CN111770934A - 修饰的脂化松弛素b链肽及其治疗用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及具有下式(I)的生物活性单链松弛素肽：Nter‑Ac‑X10‑E‑G‑R‑E‑X15‑V‑R‑X18‑X19‑I‑X21‑X22‑E‑G‑X25‑S‑X27‑X28‑X29‑X30‑X31‑X32‑X33‑NH2‑Cter或其盐或溶剂化物。本发明还涉及包含至少一种本发明的肽的药物组合物，并且所述肽或药物组合物用于其作为药物的用途。
Description
技术领域
本发明涉及能够激活RXFP1受体的松弛素-2的B链的肽类似物。
具体地，本发明涉及能够激活RXFP1受体的松弛素-2的B链的脂化肽类似物。
此外，本发明提供了至少包含所述肽的药物组合物，以及根据本发明的肽或其药物组合物，用于其作为药物的用途，并且特别是用于其在治疗和/或预防涉及RXFP1受体的各种疾病或病症，更具体地选自以下的疾病或病症方面的用途：
-由以下组成的组：纤维化；纤维化疾病，特别是全身性硬化症、硬皮病和纤维肌痛；特发性肺纤维化；涉及纤维化的肾脏疾病；肺动脉高压和先兆子痫；
-由心脏和血管疾病组成的组，特别是由急性或慢性心力衰竭、收缩或舒张性心力衰竭、冠状动脉疾病、动脉粥样硬化、微血管性心绞痛和糖尿病的心血管并发症组成的组；和/或
-由以下组成的组：肾功能衰竭，特别是肝硬化中的肾功能不全；慢性肾脏疾病和急性肾脏损伤。
背景技术
人松弛素-2(H2松弛素)是具有53个氨基酸的6-kDa肽激素。其结构由两条独立的多肽链组成，即通过两个二硫(S-S)键交联的H2松弛素链A(SEQ ID NO:100)和H2松弛素链B(SEQ ID NO:101)，其中第三链内S-S键位于A链中，如下所示：
H2松弛素A链：H-Gln-Leu-Tyr-Ser-Ala-Leu-Ala-Asn-Lys-Cys*-Cys**-His-Val-Gly-Cys*-Thr-Lys-Arg-Ser-Leu-Ala-Arg-Phe-Cys***-OH(SEQ ID NO:100)
H2松弛素B链：H-Asp-Ser-Trp-Met-Glu-Glu-Val-Ile-Lys-Leu-Cys**-Gly-Arg-Glu-Leu-Val-Arg-Ala-Gln-Ile-Ala-Ile-Cys***-Gly-Met-Ser-Thr-Trp-Ser-OH(SEQ IDNO:101)
其中Cys*、Cys**和Cys***表示具有相同标记的半胱氨酸之间的二硫键。
松弛素-2是由黄体(corpus luteum)产生的天然存在的肽激素，其在女性怀孕的前三个月期间在循环中达到峰值。松弛素-2属于胰岛素样肽家族，其成员在与被分类为松弛素家族肽(RXFP)受体(RXFP1、RXFP2、RXFP3和RXFP4)的不同种类的受体结合后发挥多种作用。
RXFP1是松弛素的主要受体。RXFP1含有在氨基末端处具有单一低密度脂蛋白A类(LDLa)模块的大型胞外结构域，和10个胞外富含亮氨酸的重复结构域(LRR)，随后是7个跨膜(7TM)螺旋结构域。RXFP1的LDLa模块通过32个残基的接头连接到LRR结构域。
RXFP1的激活是复杂的多步骤过程。先前的研究已表明，H2松弛素B链的精氨酸盒(RxxxRxxI/V，其中x是任何残基)的Arg13、Arg17和Ile20与位于RXFP1的LRR结构域的LRR4-8上的Asp231、Asp279、Glu233和Glu277结合。单独的配体结合不足以激活所述受体。尽管与胞外结构域结合，但LDLa模块的截短或取代导致无活性的受体。一项交换RXFP1和RXFP2的LDLa模块的研究(Bruell,S.等人,Front.Endocrinol.(Lausanne)4,171(2013))强调了接头在受体激活方面的作用。跨膜结构域的LRR(高亲和力位点)和第一外环(低亲和力位点)参与松弛素结合，而涉及外环2的受体激活需要LDLa模块(Sethi A.等人NatureCommunications(2016))。
在一些物种中，松弛素还可以激活RXFP2，所述RXFP2是针对胰岛素样肽3(INSL3)的含有天然富亮氨酸重复序列的GPCR。这表明潜在的交叉反应性可能与松弛素的各种生物活性相关，尽管目前尚无证据表明松弛素仅通过RXFP2发挥生理作用。
最近公布的数据显示，在激动剂激活在人与啮齿动物之间在ECL3结构域中具有特定差异的RXFP1的能力方面存在种间差异(Huang等人Frontiers in Endocrinology 2015年8月17日；6:128)。同时，描述针对一些松弛素衍生的单链模拟物的有偏向的激动剂活性(Hossain等人Chem.Sci.,2016,7,3805)。然而，基于IUPHAR命名法，RXFP1是Gs偶联受体，并且RXFP1的主要信号传导途径导致cAMP(环状单磷酸腺苷)积累。
松弛素最初被鉴定为一种妊娠激素，不仅参与子宫重塑和胚胎植入，而且参与孕妇的血流动力学适应。这包括降低血管阻力，增加心输出量和增加GFR，这是一种旨在改善心脏后负荷的效应组合。这些特性导致在急性心力衰竭的情况下，在几个临床试验中使用重组人松弛素2。
松弛素的归因于肾脏和全身脉管系统的改变的有益心血管作用已经在临床前研究和II期临床试验中在充血性和急性心力衰竭患者中得到证实。在有意识的血压正常和高血压的雄性和雌性大鼠中，松弛素的急性静脉内和慢性皮下给予增加心输出量和总体动脉顺应性，并降低全身血管阻力，而不影响平均动脉压。
也已显示松弛素在高血压大鼠模型中降低平均动脉压。松弛素的血管作用扩展到被动壁顺应性的改变。在大鼠和小鼠中的慢性皮下松弛素输注增加小型肾脏、肠系膜、子宫和颈动脉的动脉顺应性。此外，松弛素在心脏和肾脏纤维化的动物模型中具有抗纤维化特性。
因此，松弛素可以通过降低后负荷和减轻心脏活动而有益于患有慢性心力衰竭的患者，以及有益于患有肺动脉高压、患有射血分数降低或保持的心力衰竭的患者，并且有益于患有纤维化疾病(包括系统性硬化症、特发性肺纤维化和涉及纤维化的任何肾脏疾病)的患者。
因此，松弛素-2显然具有很高的治疗意义。
然而，H2-松弛素复合物的异二聚体结构使其化学合成和纯化困难，这导致最终产物产量低(Curr.Opin.Chem.Biol.2014,22,47-55)。
因此，人们有兴趣获得具有松弛素激活RXFP1受体的能力的稳定松弛素肽，并且更具体地是保留了松弛素的生物活性，同时在结构上比天然松弛素更简单的肽。
与H2-松弛素相比，结构更简单的肽可能需要更简单且更有效的合成。从而降低与H2-松弛素合成相关的治疗成本。
此外，由于其较简单和较小的结构，与天然松弛素相比，此类肽可以展现出改善的摄取，从而导致改善的体内治疗活性。
文献中已描述了几种简化的H2-松弛素类似物。M.A.Hossain等人(J.Biol.Chem.(2011),43,3755)鉴定了H2-松弛素的最小结构，表明其B链可以在N末端处被截短多达6或7个氨基酸，而效力损失极小。此出版物中描述的结构是双链松弛素类似物，与天然H2-松弛素相比，其仍难以合成并且没有优势。
进行了进一步尝试以简化松弛素家族肽。最近，M.A.Hossain等人在Chem.Sci.(2016),7,3805-3819和WO 2015/157829中提出了仅包含H2-松弛素B链的RXFP1激动剂肽。然而，如本文本中所示，WO 2015/157829的肽表现出不足以激活RXFP1受体的能力。
因此，需要能够激活RXFP1受体，特别是具有提高的激活RXFP1受体的能力的松弛素-2的B链的新肽类似物。
还需要新的修饰的松弛素肽，其具有简单的结构，特别是比已知的松弛素-肽更简单的结构，并且具有提高的激活RXFP1受体的能力。
发明内容
本发明旨在满足上述要求。
发明人确实提供了新的修饰的松弛素肽，并且特别是脂化的肽，其与现有技术中提出的最早简化的松弛素家族肽相比显示显著提高的激活RXFP1受体的能力，如以下实施例中所示。
如以下所述，发明人已对天然松弛素B链氨基酸序列进行了若干缺失和修饰，从而导致与天然松弛素和现有技术中已经提出的松弛素肽相比，具有改善特性的较短肽。具体地，所附实验证明，肽B7-33 C11.23S(SEQ ID NO:102)和来自WO 2015/157829的类似肽AcB7-33 C11.23S(SEQ ID NO:103)和KKKK(AcB7-29 C11.23S)(SEQ ID NO:104)对RXFP1的50％激活浓度(EC50)分别为1641nM、929nM和206nM，而在用于选择本发明肽的细胞测定中，用根据本发明的脂化肽获得的EC50值从36.4nM下降到0.07nM。此外，本发明的大多数所测试肽的EC50值低于或等于5nM。
此外，尽管下文的现有技术表明，松弛素的B链不能被截短多于7个氨基酸(J.Biol.Chem.(2011),43,3755；WO 2015/157829)而不显著降低效力，但本发明的肽在N末端(Nter)处被截短9个氨基酸，并且仍对RXFP1受体显示高活性。
与WO 2015/157829的RXFP1激动剂肽相比，本发明的肽展示改善的在pH 4.5或pH7.5下的溶解度、改善的大鼠和人血浆或血液稳定性以及体内半衰期。
这些特性将允许在宽浓度范围内配制本发明的肽以用作药物，所述药物将在更长的时间段内保持其体内功效，从而允许例如每天一次通过静脉内或皮下途径进行给予。
因此，本发明的目的之一涉及具有下式(I)的肽：
Nter-Ac-X10-E-G-R-E-X15-V-R-X18-X19-I-X21-X22-E-G-X25-S-X27-X28-X29-X30-X31-X32-X33-NH2-Cter
其中：
Nter表示所述肽的N末端；
Cter表示所述肽的C末端；
Ac表示乙酰基；
X10表示选自亮氨酸、2-氨基-异丁酸(Aib)、Nε-乙酰基-赖氨酸(K(Ac))和α-甲基-亮氨酸(Mel)的氨基酸；
E表示谷氨酸(Glu)；
G表示甘氨酸(Gly)；
R表示精氨酸(Arg)；
X15表示选自赖氨酸(Lys)、精氨酸(Arg)、高赖氨酸(Hly)、高精氨酸(Har)、鸟氨酸(Orn)、谷氨酰胺(Gln)、苯丙氨酸(Phe)和亮氨酸(Leu)的氨基酸；
V表示缬氨酸(Val)；
X18表示选自丙氨酸(Ala)、2-氨基-异丁酸(Aib)、亮氨酸(Leu)、Nε-乙酰基-赖氨酸(K(Ac))和谷氨酰胺(Gln)的氨基酸；
X19表示选自赖氨酸(Lys)、Nε-乙酰基-赖氨酸(K(Ac))、瓜氨酸(Cit)、谷氨酰胺(Gln)、丙氨酸(Ala)和2-氨基-异丁酸(Aib)的氨基酸；
I表示异亮氨酸(Ile)；
X21表示选自2-氨基-异丁酸(Aib)和丙氨酸(Ala)的氨基酸；
X22表示选自2-氨基-异丁酸(Aib)和异亮氨酸(Ile)的氨基酸；
X25表示以下结构：
其中：
-*表示与式(I)中X25之前的甘氨酸的共价键；
-◆表示与式(I)中X25之后的丝氨酸的共价键；并且
Z表示式(II)的基团：
–[(PEGxx)b(gE)cCd]，
b和c独立地表示1、2、3、4或5；
PEGxx独立地表示选自PEG2、PEG2DGA和TTDS的聚乙二醇衍生物；
gE表示γ-谷氨酸；并且
Cd表示线性饱和的C12-C22酰基；
S表示丝氨酸(Ser)；
X27表示选自苏氨酸(Thr)、赖氨酸(Lys)、精氨酸(Arg)和谷氨酰胺(Gln)的氨基酸；
X28表示选自色氨酸(Trp)、苯丙氨酸(Phe)、5-氟-色氨酸(Trp(5F))、5-氯-色氨酸(Trp(5Cl))、5-甲氧基-色氨酸(Trp(5OMe))、酪氨酸(Tyr)、4-氟-苯丙氨酸(Pfp)、1-萘基丙氨酸(1-Nal)、2-萘基丙氨酸(2-Nal)、α-甲基-色氨酸(Mtr)、α-甲基-苯丙氨酸(Mph)和5-羟基-色氨酸(Wox)的氨基酸；
X29表示选自丝氨酸(Ser)、D-丝氨酸(Dser)、2-氨基-异丁酸(Aib)、苏氨酸(Thr)、α-甲基-丝氨酸(Mse)、Nε-乙酰基-赖氨酸(K(Ac))和缬氨酸(Val)的氨基酸；
X30表示选自2-氨基-异丁酸(Aib)、α-甲基-赖氨酸(Mly)、D-赖氨酸(Dlys)、赖氨酸、高赖氨酸(Hly)、鸟氨酸(Orn)、精氨酸(Arg)和α-甲基-精氨酸(Mar)的氨基酸；
X31表示选自精氨酸(Arg)、Nω-甲基-精氨酸(Rme)、丙氨酸(Ala)、Nω,Nω'-二甲基-精氨酸(Rds，对称的二甲基精氨酸)和瓜氨酸(Cit)的氨基酸；
X32表示选自赖氨酸(Lys)、丙氨酸(Ala)、精氨酸(Arg)、Nε-乙酰基-赖氨酸(K(Ac))和Nε,Nε,Nε-三甲基-赖氨酸(Tml)的氨基酸；并且
X33表示选自赖氨酸(Lys)、Nε-乙酰基-赖氨酸(K(Ac))、亮氨酸(Leu)、精氨酸(Arg)和丙氨酸(Ala)的氨基酸；
或其盐或溶剂化物。
在特定的实施方案中，本发明提供了具有式(I)的肽或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中所述肽能够激活RXFP1受体。
本发明的另一个目的是药物组合物，其包含至少一种根据本发明的肽或其药学上可接受的盐或溶剂化物，以及至少一种药学上可接受的载体。
本发明的另一个目的涉及本发明的肽、其药学上可接受的盐或溶剂化物，或其根据本发明的药物组合物，用于其作为药物的用途。
因此，本发明进一步涉及本发明的肽、其药学上可接受的盐或溶剂化物或其根据本发明的药物组合物，用于其在治疗和/或预防涉及RXFP1受体的各种疾病或病症，更具体地在治疗和/或预防选自以下的疾病或病症方面的用途：
-由以下组成的组：纤维化；纤维化疾病，特别是全身性硬化症、硬皮病和纤维肌痛；特发性肺纤维化；涉及纤维化的肾脏疾病；肺动脉高压和先兆子痫；
-由心脏和血管疾病组成的组，特别是由急性或慢性心力衰竭、收缩或舒张性心力衰竭、冠状动脉疾病、动脉粥样硬化、微血管性心绞痛和糖尿病的心血管并发症组成的组；和/或
-由以下组成的组：肾功能衰竭特别是肝硬化中的肾功能不全、慢性肾脏疾病和急性肾脏损伤。
在一个实施方案中，所述疾病或病症可以选自心脏和血管疾病，特别地选自急性或慢性心力衰竭、收缩或舒张性心力衰竭、冠状动脉疾病、动脉粥样硬化、微血管性心绞痛和糖尿病的心血管并发症。
具体实施方式
定义
如本文所用：
-在本发明的式中所使用的其中y具有不同值的“Xy”表示如在所述式的定义中所定义的氨基酸。y表示所述氨基酸在松弛素-2的天然B链中的位置。例如，X10表示松弛素-2的天然B链的氨基酸序列的位置10中的氨基酸。
-“药学上可接受的载体”旨在用于包含本发明的肽的流体，尤其是液体，使得所述药物组合物是生理上可耐受的，即可以在没有毒性或过度不适感的情况下给予至个体身体。
-根据本发明的“生物活性”肽是能够激活RXFP1受体的肽。
-当适用时，本发明的肽中的氨基酸可以各自独立地是L-氨基酸或D-氨基酸。在特定的实施方案中，根据本发明的氨基酸是L-氨基酸。在本文本中，如果没有指示关于给定氨基酸的L-或D-形式的信息，则此氨基酸是L-氨基酸。
-Nter和Cter是常规标签，分别用于表示本发明的肽的N末端和肽的C末端。
-根据本发明的“肽”或“松弛素肽”是根据本发明的修饰的脂化的松弛素B链肽。具体地，这样的“肽”或“松弛素肽”意指具有生物活性的肽，即展示出通常与松弛素相关的生物活性，并且特别是如上文所示能够激活RXFP1受体的肽。当与天然存在的或天然的松弛素的活性相比，或者甚至当与已经公开的不同于本发明的肽的松弛素肽相比时，由根据本发明的修饰肽展示的这种松弛素生物活性的水平可以是等同的或有利地提高的。
-如本文本中与松弛素结合使用的术语“天然的”是指天然存在的或野生型分子。
-“预防”旨在意指减少所考虑的现象表现的风险。这种减少可以是全部或部分的，即导致的风险程度低于根据本发明使用之前预先存在的风险。
-“治疗”旨在意指减少或甚至消除所考虑的不希望的病症或疾病。
-“个体”或“患者”意指受根据本发明考虑的病症影响或可能受其影响的人或非人哺乳动物。所述个体尤其是人类。
本发明人设计了新的修饰的肽，特别是脂化的肽。
发明人在本文中意外地发现，与本领域已知的单B链松弛素相比，根据本发明的较短且显著修饰的肽，即根据本发明的氨基酸序列，具有更优的生物活性，特别是更优的激活RXFP1受体的能力。
本发明的肽
根据本发明的肽的特征在于它们具有式(I)：
Nter-Ac-X10-E-G-R-E-X15-V-R-X18-X19-I-X21-X22-E-G-X25-S-X27-X28-X29-X30-X31-X32-X33-NH2-Cter
其中：
Nter表示所述肽的N末端；
Cter表示所述肽的C末端；
Ac表示乙酰基；
X10表示选自亮氨酸、2-氨基-异丁酸、Nε-乙酰基-赖氨酸和α-甲基-亮氨酸的氨基酸；
E表示谷氨酸；
G表示甘氨酸；
R表示精氨酸；
X15表示选自赖氨酸、精氨酸、高赖氨酸，高精氨酸、鸟氨酸、谷氨酰胺、苯丙氨酸和亮氨酸的氨基酸；
V表示缬氨酸；
X18表示选自丙氨酸、2-氨基-异丁酸、亮氨酸、Nε-乙酰基-赖氨酸和谷氨酰胺的氨基酸；
X19表示选自赖氨酸、Nε-乙酰基-赖氨酸、瓜氨酸、谷氨酰胺、丙氨酸和2-氨基-异丁酸的氨基酸；
I表示异亮氨酸；
X21表示选自2-氨基-异丁酸和丙氨酸的氨基酸；
X22表示选自2-氨基-异丁酸和异亮氨酸的氨基酸；
X25表示以下结构：
其中：
-*表示与式(I)中X25之前的甘氨酸的共价键；
-◆表示与式(I)中X25之后的丝氨酸的共价键；并且
Z表示式(II)的基团：
–[(PEGxx)b(gE)cCd]，
b和c独立地表示1、2、3、4或5；
PEGxx独立地表示选自PEG2、PEG2DGA和TTDS的聚乙二醇衍生物；
gE表示γ-谷氨酸；并且
Cd表示线性饱和的C12-C22酰基；
S表示丝氨酸；
X27表示选自苏氨酸、赖氨酸、精氨酸和谷氨酰胺的氨基酸；
X28表示选自色氨酸、苯丙氨酸、5-氟-色氨酸、5-氯-色氨酸、5-甲氧基-色氨酸、酪氨酸、4-氟-苯丙氨酸、1-萘基丙氨酸、2-萘基丙氨酸、α-甲基-色氨酸、α-甲基-苯丙氨酸和5-羟基-色氨酸的氨基酸；
X29表示选自丝氨酸、D-丝氨酸、2-氨基-异丁酸、苏氨酸、α-甲基-丝氨酸、Nε-乙酰基-赖氨酸和缬氨酸的氨基酸；
X30表示选自2-氨基-异丁酸、α-甲基-赖氨酸、D-赖氨酸、赖氨酸、高赖氨酸、鸟氨酸、精氨酸和α-甲基-精氨酸的氨基酸；
X31表示选自精氨酸、Nω-甲基-精氨酸、丙氨酸、Nω,Nω'-二甲基-精氨酸和瓜氨酸的氨基酸；
X32表示选自赖氨酸、丙氨酸、精氨酸、Nε-乙酰基-赖氨酸和Nε,Nε,Nε-三甲基-赖氨酸的氨基酸；
X33表示选自赖氨酸、Nε-乙酰基-赖氨酸、亮氨酸、精氨酸和丙氨酸的氨基酸；或其盐或溶剂化物。
本发明还包括本文定义的式(I)或(Ia)的肽的盐，在一个实施方案中为药学上可接受的盐，例如作为与无机酸如盐酸、硫酸、硝酸、氢溴酸、磷酸、高氯酸、硫氰酸和硼酸的酸加合物的盐；或者与有机酸如甲酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、乙醇酸、柠檬酸、酒石酸、琥珀酸、葡萄糖酸、乳酸、丙二酸、富马酸、邻氨基苯甲酸、苯甲酸、肉桂酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、萘磺酸和对氨基苯磺酸的酸加合物的盐；以及与金属如碱金属(例如钠、钾、锂)、锌和铝的盐。
在一个实施方案中，所述肽的盐是药学上可接受的盐，例如与盐酸、硫酸、磷酸、甲酸、乙酸、丙酸、乙醇酸、柠檬酸、酒石酸、琥珀酸、葡萄糖酸、乳酸、丙二酸、富马酸、邻氨基苯甲酸、苯甲酸、肉桂酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、萘磺酸和对氨基苯磺酸的酸加合物；以及与金属如碱金属(例如钠、钾、锂)和锌的盐。
本发明还包括具有上式(I)或(Ia)的肽的溶剂化物，在一个实施方案中为药学上可接受的溶剂化物。
溶剂化物意指本发明的化合物或其盐与溶剂分子(例如有机溶剂分子和/或水)的复合物。
根据本发明的实施方案，本发明还包括本发明的肽的药学上可接受的盐或溶剂化物。
如所说明，根据本发明的肽是氨基酸序列。
根据标准多肽命名法(J.Biol.Chem.,243:3552-59(1969))，本发明中使用的α-氨基酸残基的缩写如下：
| 单字母代码 | 三字母代码 | 氨基酸 |
| A | Ala | 丙氨酸 |
| C | Cys | 半胱氨酸 |
| D | Asp | 天冬氨酸或天冬氨酸盐 |
| E | Glu | 谷氨酸或谷氨酸盐 |
| F | Phe | 苯丙氨酸 |
| G | Gly | 甘氨酸 |
| H | His | 组氨酸 |
| I | Ile | 异亮氨酸 |
| K | Lys | 赖氨酸 |
| L | Leu | 亮氨酸 |
| M | Met | 甲硫氨酸 |
| N | Asn | 天冬酰胺 |
| P | Pro | 脯氨酸 |
| Q | Gln | 谷氨酰胺 |
| R | Arg | 精氨酸 |
| S | Ser | 丝氨酸 |
| T | Thr | 苏氨酸 |
| V | Val | 缬氨酸 |
| W | Trp | 色氨酸 |
| Y | Tyr | 酪氨酸 |
对于非天然或修饰的氨基酸，使用以下缩写：
在根据本发明的所有式中，在通过使用上述缩写和Xy表示例如X18来表示氨基酸序列的情况下，例如，左和右取向呈氨基末端到羧基末端的常规方向。
因此，例如，当X28表示选自色氨酸、5-氟-色氨酸、5-氯-色氨酸、5-甲氧基-色氨酸、酪氨酸、苯丙氨酸、4-氟-苯丙氨酸、1-萘基丙氨酸、2-萘基丙氨酸、α-甲基-色氨酸、α-甲基-苯丙氨酸和5-羟基-色氨酸的氨基酸时，所述氨基酸的N末端或氨基与由X27表示的氨基酸连接，并且所述氨基酸的C末端或羧基与由X29表示的氨基酸连接。
在其N末端(Nter)端部上，本发明的肽被乙酰基(Ac):CH3C(O)-取代。
在其C末端(Cter)端部上，本发明的肽被-NH2基团取代。
在其位置X25上，本发明的肽包含以下结构：
此结构对应于赖氨酸氨基酸，其中：
-阿耳法(α)氮原子(*)(即基于根据本发明的式中表示的Nter-Cter取向，用X25的Nter的基团)通过共价键，特别是通过肽键，与所述肽的前一部分，即与位置24(X24)中的甘氨酸结合；
-羧基的碳原子(◆)(即基于根据本发明的式中表示的Nter-Cter取向，用X25的Cter中的基团)通过共价键，特别是通过肽键，与所述肽在位置X25之后的部分，即与位置26(X26)中的丝氨酸结合；并且
-其侧链的氮原子与Z基团结合。
此Z基团被定义为式(II)：
–[(PEGxx)b(gE)cCd]，
在式(II)中，-表示与X25中赖氨酸结构的侧链的氮原子的共价键合。
b和c独立地表示1、2、3、4或5，特别是2、3、4或5。
在特定的实施方案中，b表示2、3、4或5。
在特定的实施方案中，c表示2、3或4。
在优选的实施方案中，b表示2、3、4或5，并且c独立地表示2、3或4。
本发明的式中的PEGxx独立地表示选自PEG2、PEG2DGA和TTDS的聚乙二醇衍生物。
所述基团定义如下：
其中，在式(II)的(PEGxx)b中，Δ表示与(gE)c基团的共价键，并且□表示将式(II)的基团与X25中赖氨酸结构的侧链的氮原子连接的共价键。
在特定的实施方案中，(PEGxx)b表示选自(TTDS)2、(TTDS)3、(PEG2DGA)3、(PEG2)3、(PEG2)4和(PEG2)5的聚乙二醇衍生物。
如先前所指出的，也可以表示为γE、gGlu或γGlu的gE表示γ-谷氨酸。此氨基酸具有以下结构：
其中，当在式(II)中作为(gE)c表示时，△表示与Cd的共价键，并且□表示与(PEGxx)b基团的共价键。
Cd表示线性饱和的C12-C22酰基，特别是选自C12(Lau)、C14(Myr)、C15(Penta)、C16(Palm)、C17(Hepta)、C18(Stea)、C20(Eico)和C22(Doco)酰基的线性饱和的酰基。在一个实施方案中，Ck表示选自C12(Lau)、C14(Myr)、C15(Penta)、C16(Palm)、C17(Hepta)或C18(Stea)酰基的线性饱和的酰基，特别是线性饱和的C14、C16或C18酰基，并且甚至更特别是线性的C16或C18酰基。
在特定的实施方案中，Cd表示线性饱和的C12酰基。本发明的线性饱和的C12酰基是月桂酰基(在本文本中也表示为“Lau”)。
在特定的实施方案中，Cd表示线性饱和的C14酰基。本发明的线性饱和的C14酰基是肉豆蔻酰基(在本文本中也表示为“Myr”)。
在特定的实施方案中，Cd表示线性饱和的C15酰基。本发明的线性饱和的C15酰基是十五烷酰基(在本文本中也表示为“Penta”)。
在特定的实施方案中，Cd表示线性饱和的C16酰基。本发明的线性饱和的C16酰基是棕榈酰基(在本文本中也表示为“Palm”)。
在特定的实施方案中，Cd表示线性饱和的C17酰基。本发明的线性饱和的C17酰基是十七烷酰基(在本文本中也表示为“Hepta”)。
在另一个特定的实施方案中，Cd表示线性饱和的C18酰基。本发明的线性饱和的C18酰基是硬脂酰基(在本文本中也表示为“Stea”)。
在另一个特定的实施方案中，Cd表示线性饱和的C20酰基。本发明的线性饱和的C20酰基是二十烷酰基(在本文本中也表示为“Eico”)。
在另一个特定的实施方案中，Cd表示线性饱和的C22酰基。本发明的线性饱和的C22酰基是二十二烷酰基(在本文本中也表示为“Doco”)。
在特定的实施方案中，Z选自-(TTDS)2-(γ谷氨酸)3-棕榈酰基(-(TTDS)2-(gE)3-Palm)、-(TTDS)3-(γ谷氨酸)3-棕榈酰基(-(TTDS)3-(gE)3-Palm)、-(PEG2DGA)3-(γ谷氨酸)3-棕榈酰基(-(PEG2DGA)3-(gE)3-Palm)、-(PEG2)4-(γ谷氨酸)3-棕榈酰基(-(PEG2)4-(gE)3-Palm)、-(TTDS)2-(γ谷氨酸)2-棕榈酰基(-(TTDS)2-(gE)2-Palm)、-(TTDS)2-(γ谷氨酸)3-硬脂酰基(-(TTDS)2-(gE)3-Stea)、-(TTDS)3-(γ谷氨酸)3-硬脂酰基(-(TTDS)3-(gE)3-Stea)、-(PEG2DGA)3-(γ谷氨酸)3-硬脂酰基(-(PEG2DGA)3-(gE)3-Stea)、-(PEG2DGA)3-(γ谷氨酸)4-硬脂酰基(-(PEG2DGA)3-(gE)4-Stea)、-(PEG2)3-(γ谷氨酸)3-棕榈酰基(-(PEG2)3-(gE)3-Palm)、-(PEG2)4-(γ谷氨酸)3-硬脂酰基(-(PEG2)4-(gE)3-Stea)、-(PEG2)5-(γ谷氨酸)3-棕榈酰基(-(PEG2)5-(gE)3-Palm)、-(PEG2)5-(γ谷氨酸)4-棕榈酰基(-(PEG2)5-(gE)4-Palm)、-(TTDS)3-(γ谷氨酸)4-硬脂酰基(-(TTDS)3-(gE)4-Stea)、-(TTDS)2-(γ谷氨酸)4-棕榈酰基(-(TTDS)2-(gE)4-Palm)、-(TTDS)3-(γ谷氨酸)2-硬脂酰基(-(TTDS)3-(gE)2-Stea)和-(TTDS)2-(γ谷氨酸)4-硬脂酰基(-(TTDS)2-(gE)4-Stea)，在更特定的实施方案中，Z选自-(TTDS)2-(gE)3-Palm、-(TTDS)3-(gE)3-Palm、-(PEG2DGA)3-(gE)3-Palm、-(PEG2)4-(gE)3-Palm、-(TTDS)2-(gE)2-Palm、-(TTDS)2-(gE)3-Stea、-(TTDS)3-(gE)3-Stea、-(PEG2)3-(gE)3-Palm、-(PEG2)4-(gE)3-Stea和-(TTDS)2-(gE)4-Palm，在特殊的实施方案中，Z选自-(TTDS)3-(gE)3-Palm、-(TTDS)2-(gE)3-Stea和-(TTDS)3-(gE)3-Stea，例如-(TTDS)3-(gE)3-Palm和-(TTDS)3-(gE)3-Stea。
在所有这些Z基团中，第一个-符号表示Z基团与赖氨酸X25结构的侧链的氮原子之间的共价键。
因此，当Z基团例如表示为-(TTDS)2-(γ谷氨酸)3-棕榈酰基(也表示为-(TTDS)2-(gE)3-Palm)时，第一个TTDS基团与X25结构的侧链的氮原子结合。共价键也结合第二个TTDS基团，而另一个共价键将此第二个TTDS基团与第一个γ-谷氨酸(gE)结合。此第一个γ-谷氨酸(gE)本身通过共价键与第二个γ-谷氨酸(gE)结合，此第二个γ-谷氨酸(gE)通过另一个共价键与第三个γ-谷氨酸(gE)结合，并且此第三个γ-谷氨酸(gE)基团通过共价键进一步与棕榈酰(Palm)基团连接。
