特定的应用。

排空的速率(托/min)或排空流量(L/min)通常取决于室尺寸、灭菌器的机械配置以及还有外部大气条件，诸如环境温度和相对湿度水平。排空的速率还将取决于负载的特性，诸如，例如物品的材料和它们的吸收特性或吸附特性。它还将取决于负载的实际条件，诸如它的温度和它的湿度水平。例如，将包含夹带在其中的定义的数量的水的冷负载通常将需要比含有非常少的数量的水的负载更长的排空时间以便除去这类水，如对于本发明所属领域的技术人员将是明显的。

仍然参考图7，当达到亚大气压B时，通过致动先前提及的阀机构以将室内部气氛与大气条件和真空源分开，开始保压时间。在优选的实施方案中该保压时间被选择为3分钟，但可以考虑其他值。例如，它可以从1秒变化至10分钟，这取决于特定的应用。在此时间期间，准备负载的表面(包括复杂的几何表面)和受限扩散区域如长的腔，以接受工艺处理。实际上，空气、水、湿气、吸收和吸附介质然后从负载的表面和受限扩散区域被除去，并且被允许在内部气氛中蒸发(从液相变化为气相)。换言之，发生除气作用。可以维持压力或可以作为蒸发的结果允许压力增加。在图示的情况中，允许室压力增加，如在点C示出的。

在该保压时间已经实施后，可以实施真空重置，如通过图7上的点D示出的。这种真空重置是任选的，但可以具有很大的优点以从灭菌室中移除在保压时间期间发生的除气作用。在此步骤期间，从室内部气氛中除去在点B与点C之间的保压时间期间被允许从表面和受限扩散区域蒸发的空气、水、湿气、吸收和吸附介质。在图示的情况中，在点D的压力具有与在点B的压力相同的值，即1托，然而可以考虑其他配置。

从点D开始灭菌剂气体允许和暴露(也被称为动态灭菌剂注入^TM(DynamicSterilant Injection^TM))，如图5的步骤552中所示。如在阅读本描述后对于技术人员将变得明显的是，可以以各种方式实施灭菌剂气体暴露。通常，在允许进入灭菌室中之前，以方便的方式蒸发液体灭菌剂以从液相变为气相。灭菌剂的气相促进均匀地分布(扩散)至室内部气氛中以到达负载的物品的复杂的几何结构和受限区域。此外，蒸气相使灭菌剂气体能够通过自然存在于仪器或在终端灭菌工艺中所需要的包装材料中的机械屏障材料，如本领域中所熟知的。

用于允许灭菌剂气体进入灭菌室内部的优选的方法是相同申请人的在美国专利申请第13/779,193号并且标题为"Hydrogen Peroxide Sterilization Method"(其通过引用并入本文中)中描述的方法。当然，可以考虑用于允许灭菌剂气体进入室内部的其他方便的配置，如对技术人员应该是明显的。

在预期的方法中以及如先前描述的，通过过氧化氢溶液的连续脉冲(剂量或增量)的蒸发(该连续脉冲然后经由如上文描述的合适的过氧化氢递送单元被连续地允许进入灭菌室中)，实现允许灭菌剂气体进入灭菌室中。过氧化氢溶液脉冲优选地是微脉冲，微脉冲的体积是固定的受控的量，并且优选地包括在15μl与75μl之间。如在上文提及的相同申请人的专利申请中所解释的，这样的过氧化氢注入方法使得能够实施将灭菌剂气体受控选择性冷凝到负载上，这是特别有利的。

在优选的实施方案中，在允许灭菌剂气体期间停止灭菌气氛中的任何组分的所有移除。此外，过氧化氢水溶液优选地在没有任何减少水蒸气含量的措施的情况下被蒸发并且被直接注入灭菌室中。然而，技术人员将理解，在不偏离本发明的范围的情况下，可对灭菌剂气体允许做出各种修改。

