CN111807933A - 医药中间体3-溴邻苯二酚的制备新方法 - Google Patents
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- C07C37/62—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring by introduction of halogen; by substitution of halogen atoms by other halogen atoms
Abstract
本发明公开了一种医药中间体3‑溴邻苯二酚的合成工艺，其特征是：以便宜的邻苯二酚（儿茶酚）为原料，经一步取代反应制得到3‑溴邻苯二酚。本发明合成路线简单、生产成本低，是一种适宜工业化大生产的3‑溴邻苯二酚合成工艺。
Description
技术领域
本发明涉及一种医药中间体3-溴邻苯二酚的新合成工艺，属于药物合成技术领域。
背景技术
丙肝是一种由丙型肝炎病毒(HCV)感染引起的病毒性肝炎，据世界卫生组织发布的《2017年全球肝炎报告》数据，目前全球大约有3.25亿人感染慢性乙肝病毒或丙肝病毒。随着乙肝疫苗的普及与应用，乙肝的患病率有所下降，相比于乙肝的防控策略，丙肝尚无疫苗可预防，其发病率呈现急剧上升趋势。中国是“丙肝大国”，基因1型、2型、3型及6型病例占所有丙型肝炎病毒病例的96％，这推动丙肝药物市场不断扩容。
据米内网数据显示，2018年中国重点省市公立医院抗丙肝化药达到6.1亿元的市场规模。目前国内抗丙肝病毒药物主要由百时美施贵宝、吉利德、艾伯维、默沙东等国外医药巨头研发。3-溴邻苯二酚是治疗丙肝药物盐酸可洛派韦的关键中间体，盐酸可洛派韦是一种全基因型NS5A复制复合子抑制剂，可与索磷布韦联合治疗成人慢性丙肝。因此开发3-溴邻苯二酚具有很好的市场前景。
3-溴邻苯二酚英文名为3-Bromobenzene-1,2-diol，CAS号：14381-51-2，中文别名：3-溴邻苯二酚，分子式：C6H5BrO2，分子结构式如下所示：
通过文献调研，3-溴邻苯二酚的合成主要有以下一种路线：
JOC(1993.58.3877)和Synthesis(2001.741)报道的合成方法以愈创木酚为原料，通过溴素取代、三溴化硼脱保护制得3-溴邻苯二酚。此路线存在工艺路线长、原子利用率低、总收率低等缺点。另外，反应中用到价格昂贵的三溴化硼试剂，生产成本较高。
发明内容
本发明的目的在于针对现有技术中的不足，提供一种工艺简单，安全可靠，质量稳定，成本低、收率高，适宜工业化大生产和有较大社会经济环保效益的医药中间体3-溴邻苯二酚的合成工艺。
为解决上述技术问题，本发明采用如下技术方案实现：
本发明公开了一种医药中间体3-溴邻苯二酚的合成工艺，其特征是：以便宜的邻苯二酚(儿茶酚)为原料，经一步取代反应制得到3-溴邻苯二酚。本发明合成路线简单、生产成本低，是一种适宜工业化大生产的3-溴邻苯二酚合成工艺。
依序包括下述步骤:
①将有机碱和芳烃类有机溶剂混合，降温至-30℃，滴加溴素,
②往①中滴加邻苯二酚的有机溶剂溶液，在室温下保温反应；
③后处理：②步反应结束，室温下用饱和无机盐溶液淬灭，再用稀酸调PH＝1，加入芳烃类有机溶剂萃取，用水洗涤，减压浓缩得到化合物I粗品，再经过精馏得到化合物I精品。
进一步，步骤①中，所述的有机碱包括三乙胺、叔丁胺、吡啶、N,N-二异丙基乙胺、丁胺、异丁胺中的一种或任意两者的混合物；
所述的芳烃类有机溶剂包括甲苯、氯苯、二甲苯、三甲苯中的一种或任意两者的混合物。
进一步，步骤②中，所述的有机溶剂包括二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、乙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、甲醇、乙醇中的一种或任意两者的混合物。
进一步，步骤③中，所述的饱和无机盐溶液包括饱和亚硫酸氢钠、饱和硫代硫酸钠、饱和碳酸氢钠中的一种或任意两者的混合物；
所述的稀酸包括稀盐酸、稀硫酸、稀硝酸、稀磷酸中的一种或任意两者的混合物。
进一步，
所述的工艺中，邻苯二酚与有机碱的投料摩尔比为1:1～5；
所述的工艺中，邻苯二酚与溴素的投料摩尔比为1:1～5；