此外，从本申请中必须理解，例如表示为-(TTDS)2-(γ谷氨酸)3-棕榈酰基(也表示为-(TTDS)2-(gE)3-Palm)的根据本发明的Z基团也可以表示–TTDS-TTDS-gE-gE-gE-Palm。
加以必要的变通，这同样适用于其他表示的根据本发明的Z基团。
根据具体的实施方案，根据本发明的肽具有式(Ia)：
Nter-Ac-L-E-G-R-E-X15-V-R-X18-X19-I-Aib-Aib-E-G-X25-S-T-X28-X29-X30-R-X32-X33-NH2-Cter
其中：
Nter表示所述肽的N末端；
Cter表示所述肽的C末端；
Ac表示乙酰基；
L表示亮氨酸；
E表示谷氨酸；
G表示甘氨酸；
R表示精氨酸；
X15表示选自赖氨酸、精氨酸、高赖氨酸、谷氨酰胺、苯丙氨酸和亮氨酸的氨基酸；
V表示缬氨酸；
X18表示选自丙氨酸和2-氨基-异丁酸的氨基酸；
X19表示选自赖氨酸、Nε-乙酰基-赖氨酸、谷氨酰胺和瓜氨酸的氨基酸；
I表示异亮氨酸；
Aib表示2-氨基-异丁酸；
X25表示以下结构：
其中：
-*表示与式(Ia)中X25之前的甘氨酸的共价键；
-◆表示与式(Ia)中X25之后的丝氨酸的共价键；并且
Z选自-(TTDS)2-(gE)3-Palm、-(TTDS)3-(gE)3-Palm、-(PEG2DGA)3-(gE)3-Palm、-(PEG2)4-(gE)3-Palm、-(TTDS)2-(gE)2-Palm、-(TTDS)2-(gE)3-Stea、-(TTDS)3-(gE)3-Stea、-(PEG2DGA)3-(gE)3-Stea、-(PEG2DGA)3-(gE)4-Stea、-(PEG2)3-(gE)3-Palm、-(PEG2)4-(gE)3-Stea、-(PEG2)5-(gE)3-Palm、-(PEG2)5-(gE)4-Palm、-(TTDS)3-(gE)4-Stea、-(TTDS)2-(gE)4-Palm、-(TTDS)3-(gE)2-Stea和-(TTDS)2-(gE)4-Stea，其中
gE表示γ-谷氨酸
Palm表示棕榈酰基并且
Stea表示硬脂酰基；
S表示丝氨酸；
T表示苏氨酸；
X28表示选自色氨酸和苯丙氨酸的氨基酸；
X29表示选自丝氨酸、D-丝氨酸和2-氨基-异丁酸的氨基酸；
X30表示选自2-氨基-异丁酸、α-甲基-赖氨酸、D-赖氨酸和赖氨酸的氨基酸；
X32表示选自赖氨酸、丙氨酸和精氨酸的氨基酸；并且
X33表示选自赖氨酸和Nε-乙酰基-赖氨酸的氨基酸；
或其盐或溶剂化物。
根据具体的实施方案，根据本发明的肽具有选自参考SEQ ID NO:1-97的氨基酸序列的氨基酸序列。具体地，根据本发明的肽具有选自参考SEQ ID NO:1-32、34-37、39、42、44、45、47-49、51和54-97的氨基酸序列的氨基酸序列。
在如上所述的具有下式(Ia)的肽的特定实施方案中：
X19表示选自Nε-乙酰基-赖氨酸和瓜氨酸的氨基酸；
X25表示以下结构：
其中：
-*表示与式(Ia)中X25之前的甘氨酸的共价键；
-◆表示与式(Ia)中X25之后的丝氨酸的共价键；并且
Z选自-(TTDS)2-(gE)3-Palm、-(TTDS)3-(gE)3-Palm、-(PEG2DGA)3-(gE)3-Palm、-(PEG2)4-(gE)3-Palm、-(TTDS)2-(gE)2-Palm、-(TTDS)2-(gE)3-Stea、-(TTDS)3-(gE)3-Stea、-(PEG2)3-(gE)3-Palm、-(PEG2)4-(gE)3-Stea和-(TTDS)2-(gE)4-Palm，其中
gE表示γ-谷氨酸
Palm表示棕榈酰基并且
Stea表示硬脂酰基；
X32表示选自赖氨酸和丙氨酸的氨基酸；并且
X33表示Nε-乙酰基-赖氨酸
或其盐或溶剂化物。
根据另一个实施方案，根据本发明的肽具有选自参考SEQ ID NO:1-30的氨基酸序列的氨基酸序列。
在特定的实施方案中，根据本发明的式(Ia)的肽是这样的：
Nter表示所述肽的N末端；
Cter表示所述肽的C末端；
Ac表示乙酰基；
L表示亮氨酸；
E表示谷氨酸；
G表示甘氨酸；
R表示精氨酸；
X15表示选自赖氨酸和高赖氨酸的氨基酸；
V表示缬氨酸；
X18表示丙氨酸；
X19表示选自Nε-乙酰基-赖氨酸和瓜氨酸的氨基酸；
I表示异亮氨酸；
Aib表示2-氨基-异丁酸；
X25表示以下结构：
其中：
-*表示与式(Ia)中X25之前的甘氨酸的共价键；
-◆表示与式(Ia)中X25之后的丝氨酸的共价键；并且
Z选自-(TTDS)2-(gE)2-Palm、-(TTDS)2-(gE)3-Palm、-(TTDS)2-(gE)4-Palm、-(TTDS)3-(gE)3-Palm、-(PEG2DGA)3-(gE)3-Palm、-(TTDS)2-(gE)3-Stea、-(TTDS)3-(gE)3-Stea和-(PEG2)4-(gE)3-Stea，其中
gE表示γ-谷氨酸
Palm表示棕榈酰基并且
Stea表示硬脂酰基；
S表示丝氨酸；
T表示苏氨酸；
X28表示选自色氨酸和苯丙氨酸的氨基酸；
X29表示丝氨酸；
X30表示选自2-氨基-异丁酸和α-甲基-赖氨酸的氨基酸；
X32表示选自赖氨酸、丙氨酸和精氨酸的氨基酸；并且
X33表示选自赖氨酸和Nε-乙酰基-赖氨酸的氨基酸；
或其盐或溶剂化物。
在特殊的实施方案中，根据本发明的式(Ia)的肽是这样的：
Nter表示所述肽的N末端；
Cter表示所述肽的C末端；
Ac表示乙酰基；
L表示亮氨酸；
E表示谷氨酸；
G表示甘氨酸；
R表示精氨酸；
X15表示赖氨酸；
V表示缬氨酸；
X18表示丙氨酸；
X19表示Nε-乙酰基-赖氨酸；
I表示异亮氨酸；
Aib表示2-氨基-异丁酸；
X25表示以下结构：
其中：
-*表示与式(Ia)中X25之前的甘氨酸的共价键；
-◆表示与式(Ia)中X25之后的丝氨酸的共价键；并且
Z选自-(TTDS)3-(gE)3-Palm、-(TTDS)2-(gE)3-Stea、-(TTDS)3-(gE)3-Stea和-(PEG2)4-(gE)3-Stea，其中
gE表示γ-谷氨酸
Palm表示棕榈酰基并且
Stea表示硬脂酰基；
S表示丝氨酸；
T表示苏氨酸；
X28表示选自色氨酸和苯丙氨酸的氨基酸；
X29表示丝氨酸；
X30表示选自2-氨基-异丁酸和α-甲基-赖氨酸的氨基酸；
X32表示选自赖氨酸、丙氨酸和精氨酸的氨基酸；并且
X33表示选自赖氨酸和Nε-乙酰基-赖氨酸的氨基酸；
或其盐或溶剂化物。
根据具体的实施方案，根据本发明的肽具有式(Ib)：
Nter-Ac-X10-E-G-R-E-X15-V-R-X18-X19-I-X21-X22-E-G-X25-S-X27-X28-X29-X30-R-X32-X33-NH2-Cter
其中：
Nter表示所述肽的N末端；
Cter表示所述肽的C末端；
Ac表示乙酰基；
X10表示选自亮氨酸、Nε-乙酰基-赖氨酸和2-氨基-异丁酸的氨基酸；
E表示谷氨酸；
G表示甘氨酸；
R表示精氨酸；
X15表示选自赖氨酸、精氨酸、高赖氨酸、谷氨酰胺、苯丙氨酸和亮氨酸的氨基酸；
V表示缬氨酸；
X18表示选自丙氨酸、2-氨基-异丁酸和Nε-乙酰基-赖氨酸的氨基酸；
X19表示选自赖氨酸、Nε-乙酰基-赖氨酸、谷氨酰胺和瓜氨酸的氨基酸；
I表示异亮氨酸；
X21表示选自2-氨基-异丁酸和丙氨酸的氨基酸；
X22表示选自2-氨基-异丁酸和异亮氨酸的氨基酸；
X25表示以下结构：
其中：
-*表示与式(Ia)中X25之前的甘氨酸的共价键；
-◆表示与式(Ia)中X25之后的丝氨酸的共价键；并且
Z选自-(TTDS)2-(gE)3-Palm、-(TTDS)3-(gE)3-Palm、-(PEG2DGA)3-(gE)3-Palm、-(PEG2)4-(gE)3-Palm、-(TTDS)2-(gE)2-Palm、-(TTDS)2-(gE)3-Stea、-(TTDS)3-(gE)3-Stea、-(PEG2DGA)3-(gE)3-Stea、-(PEG2DGA)3-(gE)4-Stea、-(PEG2)3-(gE)3-Palm、-(PEG2)4-(gE)3-Stea、-(PEG2)5-(gE)3-Palm、-(PEG2)5-(gE)4-Palm、-(TTDS)3-(gE)4-Stea、-(TTDS)2-(gE)4-Palm、-(TTDS)3-(gE)2-Stea、-(TTDS)2-(gE)4-Stea、-(TTDS)4-(gE)3-Stea、-(TTDS)3-(gE)4-Palm、-(TTDS)4-(gE)3-Palm、-(TTDS)3-(gE)3-Myr和-(TTDS)3-(gE)4-Myr，其中
gE表示γ-谷氨酸
Palm表示棕榈酰基并且
Stea表示硬脂酰基；
S表示丝氨酸；
X27表示选自苏氨酸、谷氨酰胺、精氨酸和赖氨酸的氨基酸；
X28表示选自色氨酸、苯丙氨酸、5-氯色氨酸、α-甲基-苯丙氨酸、4-氟-苯丙氨酸和5-氟色氨酸的氨基酸；
X29表示选自丝氨酸、D-丝氨酸、2-氨基-异丁酸、Nε-乙酰基-赖氨酸、苏氨酸和缬氨酸的氨基酸；
X30表示选自2-氨基-异丁酸、α-甲基-赖氨酸、D-赖氨酸、赖氨酸、高赖氨酸和精氨酸的氨基酸；
X32表示选自赖氨酸、丙氨酸、精氨酸和Nε-乙酰基-赖氨酸的氨基酸；并且
X33表示选自赖氨酸、Nε-乙酰基-赖氨酸和精氨酸的氨基酸；
或其盐或溶剂化物。
具体地，Z可以选自-(TTDS)2-(gE)3-Palm、-(TTDS)3-(gE)3-Palm、-(PEG2DGA)3-(gE)3-Palm、-(PEG2)4-(gE)3-Palm、-(TTDS)2-(gE)2-Palm、-(TTDS)2-(gE)3-Stea、-(TTDS)3-(gE)3-Stea、-(PEG2DGA)3-(gE)3-Stea、-(PEG2)3-(gE)3-Palm、-(PEG2)4-(gE)3-Stea、-(PEG2)5-(gE)3-Palm、-(TTDS)3-(gE)4-Stea、-(TTDS)2-(gE)4-Palm、-(TTDS)2-(gE)4-Stea、-(TTDS)4-(gE)3-Stea、-(TTDS)3-(gE)4-Palm、-(TTDS)4-(gE)3-Palm、-(TTDS)3-(gE)3-Myr和-(TTDS)3-(gE)4-Myr。
在本发明的特定实施方案中，本发明的肽具有选自SEQ ID NO:3、6、7、9、10、11、12、13、20、21、22、26、28和30的氨基酸序列。
在本发明的特定实施方案中，本发明的肽具有选自SEQ ID NO:3、6、7、9-12、20-22、26、28、30-34、45、47-49、51、54-62、64、67-69、71-93、96和97的氨基酸序列。如上文所示和所附实施例所示，这些肽的特别优势在于它们均具有低于或等于1nM的EC50。
具体地，本发明的肽具有选自SEQ ID NO:3、6、7、13、20、26和30的氨基酸序列。
具体地，本发明的肽具有选自SEQ ID NO:3、6、7、20、26、30-34、45、48、49、51、54-61、67、71、73、75-79、81、83-92和97的氨基酸序列。如所附实施例所示，根据此实施方案的肽的特别优势在于它们均具有低于或等于0.5nM的EC50。
在特定的实施方案中，本发明的肽具有选自参考SEQ ID NO:3、SEQ ID NO:6、SEQID NO:7和SEQ ID NO:20的氨基酸序列的氨基酸序列，并且特别地具有参考SEQ ID NO:3的氨基酸序列。
本发明的肽可以通过本领域中本身已知的任何技术来产生，如但不限于单独的或组合的任何化学、生物学、遗传或酶促技术。得知所需序列的氨基酸序列后，即使使用非天然氨基酸或根据本文所述的方法，本领域技术人员也可以通过用于产生多肽的标准技术容易地产生所述多肽。
例如，本发明的肽可以使用熟知的固相方法，特别是使用可商购获得的肽合成装置(如由加利福尼亚州福斯特市的Applied Biosystems公司、亚利桑那州图森市的GyrosProtein technologies公司或北卡罗来纳州马修斯市的CEM公司制造的装置)并遵循制造商的说明来合成。
适当方法的例子在所附实施例中说明。
本发明的肽可以用至少一种可检测的分子或物质来标记，所述可检测的分子或物质特别地选自酶、辅基、荧光材料、发光材料、生物发光材料和放射性材料。
然而，重要的是，所述标记物不改变或妨碍所述肽具有其如先前所定义的目的生物活性，即不妨碍或改变所述肽结合和激活RXFP1受体的能力。
用于纳米材料支持物的优选可检测的分子或物质是在体内给予后可以以非侵入性方式从外部检测到的那些。
可检测的分子或物质是本领域技术人员熟知的。
本发明的这种标记的肽可以用于诊断和/或成像方法。
此外，发明人已观察到，本发明的肽的半衰期并且特别是体内半衰期显著优于松弛素之一。
实际上，松弛素被肾脏快速清除，并且不能用于慢性环境。重组激素在体内具有非常短的半衰期(如B.L.Ferraiolo等人Pharm.Res.(1991),8,1032和S.A.Chen等人Pharm.Res.(1993),10,834中在猴子和人中举例说明)，并且需要静脉内递送。松弛素的半衰期确实很短，以至于可能需要在医院环境中连续输注数小时，以将其给予至有需要的个体，特别是患有急性疾病或病症(例如像急性心力衰竭)的个体。在此治疗中用具有改善的体内半衰期的松弛素-肽替代松弛素有利地允许用更简单的治疗(如通过例如静脉内或皮下途径每日单次给予)替代这种限制性治疗。
因此，本发明的具有松弛素激活RXFP1的能力的松弛素肽，并且更特别是作为RXFP1的持久激动剂的肽，具有用于包括急性或慢性心力衰竭在内的更广泛治疗应用的潜力。
组合物和药物
本申请还涉及药物或药物组合物，其包含至少一种如上所述的本发明的肽或其药学上可接受的盐或溶剂化物之一，以及至少一种药学上可接受的载体。
至少一种本发明的肽作为活性成分存在于本发明的药物或药物组合物中。
本发明的组合物或药物呈适于哺乳动物给予的形式。
本发明的组合物或药物可以例如口服、肠胃外、静脉内、直肠、透皮、局部或通过吸入来给予。具体地，根据本发明的组合物通过静脉内或皮下途径来给予。
根据具体的实施方案，本发明组合物的药学上可接受的载体合适地选自可注射的载体液体，如无菌注射用水；和水性溶液，如盐水。
本发明的组合物或药物可以包含占0.01mg/mL与30mg/mL之间，尤其是0.3mg/mL与3mg/mL之间的本发明的肽的含量。
本发明的药物或药物组合物可以包含至少一种本发明的肽作为唯一活性成分，或者还可以包含至少一种其他活性成分，只要所述其他活性成分不妨碍根据本发明的肽的生物活性。
根据本发明的药物组合物或药物可以进一步包含至少一种抗氧化剂、分散剂、乳化剂、消泡剂、调味剂、防腐剂、增溶剂和/或着色剂，只要这种/这些其他物质不妨碍根据本发明的肽的生物特性。
用于肠胃外给予的本发明的无菌组合物尤其可以是水性或非水性溶液、悬浮液或乳液。可以使用的溶剂或媒介物包括水、丙二醇、聚乙二醇、植物油特别是橄榄油、可注射的有机酯例如油酸乙酯、或其他合适的有机溶剂。这些组合物还可以包含佐剂，特别是湿润剂、张度剂、乳化剂、分散剂和稳定剂。可以以几种方式，例如通过无菌过滤、通过将灭菌剂掺入组合物中、通过辐照或通过加热进行灭菌。它们也可以以无菌固体组合物的形式制备，所述组合物可以在使用时溶解在无菌水或任何其他可注射的无菌介质中。
用于局部给予的组合物可以是例如滴鼻剂或气雾剂。
对于皮下、肌内或静脉内给予，如果希望，则将所用的本发明的肽用常规用于此目的的物质如增溶剂、乳化剂或其他赋形剂转化为溶液、悬浮液或乳液。合适的溶剂的例子是：水、生理盐水或醇，例如乙醇、丙醇、甘油，以及糖溶液(如葡萄糖或甘露醇溶液)，或上述各种溶剂的混合物。
在特定的实施方案中，将本发明的组合物、本发明的药物、或本发明的肽或其药学上可接受的盐或溶剂化物之一通过肠胃外途径给予个体，并且特别是透皮、静脉内、皮下或肌内，特别是静脉内或皮下给予。
用于制备肠胃外给予的组合物的方法对于本领域技术人员而言是显而易见的，并且例如在宾夕法尼亚州伊斯顿的Mack Publishing Company的第15版的Remington'sPharmaceutical Science中更详细地描述。
本发明的组合物或本发明的肽对个体的给予可以是全身性给予或局部化到单独生物体的组织、器官和/或部位的给予，在所述组织、器官和/或部位中已知、预期或需要确定例如纤维化的存在。
肽和组合物的用途
本发明涉及根据本发明的肽、其根据本发明的药学上可接受的盐或溶剂化物，用于其作为药物的用途。
此外，本发明还涉及根据本发明的药物组合物，用于其作为药物的用途。
此外，本发明涉及本发明的肽、其药学上可接受的盐或溶剂化物、或本发明的药物组合物，用于其在治疗和/或预防涉及RXFP1受体的各种疾病或病症，更具体地在治疗和/或预防选自以下的疾病或病症方面的用途：
-由以下组成的组：纤维化；纤维化疾病，特别是全身性硬化症、硬皮病和纤维肌痛；特发性肺纤维化；涉及纤维化的肾脏疾病；肺动脉高压和先兆子痫；
-由心脏和血管疾病组成的组，特别是由急性或慢性心力衰竭、收缩或舒张性心力衰竭、冠状动脉疾病、动脉粥样硬化、微血管性心绞痛和糖尿病的心血管并发症组成的组；和/或
-由以下组成的组：肾功能衰竭，特别是肝硬化中的肾功能不全；慢性肾脏疾病和急性肾脏损伤。
在一个方面，这种肽、其药学上可接受的盐或溶剂化物、或根据本发明的药物组合物每天给予一次，特别是通过静脉内或皮下途径给予。
待给予的肽或其药学上可接受的盐或溶剂化物的剂量和给予频率取决于所用化合物的所需效果、效力和作用时间；另外，还取决于待治疗的疾病或病症的性质和严重程度，以及取决于待治疗的哺乳动物的性别、年龄、体重和个体反应性。通常，医师将确定适当剂量，所述适当剂量根据年龄和体重以及待治疗个体所特有的所有其他因素而变。
还描述了用于在个体中预防和/或治疗涉及松弛素受体RXFP1的疾病或病症的方法，所述方法包括向所述个体给予至少一种本发明的肽、其药学上可接受的盐或溶剂化物或包含至少一种根据本发明的肽的本发明的药物组合物、或治疗有效量的至少一种本发明的肽、其药学上可接受的盐或溶剂化物或包含至少一种根据本发明的肽的本发明的药物组合物。
如前所述，所述疾病或病症特别选自：
-由以下组成的组：纤维化；纤维化疾病，特别是全身性硬化症、硬皮病和纤维肌痛；特发性肺纤维化；涉及纤维化的肾脏疾病；肺动脉高压和先兆子痫；-由心脏和血管疾病组成的组，特别是由急性或慢性心力衰竭、收缩或舒张性心力衰竭、冠状动脉疾病、动脉粥样硬化、微血管性心绞痛和糖尿病的心血管并发症组成的组；和/或
-由以下组成的组：肾功能衰竭，特别是肝硬化中的肾功能不全；慢性肾脏疾病和急性肾脏损伤。
进一步描述了至少一种本发明的肽、其药学上可接受的盐或溶剂化物或包含至少一种根据本发明的肽的本发明的药物组合物、或治疗有效量的至少一种本发明的肽、其药学上可接受的盐或溶剂化物或包含至少一种根据本发明的肽的本发明的药物组合物的用途，其用于制造用于在个体中预防和/或治疗涉及松弛素受体RXFP1的疾病或病症的药物。
进一步描述了至少一种根据本发明的肽、其药学上可接受的盐或溶剂化物或根据本发明的药物组合物用于治疗和/或预防选自以下的疾病或病症的用途：
-由以下组成的组：纤维化；纤维化疾病，特别是全身性硬化症、硬皮病和纤维肌痛；特发性肺纤维化；涉及纤维化的肾脏疾病；肺动脉高压和先兆子痫；
-由心脏和血管疾病组成的组，特别是由急性或慢性心力衰竭、收缩或舒张性心力衰竭、冠状动脉疾病、动脉粥样硬化、微血管性心绞痛和糖尿病的心血管并发症组成的组；和/或
-由以下组成的组：肾功能衰竭，特别是肝硬化中的肾功能不全；慢性肾脏疾病和急性肾脏损伤。
通过以下实施例来说明本发明，所述实施例仅出于说明目的给出。
实施例
实施例1：本发明的肽的合成
使用的材料
将各种rink酰胺树脂用于合成本发明的C末端酰胺肽：
-由Chem-Impex销售的4-(2',4'-二甲氧基苯基-Fmoc-氨基甲基)苯氧基树脂；或
-由Millipore Merck销售的4-(2',4'-二甲氧基苯基-Fmoc-氨基甲基)苯氧基乙酰胺基甲基树脂；
它们以0.2至0.4mmol.g的范围加载。
受Fmoc(芴基甲氧基羰基)保护的天然氨基酸购自不同来源，即ProteinTechnologies Inc.、Merck Biosciences、Novabiochem、Iris Biotech、Bachem、Chem-Impex International或MATRIX Innovation。
在整个合成过程中使用以下标准氨基酸：Fmoc-L-Ala-OH、Fmoc-L-Arg(Pbf)-OH、Fmoc-L-Gln(Trt)-OH、Fmoc-L-Glu(OtBu)-OH、Fmoc-L-Glu-OtBu、Fmoc-Gly-OH、Fmoc-L-Ile-OH、Fmoc-L-Leu-OH、Fmoc-L-Lys(Boc)-OH、Fmoc-L-Met-OH、Fmoc-L-Phe-OH、Fmoc-L-Ser(tBu)-OH、Fmoc-L-Thr(tBu)-OH、Fmoc-L-Trp(Boc)-OH、Fmoc-L-Tyr(tBu)-OH和Fmoc-L-Val-OH。
此外，以下特殊氨基酸从与上述相同的供应商处购买：Fmoc-L-hArg(Pbf)-OH、Fmoc-L-Cit-OH、Fmoc-L-Arg(Me,Pbf)-OH、Fmoc-L-hLys(Boc)-OH、Fmoc-L-Orn(Boc)-OH、Fmoc-L-Lys(Dde)-OH、Fmoc-L-Lys(ivDde)-OH、Fmoc-L-Lys(Mtt)-OH、Fmoc-L-Lys(aloc)-OH、Fmoc-L-Lys(Ac)-OH、Fmoc-Aib-OH、Fmoc-L-α-Me-Ser(tBu)-OH、Fmoc-L-α-Me-Lys(Boc)-OH、Fmoc-L-α-Me-Arg(Pbf)-OH、Fmoc-L-α-Me-Leu-OH、Fmoc-L-Nle-OH和Fmoc-L-1-Nal-OH、Fmoc-L-2-Nal-OH Fmoc-5-Wox-OH、Fmoc-Pfp-OH、Fmoc-L-α-Me-Trp-OH、Fmoc-L-α-Me-Phe-OH。
对于合成本发明的C末端脂化的肽，如下文所述使用正交保护的赖氨酸。
1.A.用于合成本发明的肽的通用方法
已基于示于图1和图2中的方法合成了根据本发明的具有序列SEQ ID NO:1-97的肽。
将0.2mmol Rink酰胺AM树脂放入CEM Liberty blue微波肽合成仪中，以组装完整的肽序列。(参见图1)。
整个合成在作为溶剂的DMF中进行。使用标准加热方案以0.1至0.2mmol规模合成所述肽：
标准加热方案：以170瓦在75℃下辐照15秒，然后以30瓦在90℃下辐照120秒。
用20％v/v于DMF中的哌啶进行脱保护，随后进行3个DMF洗涤步骤。
用于脱保护的加热方案：以170瓦在75℃下辐照15秒，然后以30瓦在90℃下辐照50秒。
使用作为0.2M于DMF中的溶液的5当量Fmoc-AA，使用5当量N,N'-二异丙基碳二亚胺(DIC)0.5M和5当量Oxyma(2-氰基-2-(羟亚氨基)乙酸乙酯(oxyma pureTM))1M作为偶联试剂，进行氨基酸偶联。
为了获得更好的最终产量，每种氨基酸均需要在90℃下进行120秒的双重偶联。对于根据本发明的式(I)的位置X21和X22处的2-氨基-异丁酸和位置X29处的丝氨酸，使用在90℃下进行2分钟的三重偶联。
在昂贵的氨基酸衍生物(例如Fmoc-α-甲基赖氨酸(Boc)-OH)的情况下，使用3当量氨基酸和3当量偶联剂(如HATU或HCTU)在室温下进行手动偶联1至18小时，或者使用DIC和Oxyma PureTM用微波加热120秒进行手动偶联，可能是有利的。
在位置X25处，使用在侧链氮上带有正交保护基的Fmoc-赖氨酸-OH的衍生物。选择性脱保护允许对此氨基酸侧链进行修饰。
在合成结束时，在室温下用20％v/v于DMF中的哌啶手动进行两次Fmoc脱保护，每次30分钟。
通过用5-10当量乙酸酐和5-10当量DIEA在DMF中处理15分钟，在N末端处进行了乙酰化。然后用DCM/DMF/DCM洗涤含有完全保护的肽的树脂各3次，并在真空下干燥。
然后，使用DMF中稀释的肼(Dde、ivDde)、在DCM中的钯(0)催化剂存在下的苯基硅烷或二甲基氨基硼烷(aloc)或DCM中的1％TFA(Mtt)除去位置X25处的赖氨酸的Nε保护基团(Dde、ivDde、Aloc或MTT)。
然后根据以下步骤将Z基团附接到固体支持物上X25赖氨酸的侧链氮：
当位置X25中的赖氨酸在其侧链上被Dde或iv-Dde保护时，将树脂-肽转移到50ml聚丙烯注射器中。使80ml 5％肼于DMF中的溶液经由树脂渗滤，随后进行DMF洗涤(3次)。通过Kaiser测试监测反应。
当位置X25中的赖氨酸在其侧链上被烯丙基-氧基-羰基(aloc)保护时，将树脂-肽转移到50ml聚丙烯注射器中并在二氯甲烷中溶胀，并在氩气下用20当量苯基硅烷(PhSiH3)(或硼烷二甲胺复合物((CH3)2NH.BH3)和哌啶)和10％(mol/mol)四-(三苯基膦)钯(Pd(PPh3)4)处理2小时。重复此处理，直到在裂解树脂的等分部分之后通过UPLC/MS分析不能检测到起始的aloc保护的肽。
当反应完成时，用二氯甲烷、1％于DMF中的DIEA、5％于DMF中的二乙基-二硫代氨基甲酸酯、DMF、10％于DMF中的DIEA、DMF和二氯甲烷洗涤树脂(各3次)。
当位置X25中的赖氨酸在其侧链上被甲基-三苯甲基(Mtt)保护时，将树脂-肽转移到50ml聚丙烯注射器中并在二氯甲烷中溶胀，并用10mL DCM/TIS/TFA(88/5/2)混合物处理。在摇动1小时后，排干溶剂，将树脂用DCM洗涤，用10ml DCM/DIEA(90/10)混合物摇动，并用DCM洗涤数次。
如果适用于本发明的给定肽，则通过用3当量Fmoc-PEGxx-OH与3当量DIC和3当量HOAt进行单酰化18小时引入Z基团的一个或多个PEGxx基团，通过茚三酮(Kaiser)测试监测反应。然后用20％v/v于DMF中的哌啶处理树脂以除去Fmoc保护基(2x 30分钟)，并用DMF洗涤3次。将Fmoc-PEGxx-OH偶联、Fmoc除去和洗涤步骤重复x次(x＝0-5)。
如果gE在本发明的肽的Z基团中存在，则通过用3当量氨基酸与3当量DIC和3当量HOAt进行单一偶联18小时来引入Fmoc-Glu-OtBu((4S)-5-叔丁氧基-4-(9H-芴-9-基甲氧基羰基氨基)-5-氧代-戊酸)，通过Kaiser测试监测反应。
然后用20％v/v于DMF中的哌啶处理树脂以除去Fmoc保护基(2x 30分钟)，并用DMF洗涤3次。将Fmoc除去和Fmoc-Glu-OtBu偶联步骤重复y次(y＝1-5)。
然后，使用3当量Ck月桂酸(C12)、肉豆蔻酸(C14)、十五烷酸(C15)、棕榈酸(C16)、十七烷酸(C17)、硬脂酸(C18)、二十烷酸(C20)或二十二烷酸(C22)，使用于NMP中的3当量DIC和3当量HOAt，使用二氯甲烷中的相应酰氯和作为碱的DIEA，或者使用DMF中的相应N-琥珀酰亚胺酯和作为碱的DIEA，对侧链进行脂化。
通过Kaiser测试监测反应，并放置过夜。
然后用DCM/DMF/DCM洗涤含有完全保护的肽的树脂各3次，并在真空下干燥。
1.B.肽-树脂裂解
在固相合成完成后，通过用裂解试剂B：TFA/苯酚/H2O/TIPS(87.5％/5％/5％/2.5％/25 ml)处理3小时从固体支持物裂解肽。(TIPS代表三异丙基硅烷)
在某些情况下，添加二硫醇如1,2-乙烷二硫醇或DODT(2,2'-(亚乙二氧基)二乙硫醇)可能是有利的(例如裂解试剂K)。过滤含有所述肽的TFA溶液，并在T<30℃下在减压下浓缩。
用冰冷的MTBE(甲基叔丁基醚)或乙醚使所希望的产物沉淀，并以3000rpm离心30分钟。然后将离心的沉淀物用冰冷的乙醚洗涤并离心。将此过程重复三次。
在一些情况下，可能有必要处理粗肽，以除去不希望的副产物，如TFA酯、色氨酸(氨基甲酸)的吲哚氮上的CO2加合物和甲硫氨酸残基上的2-叔丁基-硫烷基乙基加合物。
为了除去色氨酸的吲哚氮上的CO2加合物，在含有10-20％CH3CN的水中吸收粗肽(5mg/ml)，并冻干。
为了除去Met上的2-叔丁基-硫烷基乙基加合物，将粗肽溶解(2mg/ml)在含有0.1％甲酸的H2O/CH3CN(50:50v/v)溶液中。
将混合物在37℃下轻轻摇动过夜。
为了除去TFA酯，将粗肽溶解(2mg/ml)在含有0.1％甲酸的H2O/CH3CN(50:50v/v)溶液中。将混合物在37℃下轻轻摇动1-4小时。
在这两种情况下，将由此获得的粗肽溶液在减压下并在T<30℃下部分浓缩并冻干。
1.C.纯化步骤
按照上述指示的用于合成本发明肽的任何方法，在使用所述肽之前将其纯化。
将80mg肽溶解在1.5mL DMSO中，并通过反相高压液相色谱法(RP-HPLC)纯化。下文描述了RP-HPLC。