在一个实施方案中，如图1中所示，过氧化氢递送单元20具有顺次连接的并且根据通过微控制器32(参见图3)预编程的顺序控制的两个阀28、30。两个阀28、30界定其间的通道(未示出)，该通道操作地连接至上游灭菌剂溶液供应器52和下游蒸发单元22。蒸发单元22优选地直接连接至灭菌室10而无需任何阀或节流器，然而可以考虑其他配置。操作阀28、30以允许灭菌剂溶液流动在精确的时间量期间从其通过。这样的构造与在灭菌剂溶液供应器52和阀28、30之间的受控的管道连接(管线、配件和附件)组合，向蒸发单元22提供固定的受控量的灭菌剂溶液用于待蒸发的每个脉冲。

然后允许该受控量的灭菌剂溶液(灭菌剂脉冲)进入蒸发单元22中。优选的蒸发单元设计由加热块(heated block)组成，优选地，具有在用于接收受控量的灭菌剂溶液的进口36与用于向灭菌室10提供蒸发的灭菌剂溶液的出口38之间延伸的热可控的弯曲路径34的铝块。弯曲路径34使用预定的且预选择的几何结构以及选择的材料和表面性质以控制流动性质和沿着弯曲路径的热分布。它在蒸发单元22的出口38之前提供每个剂量的灭菌剂溶液的基本上完全的蒸发，同时限制灭菌剂溶液的任何降解。蒸发单元22的温度控制通过经由PLC60驱动的PID控制器(参见图3)或使用信号值以产生输出信号的电子界面来执行。在优选的实施方案中，蒸发单元的温度被维持在约115℃-130℃之间，然而其他温度可能便于特别的蒸发器设计。因为蒸发单元22的出口38通过合适的管直接连接至灭菌室10而没有任何阀或节流器，因此使蒸发单元经受在图7的压力点D达到的相同的真空水平(或在允许蒸发的灭菌剂气体进入灭菌室内部期间在D与E之间的任何值)。将连续脉冲持续地以固定的速率注入灭菌室中直到灭菌剂气体注入结束。

将蒸发的溶液引入灭菌室中产生初始地与室的气氛中引入的分子的数目成比例的室压力的增加。该比例性被维持直到室条件足以允许从气体或蒸气到液体的相变(冷凝)。在图7中，该点(露点)用星号(*)识别。

如先前讨论的，引起冷凝的条件是多样的。允许包含在室气氛中的蒸发的溶液的分子以混乱的方式自由运动以用尽所有可用的内部空间(最大化的无序)。分子彼此撞击并且进而撞击其他表面。这些接触引起分子与表面之间的能量转移。撞击较低能量水平的表面的较高能量水平的分子将它们的能量的一部分转移至表面，这导致表面温度的增加以及分子的能量的减少(较低的速度、较低的温度、较低的压力…)。以相同的方式，撞击较高能量水平的表面的较低的能量水平的分子将获得能量，这导致表面温度的降低以及分子能量的增加(较高的速度、较高的温度、较高的压力…)。失去或获得能量的分子将获得更稳定的状态(气相、液相或固相)，这取决于发生能量转移的条件。因此冷凝是从气体分子到表面的能量转移的结果，其中表面性质和局部气氛条件引起分子聚结至足以形成液相分子包(liquid phase molecule package)或液相分子层。

使用恒速微脉冲注入以允许液体灭菌剂溶液进入蒸发单元中，允许在蒸发单元的出口产生蒸气(气体)的基本上连续的流。在允许蒸气的基本上连续的流进入的灭菌室中提供压力传感器，使得能够监测室内部的随时间的压力增加的速率(或达到固定的压力增加所需要的时间)。如果没有发生冷凝，压力增加的速率是线性的，遵守理想气体定律PV＝nRT(其中P＝室压力；V＝室体积；n＝室内部的分子的摩尔量；R＝气体常数；并且T＝气体的温度)。在其中V、R和T被维持恒定的情况下，压力P应当与n成比例，因此ΔΡ应当与Δn成比例。通过维持Δn恒定，ΔΡ也应当是恒定的。如果出现冷凝，那么ΔΡ将失去它与Δn的比例性，如图7和图8中图示的。

