CN111803718A - 一种抗纤维化药物缓释涂层及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种抗纤维化药物缓释涂层及其制备方法，将蛋白质、蛋白改性剂、添加剂加入去离子水中，混合均匀，并用pH调节剂调节pH至4.0～10.0，制成浸渍液；将抗纤维化药物溶液喷涂固定于医用材料表面，在浸渍液中静置处理即可形成抗纤维化药物缓释涂层。本发明制备方法简便，适用于多种医用器材表面，尤其是生物惰性基材，无需复杂的表面改性技术，通过简单浸涂即可实现。本发明缓释涂层具有良好的可控性，释药稳定，能有效控制药物早期释放率，防止植入早期快速释放所致的毒性作用。此外，本发明缓释涂层的主要成分为蛋白质和天然高分子物质，无毒无刺激，具有良好的生物相容性，在局部药物输送方面具有广阔的应用前景。

Description

一种抗纤维化药物缓释涂层及其制备方法
技术领域
本发明属于药物缓释技术领域，具体涉及一种抗纤维化药物缓释涂层及其制备方法。
背景技术
组织、器官的损伤及修复是当今医学界所面临的难题之一，最佳的组织修复方式应由同种细胞来修复，恢复组织的形态与功能。但是体内各组织细胞的增生能力不尽相同，如不能由同种细胞进行修复，则由成纤维细胞等间质细胞增生以修复组织缺损。这种修复方式虽然能保持组织器官结构的完整性，但同时也常伴有不同程度的纤维化及瘢痕形成，导致空腔脏器和管腔狭窄，影响人体正常的生理功能。对于良性的尿道、胆道和气管狭窄，手术修复和机械扩张是目前主要采用的治疗方法，但手术创伤，以及术后再狭窄等并发症严重限制了其治疗效果。抗纤维化药物多西紫杉醇和雷帕霉素及其衍生物通过调节细胞周期和胞外基质沉积等途径，有效抑制组织狭窄形成。但多西紫杉醇和雷帕霉素等常见的抗纤维化药物口服给药生物利用度低，个体吸收差异大，给药剂量难以控制，静脉注射需辅以增溶剂，易引起机体过敏反应。更重要的是，口服和静脉注射等全身给药方式，药物选择性低，靶向性差，血药浓度波动大，全身毒副作用明显。而局部药物输送系统因具有生物利用率高、全身不良反应小的优势，除了促进组织修复，在抗肿瘤、镇痛、抗炎和心脑血管介入治疗等方面具有广阔的应用前景。近年来，以生物可降解聚合物为基质的缓释涂层为局部药物输送提供了新的策略。但因酸性降解产物易在体内引起非细菌性炎症以及药物突释所致的副作用，限制了其实际临床使用价值。而将药物以共价键和载药基质以及材料表面结合，虽有效解决了药物突释的弊端，但通常需要复杂的化学反应在材料表面形成活性基团，不适合在多种医用材料表面应用。因此，基于多种医用植入物表面改性的理想缓释涂层应具备生物安全、黏附普适和释药稳定等特点。
发明内容
针对现有的缓释涂层技术早期突释明显，制备工艺复杂和生物相容性不佳等问题，本发明利用类淀粉样蛋白质在固体表面组装黏附的特点，提供一种能够在抗纤维化药物颗粒表面自组装形成稳定的类淀粉样蛋白薄膜并用于多种医用植入物表面的缓释涂层及其制备方法。
为解决上述问题，本发明采用的抗纤维化药物缓释涂层由下述方法制备得到：
1、将蛋白质、蛋白改性剂、添加剂加入去离子水中，混合均匀，并用pH调节剂调节pH至4.0～10.0，得到浸渍液；所述浸渍液中蛋白质的浓度为0.8～15mg/mL、蛋白改性剂的浓度为2～20mg/mL、添加剂的浓度为0.4～4mg/mL。