使用了GX271液体处理器、333/334泵和UV/VIS 151Gilson系统。
为了纯化所述肽，使用了两种不同的系统：
系统A
-柱Waters Delta-Pack C4 15μm
250x 20mm；
-溶液A：0.1％于H2O中的三氟乙酸(TFA)；
-溶液B：0.1％于乙腈中的TFA；
-梯度：15％B持续5分钟；在20分钟内15％B至50％B；
-流速：80ml/分钟。
系统B
-柱Waters CSH C18 5μm 250x 50mm，或Waters Sunfire C18 10μM 250x 50mm；
-溶液A＝0.1％于水中的TFA；
-溶液B＝0.1％于乙腈中的TFA；
-梯度：在5分钟内从1％B至18％B；在10分钟内从18％B至28％B；28％B持续15分钟；在10分钟内从28％B至48％B；然后在10分钟内从48％B至90％B进行柱洗涤；
-流速：150ml/分钟。
将目的肽在35-40分钟时间窗内洗脱。
根据每种肽的极性(如通过其在分析型UHPLC系统上的保留时间所表征)，对梯度进行轻微调整。
然后将含有纯肽的级分在T<35℃下在减压下部分浓缩，并冻干直至恒重。
对于某些用途(例如体内测试)，将TFA盐交换成乙酸盐是有利的。使用了三种对应的方法，并在以下部分1.D中进行了描述。
1.D.乙酸盐交换
(i)
DEAE 650C(Tosoh Corporation)进行乙酸盐交换
使用
DEAE 650C级树脂(弱阴离子交换树脂)进行离子交换。
依次用15体积的NaOH 1M、5体积的H2O、5体积的乙酸1.6M、5体积的乙酸0.16M和最后5体积的H2O洗涤120ml树脂。
然后将41.8mg肽溶解在4ml蒸馏水中，下载到树脂并轻轻混合2小时。
最后，通过洗脱收集所述肽，并且用水洗涤，并冻干。
肽回收：35mg(作为乙酸盐，通过F19 NMR(400MHz)ns 1028)。
(ii)用Sepharose HiTrap Q HP柱(强阴离子交换柱)进行乙酸盐交换在此第二种方法中，离子交换是使用HiTrap Q HP进行的。
将柱(5ml床体积)连接到设置为48(4.5ml/分钟)的蠕动泵，并在加载所述肽之前将所述柱用50ml(10柱体积)H2O、100ml(20柱体积)1M乙酸钠溶液、150ml(30柱体积)H2O和50ml(10柱体积)0.16M乙酸溶液洗涤。
以2mg/ml将纯肽溶解在0.16M乙酸溶液中，缓慢加载到柱上，并以4.5ml/分钟进行洗脱。
将收集的溶液冷冻干燥。
通过F19 NMR(400MHz)ns 1028证明了离子交换的有效性。
(iii)用BIO RAD
阴离子交换树脂进行乙酸盐交换
在底部配备有烧结玻璃的125ml反应器中，装入6.2g 100-200干筛孔大小(OH-型)的BIO RAD
阴离子交换树脂。
在搅拌板上将树脂与3x 100ml 1.6M乙酸水溶液(10％v/v)和3x 50ml 0.16M乙酸水溶液(1％v/v)各摇动20分钟。
将作为TFA盐(100mg)的纯化肽溶解在50ml蒸馏水中，并倒在交换树脂上，并且在搅拌板上摇动120分钟。
将水性溶液排入100ml圆底烧瓶中，并用2x15 ml 0.16M乙酸水溶液(1％v/v)洗涤树脂。
将含有作为乙酸盐的肽的合并溶液冻干直至恒重。产量＝80mg作为乙酸盐的肽。
通过F19 NMR(400MHz，ns 1028)和/或离子色谱法证明了离子交换的有效性。
实施例2：本发明的特定肽的说明性合成
2.A Fmoc-Lys(Ac)-OH在Rink酰胺树脂上的加载
在底部配备有烧结玻璃的100ml反应器中，将6g Novabiochem或ChemImpex Rink酰胺AM树脂(低加载量0.47mmol/g)在40ml DMF中溶胀。排干溶剂，并添加30ml 20％于DMF溶液中的哌啶。在摇动15分钟后，排干溶剂。将此过程重复两次以确保完全除去Fmoc保护基。用5x 30ml DMF洗涤树脂。
在单独的烧瓶中，制备在30ml DMF中含有Fmoc-Lys(Ac)-OH(3.5g，8mmol，3当量)HOBT.H20(1.3g 8.5mmol)的溶液。向此溶液中添加二异丙基碳二亚胺(DIC)(1g，8.5mmol)，并在5分钟后将所得混合物添加到树脂中。将悬浮液在搅拌板上摇动4小时，或者直至反应完成，如通过对树脂的等分部分的Kaiser测试(Ninhidrin测试)所判断。
然后排干溶剂，并将树脂用30ml DMF洗涤3次。将加载有Fmoc-Lys(Ac)-NH2的树脂立即用于后续步骤，或在4℃下湿储存直至需要。
2.B.具有SEQ ID NO: 3的肽的合成
使用5倍量的在步骤2.A.中获得的树脂(各自对应于0.2mmol Fmoc-Lys(Ac)-NH2)进行以下合成。使用CEM Liberty Blue微波肽合成仪分别对每个单独批次进行合成，以组装肽序列的第二个和第三个残基(从C末端开始)。
通过使用于DMF中的DIC 0.5M/Oxyma 1M进行肽合成。
使用标准加热方案以双重偶联引入所有氨基酸。
从合成仪中取出树脂，并使用3当量OxymaTM和3当量DIC用微波加热(75℃下15秒和90℃下110秒)手动偶联Fmoc-α-甲基-赖氨酸(Boc)-OH(3当量)。通过Kaiser测试控制反应的完成。如果是阳性，则添加3当量DIC，随后如上进行微波加热。
当Fmoc-α-甲基-赖氨酸(Boc)-OH偶联完成时，使用CEM Liberty Blue微波肽合成仪组装肽序列的其余部分。
如上在90℃下以双重偶联引入所有氨基酸，除了在位置21处的氨基-异丁酸和在位置29处的丝氨酸之外，针对它们在90℃下进行2分钟的三重偶联。在位置25处使用Fmoc-Lys(Dde)-OH。
在5个合成结束时，将5个批次树脂合并并转移到50mL聚丙烯注射器中，并且在DMF(30mL)中用乙酸酐(944μL，10mmol)在N末端处将所述肽乙酰化20分钟，重复所述循环两次。
然后，通过渗滤50mL 5％w/v肼于DMF中的溶液，随后进行DMF洗涤(5x 20ml)，除去赖氨酸25侧链上的Dde保护基。通过Kaiser测试监测反应，并且裂解树脂的等分部分并进行UPLC/MS分析。
通过执行以下程序三次，通过单一偶联引入三个TTDS间隔单元：向树脂中添加Fmoc-TTDS-OH(1.62g，3mmol)于30mL DMF中的溶液，随后添加HOAt(5ml的0.6M于DMF中的溶液，3mmol)和DIC(1ml，6mmol)。将注射器在轨道桌上搅拌18小时。通过Kaiser测试监测反应。用DMF(2x30mL)洗涤树脂。然后向树脂中，添加30mL 20％v/v于DMF中的哌啶。将注射器在轨道桌上搅拌20分钟。再次重复此脱保护程序，并用DMF(2x 30mL)和二氯甲烷(3x 30mL)洗涤树脂。
通过对每个Fmoc-Glu-OtBu进行双重偶联，引入了三个γ-谷氨酸间隔区。因此，以下程序被应用了三次：
向树脂中添加(4S)-5-叔丁氧基-4-(9H-芴-9-基甲氧基羰基氨基)-5-氧代-戊酸(Fmoc-Glu-OtBu)(1.275g，3mmol)于30mL DMF中的溶液，随后添加HOAt(5ml的0.6M于DMF中的溶液，3mmol)和DIC(1ml，6mmol)。将注射器在轨道桌上搅拌4小时。用DMF(2x 20mL)洗涤树脂，并且再次重复偶联。通过Kaiser测试监测反应。用DMF(2x 30mL)洗涤树脂。然后向树脂中，添加30mL 20％v/v于DMF中的哌啶。将注射器在轨道桌上搅拌20分钟。再次重复此脱保护程序，并用DMF(3x 30mL)和二氯甲烷(3x 30mL)洗涤树脂。
最后，用棕榈酸(768mg，3mmol)、HOAt(5ml于DMF中的0.6M溶液，3mmol)和DIC(1ml，6mmol)激活在DMF(30mL)中将所述肽酰化2.5小时。用DMF(2x 30mL)和二氯甲烷(3x 30mL)洗涤树脂，并在真空下干燥。
在室温下，使用苯酚(6.25g)、水(6.25mL)和TIPS(3mL)于TFA(QSP 125mL)中的溶液进行将肽从树脂裂解2.5小时。过滤出树脂，并用2x 30mL TFA洗涤。将合并的滤液转移至250mL圆底烧瓶，并在T<30℃的真空下部分浓缩，并且通过添加100mL冰冷的MTBE使肽沉淀，并以3600rpm离心30分钟。
然后将离心的沉淀物用冰冷的乙醚洗涤并离心。将此过程重复三次。获得4.3g粗肽。将粗肽溶解(10mg/mL)在含有0.1％甲酸的H2O/CH3CN(50:50v/v)溶液中，并将混合物在37℃下轻轻摇动1小时，部分浓缩并冻干。
使用纯化系统A以各350mg的10次注射进行纯化，并将含有纯的所希望肽的级分冻干。获得为白色固体的作为三氟乙酸盐的肽。
m＝428mg(17.5％)
UPLC/MS：
RT：4.98分钟。(分析条件A)，纯度99％(UV)
观察质量m/z(离子类型)：1454.5(M+3H)；1091.1(M+4H)；873.1(M+5H)。
2.C.具有SEQ ID NO: 7的肽的合成
遵循与实施例2.B.相同的程序，平行地处理2个批次在2.A.中获得的树脂(各自对应于0.2mmol Fmoc-Lys(Ac)-NH2)(总共0.4mmol)。在偶联第三种(4S)-5-叔丁氧基-4-(9H-芴-9-基甲氧基羰基氨基)-5-氧代-戊酸(Fmoc-Glu-OtBu)后，将称重2.6g的合并树脂批次转移到50mL聚丙烯注射器中。
然后向树脂中，添加30mL 20％v/v于DMF中的哌啶。将注射器在轨道桌上搅拌20分钟。再次重复此脱保护程序，并用DMF(3x 30mL)和二氯甲烷(3x 30mL)洗涤树脂。
通过添加硬脂酰氯(362mg，1.2mmol)和DIPEA(0.255ml，1.5mmol)于20ml DCM中的溶液将所述肽酰化2.5小时。用DMF(2x 30mL)和二氯甲烷(3x 30mL)洗涤树脂，并在真空下干燥。
在室温下，使用苯酚(1.5g)、水(1.5mL)和TIPS(0.6mL)于TFA(QSP30mL)中的溶液进行将肽从树脂裂解2.5小时。过滤出树脂，并用2x 10mL TFA洗涤。将合并的滤液转移至250mL圆底烧瓶，并在T<30℃的真空下部分浓缩，通过添加100mL冰冷的MTBE使肽沉淀，并以3600rpm离心30分钟。
然后将离心的沉淀物用冰冷的乙醚洗涤并离心。将此过程重复三次。获得720mg粗肽。使用纯化系统B以各240mg的3次注射进行纯化。将含有纯的所希望肽的级分冻干。获得为白色固体的作为三氟乙酸盐的肽。
m＝72mg(3.6％)
UPLC/MS：
RT：5.86分钟。(分析条件A)，纯度98％(UV)
观察质量m/z(离子类型)：1463.9(M+3H)；1098.2(M+4H)；878.7(M+5H)。
2.D.具有SEQ ID NO: 6的肽的合成
将一个批次在2.A.中获得的树脂(对应于0.1mmol Fmoc-Lys(Ac)-NH2)放入CEMLiberty Blue微波肽合成仪的反应器中。通过使用于DMF中的DIC0.5M/Oxyma 1M进行肽合成。
如上在90℃下以双重偶联引入所有氨基酸，除了在位置21处的氨基-异丁酸和在位置29处的丝氨酸之外，针对它们在90℃下进行2分钟的三重偶联。在位置25处使用Fmoc-Lys(ivDde)-OH。
在肽组装结束时，将树脂转移到20ml聚丙烯注射器中，并在DMF(10mL)中用乙酸酐(95μL，1mmol)和DIPEA(174μL，1mmol)在N末端处将肽乙酰化20分钟，重复所述循环两次。
然后，通过与10mL 5％w/v肼于DMF中的溶液一起搅拌20分钟，除去赖氨酸25侧链上的ivDde保护基，搅拌次数视需要而定，直到树脂等分部分裂解和UPLC/MS分析后没有检测到起始物质为止。当判断脱保护完成时，用DMF(5x 10ml)洗涤树脂。
通过执行以下程序两次，通过单一偶联引入两个TTDS间隔单元：向树脂中添加Fmoc-TTDS-OH(163mg，0.3mmol)、HOAt(42mg，0.3mmol)和DIC(77μL，0.5mmol)于7mL DMF中的溶液。将注射器在轨道桌上搅拌18小时。通过Kaiser测试监测反应。在需要时，进行双重偶联。用DMF(2x 10mL)洗涤树脂。然后向树脂中，添加10mL 20％v/v于DMF中的哌啶。将注射器在轨道桌上搅拌20分钟。再次重复此脱保护程序，并用DMF(2x 10mL)和二氯甲烷(3x10mL)洗涤树脂。
通过对每个Fmoc-Glu-OtBu进行双重偶联，引入了三个γ-谷氨酸间隔区。因此，以下程序被应用了三次：
向树脂中添加(4S)-5-叔丁氧基-4-(9H-芴-9-基甲氧基羰基氨基)-5-氧代-戊酸(Fmoc-Glu-OtBu)(127mg，0.3mmol)、HOAt(42mg，0.3mmol)和DIC(77μL，0.5mmol)于7mL DMF中的溶液。将注射器在轨道桌上搅拌18小时。通过Kaiser测试监测反应。用DMF(2x10 mL)洗涤树脂。然后向树脂中，添加10mL 20％v/v于DMF中的哌啶。将注射器在轨道桌上搅拌20分钟。再次重复此脱保护程序，并用DMF(3x 30mL)和二氯甲烷(3x 10mL)洗涤树脂。
最后，在5ml DCM中用硬脂酰氯(62mg，0.2mmol)和DIPEA(54μL，0.3mmol)将所述肽酰化2.5小时。用DMF(2x 30mL)和二氯甲烷(3x 30mL)洗涤树脂，并在真空下干燥。
在室温下，使用苯酚(0.5g)、水(0.5mL)和TIPS(0.2mL)于TFA(QSP 10mL)中的溶液进行将肽从树脂裂解2.5小时。过滤出树脂，并用2x 4mL TFA洗涤。将合并的滤液转移至100mL圆底烧瓶，并在T<30℃的真空下部分浓缩，并且通过添加50mL冰冷的MTBE使肽沉淀，并以3600rpm离心30分钟。
然后将离心的沉淀物用冰冷的乙醚洗涤并离心。将此过程重复三次。获得240g粗肽。使用纯化系统B进行纯化，并将含有纯的所希望肽的级分冻干。获得为白色固体的作为三氟乙酸盐的肽。
m＝38mg(8％)
UPLC/MS：
RT：5.40分钟。(分析条件A)，纯度97％(UV)
观察质量m/z(离子类型)：1376.1(M+3H)；1032.0(M+4H)；826.0(M+5H)。
2.E.具有SEQ ID NO:20的肽的合成
除了在赖氨酸25侧链上引入了三个TTDS之外，此化合物是按照与实施例2.D中使用的相同程序获得的。
因此，从250mg在2.A.中获得的树脂(对应于0.1mmol Fmoc-Lys(Ac)-NH2)获得白色固体。
m＝20mg(4.5％)
UPLC/MS：
RT：5.44分钟。(分析条件A)，纯度99％(UV)
观察质量m/z(离子类型)：2215.0(M+2H)；1476.8(M+3H)；1107.9(M+4H)；886.7(M+5H)。
2.F.具有SEQ ID NO:22的肽的合成
除了在位置25(X25)中使用Fmoc-Lys(Aloc)-OH代替Fmoc-Lys(Dde)-OH之外，此化合物是按照与实施例2.B.中使用的相同程序获得的。
因此，根据2.B.处理250mg在2.A.中获得的树脂(对应于0.1mmol Fmoc-Lys(Ac)-NH2)直至N末端乙酰化步骤。
通过在氩气气氛下，向树脂中添加1ml(8.33mmol)苯基硅烷于2ml脱气DCM中的溶液和10mg(25.96微摩尔)四-(三苯基膦)钯于4ml DCM中的溶液，除去Lys25侧链上的Aloc基团。将树脂在轨道桌上摇动60分钟，并用新鲜试剂替换反应介质两次，并且每次摇动60分钟。
当反应完成时，用二氯甲烷、1％于DMF中的DIEA、5％于DMF中的二乙基-二硫代氨基甲酸酯、DMF、10％于DMF中的DIEA、DMF和二氯甲烷洗涤树脂(各3次)。
通过执行以下程序三次，通过单一偶联引入三个PEG2DGA间隔单元：向树脂中添加Fmoc-PEG2DGA-OH(170mg，0.3mmol)于8mL DCM中的溶液，随后添加HOAt(0.5ml的0.6M于DMF中的溶液，0.3mmol)和DIC(100μl，0.642mmol)。将注射器在轨道桌上搅拌18小时。通过Kaiser测试监测反应。用DMF(2x 10mL)洗涤树脂。然后向树脂中，添加10mL 20％v/v于DMF中的哌啶。将注射器在轨道桌上搅拌20分钟。再次重复此脱保护程序，并用DMF(2x 30mL)和二氯甲烷(3x 30mL)洗涤树脂。
通过对每个Fmoc-Glu-OtBu进行双重偶联，引入了三个γ-谷氨酸间隔区。因此，以下程序被应用了三次：
向树脂中添加(4S)-5-叔丁氧基-4-(9H-芴-9-基甲氧基羰基氨基)-5-氧代-戊酸(Fmoc-Glu-OtBu)(0.13g，0.3mmol)于8mL DMF中的溶液，随后添加HOAt(0.5ml的0.6M于DMF中的溶液，0.3mmol)和DIC(0.1ml，0.6mmol)。将注射器在轨道桌上搅拌4小时。用DMF(2x20mL)洗涤树脂，并且再次重复偶联。通过Kaiser测试监测反应。用DMF(2x 10mL)洗涤树脂。然后向树脂中，添加10mL 20％v/v于DMF中的哌啶。将注射器在轨道桌上搅拌20分钟。再次重复此脱保护程序，并用DMF(3x 30mL)和二氯甲烷(3x 30mL)洗涤树脂。
最后，用棕榈酸(80mg，0.3mmol)、HOAt(0.5ml于DMF中的0.6M溶液，3mmol)和DIC(0.1ml，6mmol)激活在DMF(10mL)中将所述肽酰化2.5小时。用DMF(2x 30mL)和二氯甲烷(3x30mL)洗涤树脂，并在真空下干燥。
在室温下，使用苯酚(0.5g)、水(0.5mL)和TIPS(0.25mL)于TFA(QSP 10mL)中的溶液进行将肽从树脂裂解2.5小时。过滤出树脂，并用2x 5mL TFA洗涤。将合并的滤液转移至250mL圆底烧瓶，并在T<30℃的真空下部分浓缩，并且通过添加100mL冰冷的MTBE使肽沉淀，并以3600rpm离心30分钟。
然后将离心的沉淀物用冰冷的乙醚洗涤并离心。将此过程重复三次。获得220mg粗肽。
使用纯化系统B进行纯化。将含有纯的所希望肽的级分冻干。获得为白色固体的作为三氟乙酸盐的肽。
m＝37mg(8％)
UPLC/MS：
RT：4.99分钟。(分析条件A)，纯度99％(UV)
观察质量m/z(离子类型)：2205.2(M+2H)；1470.5(M+3H)；1103.1(M+4H)；882.7(M+5H)。
2.G.结果
用具有SEQ ID NO:1-32、34-37、39、44、45、47-49、51和54-97的本发明肽获得的结果示出于下表1中。
表1
条件A如下：
-柱：Acquity Peptide CSH，C18，
2.1x 100mm，1.7um；
-柱温：50℃；流速＝0.6ml/分钟；
-溶剂A：0.1％于H2O中的TFA；
-溶剂B：0.1％于CH3CN中的TFA；
-梯度：0至1分钟B＝2％，1至7分钟B＝2％至70％，7至8分钟B＝70％至100％；
-UV检测器：波长：220nm；MS采集：ESI+200至3000uma。
条件B如下：
-柱：Acquity BEH C18，
2.1x 50mm，1.7μm
-柱温60℃；流速0.6ml/分钟
-溶剂A：0.05％于H2O中的TFA
-溶剂B：0.05％于CH3CN中的TFA
梯度：0至1分钟B＝2％，1至16分钟B＝2％至100％，16至17分钟B＝100％
UV检测器：波长：220nm；MS采集：ESI+200至3000uma
条件C如下：
-柱：ACQUITY BEH C4，
2.1x 50mm，1.7μm；
-柱温45℃；流速：0.4ml/分钟；
-溶剂A：0.1％于H2O中的TFA；
-溶剂B：0.05％于CH3CN中的TFA
梯度：0至1分钟B＝30％，1至5分钟B＝30％至50％，5至6分钟B＝80％
UV检测器：波长：220nm；MS采集：ESI+200至3000uma
条件D如下：
-柱：Acquity Peptide CSH，C18，
2.1x 150mm，1.7um；
-柱温：60℃；流速＝0.4ml/分钟；
-溶剂A：0.1％于H2O中的TFA；
-溶剂B：0.1％于CH3CN中的TFA；
-梯度：0至1分钟B＝2％，1至14分钟B＝2％至70％，14至16分钟B＝70％至100％；
-UV检测器：波长：220nm；MS采集：ESI+200至3000uma。
可以如上所述分别制备以下根据本发明的肽：SEQ ID NO 33、38、40、41、43、46、50、52和53。
实施例3：RXFP1受体上的本发明肽的体外分析(OVCAR5cAMP测定)
A.方法
将表达内源RXFP1的OVCAR5细胞用于测试本发明的肽，并且特别是具有序列SEQID NO:1-97的肽的RXP1激动剂特性。
由于RXFP1是Gs偶联的GPCR，因此将cAMP用作RXFP1激活的读数。
将异丁基甲基黄嘌呤(IBMX)用于抑制磷酸二酯酶活性，从而促进cAMP测定。HTRF(均相时间分辨荧光)技术由于其很高的灵敏度而被用于检测cAMP。
总之，使OVCAR5在含有10％胎牛血清(FCS)和1％抗生素(青霉素/链霉素)的常规培养基(RPMI)中生长。
在实验之前，用accutase使细胞脱离，并在37℃下与1mM(3-异丁基-1-甲基黄嘌呤)IBMX一起孵育40分钟。
然后将细胞分布在黑色384孔板中，所述板在固定体积的培养基(不含FCS)中含有浓度渐增的不同肽。
在潮湿孵育器中于5％CO2中在37℃下孵育30分钟后，通过添加固定体积的溶液停止反应，所述溶液含有裂解缓冲液和cAMP-D2(用染料d2标记的cAMP)以及与铕连接并用于cAMP检测的抗cAMP抗体。
在荧光计上进行实验读数，从而允许进行HTRF测量。通过绘制cAMP的细胞内值对化合物浓度的log10来生成激活曲线。
用Prism 5软件，通过使用S形剂量反应(可变斜率)方程的非线性回归计算50％激活浓度(EC50)。
将Emax％确定为测试化合物的cAMP的最大细胞内值(cAMP对浓度曲线的上限)除以在相同测试场合下确定的H2-松弛素的cAMP的最大细胞内值乘以100。
Emax％＝100x[cAMP测试化合物]/[cAMPH2-Rlx]
B.结果
用本发明的肽获得的结果示于下表2中。
表2
看起来根据本发明的肽具有非常令人感兴趣的RXP1激动剂特性，并且非常有效地结合并激活RXFP1。
此外，当涉及激活RXFP1受体时，它们均显著且出乎意料地优于来自现有技术的肽。
已用已知名称为B7-33 C11.23S、AcB7-33 C11.23S和KKKK(AcB7-29 C11.23S)的来自现有技术(WO 2015/157829)的肽进行了相同的实验。
对于这三种肽，已获得了以下EC50结果。
表3
如上所述，根据本发明的肽具有非常令人感兴趣的RXFP1激动剂特性，并且非常有效地激活RXFP1。此外，它们均显著且出乎意料地优于来自现有技术的肽。
实施例4：本发明的肽在缓冲液中的溶解度测试
A.方法
在测试肽批次的溶解度之前，确定其纯度(HPLC-UV)。
研究介质：
磷酸盐缓冲液50 mM pH 6.5：15.9ml Na2HPO4 0.1M(Carlo Erba 480087)+34.1mlNaH2PO4 0.1M(Carlo Erba 480141)+H2O MilliQ QSP 100ml
磷酸盐缓冲液50 mM pH 7.4：40.5ml Na2HPO4 0.1M(Carlo Erba 480087)+9.5mlNaH2PO4 0.1M(Carlo Erba 480141)+H2O MilliQ QSP 100ml
乙酸盐缓冲液50 mM pH4,5：0.75g C2H3CO2Na，3H2O(Sigma S7545)+0.35ml溶解在Millipore水中的CH3CO2H 100％溶液，用稀释的(1:1)CH3CO2H调节至pH，并用Millipore水稀释至250ml。
在4ml的Ependorph小瓶中，将精确称量的化合物样品在研究介质中稀释，以获得2、6或10mg/ml纯化合物的目标浓度。将样品小瓶摇动(摇滚(rock‘roll)振荡器)约19小时。将300μL等分试样通过Millipore“Solvinert”板(0,45μm-PTFE亲水性)过滤。然后，通过将具有所获得UV峰面积的滤液的0.2pL注射液与浓度为1.2mg/ml的肽于DMSO中的储备溶液(注射范围为0.2-2pL的各个体积)进行比较(基于纯度％)，来确定溶解度。
分析：
用微电极测量pH
HPLC条件：
带DAD检测器的Waters Acquity UPLC系统
柱：Waters Peptide Column CSH C18(
1.7μm；50*2.1mm)
柱温：60℃
流速：0.3ml/分钟
满环进样(约5μL)–过充满因子5
弱和强洗涤：H2O/ACN(75/25；V/V)；密封洗涤：H2O/IsOH(95/5；V/V)。流动相：
溶剂A：0.05％于H2O中的TFA；溶剂B：0.035％于CH3CN中的TFA
梯度：0至12分钟B＝2％至60％，12至14分钟B＝60％至100％。柱洗涤：100％B 1分钟，柱平衡：2％B 2.5分钟。
UV检测器：波长：220nm。
B.结果
所获得的溶解度结果示于下表4中。
表4：*目标溶解度：10.0mg/ml
已用已知名称为B7-33 C11.23S、AcB7-33 C11.23S和KKK(AcB7-29 C11.23S)的来自现有技术(WO 2015/157829)的肽进行了相同的实验。
对于这三种肽，已获得了以下溶解度结果。
表5
**目标溶解度：2.0mg/ml
与现有技术的化合物相比，本发明的肽展示出改善的溶解性。此特性在制备可注射溶液时将允许更大的浓度范围，由此扩大体内剂量范围。
实施例5：大鼠或人血浆或血液中肽的稳定性测试
A.方法
在测试肽批次在血浆(或血液)中的稳定性之前，确定其纯度(HPLC-UV)。
研究介质：
大鼠和人血浆：抗凝肝素钠或肝素锂。
大鼠和人血液：抗凝肝素钠或肝素锂。
储备溶液：
100μM研究化合物于50mM磷酸盐缓冲液pH 7.4中的溶液。
在37℃下，将950μL血浆(或血液)预孵育5分钟。添加50μL化合物储备溶液。最终化合物浓度＝5μM。涡旋并在每个时间点将150μL血浆(或血液)转移到Eppendorf中。对于每个物种一式两份地进行时间点0-1和-4小时。
在孵育后，用600μL含有1％TFA的乙腈提取150μL血浆(或血液)。然后将所述混合物涡旋并以14600rpm离心10分钟。在N2下干燥200μL上清液。然后将样品在200μL H2O/CH3CN98/2+0.1％FA+50ng/ml拉贝洛尔中复原，并使用溶解度和稳定性研究中使用的分析系统进行分析。
对于残留肽的量的确定，比较了目标化合物在t0和每个时间点天的峰面积，从而按如下公式得到“残留肽％”：
残留肽％＝[(峰面积肽时间)x 100]/峰面积肽t0。将稳定性表示为“残留肽％”。
验收标准：如果精密度为约15％，并且回收率在85-115％范围内，则认为测试化合物稳定。
B.结果
所获得的血浆和血液稳定性结果示于下表6中。
表6：*血液稳定性
已用已知名称为B7-33 C11.23S、AcB7-33和KKKK(AcB7-29 C11.23S)的来自现有技术(WO 2015/157829)的肽进行了相同的实验。
对于这三种肽，已获得了以下血浆稳定性结果。
表7
本发明的肽在血浆和/或血液中似乎比现有技术的化合物更稳定。
实施例6：对大鼠体内给予后肽的药代动力学(PK)确定。
A.方法：
在测试肽批次之前，确定其纯度(HPLC-UV)。针对盐的存在、溶剂和纯度校正剂量。
用于大鼠中肽定量的生物分析筛选方法：
以静脉内(i.v.)1mg/kg或皮下(s.c.)3mg/kg的剂量，用作为于PBS中的溶液的研究肽(分别为0.2mg/ml和0.6mg/ml)对Sprague Dawley大鼠进行给药。
在施加后0.083、0.25、0.5、1、2、4、8、24、48和72小时(i.v.途径)以及0.25、0.5、1、2、4、6、8、10、24、48和72小时(s.c途径)后采集血液样品。
在蛋白质沉淀后，通过液相色谱质谱法(LC/MS)分析血浆样品。
使用Phoenix 64(WinNonlin 6.4)-Pharsight(CertaraTM)(非隔室模型)计算PK参数和半衰期。将低于定量限(BLQ)的值替换为零，以用于随后的计算和PK分析。
B.结果：
所获得的PK参数示于下表8中。
使用以下缩写：
T 1/2：体内半衰期，在PK实验过程中测试化合物的血浆浓度减半所需的时间。
C0：在t＝0时间点外推的测试化合物血浆浓度(i.v.途径)。
Cmax：在指定时间点的最大测试化合物血浆浓度(s.c.途径)。
Tmax：达到Cmax的时间点。
F％：s.c.相比于i.v.生物利用度，剂量校正的曲线下面积(AUC)s.c.路径除以AUCi.v.