再参考图7和图5，并且如先前提及的，在点D处开始灭菌剂气体允许，步骤552。此描述的灭菌工艺实施例使用露点检测方法以便为特定负载的灭菌分配最佳化的周期参数。

根据步骤554，露点在灭菌剂气体允许期间被检测，并且然后被用于设置灭菌剂气体注入结束压力E，在该压力E处，停止灭菌剂气体注入。这样的灭菌剂气体注入结束压力可以是定义根据步骤556并且如下文更详述的、从预先定义的设置中选择的周期的参数。因此，该压力E取决于对于在灭菌室中被处理的特定的负载被检测到的露点。因此，在此注入步骤552期间，允许灭菌剂气体进入室内部并且，从由星号(*)识别的压力开始冷凝在室内部的各种表面上。

如在阅读本描述后应该变得明显的，因此可以控制灭菌剂气体注入以将灭菌工艺调整或适合于任何负载条件，从而提供最佳条件(包括出现在负载上的冷凝的量)，使得能够实现/增强特定负载的灭菌的目标水平。

已经对不同负载组成在不同负载温度下进行测试，以经验地确定最佳的灭菌剂气体注入结束压力E，如上文表1中所示。在优选的非限制性实施方案中并且根据步骤556，对于范围从18℃至30℃的负载温度，灭菌剂气体注入结束压力E在从13托至35托的范围中。在点D与点E之间的总注入时间取决于各种参数并且还取决于负载条件(温度、尺寸、医疗仪器的类型)，但通常持续若干分钟。作为非限制性的典型实施例，在本文描述的80升灭菌器的情况下，总注入时间可以在从4至10分钟的范围中。

在已经停止灭菌剂气体注入后，在图7中的点E处，并且根据步骤558，完成注入周期。在图示的实施例中，实施压力推动(pressure push)。压力推动由以下组成：在室的气氛中引入压缩气体以促使分子到达受限区域和医疗设备的复杂的几何结构，如在标题为“Method of enhanced penetration of low vapor pressure chemical vaporsterilants during sterilization”的美国专利5,527,508中详述的，其通过引用并入本文。通过致动在气体源(在我们的情况下，环境气氛)与灭菌室之间的阀机构，将气体(诸如空气、HEPA过滤的空气、臭氧、氧气、惰性气体或任何其他气体或蒸气，但优选地空气)引入。填充的速率(托/min)和流量(L/min)是室尺寸、机械部件选择(例如空气入口的直径)以及实际条件(温度、湿度水平、电气供应…)的函数。压缩气体引入将室压力从E增加直到压力F。在一个实施方案中，我们经验地选择F＝E+35托(固定的)；即，F在48托与70托之间的范围中。换言之，F是从E到F的固定量(ΔΡ)。在可选择的实施方案中，也可以考虑使用固定的压力F，例如50托或将使得能够便利地促使灭菌剂气体进入受限区域中的高于50托的任何值。在又一个实施方案中，压力推动也可以是时间控制的(time-controlled)。换言之，通过引入压缩气体产生的压力增加可以经由固定的时间段被控制。在该步骤期间，灭菌剂气体甚至还冷凝在室内部的表面上并且还有助于使微生物灭活。

在压力推动E-F之后，通过致动合适的阀机构以分隔室的气氛与压缩气体源(即环境气氛)来开始上部的压力保压时间。在优选的实施方案中，上部的压力保压时间选择为30秒，但其他值可以是合适的，例如从几秒到若干分钟。在此时间期间，据信，灭菌室内部的环境条件变得更稳定和/或达到平衡。还据信，增强了对于诸如腔的长的受限区域以及还有复杂的几何结构表面的杀灭效力。在此步骤期间，压力可以随室的气氛的条件(包括负载特性)自然地反应，即轻微地增加或减少。在可选择的实施方案中，通过致动相应的排空阀，室内部的压力可以被控制为保持恒定。