2、将抗纤维化药物溶液喷涂固定于医用材料表面，然后将固定有抗纤维化药物的医用材料置于步骤1的浸渍液中，静置1～3小时后取出，用去离子水清洗，室温干燥。
上述的蛋白质为溶菌酶、牛血清白蛋白、胰岛素、α-乳白蛋白、人血清白蛋白、纤维蛋白原、β-淀粉样蛋白、Aβ肽、朊蛋白、α-突触核蛋白、胱抑素C、亨廷顿蛋白、免疫球蛋白轻链中任意一种。
上述的蛋白改性剂为三(2-羧乙基)膦盐酸盐、半胱氨酸、还原性谷胱甘肽中任意一种或多种。
上述的添加剂为羧甲基纤维素钠、D-果糖、海藻酸、明胶、透明质酸、甘油中任意一种或多种。
上述步骤1中，优选浸渍液中蛋白质的浓度为2～10mg/mL、蛋白改性剂的浓度为5～15mg/mL、添加剂的浓度为0.5～2mg/mL。
上述步骤1中，进一步优选用pH调节剂调节pH至5.0～7.0，所述的pH调节剂为氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠中任意一种或多种。
上述步骤2中，所述抗纤维化药物包括亲水性抗纤维化药物和疏水性抗纤维化药物，其中亲水性抗纤维化药物包括丝裂霉素C及其类似物、博来霉素及其衍生物、苦参碱、常山酮中任意一种或多种的混合物。疏水性抗纤维化药物包括紫杉醇类药物(紫杉醇及其衍生物，多西紫杉醇及其衍生物)、长春花生物碱类药物(包括长春碱、长春新碱、长春地辛和长春瑞宾等)、5-氟尿嘧啶、蒽环类药物(阿霉素、表阿霉素等)、非甾体类抗炎药(布洛芬、吡罗昔康、美洛昔康、酮咯酸、氨基比林、帕瑞昔布、塞来昔布、尼美舒利、氟比洛芬酯等)、脂溶性抗生素(氟喹诺酮类、氯霉素类、新大环内酯、四环素、克林霉素)、喜树碱及其衍生物、雷帕霉素及其衍生物、环磷酰胺、盐酸表柔比星中任意一种或多种的混合物。
上述亲水性抗纤维化药物是以水或二甲基亚砜为溶剂配制而成；疏水性药物溶液是以甲醇、乙醇、异丙醇、二氯甲烷、丙酮、丁酮、四氢呋喃、二甲基亚砜中任意一种或多种的混合液为溶剂配制而成，抗纤维化药物的浓度为10～50mg/mL。
上述步骤2中，所述的医用材料包括下述材料中的任意一种：
(1)金属材料：不锈钢、钛及其合金、钴基合金、镍钛合金、镁及其合金、锌及其合金、铁及其合金；
(2)无机材料：二氧化硅、二氧化钛、碳素材料、硅、二氧化钛、氧化钛、氮化钛；
(3)高分子材料：涤纶、聚乙烯醇、聚乙烯、聚四氟乙烯、聚氯乙烯、聚苯乙烯、聚氨酯、聚丙烯、聚酰胺、聚碳酸酯、聚丙烯腈、聚丙烯酸及其衍生物、聚醚醚酮、硅橡胶、聚乳酸、聚乙交酯、聚丙交酯、聚己内酯；
(4)天然生物材料：可塑性淀粉基材料、海藻酸钠、胶原蛋白、纤维蛋白、透明质酸钠、明胶；
(5)人工合成多肽类水凝胶材料：聚L-谷胺酸、聚L-赖氨酸。
上述医用材料在使用前用乙醇和丙酮交替清洗后，去离子水超声清洗10分钟，氮气吹干。
上述步骤2中，将抗纤维化药物溶液喷涂固定于医用材料表面的工艺参数主要包括：超声频率为120kHz，超声功率为0.2～3.2W，超声喷涂溶液的流量为0.5～2mL/min，驱动设备的旋转速度为300～1200r/min，喷涂的速度为5～40mm/s，喷涂次数为1～4次，载气压力为2～8Pa。
本发明的有益效果如下：