表8
已用H2-松弛素进行了相同的实验。
表9
与H2-松弛素相比，本发明的所选择肽展示出改善的药代动力学参数。具体而言，它们在大鼠体内的体内半衰期范围为4小时至9小时。则此类肽可以将其功效保留更长的时间段，从而允许通过静脉内或皮下途径一天给予一次。
序列表
<110> 赛诺菲
<120> 修饰的脂化松弛素B链肽及其治疗用途
<130> PR82713/KLP/MGG/gg
<150> EP18305094
<151> 2018-01-31
<160> 104
<170> BiSSAP 1.3.6
<210> 1
<211> 24
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 松弛素-2的B链的肽类似物
<220>
<223> 松弛素-2的B链的肽类似物
<220>
<221> 变体
<222> 1
<223> 所述肽在其N末端端部上被乙酰基（Ac）取代
<220>
<221> 变体
<222> 10
<223> 位置10中的Xaa表示2-氨基-4-乙酰胺基-己酸
（Nε-乙酰基-赖氨酸 - K(Ac)）
<220>
<221> 变体
<222> 12
<223> 位置12中的Xaa表示2-氨基-异丁酸（Aib）
<220>
<221> 变体
<222> 13
<223> 位置13中的Xaa表示2-氨基-异丁酸（Aib）
<220>
<221> 变体
<222> 16
<223> 位置16中的Xaa表示在其侧链的氮原子上与-(TTDS)3-(γ谷氨酸)3-棕榈酰基（-(TTDS)3-(gE)3- Palm）结合的赖氨酸氨基酸
<220>
<221> 变体
<222> 21
<223> 位置21中的Xaa表示2-氨基-异丁酸（Aib）
<220>
<221> 变体
<222> 24
<223> 位置24中的Xaa表示2-氨基-4-乙酰胺基-己酸
（Nε-乙酰基-赖氨酸 - K(Ac)）
<220>
<221> 变体
<222> 24
<223> 所述肽在其C末端端部上被–NH2基团取代
<400> 1
Leu Glu Gly Arg Glu Lys Val Arg Ala Xaa Ile Xaa Xaa Glu Gly Xaa
1 5 10 15
Ser Thr Trp Ser Xaa Arg Lys Xaa
20
<210> 2
<211> 24
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 松弛素-2的B链的肽类似物
<220>
<223> 松弛素-2的B链的肽类似物
<220>
<221> 变体
<222> 1
<223> 所述肽在其N末端端部上被乙酰基（Ac）取代
<220>
<221> 变体
<222> 10
<223> 位置10中的Xaa表示2-氨基-4-乙酰胺基-己酸
（Nε-乙酰基-赖氨酸 - K(Ac)）
<220>
<221> 变体
<222> 12
<223> 位置12中的Xaa表示2-氨基-异丁酸（Aib）
<220>
<221> 变体
<222> 13
<223> 位置13中的Xaa表示2-氨基-异丁酸（Aib）
<220>
<221> 变体
<222> 16
<223> 位置16中的Xaa表示在其侧链的氮原子上与-(TTDS)3-(γ谷氨酸)3-棕榈酰基（-(TTDS)3-(gE)3- Palm）结合的赖氨酸氨基酸
<220>
<221> 变体
<222> 21
<223> 位置21中的Xaa表示2-氨基-异丁酸（Aib）
<220>
<221> 变体
<222> 24
<223> 位置24中的Xaa表示2-氨基-4-乙酰胺基-己酸
（Nε-乙酰基-赖氨酸 - K(Ac)）
<220>
<221> 变体
<222> 24
<223> 所述肽在其C末端端部上被–NH2基团取代
<400> 2
Leu Glu Gly Arg Glu Lys Val Arg Ala Xaa Ile Xaa Xaa Glu Gly Xaa
1 5 10 15
Ser Thr Phe Ser Xaa Arg Ala Xaa
20
<210> 3
<211> 24
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 松弛素-2的B链的肽类似物
<220>
<223> 松弛素-2的B链的肽类似物
<220>
<221> 变体
<222> 1
<223> 所述肽在其N末端端部上被乙酰基（Ac）取代
<220>
<221> 变体
<222> 10
<223> 位置10中的Xaa表示2-氨基-4-乙酰胺基-己酸
（Nε-乙酰基-赖氨酸 - K(Ac)）
<220>
<221> 变体
<222> 12
<223> 位置12中的Xaa表示2-氨基-异丁酸（Aib）
<220>
<221> 变体
<222> 13
<223> 位置13中的Xaa表示2-氨基-异丁酸（Aib）
<220>
<221> 变体
<222> 16
<223> 位置16中的Xaa表示在其侧链的氮原子上与-(TTDS)3-(γ谷氨酸)3-棕榈酰基（-(TTDS)3-(gE)3 -Palm）结合的赖氨酸氨基酸
<220>
<221> 变体
<222> 21
<223> 位置21中的Xaa表示α-甲基-赖氨酸（Mly）
<220>
<221> 变体
<222> 24
<223> 所述肽在其C末端端部上被–NH2基团取代
<220>
<221> 变体
<222> 24
<223> 位置24中的Xaa表示2-氨基-4-乙酰胺基-己酸
（Nε-乙酰基-赖氨酸 - K(Ac)）
<400> 3
Leu Glu Gly Arg Glu Lys Val Arg Ala Xaa Ile Xaa Xaa Glu Gly Xaa
1 5 10 15
Ser Thr Phe Ser Xaa Arg Ala Xaa
20
<210> 4
<211> 24
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 松弛素-2的B链的肽类似物
<220>
<223> 松弛素-2的B链的肽类似物
<220>
<221> 变体
<222> 1
<223> 所述肽在其N末端端部上被乙酰基（Ac）取代
<220>
<221> 变体
<222> 10
<223> 位置10中的Xaa表示2-氨基-4-乙酰胺基-己酸
（Nε-乙酰基-赖氨酸 - K(Ac)）
<220>
<221> 变体
<222> 12
<223> 位置12中的Xaa表示2-氨基-异丁酸（Aib）
<220>
<221> 变体
<222> 13
<223> 位置13中的Xaa表示2-氨基-异丁酸（Aib）
<220>
<221> 变体
<222> 16
<223> 位置16中的Xaa表示在其侧链的氮原子上与-(TTDS)2-(γ谷氨酸)3-棕榈酰基（-(TTDS)2-(gE)3- Palm）结合的赖氨酸氨基酸
<220>
<221> 变体
<222> 21
<223> 位置21中的Xaa表示2-氨基-异丁酸（Aib）
<220>
<221> 变体
<222> 24
<223> 位置24中的Xaa表示2-氨基-4-乙酰胺基-己酸
（Nε-乙酰基-赖氨酸 - K(Ac)）
<220>
<221> 变体
<222> 24
<223> 所述肽在其C末端端部上被–NH2基团取代
<400> 4
Leu Glu Gly Arg Glu Lys Val Arg Ala Xaa Ile Xaa Xaa Glu Gly Xaa
1 5 10 15
Ser Thr Trp Ser Xaa Arg Lys Xaa
20
<210> 5
<211> 24
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 松弛素-2的B链的肽类似物
<220>
<223> 松弛素-2的B链的肽类似物
<220>
<221> 变体
<222> 1
<223> 所述肽在其N末端端部上被乙酰基（Ac）取代
<220>
<221> 变体
<222> 10
<223> 位置10中的Xaa表示2-氨基-4-乙酰胺基-己酸
（Nε-乙酰基-赖氨酸 - K(Ac)）
<220>
<221> 变体
<222> 12
<223> 位置12中的Xaa表示2-氨基-异丁酸（Aib）
<220>
<221> 变体
<222> 13
<223> 位置13中的Xaa表示2-氨基-异丁酸（Aib）
<220>
<221> 变体
<222> 16
<223> 位置16中的Xaa表示在其侧链的氮原子上与-(PEG2)4-(γ谷氨酸)3-棕榈酰基（-(PEG2)4-(gE)3- Palm）结合的赖氨酸氨基酸
<220>
<221> 变体
<222> 21
<223> 位置21中的Xaa表示2-氨基-异丁酸（Aib）
<220>
<221> 变体
<222> 24
<223> 所述肽在其C末端端部上被–NH2基团取代
<220>
<221> 变体
<222> 24
<223> 位置24中的Xaa表示2-氨基-4-乙酰胺基-己酸
（Nε-乙酰基-赖氨酸 - K(Ac)）
<400> 5
Leu Glu Gly Arg Glu Lys Val Arg Ala Xaa Ile Xaa Xaa Glu Gly Xaa
1 5 10 15
Ser Thr Trp Ser Xaa Arg Lys Xaa
20
<210> 6
<211> 24
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 松弛素-2的B链的肽类似物
<220>
<223> 松弛素-2的B链的肽类似物
<220>
<221> 变体
<222> 1
<223> 所述肽在其N末端端部上被乙酰基（Ac）取代
<220>
<221> 变体
<222> 10
<223> 位置10中的Xaa表示2-氨基-4-乙酰胺基-己酸
（Nε-乙酰基-赖氨酸 - K(Ac)）
<220>
<221> 变体
<222> 12
<223> 位置12中的Xaa表示2-氨基-异丁酸（Aib）
<220>
<221> 变体
<222> 13
<223> 位置13中的Xaa表示2-氨基-异丁酸（Aib）
<220>
<221> 变体
<222> 16
<223> 位置16中的Xaa表示在其侧链的氮原子上与-(TTDS)2-(γ谷氨酸)3-硬脂酰基（-(TTDS)2-(gE)3- Stea）结合的赖氨酸氨基酸
<220>
<221> 变体
<222> 21
<223> 位置21中的Xaa表示2-氨基-异丁酸（Aib）
<220>
<221> 变体
<222> 24
<223> 位置24中的Xaa表示2-氨基-4-乙酰胺基-己酸
（Nε-乙酰基-赖氨酸 - K(Ac)）
<220>
<221> 变体
<222> 24
<223> 所述肽在其C末端端部上被–NH2基团取代
<400> 6
Leu Glu Gly Arg Glu Lys Val Arg Ala Xaa Ile Xaa Xaa Glu Gly Xaa
1 5 10 15
Ser Thr Trp Ser Xaa Arg Lys Xaa
20
<210> 7
<211> 24
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 松弛素-2的B链的肽类似物
<220>
<223> 松弛素-2的B链的肽类似物
<220>
<221> 变体
<222> 1
<223> 所述肽在其N末端端部上被乙酰基（Ac）取代
<220>
<221> 变体
<222> 10
<223> 位置10中的Xaa表示2-氨基-4-乙酰胺基-己酸
（Nε-乙酰基-赖氨酸 - K(Ac)）
<220>
<221> 变体
<222> 12
<223> 位置12中的Xaa表示2-氨基-异丁酸（Aib）
<220>
<221> 变体
<222> 13
<223> 位置13中的Xaa表示2-氨基-异丁酸（Aib）
<220>
<221> 变体
<222> 16
<223> 位置16中的Xaa表示在其侧链的氮原子上与-(TTDS)3-(γ谷氨酸)3-硬脂酰基（-(TTDS)3-(gE)3- Stea）结合的赖氨酸氨基酸
<220>
<221> 变体
<222> 21
<223> 位置21中的Xaa表示α-甲基-赖氨酸（Mly）
<220>
<221> 变体
<222> 24
<223> 位置24中的Xaa表示2-氨基-4-乙酰胺基-己酸
（Nε-乙酰基-赖氨酸 - K(Ac)）
<220>
<221> 变体
<222> 24
<223> 所述肽在其C末端端部上被–NH2基团取代
<400> 7
Leu Glu Gly Arg Glu Lys Val Arg Ala Xaa Ile Xaa Xaa Glu Gly Xaa
1 5 10 15
Ser Thr Phe Ser Xaa Arg Ala Xaa
20
<210> 8
<211> 24
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 松弛素-2的B链的肽类似物
<220>
<223> 松弛素-2的B链的肽类似物
<220>
<221> 变体
<222> 1
<223> 所述肽在其N末端端部上被乙酰基（Ac）取代
<220>
<221> 变体
<222> 10
<223> 位置10中的Xaa表示2-氨基-4-乙酰胺基-己酸
（Nε-乙酰基-赖氨酸 - K(Ac)）
<220>
<221> 变体
<222> 12
<223> 位置12中的Xaa表示2-氨基-异丁酸（Aib）
<220>
<221> 变体
<222> 13
<223> 位置13中的Xaa表示2-氨基-异丁酸（Aib）
<220>
<221> 变体
<222> 16
<223> 位置16中的Xaa表示在其侧链的氮原子上与-(PEG2)4-(γ谷氨酸)3-棕榈酰基（-(PEG2)4-(gE)3- Palm）结合的赖氨酸氨基酸
<220>
<221> 变体
<222> 21
<223> 位置21中的Xaa表示α-甲基-赖氨酸（Mly）
<220>
<221> 变体
<222> 24
<223> 位置24中的Xaa表示2-氨基-4-乙酰胺基-己酸
（Nε-乙酰基-赖氨酸 - K(Ac)）
<220>
<221> 变体
<222> 24
<223> 所述肽在其C末端端部上被–NH2基团取代
<400> 8
Leu Glu Gly Arg Glu Lys Val Arg Ala Xaa Ile Xaa Xaa Glu Gly Xaa
1 5 10 15
Ser Thr Phe Ser Xaa Arg Ala Xaa
20
<210> 9
<211> 24
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 松弛素-2的B链的肽类似物
<220>
<223> 松弛素-2的B链的肽类似物
<220>
<221> 变体
<222> 1
<223> 所述肽在其N末端端部上被乙酰基（Ac）取代
<220>
<221> 变体
<222> 10
<223> 位置10中的Xaa表示2-氨基-4-乙酰胺基-己酸
（Nε-乙酰基-赖氨酸 - K(Ac)）
<220>
<221> 变体
<222> 12
<223> 位置12中的Xaa表示2-氨基-异丁酸（Aib）
<220>
<221> 变体
<222> 13
<223> 位置13中的Xaa表示2-氨基-异丁酸（Aib）
<220>
<221> 变体
<222> 16
<223> 位置16中的Xaa表示在其侧链的氮原子上与-(TTDS)2-(γ谷氨酸)2-棕榈酰基（-(TTDS)2-(gE)2- Palm）结合的赖氨酸氨基酸
<220>
<221> 变体
<222> 21
<223> 位置21中的Xaa表示α-甲基-赖氨酸（Mly）
<220>
<221> 变体
<222> 24
<223> 位置24中的Xaa表示2-氨基-4-乙酰胺基-己酸
（Nε-乙酰基-赖氨酸 - K(Ac)）
<220>
<221> 变体
<222> 24
<223> 所述肽在其C末端端部上被–NH2基团取代
<400> 9
Leu Glu Gly Arg Glu Lys Val Arg Ala Xaa Ile Xaa Xaa Glu Gly Xaa
1 5 10 15
Ser Thr Phe Ser Xaa Arg Ala Xaa
20
<210> 10
<211> 24
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 松弛素-2的B链的肽类似物
<220>
<223> 松弛素-2的B链的肽类似物
<220>
<221> 变体
<222> 1
<223> 所述肽在其N末端端部上被乙酰基（Ac）取代
<220>
<221> 变体
<222> 10
<223> 位置10中的Xaa表示2-氨基-4-乙酰胺基-己酸
（Nε-乙酰基-赖氨酸 - K(Ac)）
<220>
<221> 变体
<222> 12
<223> 位置12中的Xaa表示2-氨基-异丁酸（Aib）
<220>
<221> 变体
<222> 13
<223> 位置13中的Xaa表示2-氨基-异丁酸（Aib）
<220>
<221> 变体
<222> 16
<223> 位置16中的Xaa表示在其侧链的氮原子上与-(TTDS)2-(γ谷氨酸)4-棕榈酰基（-(TTDS)2-(gE)4- Palm）结合的赖氨酸氨基酸
<220>
<221> 变体
<222> 21
<223> 位置21中的Xaa表示α-甲基-赖氨酸（Mly）
<220>
<221> 变体
<222> 24
<223> 位置24中的Xaa表示2-氨基-4-乙酰胺基-己酸
（Nε-乙酰基-赖氨酸 - K(Ac)）
<220>
<221> 变体
<222> 24
<223> 所述肽在其C末端端部上被–NH2基团取代
<400> 10
Leu Glu Gly Arg Glu Lys Val Arg Ala Xaa Ile Xaa Xaa Glu Gly Xaa
1 5 10 15
Ser Thr Phe Ser Xaa Arg Ala Xaa
20
<210> 11
<211> 24
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 松弛素-2的B链的肽类似物
<220>
<223> 松弛素-2的B链的肽类似物
<220>
<221> 变体
<222> 1
<223> 所述肽在其N末端端部上被乙酰基（Ac）取代
<220>
<221> 变体
<222> 10
<223> 位置10中的Xaa表示2-氨基-4-乙酰胺基-己酸
（Nε-乙酰基-赖氨酸 - K(Ac)）
<220>
<221> 变体
<222> 12
<223> 位置12中的Xaa表示2-氨基-异丁酸（Aib）
<220>
<221> 变体
<222> 13
<223> 位置13中的Xaa表示2-氨基-异丁酸（Aib）
<220>
<221> 变体
<222> 16
<223> 位置16中的Xaa表示在其侧链的氮原子上与-(TTDS)3-(γ谷氨酸)3-棕榈酰基（-(TTDS)3-(gE)3- Palm）结合的赖氨酸氨基酸
<220>
<221> 变体
<222> 21
<223> 位置21中的Xaa表示α-甲基-赖氨酸（Mly）
<220>
<221> 变体
<222> 24
<223> 位置24中的Xaa表示2-氨基-4-乙酰胺基-己酸
（Nε-乙酰基-赖氨酸 - K(Ac)）
<220>
<221> 变体
<222> 24
<223> 所述肽在其C末端端部上被–NH2基团取代
<400> 11
Leu Glu Gly Arg Glu Lys Val Arg Ala Xaa Ile Xaa Xaa Glu Gly Xaa
1 5 10 15
Ser Thr Trp Ser Xaa Arg Ala Xaa
20
<210> 12
<211> 24
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 松弛素-2的B链的肽类似物
<220>
<223> 松弛素-2的B链的肽类似物
<220>
<221> 变体
<222> 1
<223> 所述肽在其N末端端部上被乙酰基（Ac）取代
<220>
<221> 变体
<222> 10
<223> 位置10中的Xaa表示瓜氨酸（Cit）
<220>
<221> 变体
<222> 12
<223> 位置12中的Xaa表示2-氨基-异丁酸（Aib）
<220>
<221> 变体
<222> 13
<223> 位置13中的Xaa表示2-氨基-异丁酸（Aib）
<220>
<221> 变体
<222> 16
<223> 位置16中的Xaa表示在其侧链的氮原子上与-(TTDS)3-(γ谷氨酸)3-棕榈酰基（-(TTDS)3-(gE)3- Palm）结合的赖氨酸氨基酸
<220>
<221> 变体
<222> 21
<223> 位置21中的Xaa表示α-甲基-赖氨酸（Mly）
<220>
<221> 变体
<222> 24
<223> 位置24中的Xaa表示2-氨基-4-乙酰胺基-己酸
（Nε-乙酰基-赖氨酸 - K(Ac)）
<220>
<221> 变体
<222> 24
<223> 所述肽在其C末端端部上被–NH2基团取代
<400> 12
Leu Glu Gly Arg Glu Lys Val Arg Ala Xaa Ile Xaa Xaa Glu Gly Xaa
1 5 10 15
Ser Thr Phe Ser Xaa Arg Ala Xaa
20
<210> 13
<211> 24
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 松弛素-2的B链的肽类似物
<220>
<223> 松弛素-2的B链的肽类似物
<220>
<221> 变体
<222> 1
<223> 所述肽在其N末端端部上被乙酰基（Ac）取代
<220>
<221> 变体
<222> 10
<223> 位置10中的Xaa表示2-氨基-4-乙酰胺基-己酸
（Nε-乙酰基-赖氨酸 - K(Ac)）
<220>
<221> 变体
<222> 12
<223> 位置12中的Xaa表示2-氨基-异丁酸（Aib）
<220>
<221> 变体
<222> 13
<223> 位置13中的Xaa表示2-氨基-异丁酸（Aib）
<220>
<221> 变体
<222> 16
<223> 位置16中的Xaa表示在其侧链的氮原子上与-(TTDS)3-(γ谷氨酸)3-棕榈酰基（-(TTDS)3-(gE)3- Palm）结合的赖氨酸氨基酸
<220>
<221> 变体
<222> 24
<223> 位置24中的Xaa表示2-氨基-4-乙酰胺基-己酸
（Nε-乙酰基-赖氨酸 - K(Ac)）
<220>
<221> 变体
<222> 24
<223> 所述肽在其C末端端部上被–NH2基团取代
<400> 13
Leu Glu Gly Arg Glu Lys Val Arg Ala Xaa Ile Xaa Xaa Glu Gly Xaa
1 5 10 15
Ser Thr Phe Ser Lys Arg Ala Xaa
20
<210> 14
<211> 24
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 松弛素-2的B链的肽类似物
<220>
<223> 松弛素-2的B链的肽类似物
<220>
<221> 变体
<222> 1
<223> 所述肽在其N末端端部上被乙酰基（Ac）取代
<220>
<221> 变体
<222> 10
<223> 位置10中的Xaa表示2-氨基-4-乙酰胺基-己酸
（Nε-乙酰基-赖氨酸 - K(Ac)）
<220>
<221> 变体
<222> 12
<223> 位置12中的Xaa表示2-氨基-异丁酸（Aib）
<220>
<221> 变体
<222> 13
<223> 位置13中的Xaa表示2-氨基-异丁酸（Aib）
<220>
<221> 变体
<222> 16
<223> 位置16中的Xaa表示在其侧链的氮原子上与-(TTDS)3-(γ谷氨酸)3-棕榈酰基（-(TTDS)3-(gE)3- Palm）结合的赖氨酸氨基酸
<220>
<221> 变体
<222> 20
<223> 位置20中的Xaa表示D-丝氨酸（Dser）
<220>
<221> 变体
<222> 24
<223> 位置24中的Xaa表示2-氨基-4-乙酰胺基-己酸
（Nε-乙酰基-赖氨酸 - K(Ac)）
<220>
<221> 变体
<222> 24
<223> 所述肽在其C末端端部上被–NH2基团取代
<400> 14
Leu Glu Gly Arg Glu Lys Val Arg Ala Xaa Ile Xaa Xaa Glu Gly Xaa
1 5 10 15
Ser Thr Phe Xaa Lys Arg Ala Xaa
20
<210> 15
<211> 24
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 松弛素-2的B链的肽类似物
<220>
<223> 松弛素-2的B链的肽类似物
<220>
<221> 变体
<222> 1
<223> 所述肽在其N末端端部上被乙酰基（Ac）取代
<220>
<221> 变体
<222> 10
<223> 位置10中的Xaa表示2-氨基-4-乙酰胺基-己酸
（Nε-乙酰基-赖氨酸 - K(Ac)）
<220>
<221> 变体
<222> 12
<223> 位置12中的Xaa表示2-氨基-异丁酸（Aib）
<220>
<221> 变体
<222> 13
<223> 位置13中的Xaa表示2-氨基-异丁酸（Aib）
<220>
<221> 变体
<222> 16
<223> 位置16中的Xaa表示在其侧链的氮原子上与-(TTDS)3-(γ谷氨酸)3-棕榈酰基（-(TTDS)3-(gE)3- Palm）结合的赖氨酸氨基酸
<220>
<221> 变体
<222> 20
<223> 位置20中的Xaa表示2-氨基-异丁酸（Aib）
<220>
<221> 变体
<222> 24
<223> 位置24中的Xaa表示2-氨基-4-乙酰胺基-己酸
（Nε-乙酰基-赖氨酸 - K(Ac)）
<220>
<221> 变体
<222> 24
<223> 所述肽在其C末端端部上被–NH2基团取代
<400> 15
Leu Glu Gly Arg Glu Lys Val Arg Ala Xaa Ile Xaa Xaa Glu Gly Xaa
1 5 10 15
Ser Thr Phe Xaa Lys Arg Ala Xaa
20
<210> 16
<211> 24
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 松弛素-2的B链的肽类似物
<220>
<223> 松弛素-2的B链的肽类似物
<220>
<221> 变体
<222> 1
<223> 所述肽在其N末端端部上被乙酰基（Ac）取代
<220>
<221> 变体
<222> 10
<223> 位置10中的Xaa表示2-氨基-4-乙酰胺基-己酸
（Nε-乙酰基-赖氨酸 - K(Ac)）
<220>
<221> 变体
<222> 12
<223> 位置12中的Xaa表示2-氨基-异丁酸（Aib）
<220>
<221> 变体
<222> 13
<223> 位置13中的Xaa表示2-氨基-异丁酸（Aib）
<220>
<221> 变体
<222> 16
<223> 位置16中的Xaa表示在其侧链的氮原子上与-(TTDS)2-(γ谷氨酸)3-棕榈酰基（-(TTDS)2-(gE)3- Palm）结合的赖氨酸氨基酸
<220>
<221> 变体
<222> 21
<223> 位置21中的Xaa表示D-赖氨酸（DlyS)
<220>
<221> 变体
<222> 24
<223> 位置24中的Xaa表示2-氨基-4-乙酰胺基-己酸
（Nε-乙酰基-赖氨酸 - K(Ac)）
<220>
<221> 变体
<222> 24
<223> 所述肽在其C末端端部上被–NH2基团取代
<400> 16
Leu Glu Gly Arg Glu Lys Val Arg Ala Xaa Ile Xaa Xaa Glu Gly Xaa
1 5 10 15
Ser Thr Phe Ser Xaa Arg Ala Xaa
20
<210> 17
<211> 24
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 松弛素-2的B链的肽类似物
<220>
<223> 松弛素-2的B链的肽类似物
<220>
<221> 变体
<222> 1
<223> 所述肽在其N末端端部上被乙酰基（Ac）取代
<220>
<221> 变体
<222> 10
<223> 位置10中的Xaa表示2-氨基-4-乙酰胺基-己酸
（Nε-乙酰基-赖氨酸 - K(Ac)）
<220>
<221> 变体
<222> 12
<223> 位置12中的Xaa表示2-氨基-异丁酸（Aib）
<220>
<221> 变体
<222> 13
<223> 位置13中的Xaa表示2-氨基-异丁酸（Aib）
<220>
<221> 变体
<222> 16
<223> 位置16中的Xaa表示在其侧链的氮原子上与-(TTDS)2-(γ谷氨酸)3-棕榈酰基（-(TTDS)2-(gE)3- Palm）结合的赖氨酸氨基酸
<220>
<221> 变体
<222> 21
<223> 位置21中的Xaa表示D-赖氨酸（DlyS)
<220>
<221> 变体
<222> 24
<223> 位置24中的Xaa表示2-氨基-4-乙酰胺基-己酸
（Nε-乙酰基-赖氨酸 - K(Ac)）
<220>
<221> 变体
<222> 24
<223> 所述肽在其C末端端部上被–NH2基团取代
<400> 17
Leu Glu Gly Arg Glu Lys Val Arg Ala Xaa Ile Xaa Xaa Glu Gly Xaa
1 5 10 15
Ser Thr Trp Ser Xaa Arg Ala Xaa
20
<210> 18
<211> 24
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 松弛素-2的B链的肽类似物
<220>
<223> 松弛素-2的B链的肽类似物
<220>
<221> 变体
<222> 1
<223> 所述肽在其N末端端部上被乙酰基（Ac）取代
<220>
<221> 变体
<222> 10
<223> 位置10中的Xaa表示2-氨基-4-乙酰胺基-己酸
（Nε-乙酰基-赖氨酸 - K(Ac)）
<220>
<221> 变体
<222> 12
<223> 位置12中的Xaa表示2-氨基-异丁酸（Aib）
<220>
<221> 变体
<222> 13
<223> 位置13中的Xaa表示2-氨基-异丁酸（Aib）
<220>
<221> 变体
<222> 16
<223> 位置16中的Xaa表示在其侧链的氮原子上与-(TTDS)2-(γ谷氨酸)3-棕榈酰基（-(TTDS)2-(gE)3- Palm）结合的赖氨酸氨基酸
<220>
<221> 变体
<222> 21
<223> 位置21中的Xaa表示D-赖氨酸（DlyS)
<220>
<221> 变体
<222> 24
<223> 位置24中的Xaa表示2-氨基-4-乙酰胺基-己酸
（Nε-乙酰基-赖氨酸 - K(Ac)）
<220>
<221> 变体
<222> 24
<223> 所述肽在其C末端端部上被–NH2基团取代
<400> 18
Leu Glu Gly Arg Glu Lys Val Arg Ala Xaa Ile Xaa Xaa Glu Gly Xaa
1 5 10 15
Ser Thr Trp Ser Xaa Arg Lys Xaa
20
<210> 19
<211> 24
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 松弛素-2的B链的肽类似物
<220>
<223> 松弛素-2的B链的肽类似物
<220>
<221> 变体
<222> 1
<223> 所述肽在其N末端端部上被乙酰基（Ac）取代
<220>
<221> 变体
<222> 10
<223> 位置10中的Xaa表示2-氨基-4-乙酰胺基-己酸
（Nε-乙酰基-赖氨酸 - K(Ac)）
<220>
<221> 变体
<222> 12
<223> 位置12中的Xaa表示2-氨基-异丁酸（Aib）
<220>
<221> 变体
<222> 13
<223> 位置13中的Xaa表示2-氨基-异丁酸（Aib）
<220>
<221> 变体
<222> 16
<223> 位置16中的Xaa表示在其侧链的氮原子上与-(PEG2)3-(γ谷氨酸)3-棕榈酰基（-(PEG2)3-(gE)3- Palm）结合的赖氨酸氨基酸
<220>
<221> 变体
<222> 21
<223> 位置21中的Xaa表示2-氨基-异丁酸（Aib）
<220>
<221> 变体
<222> 24
<223> 位置24中的Xaa表示2-氨基-4-乙酰胺基-己酸
（Nε-乙酰基-赖氨酸 - K(Ac)）
<220>
<221> 变体
<222> 24
<223> 所述肽在其C末端端部上被–NH2基团取代
<400> 19
Leu Glu Gly Arg Glu Lys Val Arg Ala Xaa Ile Xaa Xaa Glu Gly Xaa
1 5 10 15
Ser Thr Trp Ser Xaa Arg Lys Xaa
20
<210> 20
<211> 24
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 松弛素-2的B链的肽类似物
<220>
<223> 松弛素-2的B链的肽类似物
<220>
<221> 变体
<222> 1
<223> 所述肽在其N末端端部上被乙酰基（Ac）取代
<220>
<221> 变体
<222> 10
<223> 位置10中的Xaa表示2-氨基-4-乙酰胺基-己酸