仍然参考图7，在保压时间F-G之后是室的受控的排空，该排空是根据在标题为“Two-step sterilization process using liquid sterilant”的美国专利第5,804,139号中描述的方法，该专利通过引用并入本文。如在下文将变得明显的，设计此受控的排空(在图5中完成周期的步骤558)以在第一步骤中实现表面区域的目标无菌性，以及在随后的步骤中的扩散受限区域诸如长的腔的内表面的目标无菌性。

开始被图示为G-H的第一灭菌剂气体排空。排空的速率(托/min)和流量(L/min)取决于各种条件，尤其是机械条件和负载相关的条件，如上文关于初始真空所详述。从G实施排空到较低的压力H，压力H大体上被包括在G与20托之间，但典型地在22托与32托之间。如在先前引用的美国专利第5,804,139号中所详述，此步骤由使室的压力达到预定的压力范围组成，在此预定的压力范围，液体(冷凝的)灭菌剂的一部分从非扩散受限区域蒸发。

虽然在第一实施方案中压力H可以被选择为例如22托的固定水平，但根据先前的露点检测，可以将此压力调节为预定的水平。实际上，在可选择的实施方案中，可以通过在各种露点检测水平下测试，经验地确定此压力H，如在下文进一步详述。

在已经实施第一灭菌剂排空后，然后开始中间压力保压H-I，其可以从几秒变化到10分钟，但通常在30秒与3分钟之间。在此时间期间，使新的环境条件在室内部平衡。实际上，因为所选择的压力H通常高于在特定温度下灭菌剂的蒸气压，在第一排空期间除去的排空室气氛的大部分是水。然后，已经从室中除去冷凝在负载上的灭菌剂溶液的水的一部分，从而在负载表面上提供更高度浓缩的灭菌剂的微层。此保压时间允许灭菌剂与在灭菌工艺中已经抵抗直到此刻的残留的微生物反应。如所图示的图中所示，允许压力随室的气氛的条件自然地反应，即增加，然而它可以可选择地维持在恒定压力H。如应该变得明显的，露点检测可以用于确定此保压时间的长度，而不是使用固定的时间。

然后开始第二灭菌剂排空I-J，如先前解释的。从压力I实施排空到较低的压力J，压力J大体上被包括在20托与1托之间，但更典型地在8托与1托之间。此步骤由使室的压力达到较低的压力范围组成，在此较低的压力范围，液体(冷凝的)灭菌剂的一部分从扩散受限区域蒸发。在优选的实施方案中，根据先前检测的室内部的露点将压力J调节为预定的水平，如下文详述。据信，这进一步有助于灭活任何残留的微生物。

开始较低的压力保压时间J-K，如先前所解释的。此保压时间可以从几秒变化至10分钟，但对于具有非常长的腔和/或非常难以达到位置的医疗设备，1分钟至3分钟可以是合适的。在此时间期间(该时间也可以根据露点检测动态地确定)，室内部的复杂的几何结构表面(诸如长的受限区域，如腔)被稳定化为新的室条件。此保压时间允许灭菌剂气体与已经抵抗灭菌剂气体攻击直到此刻的任何残留的微生物反应。在此保压时间期间，压力可以随室的气氛的条件自然地再调节，即增加，或可选择地，被控制为保持在所选择的值。

此刻，实现负载的目标灭菌并且室可以通过向其中引入气体返回至大气。通过致动合适的阀机构引入气体(诸如空气、HEPA过滤的空气、臭氧、氧气、惰性气体或任何其他气体或蒸气，优选地空气)，如先前描述的。压力从K增加直到基本上大气M，因为其对于安全考虑优选的是保持略微低于实际大气压。在此步骤期间，所引入的气体与室内部的表面接触并且有助于除去残余的液体或气体灭菌剂。