1、本发明制备方法简便，普遍适用于多种医用器材表面，尤其是在生物惰性基材表面，无需复杂的表面改性技术，通过简单浸涂即可实现。且制备完成后涂层稳定，便于后续使用。
2、本发明能有效控制药物早期释放率，防止植入早期快速释放所致的毒性作用。
3、本发明抗纤维化药物缓释涂层具有良好的可控性，释药稳定，可以维持10～45天内药物持续释放，可以满足多种临床需求。
4、本发明缓释涂层的主要成分为蛋白质和天然高分子物质，无毒无刺激，具有良好的生物相容性，在局部药物输送方面具有广阔的应用前景。
附图说明
图1是未经处理的硅胶管和实施例1中覆有雷帕霉素缓释涂层的扫描电子显微镜照片，其中a是未经处理的硅胶管表面，b是覆有雷帕霉素缓释涂层硅胶管的断面，c是覆有雷帕霉素缓释涂层硅胶管的表面，d是c的局部放大图。
图2是实施例1和对比例1制备的载药硅胶管的体外释放曲线。
图3是将缓释涂层进行弯曲疲劳试验前后的扫描电子显微镜照片。
图4是缓释涂层的浸提液培养人原代尿道成纤维细胞(HUSF)24小时、48小时、72小时测定的细胞增殖实验结果。
具体实施方式
下面结合附图和实施例对本发明进一步详细说明，但本发明的保护范围不仅限于这些实施例。
实施例1
1、将0.5g牛血清白蛋白、0.7g三(2-羧乙基)膦盐酸盐和0.1g透明质酸加入100mL去离子水中，混合均匀，并用氢氧化钠调节pH至4.5，得到浸渍液；所述浸渍液中牛血清白蛋白的浓度为5mg/mL、三(2-羧乙基)膦盐酸盐的浓度为7mg/mL、透明质酸的浓度为1mg/mL。
2、将硅胶导管用乙醇和丙酮交替清洗后，用去离子水超声清洗10分钟，氮气吹干，然后将10mg/mL的雷帕霉素乙醇溶液喷涂固定于硅胶导管表面，得到覆有雷帕霉素药物的硅胶导管，其中喷涂的工艺参数为：超声频率为120kHz，超声功率为2W，超声喷涂溶液的流量为1mL/min，驱动设备的旋转速度为300r/min，喷涂的速度为20mm/s，喷涂次数为2次，载气压力为4Pa；再将覆有雷帕霉素药物的硅胶导管置于步骤1的浸渍液中，静置3小时后取出，用去离子水清洗，室温干燥，在硅胶导管表面形成雷帕霉素缓释涂层。
对比例1
在实施例1的步骤1中，将0.5g牛血清白蛋白和0.1g透明质酸加入100mL去离子水中，混合均匀，并用氢氧化钠调节pH至4.5，得到对比浸渍液；所述对比浸渍液中牛血清白蛋白的浓度为5mg/mL、透明质酸的浓度为1mg/mL。其他步骤与实施例1相同，在硅胶导管表面形成雷帕霉素缓释涂层。
实施例2
本实施例的步骤1中，将1g牛血清白蛋白、0.7g三(2-羧乙基)膦盐酸盐和0.4g透明质酸加入100mL去离子水中，混合均匀，并用氢氧化钠调节pH至4.5，得到浸渍液；所述浸渍液中牛血清白蛋白的浓度为10mg/mL、三(2-羧乙基)膦盐酸盐的浓度为7mg/mL、透明质酸的浓度为4mg/mL。其他步骤与实施例1相同，在硅胶导管表面形成雷帕霉素缓释涂层。
实施例3
本实施例的步骤1中，将0.5g牛血清白蛋白、0.7g三(2-羧乙基)膦盐酸盐和0.1g海藻酸加入100mL去离子水中，混合均匀，并用氢氧化钠调节pH至4.5，得到浸渍液；所述浸渍液中牛血清白蛋白的浓度为5mg/mL、三(2-羧乙基)膦盐酸盐的浓度为7mg/mL、海藻酸的浓度为1mg/mL。其他步骤与实施例1相同，在硅胶导管表面形成雷帕霉素缓释涂层。