（Nε-乙酰基-赖氨酸 - K(Ac)）
<220>
<221> 变体
<222> 12
<223> 位置12中的Xaa表示2-氨基-异丁酸（Aib）
<220>
<221> 变体
<222> 13
<223> 位置13中的Xaa表示2-氨基-异丁酸（Aib）
<220>
<221> 变体
<222> 16
<223> 位置16中的Xaa表示在其侧链的氮原子上与-(TTDS)3-(γ谷氨酸)3-硬脂酰基（-(TTDS)3-(gE)3- Stea）结合的赖氨酸氨基酸
<220>
<221> 变体
<222> 21
<223> 位置21中的Xaa表示2-氨基-异丁酸（Aib）
<220>
<221> 变体
<222> 24
<223> 位置24中的Xaa表示2-氨基-4-乙酰胺基-己酸
（Nε-乙酰基-赖氨酸 - K(Ac)）
<220>
<221> 变体
<222> 24
<223> 所述肽在其C末端端部上被–NH2基团取代
<400> 20
Leu Glu Gly Arg Glu Lys Val Arg Ala Xaa Ile Xaa Xaa Glu Gly Xaa
1 5 10 15
Ser Thr Trp Ser Xaa Arg Lys Xaa
20
<210> 21
<211> 24
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 松弛素-2的B链的肽类似物
<220>
<223> 松弛素-2的B链的肽类似物
<220>
<221> 变体
<222> 1
<223> 所述肽在其N末端端部上被乙酰基（Ac）取代
<220>
<221> 变体
<222> 10
<223> 位置10中的Xaa表示2-氨基-4-乙酰胺基-己酸
（Nε-乙酰基-赖氨酸 - K(Ac)）
<220>
<221> 变体
<222> 12
<223> 位置12中的Xaa表示2-氨基-异丁酸（Aib）
<220>
<221> 变体
<222> 13
<223> 位置13中的Xaa表示2-氨基-异丁酸（Aib）
<220>
<221> 变体
<222> 16
<223> 位置16中的Xaa表示在其侧链的氮原子上与-(PEG2)4-(γ谷氨酸)3-硬脂酰基（-(PEG2)4-(gE)3- Stea）结合的赖氨酸氨基酸
<220>
<221> 变体
<222> 21
<223> 位置21中的Xaa表示2-氨基-异丁酸（Aib）
<220>
<221> 变体
<222> 24
<223> 位置24中的Xaa表示2-氨基-4-乙酰胺基-己酸
（Nε-乙酰基-赖氨酸 - K(Ac)）
<220>
<221> 变体
<222> 24
<223> 所述肽在其C末端端部上被–NH2基团取代
<400> 21
Leu Glu Gly Arg Glu Lys Val Arg Ala Xaa Ile Xaa Xaa Glu Gly Xaa
1 5 10 15
Ser Thr Trp Ser Xaa Arg Lys Xaa
20
<210> 22
<211> 24
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 松弛素-2的B链的肽类似物
<220>
<223> 松弛素-2的B链的肽类似物
<220>
<221> 变体
<222> 1
<223> 所述肽在其N末端端部上被乙酰基（Ac）取代
<220>
<221> 变体
<222> 10
<223> 位置10中的Xaa表示2-氨基-4-乙酰胺基-己酸
（Nε-乙酰基-赖氨酸 - K(Ac)）
<220>
<221> 变体
<222> 12
<223> 位置12中的Xaa表示2-氨基-异丁酸（Aib）
<220>
<221> 变体
<222> 13
<223> 位置13中的Xaa表示2-氨基-异丁酸（Aib）
<220>
<221> 变体
<222> 16
<223> 位置16中的Xaa表示在其侧链的氮原子上与-(PEG2DGA)3-(γ谷氨酸)3-棕榈酰基（-(PEG2DGA)3- (gE)3-Palm）结合的赖氨酸氨基酸
<220>
<221> 变体
<222> 21
<223> 位置21中的Xaa表示α-甲基-赖氨酸（Mly）
<220>
<221> 变体
<222> 24
<223> 位置24中的Xaa表示2-氨基-4-乙酰胺基-己酸
（Nε-乙酰基-赖氨酸 - K(Ac)）
<220>
<221> 变体
<222> 24
<223> 所述肽在其C末端端部上被–NH2基团取代
<400> 22
Leu Glu Gly Arg Glu Lys Val Arg Ala Xaa Ile Xaa Xaa Glu Gly Xaa
1 5 10 15
Ser Thr Phe Ser Xaa Arg Ala Xaa
20
<210> 23
<211> 24
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 松弛素-2的B链的肽类似物
<220>
<223> 松弛素-2的B链的肽类似物
<220>
<221> 变体
<222> 1
<223> 所述肽在其N末端端部上被乙酰基（Ac）取代
<220>
<221> 变体
<222> 10
<223> 位置10中的Xaa表示2-氨基-4-乙酰胺基-己酸
（Nε-乙酰基-赖氨酸 - K(Ac)）
<220>
<221> 变体
<222> 12
<223> 位置12中的Xaa表示2-氨基-异丁酸（Aib）
<220>
<221> 变体
<222> 13
<223> 位置13中的Xaa表示2-氨基-异丁酸（Aib）
<220>
<221> 变体
<222> 16
<223> 位置16中的Xaa表示在其侧链的氮原子上与-(TTDS)3-(γ谷氨酸)3-棕榈酰基（-(TTDS)3-(gE)3- Palm）结合的赖氨酸氨基酸
<220>
<221> 变体
<222> 21
<223> 位置21中的Xaa表示α-甲基-赖氨酸（Mly）
<220>
<221> 变体
<222> 24
<223> 位置24中的Xaa表示2-氨基-4-乙酰胺基-己酸
（Nε-乙酰基-赖氨酸 - K(Ac)）
<220>
<221> 变体
<222> 24
<223> 所述肽在其C末端端部上被–NH2基团取代
<400> 23
Leu Glu Gly Arg Glu Leu Val Arg Ala Xaa Ile Xaa Xaa Glu Gly Xaa
1 5 10 15
Ser Thr Phe Ser Xaa Arg Ala Xaa
20
<210> 24
<211> 24
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 松弛素-2的B链的肽类似物
<220>
<223> 松弛素-2的B链的肽类似物
<220>
<221> 变体
<222> 1
<223> 所述肽在其N末端端部上被乙酰基（Ac）取代
<220>
<221> 变体
<222> 10
<223> 位置10中的Xaa表示2-氨基-4-乙酰胺基-己酸
（Nε-乙酰基-赖氨酸 - K(Ac)）
<220>
<221> 变体
<222> 12
<223> 位置12中的Xaa表示2-氨基-异丁酸（Aib）
<220>
<221> 变体
<222> 13
<223> 位置13中的Xaa表示2-氨基-异丁酸（Aib）
<220>
<221> 变体
<222> 16
<223> 位置16中的Xaa表示在其侧链的氮原子上与-(TTDS)3-(γ谷氨酸)3-棕榈酰基（-(TTDS)3-(gE)3- Palm）结合的赖氨酸氨基酸
<220>
<221> 变体
<222> 21
<223> 位置21中的Xaa表示α-甲基-赖氨酸（Mly）
<220>
<221> 变体
<222> 24
<223> 位置24中的Xaa表示2-氨基-4-乙酰胺基-己酸
（Nε-乙酰基-赖氨酸 - K(Ac)）
<220>
<221> 变体
<222> 24
<223> 所述肽在其C末端端部上被–NH2基团取代
<400> 24
Leu Glu Gly Arg Glu Phe Val Arg Ala Xaa Ile Xaa Xaa Glu Gly Xaa
1 5 10 15
Ser Thr Phe Ser Xaa Arg Ala Xaa
20
<210> 25
<211> 24
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 松弛素-2的B链的肽类似物
<220>
<223> 松弛素-2的B链的肽类似物
<220>
<221> 变体
<222> 1
<223> 所述肽在其N末端端部上被乙酰基（Ac）取代
<220>
<221> 变体
<222> 10
<223> 位置10中的Xaa表示2-氨基-4-乙酰胺基-己酸
（Nε-乙酰基-赖氨酸 - K(Ac)）
<220>
<221> 变体
<222> 12
<223> 位置12中的Xaa表示2-氨基-异丁酸（Aib）
<220>
<221> 变体
<222> 13
<223> 位置13中的Xaa表示2-氨基-异丁酸（Aib）
<220>
<221> 变体
<222> 16
<223> 位置16中的Xaa表示在其侧链的氮原子上与-(TTDS)3-(γ谷氨酸)3-棕榈酰基（-(TTDS)3-(gE)3- Palm）结合的赖氨酸氨基酸
<220>
<221> 变体
<222> 21
<223> 位置21中的Xaa表示α-甲基-赖氨酸（Mly）
<220>
<221> 变体
<222> 24
<223> 位置24中的Xaa表示2-氨基-4-乙酰胺基-己酸
（Nε-乙酰基-赖氨酸 - K(Ac)）
<220>
<221> 变体
<222> 24
<223> 所述肽在其C末端端部上被–NH2基团取代
<400> 25
Leu Glu Gly Arg Glu Gln Val Arg Ala Xaa Ile Xaa Xaa Glu Gly Xaa
1 5 10 15
Ser Thr Phe Ser Xaa Arg Ala Xaa
20
<210> 26
<211> 24
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 松弛素-2的B链的肽类似物
<220>
<223> 松弛素-2的B链的肽类似物
<220>
<221> 变体
<222> 1
<223> 所述肽在其N末端端部上被乙酰基（Ac）取代
<220>
<221> 变体
<222> 10
<223> 位置10中的Xaa表示2-氨基-4-乙酰胺基-己酸
（Nε-乙酰基-赖氨酸 - K(Ac)）
<220>
<221> 变体
<222> 12
<223> 位置12中的Xaa表示2-氨基-异丁酸（Aib）
<220>
<221> 变体
<222> 13
<223> 位置13中的Xaa表示2-氨基-异丁酸（Aib）
<220>
<221> 变体
<222> 16
<223> 位置16中的Xaa表示在其侧链的氮原子上与-(PEG2)4-(γ谷氨酸)3-硬脂酰基（-(PEG2)4-(gE)3- Stea）结合的赖氨酸氨基酸
<220>
<221> 变体
<222> 21
<223> 位置21中的Xaa表示α-甲基-赖氨酸（Mly）
<220>
<221> 变体
<222> 24
<223> 位置24中的Xaa表示2-氨基-4-乙酰胺基-己酸
（Nε-乙酰基-赖氨酸 - K(Ac)）
<220>
<221> 变体
<222> 24
<223> 所述肽在其C末端端部上被–NH2基团取代
<400> 26
Leu Glu Gly Arg Glu Lys Val Arg Ala Xaa Ile Xaa Xaa Glu Gly Xaa
1 5 10 15
Ser Thr Phe Ser Xaa Arg Ala Xaa
20
<210> 27
<211> 24
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 松弛素-2的B链的肽类似物
<220>
<223> 松弛素-2的B链的肽类似物
<220>
<221> 变体
<222> 1
<223> 所述肽在其N末端端部上被乙酰基（Ac）取代
<220>
<221> 变体
<222> 10
<223> 位置10中的Xaa表示2-氨基-4-乙酰胺基-己酸
（Nε-乙酰基-赖氨酸 - K(Ac)）
<220>
<221> 变体
<222> 12
<223> 位置12中的Xaa表示2-氨基-异丁酸（Aib）
<220>
<221> 变体
<222> 13
<223> 位置13中的Xaa表示2-氨基-异丁酸（Aib）
<220>
<221> 变体
<222> 16
<223> 位置16中的Xaa表示在其侧链的氮原子上与-(TTDS)3-(γ谷氨酸)3-棕榈酰基（-(TTDS)3-(gE)3- Palm）结合的赖氨酸氨基酸
<220>
<221> 变体
<222> 21
<223> 位置21中的Xaa表示α-甲基-赖氨酸（Mly）
<220>
<221> 变体
<222> 24
<223> 位置24中的Xaa表示2-氨基-4-乙酰胺基-己酸
（Nε-乙酰基-赖氨酸 - K(Ac)）
<220>
<221> 变体
<222> 24
<223> 所述肽在其C末端端部上被–NH2基团取代
<400> 27
Leu Glu Gly Arg Glu Arg Val Arg Ala Xaa Ile Xaa Xaa Glu Gly Xaa
1 5 10 15
Ser Thr Phe Ser Xaa Arg Ala Xaa
20
<210> 28
<211> 24
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 松弛素-2的B链的肽类似物
<220>
<223> 松弛素-2的B链的肽类似物
<220>
<221> 变体
<222> 1
<223> 所述肽在其N末端端部上被乙酰基（Ac）取代
<220>
<221> 变体
<222> 6
<223> 位置6中的Xaa表示高赖氨酸（Hly）
<220>
<221> 变体
<222> 10
<223> 位置10中的Xaa表示2-氨基-4-乙酰胺基-己酸
（Nε-乙酰基-赖氨酸 - K(Ac)）
<220>
<221> 变体
<222> 12
<223> 位置12中的Xaa表示2-氨基-异丁酸（Aib）
<220>
<221> 变体
<222> 13
<223> 位置13中的Xaa表示2-氨基-异丁酸（Aib）
<220>
<221> 变体
<222> 16
<223> 位置16中的Xaa表示在其侧链的氮原子上与-(TTDS)3-(γ谷氨酸)3-棕榈酰基（-(TTDS)3-(gE)3- Palm）结合的赖氨酸氨基酸
<220>
<221> 变体
<222> 21
<223> 位置21中的Xaa表示α-甲基-赖氨酸（Mly）
<220>
<221> 变体
<222> 24
<223> 位置24中的Xaa表示2-氨基-4-乙酰胺基-己酸
（Nε-乙酰基-赖氨酸 - K(Ac)）
<220>
<221> 变体
<222> 24
<223> 所述肽在其C末端端部上被–NH2基团取代
<400> 28
Leu Glu Gly Arg Glu Xaa Val Arg Ala Xaa Ile Xaa Xaa Glu Gly Xaa
1 5 10 15
Ser Thr Phe Ser Xaa Arg Ala Xaa
20
<210> 29
<211> 24
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 松弛素-2的B链的肽类似物
<220>
<223> 松弛素-2的B链的肽类似物
<220>
<221> 变体
<222> 1
<223> 所述肽在其N末端端部上被乙酰基（Ac）取代
<220>
<221> 变体
<222> 9
<223> 位置9中的Xaa表示2-氨基-异丁酸（Aib）
<220>
<221> 变体
<222> 10
<223> 位置10中的Xaa表示2-氨基-4-乙酰胺基-己酸
（Nε-乙酰基-赖氨酸 - K(Ac)）
<220>
<221> 变体
<222> 12
<223> 位置12中的Xaa表示2-氨基-异丁酸（Aib）
<220>
<221> 变体
<222> 13
<223> 位置13中的Xaa表示2-氨基-异丁酸（Aib）
<220>
<221> 变体
<222> 16
<223> 位置16中的Xaa表示在其侧链的氮原子上与-(TTDS)3-(γ谷氨酸)3-棕榈酰基（-(TTDS)3-(gE)3- Palm）结合的赖氨酸氨基酸
<220>
<221> 变体
<222> 21
<223> 位置21中的Xaa表示α-甲基-赖氨酸（Mly）
<220>
<221> 变体
<222> 24
<223> 位置24中的Xaa表示2-氨基-4-乙酰胺基-己酸
（Nε-乙酰基-赖氨酸 - K(Ac)）
<220>
<221> 变体
<222> 24
<223> 所述肽在其C末端端部上被–NH2基团取代
<400> 29
Leu Glu Gly Arg Glu Lys Val Arg Xaa Xaa Ile Xaa Xaa Glu Gly Xaa
1 5 10 15
Ser Thr Phe Ser Xaa Arg Ala Xaa
20
<210> 30
<211> 24
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 松弛素-2的B链的肽类似物
<220>
<223> 松弛素-2的B链的肽类似物
<220>
<221> 变体
<222> 1
<223> 所述肽在其N末端端部上被乙酰基（Ac）取代
<220>
<221> 变体
<222> 10
<223> 位置10中的Xaa表示2-氨基-4-乙酰胺基-己酸
（Nε-乙酰基-赖氨酸 - K(Ac)）
<220>
<221> 变体
<222> 12
<223> 位置12中的Xaa表示2-氨基-异丁酸（Aib）
<220>
<221> 变体
<222> 13
<223> 位置13中的Xaa表示2-氨基-异丁酸（Aib）
<220>
<221> 变体
<222> 16
<223> 位置16中的Xaa表示在其侧链的氮原子上与-(TTDS)3-(γ谷氨酸)3-硬脂酰基（-(TTDS)3-(gE)3- Stea）结合的赖氨酸氨基酸
<220>
<221> 变体
<222> 21
<223> 位置21中的Xaa表示α-甲基-赖氨酸（Mly）
<220>
<221> 变体
<222> 24
<223> 位置24中的Xaa表示2-氨基-4-乙酰胺基-己酸
（Nε-乙酰基-赖氨酸 - K(Ac)）
<220>
<221> 变体
<222> 24
<223> 所述肽在其C末端端部上被–NH2基团取代
<400> 30
Leu Glu Gly Arg Glu Lys Val Arg Ala Xaa Ile Xaa Xaa Glu Gly Xaa
1 5 10 15
Ser Thr Trp Ser Xaa Arg Ala Xaa
20
<210> 31
<211> 24
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 松弛素-2的B链的肽类似物
<220>
<223> 松弛素-2的B链的肽类似物
<220>
<221> 变体
<222> 1
<223> 所述肽在其N末端端部上被乙酰基（Ac）取代
<220>
<221> 变体
<222> 10
<223> 位置10中的Xaa表示2-氨基-4-乙酰胺基-己酸
（Nε-乙酰基-赖氨酸 - K(Ac)）
<220>
<221> 变体
<222> 12
<223> 位置12中的Xaa表示2-氨基-异丁酸（Aib）
<220>
<221> 变体
<222> 13
<223> 位置13中的Xaa表示2-氨基-异丁酸（Aib）
<220>
<221> 变体
<222> 16
<223> 位置16中的Xaa表示在其侧链的氮原子上与-(TTDS)3-(γ谷氨酸)3-棕榈酰基（-(TTDS)3-(gE)3- Palm）结合的赖氨酸氨基酸
<220>
<221> 变体
<222> 21
<223> 位置21中的Xaa表示2-氨基-异丁酸（Aib）
<220>
<221> 变体
<222> 24
<223> 位置24中的Xaa表示2-氨基-4-乙酰胺基-己酸
（Nε-乙酰基-赖氨酸 - K(Ac)）
<220>
<221> 变体
<222> 24
<223> 所述肽在其C末端端部上被–NH2基团取代
<400> 31
Leu Glu Gly Arg Glu Arg Val Arg Ala Xaa Ile Xaa Xaa Glu Gly Xaa
1 5 10 15
Ser Thr Trp Ser Xaa Arg Arg Xaa
20
<210> 32
<211> 24
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 松弛素-2的B链的肽类似物
<220>
<223> 松弛素-2的B链的肽类似物
<220>
<221> 变体
<222> 1
<223> 所述肽在其N末端端部上被乙酰基（Ac）取代
<220>
<221> 变体
<222> 10
<223> 位置10中的Xaa表示2-氨基-4-乙酰胺基-己酸
（Nε-乙酰基-赖氨酸 - K(Ac)）
<220>
<221> 变体
<222> 12
<223> 位置12中的Xaa表示2-氨基-异丁酸（Aib）
<220>
<221> 变体
<222> 13
<223> 位置13中的Xaa表示2-氨基-异丁酸（Aib）
<220>
<221> 变体
<222> 16
<223> 位置16中的Xaa表示在其侧链的氮原子上与-(PEG2DGA)3-(γ谷氨酸)3-硬脂酰基（-(PEG2DGA)3- (gE)3-Stea）结合的赖氨酸氨基酸
<220>
<221> 变体
<222> 21
<223> 位置21中的Xaa表示α-甲基-赖氨酸（Mly）
<220>
<221> 变体
<222> 24
<223> 位置24中的Xaa表示2-氨基-4-乙酰胺基-己酸
（Nε-乙酰基-赖氨酸 - K(Ac)）
<220>
<221> 变体
<222> 24
<223> 所述肽在其C末端端部上被–NH2基团取代
<400> 32
Leu Glu Gly Arg Glu Lys Val Arg Ala Xaa Ile Xaa Xaa Glu Gly Xaa
1 5 10 15
Ser Thr Phe Ser Xaa Arg Ala Xaa
20
<210> 33
<211> 24
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 松弛素-2的B链的肽类似物
<220>
<223> 松弛素-2的B链的肽类似物
<220>
<221> 变体
<222> 1
<223> 所述肽在其N末端端部上被乙酰基（Ac）取代
<220>
<221> 变体
<222> 10
<223> 位置10中的Xaa表示2-氨基-4-乙酰胺基-己酸
（Nε-乙酰基-赖氨酸 - K(Ac)）
<220>
<221> 变体
<222> 12
<223> 位置12中的Xaa表示2-氨基-异丁酸（Aib）
<220>
<221> 变体
<222> 13
<223> 位置13中的Xaa表示2-氨基-异丁酸（Aib）
<220>
<221> 变体
<222> 16
<223> 位置16中的Xaa表示在其侧链的氮原子上与-(TTDS)2-(γ谷氨酸)3-棕榈酰基（-(TTDS)2-(gE)3- Palm）结合的赖氨酸氨基酸
<220>
<221> 变体
<222> 21
<223> 位置21中的Xaa表示α-甲基-赖氨酸（Mly）
<220>
<221> 变体
<222> 24
<223> 位置24中的Xaa表示2-氨基-4-乙酰胺基-己酸
（Nε-乙酰基-赖氨酸 - K(Ac)）
<220>
<221> 变体
<222> 24
<223> 所述肽在其C末端端部上被–NH2基团取代
<400> 33
Leu Glu Gly Arg Glu Lys Val Arg Ala Xaa Ile Xaa Xaa Glu Gly Xaa
1 5 10 15
Ser Thr Phe Ser Xaa Arg Ala Xaa
20
<210> 34
<211> 24
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 松弛素-2的B链的肽类似物
<220>
<223> 松弛素-2的B链的肽类似物
<220>
<221> 变体
<222> 1
<223> 所述肽在其N末端端部上被乙酰基（Ac）取代
<220>
<221> 变体
<222> 10
<223> 位置10中的Xaa表示2-氨基-4-乙酰胺基-己酸
（Nε-乙酰基-赖氨酸 - K(Ac)）
<220>
<221> 变体
<222> 12
<223> 位置12中的Xaa表示2-氨基-异丁酸（Aib）
<220>
<221> 变体
<222> 13
<223> 位置13中的Xaa表示2-氨基-异丁酸（Aib）
<220>
<221> 变体
<222> 16
<223> 位置16中的Xaa表示在其侧链的氮原子上与-(TTDS)2-(γ谷氨酸)3-硬脂酰基（-(TTDS)2-(gE)3- Stea）结合的赖氨酸氨基酸
<220>
<221> 变体
<222> 21
<223> 位置21中的Xaa表示α-甲基-赖氨酸（Mly）
<220>
<221> 变体
<222> 24
<223> 位置24中的Xaa表示2-氨基-4-乙酰胺基-己酸
（Nε-乙酰基-赖氨酸 - K(Ac)）
<220>
<221> 变体
<222> 24
<223> 所述肽在其C末端端部上被–NH2基团取代
<400> 34
Leu Glu Gly Arg Glu Lys Val Arg Ala Xaa Ile Xaa Xaa Glu Gly Xaa
1 5 10 15
Ser Thr Phe Ser Xaa Arg Ala Xaa
20
<210> 35
<211> 24
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 松弛素-2的B链的肽类似物
<220>
<223> 松弛素-2的B链的肽类似物
<220>
<221> 变体
<222> 1
<223> 所述肽在其N末端端部上被乙酰基（Ac）取代
<220>
<221> 变体
<222> 10
<223> 位置10中的Xaa表示2-氨基-4-乙酰胺基-己酸
（Nε-乙酰基-赖氨酸 - K(Ac)）
<220>
<221> 变体
<222> 12
<223> 位置12中的Xaa表示2-氨基-异丁酸（Aib）
<220>
<221> 变体
<222> 13
<223> 位置13中的Xaa表示2-氨基-异丁酸（Aib）
<220>
<221> 变体
<222> 16
<223> 位置16中的Xaa表示在其侧链的氮原子上与-(TTDS)3-(γ谷氨酸)3-棕榈酰基（-(TTDS)3-(gE)3- Palm）结合的赖氨酸氨基酸
<220>
<221> 变体
<222> 20
<223> 位置20中的Xaa表示2-氨基-异丁酸（Aib）
<220>
<221> 变体
<222> 24
<223> 位置24中的Xaa表示2-氨基-4-乙酰胺基-己酸
（Nε-乙酰基-赖氨酸 - K(Ac)）
<220>
<221> 变体
<222> 24
<223> 所述肽在其C末端端部上被–NH2基团取代
<400> 35
Leu Glu Gly Arg Glu Lys Val Arg Ala Xaa Ile Xaa Xaa Glu Gly Xaa
1 5 10 15
Ser Thr Trp Xaa Lys Arg Ala Xaa
20
<210> 36
<211> 24
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 松弛素-2的B链的肽类似物
<220>
<223> 松弛素-2的B链的肽类似物
<220>
<221> 变体
<222> 1
<223> 所述肽在其N末端端部上被乙酰基（Ac）取代
<220>
<221> 变体
<222> 10
<223> 位置10中的Xaa表示2-氨基-4-乙酰胺基-己酸
（Nε-乙酰基-赖氨酸 - K(Ac)）
<220>
<221> 变体
<222> 12
<223> 位置12中的Xaa表示2-氨基-异丁酸（Aib）
<220>
<221> 变体
<222> 13
<223> 位置13中的Xaa表示2-氨基-异丁酸（Aib）
<220>
<221> 变体
<222> 16
<223> 位置16中的Xaa表示在其侧链的氮原子上与-(TTDS)3-(γ谷氨酸)3-棕榈酰基（-(TTDS)3-(gE)3- Palm）结合的赖氨酸氨基酸
<220>
<221> 变体
<222> 21
<223> 位置21中的Xaa表示D-赖氨酸（DlyS)
<220>
<221> 变体
<222> 24
<223> 位置24中的Xaa表示2-氨基-4-乙酰胺基-己酸
（Nε-乙酰基-赖氨酸 - K(Ac)）
<220>
<221> 变体
<222> 24
<223> 所述肽在其C末端端部上被–NH2基团取代
<400> 36
Leu Glu Gly Arg Glu Lys Val Arg Ala Xaa Ile Xaa Xaa Glu Gly Xaa
1 5 10 15
Ser Thr Phe Ser Xaa Arg Ala Xaa
20
<210> 37
<211> 24
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 松弛素-2的B链的肽类似物
<220>
<223> 松弛素-2的B链的肽类似物
<220>
<221> 变体
<222> 1
<223> 所述肽在其N末端端部上被乙酰基（Ac）取代
<220>
<221> 变体
<222> 10
<223> 位置10中的Xaa表示2-氨基-4-乙酰胺基-己酸
（Nε-乙酰基-赖氨酸 - K(Ac)）
<220>
<221> 变体
<222> 12
<223> 位置12中的Xaa表示2-氨基-异丁酸（Aib）
<220>
<221> 变体
<222> 13
<223> 位置13中的Xaa表示2-氨基-异丁酸（Aib）
<220>
<221> 变体
<222> 16
<223> 位置16中的Xaa表示在其侧链的氮原子上与-(TTDS)3-(γ谷氨酸)3-棕榈酰基（-(TTDS)3-(gE)3- Palm）结合的赖氨酸氨基酸
<220>
<221> 变体
<222> 21
<223> 位置21中的Xaa表示2-氨基-异丁酸（Aib）
<220>
<221> 变体
<222> 24
<223> 位置24中的Xaa表示2-氨基-4-乙酰胺基-己酸
（Nε-乙酰基-赖氨酸 - K(Ac)）
<220>
<221> 变体
<222> 24
<223> 所述肽在其C末端端部上被–NH2基团取代
<400> 37
Leu Glu Gly Arg Glu Leu Val Arg Ala Xaa Ile Xaa Xaa Glu Gly Xaa
1 5 10 15
Ser Thr Trp Ser Xaa Arg Arg Xaa
20
<210> 38
<211> 24
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 松弛素-2的B链的肽类似物
<220>
<223> 松弛素-2的B链的肽类似物
<220>
<221> 变体
<222> 1
<223> 所述肽在其N末端端部上被乙酰基（Ac）取代
<220>
<221> 变体
<222> 10
<223> 位置10中的Xaa表示2-氨基-4-乙酰胺基-己酸
（Nε-乙酰基-赖氨酸 - K(Ac)）
<220>
<221> 变体
<222> 12
<223> 位置12中的Xaa表示2-氨基-异丁酸（Aib）
<220>
<221> 变体
<222> 13
<223> 位置13中的Xaa表示2-氨基-异丁酸（Aib）
<220>
<221> 变体
<222> 16
<223> 位置16中的Xaa表示在其侧链的氮原子上与-(PEG2)3-(γ谷氨酸)3-棕榈酰基（-(PEG2)3-(gE)3- Palm）结合的赖氨酸氨基酸
<220>
<221> 变体
<222> 21
<223> 位置21中的Xaa表示α-甲基-赖氨酸（Mly）
<220>
<221> 变体
<222> 24
<223> 位置24中的Xaa表示2-氨基-4-乙酰胺基-己酸
（Nε-乙酰基-赖氨酸 - K(Ac)）
<220>
<221> 变体
<222> 24
<223> 所述肽在其C末端端部上被–NH2基团取代
<400> 38
Leu Glu Gly Arg Glu Lys Val Arg Ala Xaa Ile Xaa Xaa Glu Gly Xaa
1 5 10 15
Ser Thr Phe Ser Xaa Arg Ala Xaa
20
<210> 39
<211> 24
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 松弛素-2的B链的肽类似物
<220>
<223> 松弛素-2的B链的肽类似物
<220>
<221> 变体
<222> 1
<223> 所述肽在其N末端端部上被乙酰基（Ac）取代
<220>
<221> 变体
<222> 10
<223> 位置10中的Xaa表示2-氨基-4-乙酰胺基-己酸
（Nε-乙酰基-赖氨酸 - K(Ac)）
<220>
<221> 变体
<222> 12
<223> 位置12中的Xaa表示2-氨基-异丁酸（Aib）
<220>
<221> 变体
<222> 13
<223> 位置13中的Xaa表示2-氨基-异丁酸（Aib）
<220>
<221> 变体
<222> 16
<223> 位置16中的Xaa表示在其侧链的氮原子上与-(TTDS)3-(γ谷氨酸)3-棕榈酰基（-(TTDS)3-(gE)3- Palm）结合的赖氨酸氨基酸
<220>
<221> 变体
<222> 21