为了从灭菌室中除去所有残留的液体或者气体灭菌剂，可以开始通风阶段560(参见图5)，其优选地包括室的多个周期的排空以及用空气或其他合适的气体冲洗，如本领域中已知的。对于非限制性实施例，可以方便地使用氧气、氮气、臭氧或氩气。在通风阶段560之后，在步骤570中将门解锁并且可以从室中安全地取出经灭菌的物品。

在优选的实施方案中，如先前提及的，完整的灭菌工艺由类似于上文描述的周期的周期组成，为了监管目的，该周期重复两次。换言之，当室内部的压力达到压力M时，在室中实施真空，如在A-B之间实施的真空，并且开始另外的灭菌剂气体允许和排空，然后实施最终通风阶段。在通风阶段的优选的实施方案中，开始真空，优选地至1托，然而可以考虑用于非限制性实施例的多达10托的其他值。高度优选1托的深度真空，以达到促使夹带在负载中的残留的冷凝的灭菌剂气体成为蒸气状态的压力水平。此操作也被用于降低设备表面上残余的液体灭菌剂。在此步骤中，从表面和复杂的几何结构中除去空气、水、湿气、吸收和吸附的产物。

仍在优选的实施方案中，实施保压时间、接着真空重置，然后用空气冲洗室。保压时间可以持续从1秒至若干分钟，但一分钟的保压时间是优选的。允许在室的气氛下蒸发空气、水、湿气、吸收和吸附的产物。此操作也有利于进一步降低负载表面上的残余的液体灭菌剂。室内部的压力随室的气氛的条件自然地反应并且发生除气作用。然后实施真空重置以除去在保压时间期间先前已经蒸发的产物。

通风阶段可以包括如先前描述的连续排空和冲洗步骤以便有助于除去残余的液体灭菌剂。如先前提及的，可以在处理周期期间，根据先前检测的露点来动态地确定实施的通风的数目以及其他相关参数。当然，可以使用不同的真空压力、保压时间和重复的数目，只要实现所期望的液体或气体灭菌剂除去。对于非限制性实施例，可以根据已经注入的灭菌剂气体数量确定通风的数目。在工艺期间，从灭菌室10排空的气体混合物在被释放到大气中之前通过过氧化氢破坏单元以确保液体灭菌剂或气体灭菌剂的完全分解。

在最后的冲洗步骤之后达到大气压后，致动灭菌室的门机构以允许进入负载。

在又另外的实施方案中，可以在保压时间J-K之后并且在返回大气之前实施任选的第三灭菌剂排空，如在先前引用的美国专利第5,804,139号中详述。通常，此任选的第三灭菌剂排空的压力水平可以在从1托至5托的范围中，但1托是优选的。如在此专利中提及的，使压力达到此低水平可以有助于除去残余的液体灭菌剂或气体灭菌剂和/或增强灭菌效力。

现在参考图6，现在将根据本发明优选的实施方案描述用于根据负载条件确定在灭菌室中的露点的方法。如先前描述的，在优选的实施方案中，在室内部施加真空的步骤600之后，在步骤610中允许灭菌剂气体进入灭菌室中，优选地通过以恒定的脉冲速率并且以足以控制灭菌剂气体的选择性冷凝的脉冲体积蒸发重复的相等的灭菌剂溶液的脉冲或增量，所述灭菌剂溶液脉冲体积优选地低于75μl，如先前描述的。

根据步骤620，在灭菌剂气体注入的起始之前以及在注入期间，监测灭菌室内部压力。然后，优选地以间隔，例如使用从初始室压力的Δ压力除以从灭菌剂气体允许起始的流逝的时间来计算室压力斜率(秒/托)、或流逝的时间每压力增量。换言之，在灭菌剂气体允许期间室内部的压力增加被监测用于检测压力增加的速率的斜率变化。根据步骤640，在步骤630中检测的速率变化将用于确定灭菌室中的露点，如在下文应变得更明显。