实施例4
本实施例的步骤1中，将0.5gα-乳白蛋白、0.7g三(2-羧乙基)膦盐酸盐和0.1g透明质酸加入100mL去离子水中，混合均匀，并用氢氧化钠调节pH至5.0，得到浸渍液；所述浸渍液中α-乳白蛋白的浓度为5mg/mL、三(2-羧乙基)膦盐酸盐的浓度为7mg/mL、透明质酸的浓度为1mg/mL。本实施例步骤2中，将实施例1步骤2中的硅胶导管更换为聚氨酯导管，其他与实施例1相同，在聚氨酯导管表面形成雷帕霉素缓释涂层。
实施例5
本实施例的步骤1中，将0.5g溶菌酶、0.5g半胱氨酸和0.1g羧甲基纤维素钠加入100mL去离子水中，混合均匀，并用氢氧化钠调节pH至10.0，得到浸渍液；所述浸渍液中溶菌酶的浓度为5mg/mL、半胱氨酸的浓度为5mg/mL、羧甲基纤维素钠的浓度为1mg/mL。本实施例的步骤2中，将实施例1步骤2中的硅胶导管更换为乳胶导管，其他步骤与实施例1相同，在乳胶导管表面形成雷帕霉素缓释涂层。
实施例6
本实施例的步骤1中，将1.0g胰岛素、0.7g三(2-羧乙基)膦盐酸盐和0.1g甘油加入100mL去离子水中，混合均匀，并用氢氧化钠调节pH至5.0，得到浸渍液；所述浸渍液中胰岛素的浓度为10mg/mL、三(2-羧乙基)膦盐酸盐的浓度为7mg/mL、甘油的浓度为1mg/mL。本实施例的步骤2中，将实施例1步骤2中的硅胶导管更换为医用钛合金，其他与实施例1相同，在医用钛合金表面形成雷帕霉素缓释涂层。
实施例7
本实施例的步骤1中，将0.7g溶菌酶、0.7g还原性谷胱甘肽和0.1g明胶加入100mL去离子水中，混合均匀，并用氢氧化钠调节pH至7.0，得到浸渍液；所述浸渍液中溶菌酶的浓度为7mg/mL、还原性谷胱甘肽的浓度为7mg/mL、明胶的浓度为1mg/mL。其他步骤与实施例1相同，在硅胶导管表面形成雷帕霉素缓释涂层。
实施例8
本实施例的步骤1中，将0.5g溶菌酶、0.7g三(2-羧乙基)膦盐酸盐和0.2g D-果糖加入100mL去离子水中，混合均匀，并用氢氧化钠调节pH至7.0，得到浸渍液；所述浸渍液中溶菌酶的浓度为5mg/mL、三(2-羧乙基)膦盐酸盐的浓度为7mg/mL、D-果糖的浓度为2mg/mL。本实施例的步骤2中，将实施例1中的硅胶导管更换为聚甲基丙烯酸甲酯，其他与实施例1相同，在聚甲基丙烯酸甲酯表面形成雷帕霉素缓释涂层。
上述实施例中，所用的蛋白质也可用人血清白蛋白、纤维蛋白原、β-淀粉样蛋白、Aβ肽、朊蛋白、α-突触核蛋白、胱抑素C、亨廷顿蛋白、免疫球蛋白轻链中任意一种替换。
另外，本发明也可按照上述缓释涂层的制备方法，包封其他抗纤维化药物颗粒，如丝裂霉素C及其类似物、博来霉素及其衍生物、苦参碱、常山酮、紫杉醇类药物(紫杉醇及其衍生物，多西紫杉醇及其衍生物)、长春花生物碱类药物(包括长春碱、长春新碱、长春地辛和长春瑞宾等)、5-氟尿嘧啶、蒽环类药物(阿霉素、表阿霉素等)、非甾体类抗炎药(布洛芬、吡罗昔康、美洛昔康、酮咯酸、氨基比林、帕瑞昔布、塞来昔布、尼美舒利、氟比洛芬酯等)、脂溶性抗生素(氟喹诺酮类、氯霉素类、新大环内酯、四环素、克林霉素)、喜树碱及其衍生物、雷帕霉素衍生物、环磷酰胺、盐酸表柔比星中任意一种或多种的混合物，替换上述实施例1～9中雷帕霉素，也可以是雷帕霉素与这些药物颗粒中任意一种或多种的混合物。