<223> 位置21中的Xaa表示2-氨基-异丁酸（Aib）
<220>
<221> 变体
<222> 24
<223> 位置24中的Xaa表示2-氨基-4-乙酰胺基-己酸
（Nε-乙酰基-赖氨酸 - K(Ac)）
<220>
<221> 变体
<222> 24
<223> 所述肽在其C末端端部上被–NH2基团取代
<400> 39
Leu Glu Gly Arg Glu Phe Val Arg Ala Xaa Ile Xaa Xaa Glu Gly Xaa
1 5 10 15
Ser Thr Trp Ser Xaa Arg Arg Xaa
20
<210> 40
<211> 24
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 松弛素-2的B链的肽类似物
<220>
<223> 松弛素-2的B链的肽类似物
<220>
<221> 变体
<222> 1
<223> 所述肽在其N末端端部上被乙酰基（Ac）取代
<220>
<221> 变体
<222> 10
<223> 位置10中的Xaa表示2-氨基-4-乙酰胺基-己酸
（Nε-乙酰基-赖氨酸 - K(Ac)）
<220>
<221> 变体
<222> 12
<223> 位置12中的Xaa表示2-氨基-异丁酸（Aib）
<220>
<221> 变体
<222> 13
<223> 位置13中的Xaa表示2-氨基-异丁酸（Aib）
<220>
<221> 变体
<222> 16
<223> 位置16中的Xaa表示在其侧链的氮原子上与-(TTDS)3-(γ谷氨酸)3-棕榈酰基（-(TTDS)3-(gE)3- Palm）结合的赖氨酸氨基酸
<220>
<221> 变体
<222> 21
<223> 位置21中的Xaa表示2-氨基-异丁酸（Aib）
<220>
<221> 变体
<222> 24
<223> 位置24中的Xaa表示2-氨基-4-乙酰胺基-己酸
（Nε-乙酰基-赖氨酸 - K(Ac)）
<220>
<221> 变体
<222> 24
<223> 所述肽在其C末端端部上被–NH2基团取代
<400> 40
Leu Glu Gly Arg Glu Gln Val Arg Ala Xaa Ile Xaa Xaa Glu Gly Xaa
1 5 10 15
Ser Thr Trp Ser Xaa Arg Arg Xaa
20
<210> 41
<211> 24
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 松弛素-2的B链的肽类似物
<220>
<223> 松弛素-2的B链的肽类似物
<220>
<221> 变体
<222> 1
<223> 所述肽在其N末端端部上被乙酰基（Ac）取代
<220>
<221> 变体
<222> 10
<223> 位置10中的Xaa表示2-氨基-4-乙酰胺基-己酸
（Nε-乙酰基-赖氨酸 - K(Ac)）
<220>
<221> 变体
<222> 12
<223> 位置12中的Xaa表示2-氨基-异丁酸（Aib）
<220>
<221> 变体
<222> 13
<223> 位置13中的Xaa表示2-氨基-异丁酸（Aib）
<220>
<221> 变体
<222> 16
<223> 位置16中的Xaa表示在其侧链的氮原子上与-(PEG2DGA)3-(γ谷氨酸)3-棕榈酰基（-(PEG2DGA)3- (gE)3-Palm）结合的赖氨酸氨基酸
<220>
<221> 变体
<222> 21
<223> 位置21中的Xaa表示α-甲基-赖氨酸（Mly）
<220>
<221> 变体
<222> 24
<223> 位置24中的Xaa表示2-氨基-4-乙酰胺基-己酸
（Nε-乙酰基-赖氨酸 - K(Ac)）
<220>
<221> 变体
<222> 24
<223> 所述肽在其C末端端部上被–NH2基团取代
<400> 41
Leu Glu Gly Arg Glu Lys Val Arg Ala Xaa Ile Xaa Xaa Glu Gly Xaa
1 5 10 15
Ser Thr Trp Ser Xaa Arg Ala Xaa
20
<210> 42
<211> 24
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 松弛素-2的B链的肽类似物
<220>
<223> 松弛素-2的B链的肽类似物
<220>
<221> 变体
<222> 1
<223> 所述肽在其N末端端部上被乙酰基（Ac）取代
<220>
<221> 变体
<222> 10
<223> 位置10中的Xaa表示2-氨基-4-乙酰胺基-己酸
（Nε-乙酰基-赖氨酸 - K(Ac)）
<220>
<221> 变体
<222> 12
<223> 位置12中的Xaa表示2-氨基-异丁酸（Aib）
<220>
<221> 变体
<222> 13
<223> 位置13中的Xaa表示2-氨基-异丁酸（Aib）
<220>
<221> 变体
<222> 16
<223> 位置16中的Xaa表示在其侧链的氮原子上与-(PEG2)4-(γ谷氨酸)3-棕榈酰基（-(PEG2)4-(gE)3- Palm）结合的赖氨酸氨基酸
<220>
<221> 变体
<222> 21
<223> 位置21中的Xaa表示α-甲基-赖氨酸（Mly）
<220>
<221> 变体
<222> 24
<223> 位置24中的Xaa表示2-氨基-4-乙酰胺基-己酸
（Nε-乙酰基-赖氨酸 - K(Ac)）
<220>
<221> 变体
<222> 24
<223> 所述肽在其C末端端部上被–NH2基团取代
<400> 42
Leu Glu Gly Arg Glu Lys Val Arg Ala Xaa Ile Xaa Xaa Glu Gly Xaa
1 5 10 15
Ser Thr Trp Ser Xaa Arg Ala Xaa
20
<210> 43
<211> 24
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 松弛素-2的B链的肽类似物
<220>
<223> 松弛素-2的B链的肽类似物
<220>
<221> 变体
<222> 1
<223> 所述肽在其N末端端部上被乙酰基（Ac）取代
<220>
<221> 变体
<222> 6
<223> 位置6中的Xaa表示高赖氨酸（Hly）
<220>
<221> 变体
<222> 10
<223> 位置10中的Xaa表示2-氨基-4-乙酰胺基-己酸
（Nε-乙酰基-赖氨酸 - K(Ac)）
<220>
<221> 变体
<222> 12
<223> 位置12中的Xaa表示2-氨基-异丁酸（Aib）
<220>
<221> 变体
<222> 13
<223> 位置13中的Xaa表示2-氨基-异丁酸（Aib）
<220>
<221> 变体
<222> 16
<223> 位置16中的Xaa表示在其侧链的氮原子上与-(TTDS)3-(γ谷氨酸)3-硬脂酰基（-(TTDS)3-(gE)3- Stea）结合的赖氨酸氨基酸
<220>
<221> 变体
<222> 21
<223> 位置21中的Xaa表示α-甲基-赖氨酸（Mly）
<220>
<221> 变体
<222> 24
<223> 位置24中的Xaa表示2-氨基-4-乙酰胺基-己酸
（Nε-乙酰基-赖氨酸 - K(Ac)）
<220>
<221> 变体
<222> 24
<223> 所述肽在其C末端端部上被–NH2基团取代
<400> 43
Leu Glu Gly Arg Glu Xaa Val Arg Ala Xaa Ile Xaa Xaa Glu Gly Xaa
1 5 10 15
Ser Thr Trp Ser Xaa Arg Ala Xaa
20
<210> 44
<211> 24
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 松弛素-2的B链的肽类似物
<220>
<223> 松弛素-2的B链的肽类似物
<220>
<221> 变体
<222> 1
<223> 所述肽在其N末端端部上被乙酰基（Ac）取代
<220>
<221> 变体
<222> 10
<223> 位置10中的Xaa表示2-氨基-4-乙酰胺基-己酸
（Nε-乙酰基-赖氨酸 - K(Ac)）
<220>
<221> 变体
<222> 12
<223> 位置12中的Xaa表示2-氨基-异丁酸（Aib）
<220>
<221> 变体
<222> 13
<223> 位置13中的Xaa表示2-氨基-异丁酸（Aib）
<220>
<221> 变体
<222> 16
<223> 位置16中的Xaa表示在其侧链的氮原子上与-(TTDS)3-(γ谷氨酸)3-棕榈酰基（-(TTDS)3-(gE)3- Palm）结合的赖氨酸氨基酸
<220>
<221> 变体
<222> 20
<223> 位置20中的Xaa表示D-丝氨酸（Dser）
<220>
<221> 变体
<222> 24
<223> 位置24中的Xaa表示2-氨基-4-乙酰胺基-己酸
（Nε-乙酰基-赖氨酸 - K(Ac)）
<220>
<221> 变体
<222> 24
<223> 所述肽在其C末端端部上被–NH2基团取代
<400> 44
Leu Glu Gly Arg Glu Lys Val Arg Ala Xaa Ile Xaa Xaa Glu Gly Xaa
1 5 10 15
Ser Thr Trp Xaa Lys Arg Ala Xaa
20
<210> 45
<211> 24
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 松弛素-2的B链的肽类似物
<220>
<223> 松弛素-2的B链的肽类似物
<220>
<221> 变体
<222> 1
<223> 所述肽在其N末端端部上被乙酰基（Ac）取代
<220>
<221> 变体
<222> 10
<223> 位置10中的Xaa表示2-氨基-4-乙酰胺基-己酸
（Nε-乙酰基-赖氨酸 - K(Ac)）
<220>
<221> 变体
<222> 12
<223> 位置12中的Xaa表示2-氨基-异丁酸（Aib）
<220>
<221> 变体
<222> 13
<223> 位置13中的Xaa表示2-氨基-异丁酸（Aib）
<220>
<221> 变体
<222> 16
<223> 位置16中的Xaa表示在其侧链的氮原子上与-(PEG2)5-(γ谷氨酸)3-棕榈酰基（-(PEG2)5-(gE)3- Palm）结合的赖氨酸氨基酸
<220>
<221> 变体
<222> 21
<223> 位置21中的Xaa表示α-甲基-赖氨酸（Mly）
<220>
<221> 变体
<222> 24
<223> 位置24中的Xaa表示2-氨基-4-乙酰胺基-己酸
（Nε-乙酰基-赖氨酸 - K(Ac)）
<220>
<221> 变体
<222> 24
<223> 所述肽在其C末端端部上被–NH2基团取代
<400> 45
Leu Glu Gly Arg Glu Lys Val Arg Ala Xaa Ile Xaa Xaa Glu Gly Xaa
1 5 10 15
Ser Thr Phe Ser Xaa Arg Ala Xaa
20
<210> 46
<211> 24
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 松弛素-2的B链的肽类似物
<220>
<223> 松弛素-2的B链的肽类似物
<220>
<221> 变体
<222> 1
<223> 所述肽在其N末端端部上被乙酰基（Ac）取代
<220>
<221> 变体
<222> 10
<223> 位置10中的Xaa表示2-氨基-4-乙酰胺基-己酸
（Nε-乙酰基-赖氨酸 - K(Ac)）
<220>
<221> 变体
<222> 12
<223> 位置12中的Xaa表示2-氨基-异丁酸（Aib）
<220>
<221> 变体
<222> 13
<223> 位置13中的Xaa表示2-氨基-异丁酸（Aib）
<220>
<221> 变体
<222> 16
<223> 位置16中的Xaa表示在其侧链的氮原子上与-(PEG2)5-(γ谷氨酸)4-棕榈酰基（-(PEG2)5-(gE)4- Palm）结合的赖氨酸氨基酸
<220>
<221> 变体
<222> 21
<223> 位置21中的Xaa表示α-甲基-赖氨酸（Mly）
<220>
<221> 变体
<222> 24
<223> 位置24中的Xaa表示2-氨基-4-乙酰胺基-己酸
（Nε-乙酰基-赖氨酸 - K(Ac)）
<220>
<221> 变体
<222> 24
<223> 所述肽在其C末端端部上被–NH2基团取代
<400> 46
Leu Glu Gly Arg Glu Lys Val Arg Ala Xaa Ile Xaa Xaa Glu Gly Xaa
1 5 10 15
Ser Thr Phe Ser Xaa Arg Ala Xaa
20
<210> 47
<211> 24
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 松弛素-2的B链的肽类似物
<220>
<223> 松弛素-2的B链的肽类似物
<220>
<221> 变体
<222> 1
<223> 所述肽在其N末端端部上被乙酰基（Ac）取代
<220>
<221> 变体
<222> 12
<223> 位置12中的Xaa表示2-氨基-异丁酸（Aib）
<220>
<221> 变体
<222> 13
<223> 位置13中的Xaa表示2-氨基-异丁酸（Aib）
<220>
<221> 变体
<222> 16
<223> 位置16中的Xaa表示在其侧链的氮原子上与-(TTDS)3-(γ谷氨酸)3-棕榈酰基（-(TTDS)3-(gE)3- Palm）结合的赖氨酸氨基酸
<220>
<221> 变体
<222> 21
<223> 位置21中的Xaa表示α-甲基-赖氨酸（Mly）
<220>
<221> 变体
<222> 24
<223> 所述肽在其C末端端部上被–NH2基团取代
<220>
<221> 变体
<222> 24
<223> 位置24中的Xaa表示2-氨基-4-乙酰胺基-己酸
（Nε-乙酰基-赖氨酸 - K(Ac)）
<400> 47
Leu Glu Gly Arg Glu Lys Val Arg Ala Lys Ile Xaa Xaa Glu Gly Xaa
1 5 10 15
Ser Thr Phe Ser Xaa Arg Ala Xaa
20
<210> 48
<211> 24
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 松弛素-2的B链的肽类似物
<220>
<223> 松弛素-2的B链的肽类似物
<220>
<221> 变体
<222> 1
<223> 所述肽在其N末端端部上被乙酰基（Ac）取代
<220>
<221> 变体
<222> 12
<223> 位置12中的Xaa表示2-氨基-异丁酸（Aib）
<220>
<221> 变体
<222> 13
<223> 位置13中的Xaa表示2-氨基-异丁酸（Aib）
<220>
<221> 变体
<222> 16
<223> 位置16中的Xaa表示在其侧链的氮原子上与-(TTDS)3-(γ谷氨酸)3-棕榈酰基（-(TTDS)3-(gE)3- Palm）结合的赖氨酸氨基酸
<220>
<221> 变体
<222> 21
<223> 位置21中的Xaa表示α-甲基-赖氨酸（Mly）
<220>
<221> 变体
<222> 24
<223> 位置24中的Xaa表示2-氨基-4-乙酰胺基-己酸
（Nε-乙酰基-赖氨酸 - K(Ac)）
<220>
<221> 变体
<222> 24
<223> 所述肽在其C末端端部上被–NH2基团取代
<400> 48
Leu Glu Gly Arg Glu Lys Val Arg Ala Gln Ile Xaa Xaa Glu Gly Xaa
1 5 10 15
Ser Thr Phe Ser Xaa Arg Ala Xaa
20
<210> 49
<211> 24
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 松弛素-2的B链的肽类似物
<220>
<223> 松弛素-2的B链的肽类似物
<220>
<221> 变体
<222> 1
<223> 所述肽在其N末端端部上被乙酰基（Ac）取代
<220>
<221> 变体
<222> 10
<223> 位置10中的Xaa表示2-氨基-4-乙酰胺基-己酸
（Nε-乙酰基-赖氨酸 - K(Ac)）
<220>
<221> 变体
<222> 12
<223> 位置12中的Xaa表示2-氨基-异丁酸（Aib）
<220>
<221> 变体
<222> 13
<223> 位置13中的Xaa表示2-氨基-异丁酸（Aib）
<220>
<221> 变体
<222> 16
<223> 位置16中的Xaa表示在其侧链的氮原子上与-(TTDS)3-(γ谷氨酸)3-棕榈酰基（-(TTDS)3-(gE)3- Palm）结合的赖氨酸氨基酸
<220>
<221> 变体
<222> 21
<223> 位置21中的Xaa表示α-甲基-赖氨酸（Mly）
<220>
<221> 变体
<222> 24
<223> 所述肽在其C末端端部上被–NH2基团取代
<400> 49
Leu Glu Gly Arg Glu Lys Val Arg Ala Xaa Ile Xaa Xaa Glu Gly Xaa
1 5 10 15
Ser Thr Phe Ser Xaa Arg Ala Lys
20
<210> 50
<211> 24
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 松弛素-2的B链的肽类似物
<220>
<223> 松弛素-2的B链的肽类似物
<220>
<221> 变体
<222> 1
<223> 所述肽在其N末端端部上被乙酰基（Ac）取代
<220>
<221> 变体
<222> 10
<223> 位置10中的Xaa表示2-氨基-4-乙酰胺基-己酸
（Nε-乙酰基-赖氨酸 - K(Ac)）
<220>
<221> 变体
<222> 12
<223> 位置12中的Xaa表示2-氨基-异丁酸（Aib）
<220>
<221> 变体
<222> 13
<223> 位置13中的Xaa表示2-氨基-异丁酸（Aib）
<220>
<221> 变体
<222> 16
<223> 位置16中的Xaa表示在其侧链的氮原子上与-(PEG2DGA)3-(γ谷氨酸)3-硬脂酰基（-(PEG2DGA)3- (gE)3-Stea）结合的赖氨酸氨基酸
<220>
<221> 变体
<222> 21
<223> 位置21中的Xaa表示2-氨基-异丁酸（Aib）
<220>
<221> 变体
<222> 24
<223> 位置24中的Xaa表示2-氨基-4-乙酰胺基-己酸
（Nε-乙酰基-赖氨酸 - K(Ac)）
<220>
<221> 变体
<222> 24
<223> 所述肽在其C末端端部上被–NH2基团取代
<400> 50
Leu Glu Gly Arg Glu Lys Val Arg Ala Xaa Ile Xaa Xaa Glu Gly Xaa
1 5 10 15
Ser Thr Trp Ser Xaa Arg Lys Xaa
20
<210> 51
<211> 24
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 松弛素-2的B链的肽类似物
<220>
<223> 松弛素-2的B链的肽类似物
<220>
<221> 变体
<222> 1
<223> 所述肽在其N末端端部上被乙酰基（Ac）取代
<220>
<221> 变体
<222> 10
<223> 位置10中的Xaa表示2-氨基-4-乙酰胺基-己酸
（Nε-乙酰基-赖氨酸 - K(Ac)）
<220>
<221> 变体
<222> 12
<223> 位置12中的Xaa表示2-氨基-异丁酸（Aib）
<220>
<221> 变体
<222> 13
<223> 位置13中的Xaa表示2-氨基-异丁酸（Aib）
<220>
<221> 变体
<222> 16
<223> 位置16中的Xaa表示在其侧链的氮原子上与-(TTDS)3-(γ谷氨酸)4-硬脂酰基（-(TTDS)3-(gE)4- Stea）结合的赖氨酸氨基酸
<220>
<221> 变体
<222> 21
<223> 位置21中的Xaa表示2-氨基-异丁酸（Aib）
<220>
<221> 变体
<222> 24
<223> 位置24中的Xaa表示2-氨基-4-乙酰胺基-己酸
（Nε-乙酰基-赖氨酸 - K(Ac)）
<220>
<221> 变体
<222> 24
<223> 所述肽在其C末端端部上被–NH2基团取代
<400> 51
Leu Glu Gly Arg Glu Lys Val Arg Ala Xaa Ile Xaa Xaa Glu Gly Xaa
1 5 10 15
Ser Thr Trp Ser Xaa Arg Lys Xaa
20
<210> 52
<211> 24
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 松弛素-2的B链的肽类似物
<220>
<223> 松弛素-2的B链的肽类似物
<220>
<221> 变体
<222> 1
<223> 所述肽在其N末端端部上被乙酰基（Ac）取代
<220>
<221> 变体
<222> 10
<223> 位置10中的Xaa表示2-氨基-4-乙酰胺基-己酸
（Nε-乙酰基-赖氨酸 - K(Ac)）
<220>
<221> 变体
<222> 12
<223> 位置12中的Xaa表示2-氨基-异丁酸（Aib）
<220>
<221> 变体
<222> 13
<223> 位置13中的Xaa表示2-氨基-异丁酸（Aib）
<220>
<221> 变体
<222> 16
<223> 位置16中的Xaa表示在其侧链的氮原子上与-(TTDS)3-(γ谷氨酸)2-硬脂酰基（-(TTDS)3-(gE)2- Stea）结合的赖氨酸氨基酸
<220>
<221> 变体
<222> 21
<223> 位置21中的Xaa表示2-氨基-异丁酸（Aib）
<220>
<221> 变体
<222> 24
<223> 位置24中的Xaa表示2-氨基-4-乙酰胺基-己酸
（Nε-乙酰基-赖氨酸 - K(Ac)）
<220>
<221> 变体
<222> 24
<223> 所述肽在其C末端端部上被–NH2基团取代
<400> 52
Leu Glu Gly Arg Glu Lys Val Arg Ala Xaa Ile Xaa Xaa Glu Gly Xaa
1 5 10 15
Ser Thr Trp Ser Xaa Arg Lys Xaa
20
<210> 53
<211> 24
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 松弛素-2的B链的肽类似物
<220>
<223> 松弛素-2的B链的肽类似物
<220>
<221> 变体
<222> 1
<223> 所述肽在其N末端端部上被乙酰基（Ac）取代
<220>
<221> 变体
<222> 10
<223> 位置10中的Xaa表示2-氨基-4-乙酰胺基-己酸
（Nε-乙酰基-赖氨酸 - K(Ac)）
<220>
<221> 变体
<222> 12
<223> 位置12中的Xaa表示2-氨基-异丁酸（Aib）
<220>
<221> 变体
<222> 13
<223> 位置13中的Xaa表示2-氨基-异丁酸（Aib）
<220>
<221> 变体
<222> 16
<223> 位置16中的Xaa表示在其侧链的氮原子上与-(PEG2DGA)3-(γ谷氨酸)4-硬脂酰基（-(PEG2DGA)3- (gE)4-Stea）结合的赖氨酸氨基酸
<220>
<221> 变体
<222> 21
<223> 位置21中的Xaa表示2-氨基-异丁酸（Aib）
<220>
<221> 变体
<222> 24
<223> 位置24中的Xaa表示2-氨基-4-乙酰胺基-己酸
（Nε-乙酰基-赖氨酸 - K(Ac)）
<220>
<221> 变体
<222> 24
<223> 所述肽在其C末端端部上被–NH2基团取代
<400> 53
Leu Glu Gly Arg Glu Lys Val Arg Ala Xaa Ile Xaa Xaa Glu Gly Xaa
1 5 10 15
Ser Thr Trp Ser Xaa Arg Lys Xaa
20
<210> 54
<211> 24
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 松弛素-2的B链的肽类似物
<220>
<223> 松弛素-2的B链的肽类似物
<220>
<221> 变体
<222> 1
<223> 所述肽在其N末端端部上被乙酰基（Ac）取代
<220>
<221> 变体
<222> 10
<223> 位置10中的Xaa表示2-氨基-4-乙酰胺基-己酸
（Nε-乙酰基-赖氨酸 - K(Ac)）
<220>
<221> 变体
<222> 12
<223> 位置12中的Xaa表示2-氨基-异丁酸（Aib）
<220>
<221> 变体
<222> 13
<223> 位置13中的Xaa表示2-氨基-异丁酸（Aib）
<220>
<221> 变体
<222> 16
<223> 位置16中的Xaa表示在其侧链的氮原子上与-(TTDS)2-(γ谷氨酸)4-硬脂酰基（-(TTDS)2-(gE)4- Stea）结合的赖氨酸氨基酸
<220>
<221> 变体
<222> 21
<223> 位置21中的Xaa表示2-氨基-异丁酸（Aib）
<220>
<221> 变体
<222> 24
<223> 位置24中的Xaa表示2-氨基-4-乙酰胺基-己酸
（Nε-乙酰基-赖氨酸 - K(Ac)）
<220>
<221> 变体
<222> 24
<223> 所述肽在其C末端端部上被–NH2基团取代
<400> 54
Leu Glu Gly Arg Glu Lys Val Arg Ala Xaa Ile Xaa Xaa Glu Gly Xaa
1 5 10 15
Ser Thr Trp Ser Xaa Arg Lys Xaa
20
<210> 55
<211> 24
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 松弛素-2的B链的肽类似物
<220>
<221> 变体
<222> 1
<223> 所述肽在其N末端端部上被乙酰基（Ac）取代
<220>
<221> 变体
<222> 10
<223> 位置10中的Xaa表示2-氨基-4-乙酰胺基-己酸
（Nε-乙酰基-赖氨酸 - K(Ac)）
<220>
<221> 变体
<222> 12
<223> 位置12中的Xaa表示2-氨基-异丁酸（Aib）
<220>
<221> 变体
<222> 13
<223> 位置13中的Xaa表示2-氨基-异丁酸（Aib）
<220>
<221> 变体
<222> 16
<223> 位置16中的Xaa表示在其侧链的氮原子上与-(TTDS)3-(γ谷氨酸)3-棕榈酰基（-(TTDS)3-(gE)3- Palm）结合的赖氨酸氨基酸
<220>
<221> 变体
<222> 21
<223> 位置21中的Xaa表示2-氨基-异丁酸（Aib）
<220>
<221> 变体
<222> 24
<223> 所述肽在其C末端端部上被–NH2基团取代
<220>
<221> 变体
<222> 24
<223> 位置24中的Xaa表示2-氨基-4-乙酰胺基-己酸
（Nε-乙酰基-赖氨酸 - K(Ac)）
<400> 55
Leu Glu Gly Arg Glu Arg Val Arg Ala Xaa Ile Xaa Xaa Glu Gly Xaa
1 5 10 15
Ser Thr Trp Ser Xaa Arg Arg Xaa
20
<210> 56
<211> 24
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 松弛素-2的B链的肽类似物
<220>
<221> 变体
<222> 1
<223> 所述肽在其N末端端部上被乙酰基（Ac）取代
<220>
<221> 变体
<222> 10
<223> 位置10中的Xaa表示瓜氨酸（Cit）
<220>
<221> 变体
<222> 12
<223> 位置12中的Xaa表示2-氨基-异丁酸（Aib）
<220>
<221> 变体
<222> 13
<223> 位置13中的Xaa表示2-氨基-异丁酸（Aib）
<220>
<221> 变体
<222> 16
<223> 位置16中的Xaa表示在其侧链的氮原子上与-(TTDS)3-(γ谷氨酸)3-硬脂酰基（-(TTDS)3-(gE)3- Stea）结合的赖氨酸氨基酸
<220>
<221> 变体
<222> 21
<223> 位置21中的Xaa表示α-甲基-赖氨酸（Mly）
<220>
<221> 变体
<222> 24
<223> 所述肽在其C末端端部上被–NH2基团取代
<220>
<221> 变体
<222> 24
<223> 位置24中的Xaa表示2-氨基-4-乙酰胺基-己酸
（Nε-乙酰基-赖氨酸 - K(Ac)）
<400> 56
Leu Glu Gly Arg Glu Lys Val Arg Ala Xaa Ile Xaa Xaa Glu Gly Xaa
1 5 10 15
Ser Thr Phe Ser Xaa Arg Ala Xaa
20
<210> 57
<211> 24
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 松弛素-2的B链的肽类似物
<220>
<221> 变体
<222> 1
<223> 所述肽在其N末端端部上被乙酰基（Ac）取代
<220>
<221> 变体
<222> 10
<223> 位置10中的Xaa表示2-氨基-4-乙酰胺基-己酸
（Nε-乙酰基-赖氨酸 - K(Ac)）
<220>
<221> 变体
<222> 12
<223> 位置12中的Xaa表示2-氨基-异丁酸（Aib）
<220>
<221> 变体
<222> 13
<223> 位置13中的Xaa表示2-氨基-异丁酸（Aib）
<220>
<221> 变体
<222> 16
<223> 位置16中的Xaa表示在其侧链的氮原子上与-(TTDS)3-(γ谷氨酸)3-棕榈酰基（-(TTDS)3-(gE)3- Palm）结合的赖氨酸氨基酸
<220>
<221> 变体
<222> 21
<223> 位置21中的Xaa表示高赖氨酸（Hly）
<220>
<221> 变体
<222> 24
<223> 所述肽在其C末端端部上被–NH2基团取代
<220>
<221> 变体
<222> 24
<223> 位置24中的Xaa表示2-氨基-4-乙酰胺基-己酸
（Nε-乙酰基-赖氨酸 - K(Ac)）
<400> 57
Leu Glu Gly Arg Glu Lys Val Arg Ala Xaa Ile Xaa Xaa Glu Gly Xaa
1 5 10 15
Ser Thr Trp Ser Xaa Arg Ala Xaa
20
<210> 58
<211> 24
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 松弛素-2的B链的肽类似物
<220>
<221> 变体
<222> 1
<223> 所述肽在其N末端端部上被乙酰基（Ac）取代
<220>
<221> 变体
<222> 10
<223> 位置10中的Xaa表示2-氨基-4-乙酰胺基-己酸
（Nε-乙酰基-赖氨酸 - K(Ac)）
<220>
<221> 变体
<222> 12
<223> 位置12中的Xaa表示2-氨基-异丁酸（Aib）
<220>
<221> 变体
<222> 13
<223> 位置13中的Xaa表示2-氨基-异丁酸（Aib）
<220>
<221> 变体
<222> 16
<223> 位置16中的Xaa表示在其侧链的氮原子上与-(TTDS)4-(γ谷氨酸)3-硬脂酰基（-(TTDS)4-(gE)3- Stea）结合的赖氨酸氨基酸
<220>
<221> 变体
<222> 21
<223> 位置21中的Xaa表示2-氨基-异丁酸（Aib）
<220>
<221> 变体
<222> 24
<223> 所述肽在其C末端端部上被–NH2基团取代
<220>
<221> 变体
<222> 24
<223> 位置24中的Xaa表示2-氨基-4-乙酰胺基-己酸
（Nε-乙酰基-赖氨酸 - K(Ac)）
<400> 58
Leu Glu Gly Arg Glu Lys Val Arg Ala Xaa Ile Xaa Xaa Glu Gly Xaa
1 5 10 15
Ser Thr Trp Ser Xaa Arg Ala Xaa
20
<210> 59
<211> 24
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 松弛素-2的B链的肽类似物
<220>
<221> 变体
<222> 1
<223> 所述肽在其N末端端部上被乙酰基（Ac）取代
<220>
<221> 变体
<222> 10
<223> 位置10中的Xaa表示2-氨基-4-乙酰胺基-己酸
（Nε-乙酰基-赖氨酸 - K(Ac)）
<220>
<221> 变体
<222> 12
<223> 位置12中的Xaa表示2-氨基-异丁酸（Aib）
<220>
<221> 变体
<222> 13
<223> 位置13中的Xaa表示2-氨基-异丁酸（Aib）
<220>
<221> 变体
<222> 16
<223> 位置16中的Xaa表示在其侧链的氮原子上与-(TTDS)4-(γ谷氨酸)3-硬脂酰基（-(TTDS)4-(gE)3- Stea）结合的赖氨酸氨基酸