所述的工艺中，邻苯二酚与芳烃类溶剂的投料摩尔比为1:20～50；
所述的工艺中，步骤①中，反应温度为-40～-20℃；
所述的工艺中，步骤②中，滴加温度为-80～-60℃；
所述的工艺中，步骤②中，保温温度为20～30℃；
所述的工艺中，步骤①中，反应时间为0.5～2小时。
所述的工艺中，步骤②中，滴加时间为0～2小时。
所述的工艺中，步骤②中，保温反应时间为20～24小时。
综上所述，本发明具有以下优点:
(1)本发明创造性地提出了以邻苯二酚(儿茶酚)为原料，经一步取代反应制得3-溴邻苯二酚的新的技术路线。与文献JOC(1993.3877)和Synthesis(2001.741))报道的工艺对比。首先本工艺使用邻苯二酚作原料可以一步反应制得目标产物，无需再进行脱保护的反应，缩短了反应路线，二步并一步；其次本发明的合成条件使得工艺路线能顺利进行，通过梯度控温抑制副反应的发生，提高了反应收率，同时操作更简便。
(2)本发明达到了发明目的，即克服了现有技术中的不足，提供一种工艺简单，安全可靠，收率高，适宜工业化大生产和有较大社会经济环保效益的医药中间体3-溴邻苯二酚的合成工艺。
附图说明
图1是3-溴邻苯二酚H-NMR谱图；
图2是3-溴邻苯二酚HPLC谱图。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明的技术方案做详细说明。
实施例：
往500ml四口瓶中先后加入170g甲苯和9.4g叔丁胺，降温至-30℃，缓慢滴加10.4g溴素，滴毕，再降温至-60℃，滴加邻苯二酚的二氯甲烷溶液，滴毕自然升温至室温反应24小时，取样送HPLC中控；反应结束，饱和亚硫酸氢钠溶液淬灭，稀盐酸调pH＝1，甲苯萃取，旋蒸除去甲苯；粗品再减压精馏制得化合物I精品。收率74-80％，HPLC≥98％(见图2)。
实施例2：
往500ml四口瓶中先后加入170g甲苯和9.4g正丁胺，降温至-10℃，缓慢滴加10.4g溴素，滴毕，搅拌1h，再滴加邻苯二酚的甲基叔丁基醚溶液，滴毕自然升温至室温反应24小时，取样送HPLC中控；反应结束，饱和硫代硫酸钠溶液淬灭，稀盐酸调pH＝1，甲苯萃取，旋蒸除去甲苯；粗品再减压精馏制得化合物I精品。收率50-60％，HPLC≥98％。
实施例3：
往500ml四口瓶中先后加入170g甲苯和7.2g吡啶，降温至-10℃，缓慢滴加10.4g溴素，滴毕，搅拌1h，再滴加邻苯二酚的四氢呋喃溶液，滴毕自然升温至室温反应24小时，取样送HPLC中控；反应结束，饱和碳酸氢钠溶液淬灭，稀盐酸调pH＝1，甲苯萃取，旋蒸除去甲苯；粗品再减压精馏制得化合物I精品。收率40-50％，HPLC≥98％。
文献报道的两步收率约为50-60％，明显低于本发明的收率，而且本发明通过梯度控温能很好地控制副反应的发生，从而提高了工艺收率；通过精馏能有效地提高产品纯度；目前市场上邻苯二酚的价格约为愈创木酚的一半左右，加上工艺路线二步并一步，明显地降低了生产成本。
上述实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对本发明的构思和保护范围进行限定，本发明的普通技术人员对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离技术方案的宗旨和范围，其均应涵盖在本发明的权利要求范围中。
Claims (8)
1.一种医药中间体3-溴邻苯二酚的合成工艺，其特征在于，以邻苯二酚(儿茶酚)为原料，经一步取代反应得到3-溴邻苯二酚。
2.根据权利要求1所述的3-溴邻苯二酚的合成工艺，其特征在于依序包括下述步骤:
①将有机碱和芳烃类有机溶剂混合，降温至一定温度，滴加溴素,
②往①中滴加邻苯二酚的有机溶剂溶液，保温反应；
③后处理：②步反应结束后，室温下用饱和无机盐溶液淬灭，再用稀酸调PH＝1，加入芳烃类有机溶剂萃取，用水洗涤，减压浓缩得到化合物I粗品，再经过精馏得到化合物I精品。
3.根据权利要求2所述的合成工艺，其特征在于，
步骤①中，所述的有机碱包括三乙胺、叔丁胺、吡啶、N,N-二异丙基乙胺、丁胺、异丁胺中的一种或任意两者的混合物；
所述的芳烃类有机溶剂包括甲苯、氯苯、二甲苯、三甲苯中的一种或任意两者的混合物。
4.根据权利要求2所述的合成工艺，其特征在于，