根据一个实施方案，创建了预定的压力速率范围(也被称为比率Ri)的表，如下表3中所示。此表将首先用于确定对于在室中发生冷凝之前的灭菌剂气体允许的时间段的室压力斜率的陡度或角度。在从至少灭菌剂气体允许的起始并且直到达到预期用于任何类型的负载的高于所有露点的预定的压力的时间期间，室压力速率(斜率)被连续监测并且每0.2秒被比较。

表3

每个比率范围Ri如下预定义：

其中Δt是自从灭菌剂气体允许的起始流逝的时间，并且ΔP是自从灭菌剂气体允许的起始的压力差。比率范围Ri的数目可以是任何方便选择的值，然而例如12个范围可以是合适的。在一个实施例中，R1可以选择为0-3.5秒/托，R2可以选择为3.5-3.7秒/托，并且R12可以选择为7.0-10.0秒/托。最后的范围设置Rn排除在选择之外，并且被特别选择为足够大以便储存与其中冷凝已经发生的注入的结束相对应的出于兴趣的数据。如在下文对技术人员应该变得明显的，Ri的设置将用于表征在灭菌剂气体允许期间室内部的压力增加。

在每个固定的时间间隔，将监测的速率值与预定的间隔设置Ri比较。如果速率值与特定的间隔相符，将此事件的重现Ni添加至相关的存储器槽中并且在另外的相关存储器槽中记录实际室压力值Pi，如下文详述。换言之，对于每个固定的Δt，计算

并与可用的范围Ri比较。对于相应的Ri，Ni＝Ni+1并且Pi＝监测的压力。

当室压力达到已知高于室的露点的预定的压力例如12托时，与具有在“重现Ni”列中的较高的出现的数目的行相应的“记录的压力”的值被用作表征其中在室中还没有开始冷凝的室压力参考的输入数据。换言之，室压力斜率从此点减少并且在室内部开始发生冷凝。

在描述的实施方案中，使用从初始室压力的Δ压力除以从灭菌剂气体允许起始的流逝的时间以间隔计算室压力斜率(秒/托)，但技术人员将会理解可以使用各种可选择方案。例如，可以考虑其他压力窗口或甚至动态窗口。此外，还可以考虑允许检测在压力相对于时间的曲线中的拐点的任何其他方便的方法。可以使用为了检测拐点专门设计的工具或软件。已知的灭菌剂气体注入模式的列线图(abacus)或曲线图(chart)也可以用于比较，如对技术人员应该变得明显的。

如先前参考图5和图7所解释的，在露点下确定的室压力随后可以用作数据源以确定各种灭菌周期参数，诸如在表3中的在使用参数设置#1PS_i,j中的动态灭菌剂气体注入结束压力E以及在使用参数设置#2PS_i,j+1中的第二灭菌剂排空压力设置点J，这些值已经通过测试经验地确定。在此实施例中并且如先前所解释的，当室中监测的压力达到动态灭菌剂注入压力设置点时停止灭菌剂注入，除了初始压力(在我们的实施例中，1托)之外。

在一个例证性实施例中，抽出压力(extracted pressure)是3.2托。动态灭菌剂注入Δ压力设置点被设置在15托。因为在真空下的初始室压力是1托，当室中的压力达到16托时完成灭菌剂注入步骤。以类似的方式，对于3.2托的抽出压力，第二灭菌剂排空压力设置点J被设置在2托。这些值已经通过限定的负载的测试经验地预先确定并且仅作为例证性实施例给出。

经验设置点J可以通过在各种测试中监测室气氛来确定。例如，UV检测器、红外光谱法或任何其他方便的工具可以用于提供与室内部蒸发的灭菌剂的浓度相关的数据。这样的技术还可以用于其中压力H也在灭菌剂允许期间被动态确定的情况中，如对技术人员应该是明显的。