<220>
<221> 变体
<222> 21
<223> 位置21中的Xaa表示2-氨基-异丁酸（Aib）
<220>
<221> 变体
<222> 24
<223> 所述肽在其C末端端部上被–NH2基团取代
<220>
<221> 变体
<222> 24
<223> 位置24中的Xaa表示2-氨基-4-乙酰胺基-己酸
（Nε-乙酰基-赖氨酸 - K(Ac)）
<400> 59
Leu Glu Gly Arg Glu Lys Val Arg Ala Xaa Ile Xaa Xaa Glu Gly Xaa
1 5 10 15
Ser Thr Phe Ser Xaa Arg Lys Xaa
20
<210> 60
<211> 24
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 松弛素-2的B链的肽类似物
<220>
<221> 变体
<222> 1
<223> 所述肽在其N末端端部上被乙酰基（Ac）取代
<220>
<221> 变体
<222> 10
<223> 位置10中的Xaa表示2-氨基-4-乙酰胺基-己酸
（Nε-乙酰基-赖氨酸 - K(Ac)）
<220>
<221> 变体
<222> 12
<223> 位置12中的Xaa表示2-氨基-异丁酸（Aib）
<220>
<221> 变体
<222> 13
<223> 位置13中的Xaa表示2-氨基-异丁酸（Aib）
<220>
<221> 变体
<222> 16
<223> 位置16中的Xaa表示在其侧链的氮原子上与-(TTDS)2-(γ谷氨酸)3-硬脂酰基（-(TTDS)2-(gE)3- Stea）结合的赖氨酸氨基酸
<220>
<221> 变体
<222> 21
<223> 位置21中的Xaa表示2-氨基-异丁酸（Aib）
<220>
<221> 变体
<222> 24
<223> 所述肽在其C末端端部上被–NH2基团取代
<220>
<221> 变体
<222> 24
<223> 位置24中的Xaa表示2-氨基-4-乙酰胺基-己酸
（Nε-乙酰基-赖氨酸 - K(Ac)）
<400> 60
Leu Glu Gly Arg Glu Lys Val Arg Ala Xaa Ile Xaa Xaa Glu Gly Xaa
1 5 10 15
Ser Thr Phe Ser Xaa Arg Lys Xaa
20
<210> 61
<211> 24
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 松弛素-2的B链的肽类似物
<220>
<221> 变体
<222> 1
<223> 所述肽在其N末端端部上被乙酰基（Ac）取代
<220>
<221> 变体
<222> 10
<223> 位置10中的Xaa表示2-氨基-4-乙酰胺基-己酸
（Nε-乙酰基-赖氨酸 - K(Ac)）
<220>
<221> 变体
<222> 12
<223> 位置12中的Xaa表示2-氨基-异丁酸（Aib）
<220>
<221> 变体
<222> 13
<223> 位置13中的Xaa表示2-氨基-异丁酸（Aib）
<220>
<221> 变体
<222> 16
<223> 位置16中的Xaa表示在其侧链的氮原子上与-(TTDS)3-(γ谷氨酸)3-硬脂酰基（-(TTDS)3-(gE)3- Stea）结合的赖氨酸氨基酸
<220>
<221> 变体
<222> 21
<223> 位置21中的Xaa表示2-氨基-异丁酸（Aib）
<220>
<221> 变体
<222> 24
<223> 所述肽在其C末端端部上被–NH2基团取代
<220>
<221> 变体
<222> 24
<223> 位置24中的Xaa表示2-氨基-4-乙酰胺基-己酸
（Nε-乙酰基-赖氨酸 - K(Ac)）
<400> 61
Leu Glu Gly Arg Glu Lys Val Arg Ala Xaa Ile Xaa Xaa Glu Gly Xaa
1 5 10 15
Ser Thr Phe Ser Xaa Arg Lys Xaa
20
<210> 62
<211> 24
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 松弛素-2的B链的肽类似物
<220>
<221> 变体
<222> 1
<223> 所述肽在其N末端端部上被乙酰基（Ac）取代
<220>
<221> 变体
<222> 10
<223> 位置10中的Xaa表示2-氨基-4-乙酰胺基-己酸
（Nε-乙酰基-赖氨酸 - K(Ac)）
<220>
<221> 变体
<222> 12
<223> 位置12中的Xaa表示2-氨基-异丁酸（Aib）
<220>
<221> 变体
<222> 13
<223> 位置13中的Xaa表示2-氨基-异丁酸（Aib）
<220>
<221> 变体
<222> 16
<223> 位置16中的Xaa表示在其侧链的氮原子上与-(TTDS)3-(γ谷氨酸)4-棕榈酰基（-(TTDS)3-(gE)4- Palm）结合的赖氨酸氨基酸
<220>
<221> 变体
<222> 21
<223> 位置21中的Xaa表示2-氨基-异丁酸（Aib）
<220>
<221> 变体
<222> 24
<223> 所述肽在其C末端端部上被–NH2基团取代
<220>
<221> 变体
<222> 24
<223> 位置24中的Xaa表示2-氨基-4-乙酰胺基-己酸
（Nε-乙酰基-赖氨酸 - K(Ac)）
<400> 62
Leu Glu Gly Arg Glu Lys Val Arg Ala Xaa Ile Xaa Xaa Glu Gly Xaa
1 5 10 15
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20
<210> 63
<211> 24
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 松弛素-2的B链的肽类似物
<220>
<221> 变体
<222> 1
<223> 所述肽在其N末端端部上被乙酰基（Ac）取代
<220>
<221> 变体
<222> 10
<223> 位置10中的Xaa表示2-氨基-4-乙酰胺基-己酸
（Nε-乙酰基-赖氨酸 - K(Ac)）
<220>
<221> 变体
<222> 12
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<220>
<221> 变体
<222> 13
<223> 位置13中的Xaa表示2-氨基-异丁酸（Aib）
<220>
<221> 变体
<222> 16
<223> 位置16中的Xaa表示在其侧链的氮原子上与-(TTDS)3-(γ谷氨酸)3-棕榈酰基（-(TTDS)3-(gE)3- Palm）结合的赖氨酸氨基酸
<220>
<221> 变体
<222> 21
<223> 位置21中的Xaa表示2-氨基-异丁酸（Aib）
<220>
<221> 变体
<222> 24
<223> 所述肽在其C末端端部上被–NH2基团取代
<220>
<221> 变体
<222> 24
<223> 位置24中的Xaa表示2-氨基-4-乙酰胺基-己酸
（Nε-乙酰基-赖氨酸 - K(Ac)）
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1 5 10 15
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<211> 24
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 松弛素-2的B链的肽类似物
<220>
<221> 变体
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<223> 所述肽在其N末端端部上被乙酰基（Ac）取代
<220>
<221> 变体
<222> 10
<223> 位置10中的Xaa表示2-氨基-4-乙酰胺基-己酸
（Nε-乙酰基-赖氨酸 - K(Ac)）
<220>
<221> 变体
<222> 12
<223> 位置12中的Xaa表示2-氨基-异丁酸（Aib）
<220>
<221> 变体
<222> 13
<223> 位置13中的Xaa表示2-氨基-异丁酸（Aib）
<220>
<221> 变体
<222> 16
<223> 位置16中的Xaa表示在其侧链的氮原子上与-(TTDS)3-(γ谷氨酸)3-棕榈酰基（-(TTDS)3-(gE)3- Palm）结合的赖氨酸氨基酸
<220>
<221> 变体
<222> 21
<223> 位置21中的Xaa表示2-氨基-异丁酸（Aib）
<220>
<221> 变体
<222> 24
<223> 所述肽在其C末端端部上被–NH2基团取代
<220>
<221> 变体
<222> 24
<223> 位置24中的Xaa表示2-氨基-4-乙酰胺基-己酸
（Nε-乙酰基-赖氨酸 - K(Ac)）
<400> 64
Leu Glu Gly Arg Glu Lys Val Arg Ala Xaa Ile Xaa Xaa Glu Gly Xaa
1 5 10 15
Ser Arg Trp Ser Xaa Arg Lys Xaa
20
<210> 65
<211> 24
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 松弛素-2的B链的肽类似物
<220>
<221> 变体
<222> 1
<223> 所述肽在其N末端端部上被乙酰基（Ac）取代
<220>
<221> 变体
<222> 9
<223> 位置9中的Xaa表示2-氨基-4-乙酰胺基-己酸
（Nε-乙酰基-赖氨酸 - K(Ac)）
<220>
<221> 变体
<222> 12
<223> 位置12中的Xaa表示2-氨基-异丁酸（Aib）
<220>
<221> 变体
<222> 13
<223> 位置13中的Xaa表示2-氨基-异丁酸（Aib）
<220>
<221> 变体
<222> 16
<223> 位置16中的Xaa表示在其侧链的氮原子上与-(TTDS)3-(γ谷氨酸)3-棕榈酰基（-(TTDS)3-(gE)3- Palm）结合的赖氨酸氨基酸
<220>
<221> 变体
<222> 21
<223> 位置21中的Xaa表示2-氨基-异丁酸（Aib）
<220>
<221> 变体
<222> 24
<223> 所述肽在其C末端端部上被–NH2基团取代
<220>
<221> 变体
<222> 24
<223> 位置24中的Xaa表示2-氨基-4-乙酰胺基-己酸
（Nε-乙酰基-赖氨酸 - K(Ac)）
<400> 65
Leu Glu Gly Arg Glu Lys Val Arg Xaa Gln Ile Xaa Xaa Glu Gly Xaa
1 5 10 15
Ser Thr Trp Ser Xaa Arg Lys Xaa
20
<210> 66
<211> 24
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 松弛素-2的B链的肽类似物
<220>
<221> 变体
<222> 1
<223> 所述肽在其N末端端部上被乙酰基（Ac）取代
<220>
<221> 变体
<222> 10
<223> 位置10中的Xaa表示2-氨基-4-乙酰胺基-己酸
（Nε-乙酰基-赖氨酸 - K(Ac)）
<220>
<221> 变体
<222> 12
<223> 位置12中的Xaa表示2-氨基-异丁酸（Aib）
<220>
<221> 变体
<222> 13
<223> 位置13中的Xaa表示2-氨基-异丁酸（Aib）
<220>
<221> 变体
<222> 16
<223> 位置16中的Xaa表示在其侧链的氮原子上与-(TTDS)3-(γ谷氨酸)3-棕榈酰基（-(TTDS)3-(gE)3- Palm）结合的赖氨酸氨基酸
<220>
<221> 变体
<222> 20
<223> 位置20中的Xaa表示2-氨基-4-乙酰胺基-己酸
（Nε-乙酰基-赖氨酸 - K(Ac)）
<220>
<221> 变体
<222> 21
<223> 位置21中的Xaa表示2-氨基-异丁酸（Aib）
<220>
<221> 变体
<222> 24
<223> 所述肽在其C末端端部上被–NH2基团取代
<220>
<221> 变体
<222> 24
<223> 位置24中的Xaa表示2-氨基-4-乙酰胺基-己酸
（Nε-乙酰基-赖氨酸 - K(Ac)）
<400> 66
Leu Glu Gly Arg Glu Lys Val Arg Ala Xaa Ile Xaa Xaa Glu Gly Xaa
1 5 10 15
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20
<210> 67
<211> 24
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 松弛素-2的B链的肽类似物
<220>
<221> 变体
<222> 1
<223> 所述肽在其N末端端部上被乙酰基（Ac）取代
<220>
<221> 变体
<222> 10
<223> 位置10中的Xaa表示2-氨基-4-乙酰胺基-己酸
（Nε-乙酰基-赖氨酸 - K(Ac)）
<220>
<221> 变体
<222> 12
<223> 位置12中的Xaa表示2-氨基-异丁酸（Aib）
<220>
<221> 变体
<222> 13
<223> 位置13中的Xaa表示2-氨基-异丁酸（Aib）
<220>
<221> 变体
<222> 16
<223> 位置16中的Xaa表示在其侧链的氮原子上与-(TTDS)3-(γ谷氨酸)3-棕榈酰基（-(TTDS)3-(gE)3- Palm）结合的赖氨酸氨基酸
<220>
<221> 变体
<222> 21
<223> 位置21中的Xaa表示2-氨基-异丁酸（Aib）
<220>
<221> 变体
<222> 24
<223> 所述肽在其C末端端部上被–NH2基团取代
<220>
<221> 变体
<222> 24
<223> 位置24中的Xaa表示2-氨基-4-乙酰胺基-己酸
（Nε-乙酰基-赖氨酸 - K(Ac)）
<400> 67
Leu Glu Gly Arg Glu Arg Val Arg Ala Xaa Ile Xaa Xaa Glu Gly Xaa
1 5 10 15
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<211> 24
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 松弛素-2的B链的肽类似物
<220>
<221> 变体
<222> 1
<223> 所述肽在其N末端端部上被乙酰基（Ac）取代
<220>
<221> 变体
<222> 10
<223> 位置10中的Xaa表示2-氨基-4-乙酰胺基-己酸
（Nε-乙酰基-赖氨酸 - K(Ac)）
<220>
<221> 变体
<222> 12
<223> 位置12中的Xaa表示2-氨基-异丁酸（Aib）
<220>
<221> 变体
<222> 13
<223> 位置13中的Xaa表示2-氨基-异丁酸（Aib）
<220>
<221> 变体
<222> 16
<223> 位置16中的Xaa表示在其侧链的氮原子上与-(TTDS)3-(γ谷氨酸)3-棕榈酰基（-(TTDS)3-(gE)3- Palm）结合的赖氨酸氨基酸
<220>
<221> 变体
<222> 21
<223> 位置21中的Xaa表示2-氨基-异丁酸（Aib）
<220>
<221> 变体
<222> 23
<223> 位置23中的Xaa表示2-氨基-4-乙酰胺基-己酸
（Nε-乙酰基-赖氨酸 - K(Ac)）
<220>
<221> 变体
<222> 24
<223> 所述肽在其C末端端部上被–NH2基团取代
<400> 68
Leu Glu Gly Arg Glu Lys Val Arg Ala Xaa Ile Xaa Xaa Glu Gly Xaa
1 5 10 15
Ser Thr Trp Ser Xaa Arg Xaa Lys
20
<210> 69
<211> 24
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 松弛素-2的B链的肽类似物
<220>
<221> 变体
<222> 1
<223> 所述肽在其N末端端部上被乙酰基（Ac）取代
<220>
<221> 变体
<222> 10
<223> 位置10中的Xaa表示2-氨基-4-乙酰胺基-己酸
（Nε-乙酰基-赖氨酸 - K(Ac)）
<220>
<221> 变体
<222> 12
<223> 位置12中的Xaa表示2-氨基-异丁酸（Aib）
<220>
<221> 变体
<222> 13
<223> 位置13中的Xaa表示2-氨基-异丁酸（Aib）
<220>
<221> 变体
<222> 16
<223> 位置16中的Xaa表示在其侧链的氮原子上与-(TTDS)3-(γ谷氨酸)3-棕榈酰基（-(TTDS)3-(gE)3- Palm）结合的赖氨酸氨基酸
<220>
<221> 变体
<222> 21
<223> 位置21中的Xaa表示2-氨基-异丁酸（Aib）
<220>
<221> 变体
<222> 23
<223> 位置23中的Xaa表示2-氨基-4-乙酰胺基-己酸
（Nε-乙酰基-赖氨酸 - K(Ac)）
<220>
<221> 变体
<222> 24
<223> 所述肽在其C末端端部上被–NH2基团取代
<400> 69
Leu Glu Gly Arg Glu Lys Val Arg Ala Xaa Ile Xaa Xaa Glu Gly Xaa
1 5 10 15
Ser Thr Trp Ser Xaa Arg Xaa Arg
20
<210> 70
<211> 24
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 松弛素-2的B链的肽类似物
<220>
<221> 变体
<222> 1
<223> 所述肽在其N末端端部上被乙酰基（Ac）取代
<220>
<221> 变体
<222> 10
<223> 位置10中的Xaa表示2-氨基-4-乙酰胺基-己酸
（Nε-乙酰基-赖氨酸 - K(Ac)）
<220>
<221> 变体
<222> 12
<223> 位置12中的Xaa表示2-氨基-异丁酸（Aib）
<220>
<221> 变体
<222> 16
<223> 位置16中的Xaa表示在其侧链的氮原子上与-(TTDS)3-(γ谷氨酸)3-棕榈酰基（-(TTDS)3-(gE)3- Palm）结合的赖氨酸氨基酸
<220>
<221> 变体
<222> 21
<223> 位置21中的Xaa表示2-氨基-异丁酸（Aib）
<220>
<221> 变体
<222> 24
<223> 所述肽在其C末端端部上被–NH2基团取代
<220>
<221> 变体
<222> 24
<223> 位置24中的Xaa表示2-氨基-4-乙酰胺基-己酸
（Nε-乙酰基-赖氨酸 - K(Ac)）
<400> 70
Leu Glu Gly Arg Glu Lys Val Arg Ala Xaa Ile Xaa Ile Glu Gly Xaa
1 5 10 15
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20
<210> 71
<211> 24
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 松弛素-2的B链的肽类似物
<220>
<221> 变体
<222> 1
<223> 所述肽在其N末端端部上被乙酰基（Ac）取代
<220>
<221> 变体
<222> 10
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<220>
<221> 变体
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<220>
<221> 变体
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<221> 变体
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<221> 变体
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<220>
<221> 变体
<222> 24
<223> 所述肽在其C末端端部上被–NH2基团取代
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 松弛素-2的B链的肽类似物
<220>
<221> 变体
<222> 1
<223> 所述肽在其N末端端部上被乙酰基（Ac）取代
<220>
<221> 变体
<222> 10
<223> 位置10中的Xaa表示2-氨基-4-乙酰胺基-己酸
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<220>
<221> 变体
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<223> 位置12中的Xaa表示2-氨基-异丁酸（Aib）
<220>
<221> 变体
<222> 13
<223> 位置13中的Xaa表示2-氨基-异丁酸（Aib）
<220>
<221> 变体
<222> 16
<223> 位置16中的Xaa表示在其侧链的氮原子上与-(TTDS)3-(γ谷氨酸)3-棕榈酰基（-(TTDS)3-(gE)3- Palm）结合的赖氨酸氨基酸
<220>
<221> 变体
<222> 20
<223> 位置20中的Xaa表示2-氨基-异丁酸（Aib）
<220>
<221> 变体
<222> 24
<223> 所述肽在其C末端端部上被–NH2基团取代
<220>
<221> 变体
<222> 24
<223> 位置24中的Xaa表示2-氨基-4-乙酰胺基-己酸
（Nε-乙酰基-赖氨酸 - K(Ac)）
<400> 72
Leu Glu Gly Arg Glu Lys Val Arg Ala Xaa Ile Xaa Xaa Glu Gly Xaa
1 5 10 15
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20
<210> 73
<211> 24
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 松弛素-2的B链的肽类似物
<220>
<221> 变体
<222> 1
<223> 所述肽在其N末端端部上被乙酰基（Ac）取代
<220>
<221> 变体
<222> 10
<223> 位置10中的Xaa表示2-氨基-4-乙酰胺基-己酸
（Nε-乙酰基-赖氨酸 - K(Ac)）
<220>
<221> 变体
<222> 12
<223> 位置12中的Xaa表示2-氨基-异丁酸（Aib）
<220>
<221> 变体
<222> 13
<223> 位置13中的Xaa表示2-氨基-异丁酸（Aib）
<220>
<221> 变体
<222> 16
<223> 位置16中的Xaa表示在其侧链的氮原子上与-(TTDS)3-(γ谷氨酸)3-棕榈酰基（-(TTDS)3-(gE)3- Palm）结合的赖氨酸氨基酸
<220>
<221> 变体
<222> 21
<223> 位置21中的Xaa表示2-氨基-异丁酸（Aib）
<220>
<221> 变体
<222> 24
<223> 所述肽在其C末端端部上被–NH2基团取代
<400> 73
Leu Glu Gly Arg Glu Lys Val Arg Ala Xaa Ile Xaa Xaa Glu Gly Xaa
1 5 10 15
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20
<210> 74
<211> 24
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 松弛素-2的B链的肽类似物
<220>
<221> 变体
<222> 1
<223> 所述肽在其N末端端部上被乙酰基（Ac）取代
<220>
<221> 变体
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<223> 位置10中的Xaa表示2-氨基-4-乙酰胺基-己酸
（Nε-乙酰基-赖氨酸 - K(Ac)）
<220>
<221> 变体
<222> 12
<223> 位置12中的Xaa表示2-氨基-异丁酸（Aib）
<220>
<221> 变体
<222> 16
<223> 位置16中的Xaa表示在其侧链的氮原子上与-(TTDS)4-(γ谷氨酸)3-棕榈酰基（-(TTDS)4-(gE)3- Palm）结合的赖氨酸氨基酸
<220>
<221> 变体
<222> 21
<223> 位置21中的Xaa表示2-氨基-异丁酸（Aib）
<220>
<221> 变体
<222> 24
<223> 所述肽在其C末端端部上被–NH2基团取代
<220>
<221> 变体
<222> 24
<223> 位置24中的Xaa表示2-氨基-4-乙酰胺基-己酸
（Nε-乙酰基-赖氨酸 - K(Ac)）
<400> 74
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1 5 10 15
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<211> 24
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 松弛素-2的B链的肽类似物
<220>
<221> 变体
<222> 1
<223> 所述肽在其N末端端部上被乙酰基（Ac）取代
<220>
<221> 变体
<222> 10
<223> 位置10中的Xaa表示2-氨基-4-乙酰胺基-己酸
（Nε-乙酰基-赖氨酸 - K(Ac)）
<220>
<221> 变体
<222> 12
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<220>
<221> 变体
<222> 13
<223> 位置13中的Xaa表示2-氨基-异丁酸（Aib）
<220>
<221> 变体
<222> 16
<223> 位置16中的Xaa表示在其侧链的氮原子上与-(TTDS)4-(γ谷氨酸)3-棕榈酰基（-(TTDS)4-(gE)3- Palm）结合的赖氨酸氨基酸
<220>
<221> 变体
<222> 21
<223> 位置21中的Xaa表示2-氨基-异丁酸（Aib）
<220>
<221> 变体
<222> 24
<223> 所述肽在其C末端端部上被–NH2基团取代
<220>
<221> 变体
<222> 24
<223> 位置24中的Xaa表示2-氨基-4-乙酰胺基-己酸
（Nε-乙酰基-赖氨酸 - K(Ac)）
<400> 75
Leu Glu Gly Arg Glu Arg Val Arg Ala Xaa Ile Xaa Xaa Glu Gly Xaa
1 5 10 15
Ser Thr Trp Ser Xaa Arg Arg Xaa
20
<210> 76
<211> 24
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 松弛素-2的B链的肽类似物
<220>
<221> 变体
<222> 1
<223> 所述肽在其N末端端部上被乙酰基（Ac）取代
<220>
<221> 变体
<222> 10
<223> 位置10中的Xaa表示2-氨基-4-乙酰胺基-己酸
（Nε-乙酰基-赖氨酸 - K(Ac)）
<220>
<221> 变体
<222> 12
<223> 位置12中的Xaa表示2-氨基-异丁酸（Aib）
<220>
<221> 变体
<222> 13
<223> 位置13中的Xaa表示2-氨基-异丁酸（Aib）
<220>
<221> 变体
<222> 16
<223> 位置16中的Xaa表示在其侧链的氮原子上与-(TTDS)3-(γ谷氨酸)3-棕榈酰基（-(TTDS)3-(gE)3- Palm）结合的赖氨酸氨基酸
<220>
<221> 变体
<222> 21
<223> 位置21中的Xaa表示2-氨基-异丁酸（Aib）
<220>
<221> 变体
<222> 24
<223> 所述肽在其C末端端部上被–NH2基团取代
<220>
<221> 变体
<222> 24
<223> 位置24中的Xaa表示2-氨基-4-乙酰胺基-己酸
（Nε-乙酰基-赖氨酸 - K(Ac)）
<400> 76
Leu Glu Gly Arg Glu Arg Val Arg Ala Xaa Ile Xaa Xaa Glu Gly Xaa
1 5 10 15
Ser Thr Phe Ser Xaa Arg Arg Xaa
20
<210> 77
<211> 24
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 松弛素-2的B链的肽类似物
<220>
<221> 变体
<222> 1
<223> 所述肽在其N末端端部上被乙酰基（Ac）取代
<220>
<221> 变体
<222> 10
<223> 位置10中的Xaa表示2-氨基-4-乙酰胺基-己酸
（Nε-乙酰基-赖氨酸 - K(Ac)）
<220>
<221> 变体
<222> 12
<223> 位置12中的Xaa表示2-氨基-异丁酸（Aib）
<220>
<221> 变体
<222> 13
<223> 位置13中的Xaa表示2-氨基-异丁酸（Aib）
<220>
<221> 变体
<222> 16
<223> 位置16中的Xaa表示在其侧链的氮原子上与-(TTDS)4-(γ谷氨酸)3-棕榈酰基（-(TTDS)4-(gE)3- Palm）结合的赖氨酸氨基酸
<220>
<221> 变体
<222> 21
<223> 位置21中的Xaa表示2-氨基-异丁酸（Aib）
<220>
<221> 变体
<222> 24
<223> 所述肽在其C末端端部上被–NH2基团取代
<220>
<221> 变体
<222> 24
<223> 位置24中的Xaa表示2-氨基-4-乙酰胺基-己酸
（Nε-乙酰基-赖氨酸 - K(Ac)）
<400> 77
Leu Glu Gly Arg Glu Arg Val Arg Ala Xaa Ile Xaa Xaa Glu Gly Xaa
1 5 10 15
Ser Thr Phe Ser Xaa Arg Arg Xaa
20
<210> 78
<211> 24
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 松弛素-2的B链的肽类似物
<220>
<221> 变体
<222> 1
<223> 所述肽在其N末端端部上被乙酰基（Ac）取代
<220>
<221> 变体
<222> 10
<223> 位置10中的Xaa表示2-氨基-4-乙酰胺基-己酸
（Nε-乙酰基-赖氨酸 - K(Ac)）
<220>
<221> 变体
<222> 12
<223> 位置12中的Xaa表示2-氨基-异丁酸（Aib）
<220>
<221> 变体
<222> 13
<223> 位置13中的Xaa表示2-氨基-异丁酸（Aib）
<220>
<221> 变体
<222> 16
<223> 位置16中的Xaa表示在其侧链的氮原子上与-(TTDS)4-(γ谷氨酸)3-棕榈酰基（-(TTDS)4-(gE)3- Palm）结合的赖氨酸氨基酸
<220>
<221> 变体
<222> 21
<223> 位置21中的Xaa表示α-甲基-赖氨酸（Mly）
<220>
<221> 变体
<222> 24
<223> 所述肽在其C末端端部上被–NH2基团取代
<220>
<221> 变体
<222> 24
<223> 位置24中的Xaa表示2-氨基-4-乙酰胺基-己酸
（Nε-乙酰基-赖氨酸 - K(Ac)）
<400> 78
Leu Glu Gly Arg Glu Lys Val Arg Ala Xaa Ile Xaa Xaa Glu Gly Xaa
1 5 10 15
Ser Thr Phe Ser Xaa Arg Ala Xaa
20
<210> 79
<211> 24
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 松弛素-2的B链的肽类似物
<220>
<221> 变体
<222> 1
<223> 所述肽在其N末端端部上被乙酰基（Ac）取代
<220>
<221> 变体
<222> 10
<223> 位置10中的Xaa表示2-氨基-4-乙酰胺基-己酸
（Nε-乙酰基-赖氨酸 - K(Ac)）
<220>
<221> 变体
<222> 12
<223> 位置12中的Xaa表示2-氨基-异丁酸（Aib）
<220>
<221> 变体
<222> 13
<223> 位置13中的Xaa表示2-氨基-异丁酸（Aib）
<220>
<221> 变体
<222> 16
<223> 位置16中的Xaa表示在其侧链的氮原子上与-(TTDS)3-(γ谷氨酸)3-棕榈酰基（-(TTDS)3-(gE)3- Palm）结合的赖氨酸氨基酸
<220>
<221> 变体
<222> 21
<223> 位置21中的Xaa表示2-氨基-异丁酸（Aib）
<220>
<221> 变体
<222> 24
<223> 所述肽在其C末端端部上被–NH2基团取代
<220>
<221> 变体
<222> 24