步骤②中，所述的有机溶剂包括二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、乙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、甲醇、乙醇中的一种或任意两者的混合物。
5.根据权利要求2所述的合成工艺，其特征在于，
步骤③中，所述的饱和无机盐溶液包括饱和亚硫酸氢钠、饱和硫代硫酸钠、饱和碳酸氢钠中的一种或任意两者的混合物；
所述的稀酸包括稀盐酸、稀硫酸、稀硝酸、稀磷酸中的一种或任意两者的混合物。
6.根据权利要求2所述的合成工艺，其特征在于，
所述的工艺中，邻苯二酚与有机碱的投料摩尔比为1:1～5；
所述的工艺中，邻苯二酚与溴素的投料摩尔比为1:1～5；
所述的工艺中，邻苯二酚与芳烃类溶剂的投料摩尔比为1:20～50。
7.根据权利要求2所述的合成工艺，其特征在于，所述的工艺中，步骤①中，反应温度为-40～-20℃；反应时间为0.5～2小时。
8.根据权利要求2所述的合成工艺，其特征在于，所述的工艺中，步骤②中，滴加温度为-80～-60℃；保温温度为20～30℃；滴加时间为0～2小时；保温反应时间为20～24小时。
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| CN202010702404.0A Pending CN111807933A (zh) | 2020-07-21 | 2020-07-21 | 医药中间体3-溴邻苯二酚的制备新方法 |
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| CN (1) | CN111807933A (zh) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN112358462A (zh) * | 2020-11-10 | 2021-02-12 | 成都伊诺达博医药科技有限公司 | 一种胡椒环衍生物的合成方法 |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US9981887B1 (en) * | 2017-01-10 | 2018-05-29 | The United States Of America, As Represented By The Secretary Of The Navy | Synthesis of phenylethynylbenzenes |
-
2020
- 2020-07-21 CN CN202010702404.0A patent/CN111807933A/zh active Pending
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US9981887B1 (en) * | 2017-01-10 | 2018-05-29 | The United States Of America, As Represented By The Secretary Of The Navy | Synthesis of phenylethynylbenzenes |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| HOWARD S. MASON: "Allergic principles of poison ivy. VI. Synthesis of 3-substituted catechols", 《JOURNAL OF THE AMERICAN CHEMICAL SOCIETY》 * |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN112358462A (zh) * | 2020-11-10 | 2021-02-12 | 成都伊诺达博医药科技有限公司 | 一种胡椒环衍生物的合成方法 |
| CN112358462B (zh) * | 2020-11-10 | 2023-11-10 | 成都伊诺达博医药科技有限公司 | 一种胡椒环衍生物的合成方法 |
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