如先前解释的，其他可选择的方法可以用于监测其他冷凝相关的参数。例如，可以使用测量室内部冷凝物的微层的形成的传感器。还可以考虑能够监测负载表面上的这种微层的厚度和/或灭菌剂浓度的另外的专门设计的传感器。

如现在对技术人员应该是明显的，在灭菌剂允许期间根据检测的冷凝相关的数据可以特定地确定灭菌周期的每一个参数，从而提供适合在处理中的负载的所选择的周期。技术人员将会理解，可以完全根据特定的负载条件，包括它的温度和组成，来调整周期。这允许处理大范围的负载温度，例如从16℃至37℃的范围，而无需负载的任何在先的调节。所用的灭菌剂的数量也可以特定地适合于在处理中的负载。这可以使得能够减少操作成本和处理时间同时增强仪器相容性。

再次参考图5，根据一个实施方案，使用者具有许多不同灭菌周期的选择。在优选的方法中，使用者可以在工艺的周期选择步骤530中在适于特定负载特性的多个预定的框架周期中选择。例如，对于较少挑战性的负载可以实施迅速的周期。还可以提供专门针对仅包括刚性内窥镜的负载或仅包括柔性内窥镜的负载的其他周期框架。

因此，使用者首先可以根据待处理的负载的类型在多个周期框架中选择待实施的所选择的周期框架。然后，在灭菌剂允许期间根据负载的特性可以自动地确定所选择的周期的每个参数。

在使用者已经选择提出的周期中的一个后，使用者关闭灭菌室门并且按下开始按钮。然后灭菌器控制系统(参见图3)将在内置操作软件的控制下，根据所选择的周期并且使用用于所选择的周期的预选择的参数开始灭菌工艺。

现在参考图3和图4，在一个实施方案中，灭菌设备优选地由围绕PLC架60(可编程逻辑控制器)构建的控制系统控制。如本领域中已知的，此架包括电源、CPU单元、设备网络收发器(Device Net Transceiver)、24伏DC离散输入模块、120VAC离散输出模块、晶体管离散输出模块和RS232C通信模块。所有那些模块通过包含数据和地址总线的内部连接系统堆叠在一起。设备网络收发器用于以全双工在CPU与各种转换器之间通信数据。

控制系统被设置有用户界面，在优选的实施方案中，用户界面包括触敏液晶显示(LCD)屏80、用于性能报告的打印机82以及允许使用者接收和传输对于设备的使用所必需的信息的通信端口(系列RS-232)。对于本领域技术人员将容易明显的是，可以使用其他类型的用户界面，诸如触敏的平板、键盘等，以及其他类型的通信界面。

在前述的描述中，为了解释的目的，许多细节被陈述以便提供对本发明的实施方案的彻底理解。然而，对于本领域技术人员将明显的是，这些具体细节不是为了实践本发明所必需的。

Claims (20)