为了证明本发明的有益效果，发明人对实施例1制备的缓释涂层进行了各种性能测试，具体试验如下：
1、抗纤维化药物缓释涂层的表面形貌
将实施例1中表面形成雷帕霉素缓释涂层的硅胶管清洗干燥后，通过FESEM观察表面形貌，由图1可见，在雷帕霉素药物颗粒表面可见蛋白质涂层。
2、体外释放
配制含0.5％wt聚氧乙烯醚的PBS缓冲液(pH＝7.4)作为缓释涂层体外释放介质，将实施例1和对比例1所得硅胶导管裁剪为长度为1cm的小段置于盛有10mL释放介质的试管中，平行测试十组。将试管放置于恒温摇床内，温度37℃，转速70rpm，在设定时间点精密移取0.5mL样品后，添加0.5mL新鲜释放介质，保持体积恒定。采用紫外分光光度计测量雷帕霉素的最大吸收波长λ＝279.8nm处的吸收值，根据药物标准曲线测得药物浓度，计算药物累计释放百分率，并绘制累计释放曲线(见图2)。与对比例1(不含有三(2-羧乙基)膦盐酸盐)相比，实施例1(含有三(2-羧乙基)膦盐酸盐)所得的缓释涂层可以稳定持续释放雷帕霉素44天，以上实验证明，牛血清白蛋白和透明质酸在药物颗粒表面的非特异性吸附层不具有缓释效果，缓释涂层的形成有赖于二硫键还原剂三(2-羧乙基)膦盐酸盐的作用。
3、涂层弯曲疲劳测试
为了测试缓释涂层耐受弯折的稳定性，利用拉力机对硅胶导管表面负载的缓释涂层进行疲劳弯折实验，具体包括内弯疲劳实验和外弯疲劳实验，弯曲半径为2cm。经过300次弯折后，涂层依然稳定黏附在硅胶导管之上，无裂痕和破碎(见图3)。
4、涂层的生物相容性评价
为了评价不含药物纯涂层的细胞毒性，将1g牛血清白蛋白、0.7g三(2-羧乙基)膦盐酸盐和0.2g透明质酸加入100mL去离子水中，混合均匀，并用氢氧化钠调节pH至4.5，混合均匀后将清洁硅胶片浸泡于其中，反应3小时后，清洗干燥。紫外线消毒灭菌1小时后，将上述样品和清洁硅胶片分别浸泡于含有10％胎牛血清的DMEM培养基中，在37℃、5％二氧化碳培养箱中浸提1天，获得无药物缓释涂层浸提液和空白浸提液。人原代尿道成纤维细胞(HUSF)按照3000个/孔的密度接种于96孔板中培养，待细胞贴壁后，加入浸提液继续在37℃、5％二氧化碳培养箱内孵育，培养24小时、48小时和72小时后利用MTT检测两组细胞的增殖活力，结果如图4所示。结果表明，使用缓释涂层浸提液培养HUSF 24小时、48小时和72小时后，细胞存活率均在95％以上，表明该缓释涂层具有良好的细胞相容性。

Claims (9)

1.一种抗纤维化药物缓释涂层的制备方法，其特征在于：
(1)将蛋白质、蛋白改性剂、添加剂加入去离子水中，混合均匀，并用pH调节剂调节pH至4.0～10.0，得到浸渍液；所述浸渍液中蛋白质的浓度为0.8～15mg/mL、蛋白改性剂的浓度为2～20mg/mL、添加剂的浓度为0.4～4mg/mL；
上述的蛋白质为溶菌酶、牛血清白蛋白、胰岛素、α-乳白蛋白、人血清白蛋白、纤维蛋白原、β-淀粉样蛋白、Aβ肽、朊蛋白、α-突触核蛋白、胱抑素C、亨廷顿蛋白、免疫球蛋白轻链中任意一种；
上述的蛋白改性剂为三(2-羧乙基)膦盐酸盐、半胱氨酸、还原性谷胱甘肽中任意一种或多种；
上述的添加剂为羧甲基纤维素钠、D-果糖、海藻酸、明胶、透明质酸、甘油中任意一种或多种；
(2)将抗纤维化药物溶液喷涂固定于医用材料表面，然后将固定有抗纤维化药物的医用材料置于步骤(1)的浸渍液中，静置1～3小时后取出，用去离子水清洗，室温干燥。
2.根据权利要求1所述的抗纤维化药物缓释涂层的制备方法，其特征在于：步骤(1)中，所述浸渍液中蛋白质的浓度为2～10mg/mL、蛋白改性剂的浓度为5～15mg/mL、添加剂的浓度为0.5～2mg/mL。
3.根据权利要求1所述的抗纤维化药物缓释涂层的制备方法，其特征在于：步骤(1)中，用pH调节剂调节pH至5.0～7.0。
4.根据权利要求1或3所述的抗纤维化药物缓释涂层的制备方法，其特征在于：步骤(1)中，所述的pH调节剂为氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠中任意一种或多种。
5.根据权利要求1所述的抗纤维化药物缓释涂层的制备方法，其特征在于：步骤(2)中，所述抗纤维化药物包括亲水性抗纤维化药物和疏水性抗纤维化药物，其中亲水性抗纤维化药物包括丝裂霉素C及其类似物、博来霉素及其衍生物、苦参碱、常山酮中任意一种或多种的混合物；疏水性抗纤维化药物包括紫杉醇类药物、长春花生物碱类药物、5-氟尿嘧啶、蒽环类药物、非甾体类抗炎药、脂溶性抗生素、喜树碱及其衍生物、雷帕霉素及其衍生物、环磷酰胺、盐酸表柔比星中任意一种或多种的混合物。
6.根据权利要求5所述的抗纤维化药物缓释涂层的制备方法，其特征在于：步骤(2)中，所述亲水性抗纤维化药物是以水或二甲基亚砜为溶剂配制而成；疏水性药物溶液是以甲醇、乙醇、异丙醇、二氯甲烷、丙酮、丁酮、四氢呋喃、二甲基亚砜中任意一种或多种的混合液为溶剂配制而成，抗纤维化药物的浓度为10～50mg/mL。
7.根据权利要求1所述的抗纤维化药物缓释涂层的制备方法，其特征在于：步骤(2)中，所述的医用材料包括下述材料中的任意一种：
(1)金属材料：不锈钢、钛及其合金、钴基合金、镍钛合金、镁及其合金、锌及其合金、铁及其合金；
(2)无机材料：二氧化硅、二氧化钛、碳素材料、硅、二氧化钛、氧化钛、氮化钛；
(3)高分子材料：涤纶、聚乙烯醇、聚乙烯、聚四氟乙烯、聚氯乙烯、聚苯乙烯、聚氨酯、聚丙烯、聚酰胺、聚碳酸酯、聚丙烯腈、聚丙烯酸及其衍生物、聚醚醚酮、硅橡胶、聚乳酸、聚乙交酯、聚丙交酯、聚己内酯；
(4)天然生物材料：可塑性淀粉基材料、海藻酸钠、胶原蛋白、纤维蛋白、透明质酸钠、明胶；
(5)人工合成多肽类水凝胶材料：聚L-谷胺酸、聚L-赖氨酸。
8.根据权利要求1所述的抗纤维化药物缓释涂层的制备方法，其特征在于：步骤(2)中，将抗纤维化药物溶液喷涂固定于医用材料表面的工艺参数主要包括：超声频率为120kHz，超声功率为0.2～3.2W，超声喷涂溶液的流量为0.5～2mL/min，驱动设备的旋转速度为300～1200r/min，喷涂的速度为5～40mm/s，喷涂次数为1～4次，载气压力为2～8Pa。
9.根据权利要求1所述的方法制备得到的抗纤维化药物缓释涂层。
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