1.一种用于对在真空下的灭菌室中的负载灭菌的方法，包括以下步骤：

允许灭菌剂气体进入在真空下的所述灭菌室；

监测所述灭菌室中灭菌剂冷凝相关的参数；

由所述灭菌剂冷凝相关的参数，确定所述灭菌剂气体的露点；

基于所述露点，确定灭菌剂冷凝、灭菌剂冷凝的不存在、灭菌剂冷凝的开始或灭菌剂冷凝的进展，然后根据所述露点并基于所述确定，选择灭菌周期；以及

实施所选择的灭菌周期用于对所述负载灭菌。

2.根据权利要求1所述的方法，其中监测灭菌剂冷凝相关的参数包括监测冷凝层的厚度和在所述层中的灭菌剂浓度。

3.根据权利要求1所述的方法，其中，根据从所述灭菌剂冷凝相关的参数确定的值，确定所述露点，并且选择灭菌周期还包括根据所述露点从多个预定的灭菌周期中选择所述周期。

4.根据权利要求1所述的方法，其中所述灭菌剂冷凝相关的参数取决于负载温度。

5.根据权利要求1所述的方法，其中所述灭菌剂冷凝相关的参数是在所述负载上的冷凝灭菌剂层的厚度。

6.根据权利要求1所述的方法，其中所述选择灭菌周期包括确定预定的灭菌剂气体注入结束压力。

7.根据权利要求1所述的方法，其中选择灭菌周期包括确定所要注入的灭菌剂气体的最终数量。

8.根据权利要求1所述的方法，其中选择灭菌周期包括确定用以除去冷凝的灭菌剂的通风的参数。

9.根据权利要求1所述的方法，其中所述灭菌剂冷凝相关的参数是室压力。

10.根据权利要求9所述的方法，其中通过在允许所述灭菌剂气体期间监测所述灭菌室中压力增加的速率的变化来检测所述冷凝的发生和所述冷凝的开始中的一者。

11.根据权利要求1所述的方法，其中所述灭菌剂冷凝相关的参数取决于所述负载的条件。

12.根据权利要求1所述的方法，其中所述灭菌剂冷凝相关的参数包括冷凝的灭菌剂气体的量与注入的灭菌剂气体的总量的比率。

13.根据权利要求12所述的方法，其中以恒定速率提供所述灭菌剂气体，通过计算在所述灭菌剂气体的理论蒸气压曲线与基于所测量的室气氛参数的实际蒸气压曲线之间的面积来确定所述冷凝的灭菌剂气体的量，所述面积代表对于所述冷凝的灭菌剂气体的数量的量度。

14.根据权利要求12所述的方法，其中所述灭菌剂气体是过氧化氢气体。

15.根据权利要求1所述的方法，包括以下步骤：蒸发液体灭菌剂，以产生所述灭菌剂气体。

16.根据权利要求15所述的方法，其中所述液体灭菌剂是水性灭菌剂溶液，并且所述蒸发的步骤包括完全蒸发灭菌剂和溶剂两者以在所述允许步骤之前产生水蒸气和灭菌剂气体混合物。

17.根据权利要求16所述的方法，其中所述液体灭菌剂是过氧化氢的水溶液并且所述灭菌剂气体是过氧化氢气体。

18.一种用于对在真空下的灭菌室中的负载灭菌的系统，包括：

灭菌室，

用于将真空施加在所述灭菌室中的真空装置，

用于允许灭菌剂气体进入当在真空下时的所述灭菌室中的灭菌剂注入装置；

监测装置；

连接至所述监测装置的控制单元；

其中，所述监测装置配置成监测所述灭菌室中灭菌剂冷凝相关的参数，并配置成由所述灭菌剂冷凝相关的参数确定所述灭菌剂气体的露点，并且所述监测装置配置成基于所述露点来确定灭菌剂冷凝、灭菌剂冷凝的不存在、灭菌剂冷凝的开始或灭菌剂冷凝的进展；并且

其中，所述控制单元配置成根据所述露点并基于所述确定来选择灭菌周期。

19.根据权利要求18所述的系统，其中所述灭菌剂气体是过氧化氢气体。

20.一种用于对负载灭菌的设备，包括

灭菌室，

用于将真空施加在所述灭菌室中的真空装置，

用于允许灭菌剂气体进入当在真空下时的所述灭菌室中的灭菌剂注入装置；

监测装置，所述监测装置用于监测所述灭菌室中灭菌剂冷凝相关的参数并由所述灭菌剂冷凝相关的参数确定所述灭菌剂气体的露点并且基于所述露点来确定灭菌剂冷凝、灭菌剂冷凝的不存在、灭菌剂冷凝的开始或灭菌剂冷凝的进展；以及

连接至所述监测装置的控制单元，所述控制单元用于根据所述露点并基于所述确定而在多个预定的灭菌周期中选择灭菌周期。

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