<223> 位置24中的Xaa表示2-氨基-4-乙酰胺基-己酸
（Nε-乙酰基-赖氨酸 - K(Ac)）
<400> 79
Leu Glu Gly Arg Glu Lys Val Arg Ala Xaa Ile Xaa Xaa Glu Gly Xaa
1 5 10 15
Ser Lys Phe Ser Xaa Arg Lys Xaa
20
<210> 80
<211> 24
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 松弛素-2的B链的肽类似物
<220>
<221> 变体
<222> 1
<223> 所述肽在其N末端端部上被乙酰基（Ac）取代
<220>
<221> 变体
<222> 10
<223> 位置10中的Xaa表示2-氨基-4-乙酰胺基-己酸
（Nε-乙酰基-赖氨酸 - K(Ac)）
<220>
<221> 变体
<222> 12
<223> 位置12中的Xaa表示2-氨基-异丁酸（Aib）
<220>
<221> 变体
<222> 13
<223> 位置13中的Xaa表示2-氨基-异丁酸（Aib）
<220>
<221> 变体
<222> 16
<223> 位置16中的Xaa表示在其侧链的氮原子上与-(TTDS)3-(γ谷氨酸)3-棕榈酰基（-(TTDS)3-(gE)3- Palm）结合的赖氨酸氨基酸
<220>
<221> 变体
<222> 19
<223> 位置19中的Xaa表示5-氯-色氨酸（Trp(5Cl)）
<220>
<221> 变体
<222> 21
<223> 位置21中的Xaa表示2-氨基-异丁酸（Aib）
<220>
<221> 变体
<222> 24
<223> 所述肽在其C末端端部上被–NH2基团取代
<220>
<221> 变体
<222> 24
<223> 位置24中的Xaa表示2-氨基-4-乙酰胺基-己酸
（Nε-乙酰基-赖氨酸 - K(Ac)）
<400> 80
Leu Glu Gly Arg Glu Arg Val Arg Ala Xaa Ile Xaa Xaa Glu Gly Xaa
1 5 10 15
Ser Thr Xaa Ser Xaa Arg Arg Xaa
20
<210> 81
<211> 24
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 松弛素-2的B链的肽类似物
<220>
<221> 变体
<222> 1
<223> 所述肽在其N末端端部上被乙酰基（Ac）取代
<220>
<221> 变体
<222> 1
<223> 位置1中的Xaa表示2-氨基-4-乙酰胺基-己酸
（Nε-乙酰基-赖氨酸 - K(Ac)）
<220>
<221> 变体
<222> 10
<223> 位置10中的Xaa表示2-氨基-4-乙酰胺基-己酸
（Nε-乙酰基-赖氨酸 - K(Ac)）
<220>
<221> 变体
<222> 12
<223> 位置12中的Xaa表示2-氨基-异丁酸（Aib）
<220>
<221> 变体
<222> 13
<223> 位置13中的Xaa表示2-氨基-异丁酸（Aib）
<220>
<221> 变体
<222> 16
<223> 位置16中的Xaa表示在其侧链的氮原子上与-(TTDS)3-(γ谷氨酸)3-棕榈酰基（-(TTDS)3-(gE)3- Palm）结合的赖氨酸氨基酸
<220>
<221> 变体
<222> 21
<223> 位置21中的Xaa表示α-甲基-赖氨酸（Mly）
<220>
<221> 变体
<222> 24
<223> 所述肽在其C末端端部上被–NH2基团取代
<220>
<221> 变体
<222> 24
<223> 位置24中的Xaa表示2-氨基-4-乙酰胺基-己酸
（Nε-乙酰基-赖氨酸 - K(Ac)）
<400> 81
Xaa Glu Gly Arg Glu Lys Val Arg Ala Xaa Ile Xaa Xaa Glu Gly Xaa
1 5 10 15
Ser Thr Phe Ser Xaa Arg Ala Xaa
20
<210> 82
<211> 24
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 松弛素-2的B链的肽类似物
<220>
<221> 变体
<222> 1
<223> 所述肽在其N末端端部上被乙酰基（Ac）取代
<220>
<221> 变体
<222> 9
<223> 位置9中的Xaa表示2-氨基-异丁酸（Aib）
<220>
<221> 变体
<222> 10
<223> 位置10中的Xaa表示2-氨基-4-乙酰胺基-己酸
（Nε-乙酰基-赖氨酸 - K(Ac)）
<220>
<221> 变体
<222> 12
<223> 位置12中的Xaa表示2-氨基-异丁酸（Aib）
<220>
<221> 变体
<222> 13
<223> 位置13中的Xaa表示2-氨基-异丁酸（Aib）
<220>
<221> 变体
<222> 16
<223> 位置16中的Xaa表示在其侧链的氮原子上与-(TTDS)3-(γ谷氨酸)3-棕榈酰基（-(TTDS)3-(gE)3- Palm）结合的赖氨酸氨基酸
<220>
<221> 变体
<222> 21
<223> 位置21中的Xaa表示2-氨基-异丁酸（Aib）
<220>
<221> 变体
<222> 24
<223> 所述肽在其C末端端部上被–NH2基团取代
<220>
<221> 变体
<222> 24
<223> 位置24中的Xaa表示2-氨基-4-乙酰胺基-己酸
（Nε-乙酰基-赖氨酸 - K(Ac)）
<400> 82
Leu Glu Gly Arg Glu Lys Val Arg Xaa Xaa Ile Xaa Xaa Glu Gly Xaa
1 5 10 15
Ser Thr Trp Ser Xaa Arg Ala Xaa
20
<210> 83
<211> 24
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 松弛素-2的B链的肽类似物
<220>
<221> 变体
<222> 1
<223> 所述肽在其N末端端部上被乙酰基（Ac）取代
<220>
<221> 变体
<222> 10
<223> 位置10中的Xaa表示2-氨基-4-乙酰胺基-己酸
（Nε-乙酰基-赖氨酸 - K(Ac)）
<220>
<221> 变体
<222> 12
<223> 位置12中的Xaa表示2-氨基-异丁酸（Aib）
<220>
<221> 变体
<222> 13
<223> 位置13中的Xaa表示2-氨基-异丁酸（Aib）
<220>
<221> 变体
<222> 16
<223> 位置16中的Xaa表示在其侧链的氮原子上与-(TTDS)3-(γ谷氨酸)3-棕榈酰基（-(TTDS)3-(gE)3- Palm）结合的赖氨酸氨基酸
<220>
<221> 变体
<222> 21
<223> 位置21中的Xaa表示2-氨基-异丁酸（Aib）
<220>
<221> 变体
<222> 24
<223> 所述肽在其C末端端部上被–NH2基团取代
<220>
<221> 变体
<222> 24
<223> 位置24中的Xaa表示2-氨基-4-乙酰胺基-己酸
（Nε-乙酰基-赖氨酸 - K(Ac)）
<400> 83
Leu Glu Gly Arg Glu Lys Val Arg Ala Xaa Ile Xaa Xaa Glu Gly Xaa
1 5 10 15
Ser Lys Trp Ser Xaa Arg Lys Xaa
20
<210> 84
<211> 24
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 松弛素-2的B链的肽类似物
<220>
<221> 变体
<222> 1
<223> 所述肽在其N末端端部上被乙酰基（Ac）取代
<220>
<221> 变体
<222> 10
<223> 位置10中的Xaa表示2-氨基-4-乙酰胺基-己酸
（Nε-乙酰基-赖氨酸 - K(Ac)）
<220>
<221> 变体
<222> 12
<223> 位置12中的Xaa表示2-氨基-异丁酸（Aib）
<220>
<221> 变体
<222> 16
<223> 位置16中的Xaa表示在其侧链的氮原子上与-(TTDS)3-(γ谷氨酸)3-棕榈酰基（-(TTDS)3-(gE)3- Palm）结合的赖氨酸氨基酸
<220>
<221> 变体
<222> 21
<223> 位置21中的Xaa表示α-甲基-赖氨酸（Mly）
<220>
<221> 变体
<222> 24
<223> 所述肽在其C末端端部上被–NH2基团取代
<220>
<221> 变体
<222> 24
<223> 位置24中的Xaa表示2-氨基-4-乙酰胺基-己酸
（Nε-乙酰基-赖氨酸 - K(Ac)）
<400> 84
Leu Glu Gly Arg Glu Lys Val Arg Ala Xaa Ile Xaa Ile Glu Gly Xaa
1 5 10 15
Ser Thr Phe Ser Xaa Arg Ala Xaa
20
<210> 85
<211> 24
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 松弛素-2的B链的肽类似物
<220>
<221> 变体
<222> 1
<223> 所述肽在其N末端端部上被乙酰基（Ac）取代
<220>
<221> 变体
<222> 9
<223> 位置9中的Xaa表示2-氨基-异丁酸（Aib）
<220>
<221> 变体
<222> 10
<223> 位置10中的Xaa表示2-氨基-4-乙酰胺基-己酸
（Nε-乙酰基-赖氨酸 - K(Ac)）
<220>
<221> 变体
<222> 12
<223> 位置12中的Xaa表示2-氨基-异丁酸（Aib）
<220>
<221> 变体
<222> 13
<223> 位置13中的Xaa表示2-氨基-异丁酸（Aib）
<220>
<221> 变体
<222> 16
<223> 位置16中的Xaa表示在其侧链的氮原子上与-(TTDS)3-(γ谷氨酸)3-棕榈酰基（-(TTDS)3-(gE)3- Palm）结合的赖氨酸氨基酸
<220>
<221> 变体
<222> 21
<223> 位置21中的Xaa表示2-氨基-异丁酸（Aib）
<220>
<221> 变体
<222> 24
<223> 所述肽在其C末端端部上被–NH2基团取代
<220>
<221> 变体
<222> 24
<223> 位置24中的Xaa表示2-氨基-4-乙酰胺基-己酸
（Nε-乙酰基-赖氨酸 - K(Ac)）
<400> 85
Leu Glu Gly Arg Glu Arg Val Arg Xaa Xaa Ile Xaa Xaa Glu Gly Xaa
1 5 10 15
Ser Thr Trp Ser Xaa Arg Arg Xaa
20
<210> 86
<211> 24
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 松弛素-2的B链的肽类似物
<220>
<221> 变体
<222> 1
<223> 所述肽在其N末端端部上被乙酰基（Ac）取代
<220>
<221> 变体
<222> 1
<223> 位置1中的Xaa表示2-氨基-异丁酸（Aib）
<220>
<221> 变体
<222> 10
<223> 位置10中的Xaa表示2-氨基-4-乙酰胺基-己酸
（Nε-乙酰基-赖氨酸 - K(Ac)）
<220>
<221> 变体
<222> 12
<223> 位置12中的Xaa表示2-氨基-异丁酸（Aib）
<220>
<221> 变体
<222> 16
<223> 位置16中的Xaa表示在其侧链的氮原子上与-(TTDS)3-(γ谷氨酸)3-棕榈酰基（-(TTDS)3-(gE)3- Palm）结合的赖氨酸氨基酸
<220>
<221> 变体
<222> 21
<223> 位置21中的Xaa表示α-甲基-赖氨酸（Mly）
<220>
<221> 变体
<222> 24
<223> 所述肽在其C末端端部上被–NH2基团取代
<220>
<221> 变体
<222> 24
<223> 位置24中的Xaa表示2-氨基-4-乙酰胺基-己酸
（Nε-乙酰基-赖氨酸 - K(Ac)）
<400> 86
Xaa Glu Gly Arg Glu Lys Val Arg Ala Xaa Ile Xaa Ile Glu Gly Xaa
1 5 10 15
Ser Thr Phe Ser Xaa Arg Ala Xaa
20
<210> 87
<211> 24
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 松弛素-2的B链的肽类似物
<220>
<221> 变体
<222> 1
<223> 所述肽在其N末端端部上被乙酰基（Ac）取代
<220>
<221> 变体
<222> 10
<223> 位置10中的Xaa表示2-氨基-4-乙酰胺基-己酸
（Nε-乙酰基-赖氨酸 - K(Ac)）
<220>
<221> 变体
<222> 12
<223> 位置12中的Xaa表示2-氨基-异丁酸（Aib）
<220>
<221> 变体
<222> 13
<223> 位置13中的Xaa表示2-氨基-异丁酸（Aib）
<220>
<221> 变体
<222> 16
<223> 位置16中的Xaa表示在其侧链的氮原子上与-(TTDS)3-(γ谷氨酸)3-棕榈酰基（-(TTDS)3-(gE)3- Palm）结合的赖氨酸氨基酸
<220>
<221> 变体
<222> 24
<223> 所述肽在其C末端端部上被–NH2基团取代
<220>
<221> 变体
<222> 24
<223> 位置24中的Xaa表示2-氨基-4-乙酰胺基-己酸
（Nε-乙酰基-赖氨酸 - K(Ac)）
<400> 87
Leu Glu Gly Arg Glu Lys Val Arg Ala Xaa Ile Xaa Xaa Glu Gly Xaa
1 5 10 15
Ser Thr Phe Ser Arg Arg Ala Xaa
20
<210> 88
<211> 24
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 松弛素-2的B链的肽类似物
<220>
<221> 变体
<222> 1
<223> 所述肽在其N末端端部上被乙酰基（Ac）取代
<220>
<221> 变体
<222> 10
<223> 位置10中的Xaa表示2-氨基-4-乙酰胺基-己酸
（Nε-乙酰基-赖氨酸 - K(Ac)）
<220>
<221> 变体
<222> 12
<223> 位置12中的Xaa表示2-氨基-异丁酸（Aib）
<220>
<221> 变体
<222> 13
<223> 位置13中的Xaa表示2-氨基-异丁酸（Aib）
<220>
<221> 变体
<222> 16
<223> 位置16中的Xaa表示在其侧链的氮原子上与-(TTDS)3-(γ谷氨酸)3-棕榈酰基（-(TTDS)3-(gE)3- Palm）结合的赖氨酸氨基酸
<220>
<221> 变体
<222> 21
<223> 位置21中的Xaa表示高赖氨酸（Hly）
<220>
<221> 变体
<222> 24
<223> 所述肽在其C末端端部上被–NH2基团取代
<220>
<221> 变体
<222> 24
<223> 位置24中的Xaa表示2-氨基-4-乙酰胺基-己酸
（Nε-乙酰基-赖氨酸 - K(Ac)）
<400> 88
Leu Glu Gly Arg Glu Lys Val Arg Ala Xaa Ile Xaa Xaa Glu Gly Xaa
1 5 10 15
Ser Thr Phe Ser Xaa Arg Ala Xaa
20
<210> 89
<211> 24
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 松弛素-2的B链的肽类似物
<220>
<221> 变体
<222> 1
<223> 所述肽在其N末端端部上被乙酰基（Ac）取代
<220>
<221> 变体
<222> 10
<223> 位置10中的Xaa表示2-氨基-4-乙酰胺基-己酸
（Nε-乙酰基-赖氨酸 - K(Ac)）
<220>
<221> 变体
<222> 12
<223> 位置12中的Xaa表示2-氨基-异丁酸（Aib）
<220>
<221> 变体
<222> 13
<223> 位置13中的Xaa表示2-氨基-异丁酸（Aib）
<220>
<221> 变体
<222> 16
<223> 位置16中的Xaa表示在其侧链的氮原子上与-(TTDS)3-(γ谷氨酸)3-棕榈酰基（-(TTDS)3-(gE)3- Palm）结合的赖氨酸氨基酸
<220>
<221> 变体
<222> 19
<223> 位置19中的Xaa表示α-甲基-苯丙氨酸（Mph）
<220>
<221> 变体
<222> 24
<223> 所述肽在其C末端端部上被–NH2基团取代
<220>
<221> 变体
<222> 24
<223> 位置24中的Xaa表示2-氨基-4-乙酰胺基-己酸
（Nε-乙酰基-赖氨酸 - K(Ac)）
<400> 89
Leu Glu Gly Arg Glu Lys Val Arg Ala Xaa Ile Xaa Xaa Glu Gly Xaa
1 5 10 15
Ser Thr Xaa Ser Arg Arg Ala Xaa
20
<210> 90
<211> 24
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 松弛素-2的B链的肽类似物
<220>
<221> 变体
<222> 1
<223> 所述肽在其N末端端部上被乙酰基（Ac）取代
<220>
<221> 变体
<222> 10
<223> 位置10中的Xaa表示2-氨基-4-乙酰胺基-己酸
（Nε-乙酰基-赖氨酸 - K(Ac)）
<220>
<221> 变体
<222> 13
<223> 位置13中的Xaa表示2-氨基-异丁酸（Aib）
<220>
<221> 变体
<222> 16
<223> 位置16中的Xaa表示在其侧链的氮原子上与-(TTDS)3-(γ谷氨酸)3-棕榈酰基（-(TTDS)3-(gE)3- Palm）结合的赖氨酸氨基酸
<220>
<221> 变体
<222> 21
<223> 位置21中的Xaa表示α-甲基-赖氨酸（Mly）
<220>
<221> 变体
<222> 24
<223> 所述肽在其C末端端部上被–NH2基团取代
<220>
<221> 变体
<222> 24
<223> 位置24中的Xaa表示2-氨基-4-乙酰胺基-己酸
（Nε-乙酰基-赖氨酸 - K(Ac)）
<400> 90
Leu Glu Gly Arg Glu Lys Val Arg Ala Xaa Ile Ala Xaa Glu Gly Xaa
1 5 10 15
Ser Thr Phe Ser Xaa Arg Ala Xaa
20
<210> 91
<211> 24
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 松弛素-2的B链的肽类似物
<220>
<221> 变体
<222> 1
<223> 所述肽在其N末端端部上被乙酰基（Ac）取代
<220>
<221> 变体
<222> 10
<223> 位置10中的Xaa表示2-氨基-4-乙酰胺基-己酸
（Nε-乙酰基-赖氨酸 - K(Ac)）
<220>
<221> 变体
<222> 12
<223> 位置12中的Xaa表示2-氨基-异丁酸（Aib）
<220>
<221> 变体
<222> 13
<223> 位置13中的Xaa表示2-氨基-异丁酸（Aib）
<220>
<221> 变体
<222> 16
<223> 位置16中的Xaa表示在其侧链的氮原子上与-(TTDS)3-(γ谷氨酸)3-棕榈酰基（-(TTDS)3-(gE)3- Palm）结合的赖氨酸氨基酸
<220>
<221> 变体
<222> 19
<223> 位置19中的Xaa表示4-氟-苯丙氨酸（Pfp）
<220>
<221> 变体
<222> 21
<223> 位置21中的Xaa表示2-氨基-异丁酸（Aib）
<220>
<221> 变体
<222> 24
<223> 所述肽在其C末端端部上被–NH2基团取代
<220>
<221> 变体
<222> 24
<223> 位置24中的Xaa表示2-氨基-4-乙酰胺基-己酸
（Nε-乙酰基-赖氨酸 - K(Ac)）
<400> 91
Leu Glu Gly Arg Glu Arg Val Arg Ala Xaa Ile Xaa Xaa Glu Gly Xaa
1 5 10 15
Ser Thr Xaa Ser Xaa Arg Arg Xaa
20
<210> 92
<211> 24
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 松弛素-2的B链的肽类似物
<220>
<221> 变体
<222> 1
<223> 所述肽在其N末端端部上被乙酰基（Ac）取代
<220>
<221> 变体
<222> 10
<223> 位置10中的Xaa表示2-氨基-4-乙酰胺基-己酸
（Nε-乙酰基-赖氨酸 - K(Ac)）
<220>
<221> 变体
<222> 12
<223> 位置12中的Xaa表示2-氨基-异丁酸（Aib）
<220>
<221> 变体
<222> 13
<223> 位置13中的Xaa表示2-氨基-异丁酸（Aib）
<220>
<221> 变体
<222> 16
<223> 位置16中的Xaa表示在其侧链的氮原子上与-(TTDS)3-(γ谷氨酸)3-棕榈酰基（-(TTDS)3-(gE)3- Palm）结合的赖氨酸氨基酸
<220>
<221> 变体
<222> 19
<223> 位置19中的Xaa表示5-氟-色氨酸（Trp(5F)）
<220>
<221> 变体
<222> 21
<223> 位置21中的Xaa表示2-氨基-异丁酸（Aib）
<220>
<221> 变体
<222> 24
<223> 所述肽在其C末端端部上被–NH2基团取代
<220>
<221> 变体
<222> 24
<223> 位置24中的Xaa表示2-氨基-4-乙酰胺基-己酸
（Nε-乙酰基-赖氨酸 - K(Ac)）
<400> 92
Leu Glu Gly Arg Glu Arg Val Arg Ala Xaa Ile Xaa Xaa Glu Gly Xaa
1 5 10 15
Ser Thr Xaa Ser Xaa Arg Arg Xaa
20
<210> 93
<211> 24
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 松弛素-2的B链的肽类似物
<220>
<221> 变体
<222> 1
<223> 所述肽在其N末端端部上被乙酰基（Ac）取代
<220>
<221> 变体
<222> 10
<223> 位置10中的Xaa表示2-氨基-4-乙酰胺基-己酸
（Nε-乙酰基-赖氨酸 - K(Ac)）
<220>
<221> 变体
<222> 12
<223> 位置12中的Xaa表示2-氨基-异丁酸（Aib）
<220>
<221> 变体
<222> 13
<223> 位置13中的Xaa表示2-氨基-异丁酸（Aib）
<220>
<221> 变体
<222> 16
<223> 位置16中的Xaa表示在其侧链的氮原子上与-(TTDS)3-(γ谷氨酸)3-棕榈酰基（-(TTDS)3-(gE)3- Palm）结合的赖氨酸氨基酸
<220>
<221> 变体
<222> 24
<223> 所述肽在其C末端端部上被–NH2基团取代
<220>
<221> 变体
<222> 24
<223> 位置24中的Xaa表示2-氨基-4-乙酰胺基-己酸
（Nε-乙酰基-赖氨酸 - K(Ac)）
<400> 93
Leu Glu Gly Arg Glu Lys Val Arg Ala Xaa Ile Xaa Xaa Glu Gly Xaa
1 5 10 15
Ser Thr Phe Thr Arg Arg Ala Xaa
20
<210> 94
<211> 24
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 松弛素-2的B链的肽类似物
<220>
<221> 变体
<222> 1
<223> 所述肽在其N末端端部上被乙酰基（Ac）取代
<220>
<221> 变体
<222> 10
<223> 位置10中的Xaa表示2-氨基-4-乙酰胺基-己酸
（Nε-乙酰基-赖氨酸 - K(Ac)）
<220>
<221> 变体
<222> 12
<223> 位置12中的Xaa表示2-氨基-异丁酸（Aib）
<220>
<221> 变体
<222> 13
<223> 位置13中的Xaa表示2-氨基-异丁酸（Aib）
<220>
<221> 变体
<222> 16
<223> 位置16中的Xaa表示在其侧链的氮原子上与-(TTDS)3-(γ谷氨酸)3-棕榈酰基（-(TTDS)3-(gE)3- Palm）结合的赖氨酸氨基酸
<220>
<221> 变体
<222> 24
<223> 所述肽在其C末端端部上被–NH2基团取代
<220>
<221> 变体
<222> 24
<223> 位置24中的Xaa表示2-氨基-4-乙酰胺基-己酸
（Nε-乙酰基-赖氨酸 - K(Ac)）
<400> 94
Leu Glu Gly Arg Glu Lys Val Arg Ala Xaa Ile Xaa Xaa Glu Gly Xaa
1 5 10 15
Ser Thr Phe Val Arg Arg Ala Xaa
20
<210> 95
<211> 24
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 松弛素-2的B链的肽类似物
<220>
<221> 变体
<222> 1
<223> 所述肽在其N末端端部上被乙酰基（Ac）取代
<220>
<221> 变体
<222> 10
<223> 位置10中的Xaa表示2-氨基-4-乙酰胺基-己酸
（Nε-乙酰基-赖氨酸 - K(Ac)）
<220>
<221> 变体
<222> 12
<223> 位置12中的Xaa表示2-氨基-异丁酸（Aib）
<220>
<221> 变体
<222> 13
<223> 位置13中的Xaa表示2-氨基-异丁酸（Aib）
<220>
<221> 变体
<222> 16
<223> 位置16中的Xaa表示在其侧链的氮原子上与-(TTDS)3-(γ谷氨酸)3-肉豆蔻酰基（-(TTDS)3-(gE)3 -Myr）结合的赖氨酸氨基酸
<220>
<221> 变体
<222> 21
<223> 位置21中的Xaa表示α-甲基-赖氨酸（Mly）
<220>
<221> 变体
<222> 24
<223> 所述肽在其C末端端部上被–NH2基团取代
<220>
<221> 变体
<222> 24
<223> 位置24中的Xaa表示2-氨基-4-乙酰胺基-己酸
（Nε-乙酰基-赖氨酸 - K(Ac)）
<400> 95
Leu Glu Gly Arg Glu Lys Val Arg Ala Xaa Ile Xaa Xaa Glu Gly Xaa
1 5 10 15
Ser Thr Phe Ser Xaa Arg Ala Xaa
20
<210> 96
<211> 24
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 松弛素-2的B链的肽类似物
<220>
<221> 变体
<222> 1
<223> 所述肽在其N末端端部上被乙酰基（Ac）取代
<220>
<221> 变体
<222> 10
<223> 位置10中的Xaa表示2-氨基-4-乙酰胺基-己酸
（Nε-乙酰基-赖氨酸 - K(Ac)）
<220>
<221> 变体
<222> 12
<223> 位置12中的Xaa表示2-氨基-异丁酸（Aib）
<220>
<221> 变体
<222> 13
<223> 位置13中的Xaa表示2-氨基-异丁酸（Aib）
<220>
<221> 变体
<222> 16
<223> 位置16中的Xaa表示在其侧链的氮原子上与-(TTDS)3-(γ谷氨酸)3-肉豆蔻酰基（-(TTDS)3-(gE)3 -Myr）结合的赖氨酸氨基酸
<220>
<221> 变体
<222> 21
<223> 位置21中的Xaa表示α-甲基-赖氨酸（Mly）
<220>
<221> 变体
<222> 24
<223> 所述肽在其C末端端部上被–NH2基团取代
<400> 96
Leu Glu Gly Arg Glu Lys Val Arg Ala Xaa Ile Xaa Xaa Glu Gly Xaa
1 5 10 15
Ser Thr Phe Ser Xaa Arg Ala Lys
20
<210> 97
<211> 24
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 松弛素-2的B链的肽类似物
<220>
<221> 变体
<222> 1
<223> 所述肽在其N末端端部上被乙酰基（Ac）取代
<220>
<221> 变体
<222> 10
<223> 位置10中的Xaa表示2-氨基-4-乙酰胺基-己酸
（Nε-乙酰基-赖氨酸 - K(Ac)）
<220>
<221> 变体
<222> 12
<223> 位置12中的Xaa表示2-氨基-异丁酸（Aib）
<220>
<221> 变体
<222> 13
<223> 位置13中的Xaa表示2-氨基-异丁酸（Aib）
<220>
<221> 变体
<222> 16
<223> 位置16中的Xaa表示在其侧链的氮原子上与-(TTDS)3-(γ谷氨酸)4-肉豆蔻酰基（-(TTDS)3-(gE)4 -Myr）结合的赖氨酸氨基酸
<220>
<221> 变体
<222> 21
<223> 位置21中的Xaa表示α-甲基-赖氨酸（Mly）
<220>
<221> 变体
<222> 24
<223> 所述肽在其C末端端部上被–NH2基团取代
<400> 97
Leu Glu Gly Arg Glu Lys Val Arg Ala Xaa Ile Xaa Xaa Glu Gly Xaa
1 5 10 15
Ser Thr Phe Ser Xaa Arg Ala Lys
20
<210> 98
<400> 98
000
<210> 99
<400> 99
000
<210> 100
<211> 24
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> H2-松弛素A链
<220>
<223> H2-松弛素A链
<220>
<221> 变体
<222> 1
<223> 所述肽在其N末端端部上被氢原子（H）取代
<400> 100
Gln Leu Tyr Ser Ala Leu Ala Asn Lys Cys Cys His Val Gly Cys Thr
1 5 10 15
Lys Arg Ser Leu Ala Arg Phe Cys
20
<210> 101
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> H2-松弛素B链
<220>
<223> H2-松弛素B链
<220>
<221> 变体
<222> 1
<223> 所述肽在其N末端端部上被氢原子（H）取代
<400> 101
Asp Ser Trp Met Glu Glu Val Ile Lys Leu Cys Gly Arg Glu Leu Val
1 5 10 15
Arg Ala Gln Ile Ala Ile Cys Gly Met Ser Thr Trp Ser
20 25
<210> 102
<211> 27
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 松弛素-2的B链的肽类似物 - 比较实施例
<220>
<223> 松弛素-2的B链的肽类似物 - 比较实施例
<220>
<221> 变体
<222> 1
<223> 所述肽在其N末端端部上被氢原子（H）取代
<220>
<221> 变体
<222> 27
<223> 所述肽在其C末端端部上被–NH2基团取代
<400> 102
Val Ile Lys Leu Ser Gly Arg Glu Leu Val Arg Ala Gln Ile Ala Ile
1 5 10 15
Ser Gly Met Ser Thr Trp Ser Lys Arg Ser Leu
20 25
<210> 103
<211> 27
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 松弛素-2的B链的肽类似物 - 比较实施例
<220>
<223> 松弛素-2的B链的肽类似物 - 比较实施例
<220>
<221> 变体
<222> 1
<223> 所述肽在其N末端端部上被乙酰基（Ac）取代
<220>
<221> 变体
<222> 27
<223> 所述肽在其C末端端部上被–NH2基团取代
<400> 103
Val Ile Lys Leu Ser Gly Arg Glu Leu Val Arg Ala Gln Ile Ala Ile
1 5 10 15
Ser Gly Met Ser Thr Trp Ser Lys Arg Ser Leu
20 25
<210> 104
<211> 27
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 松弛素-2的B链的肽类似物 - 比较实施例
<220>
<223> 松弛素-2的B链的肽类似物 - 比较实施例
<220>
<221> 变体
<222> 1
<223> 所述肽在其N末端端部上被乙酰基（Ac）取代
<220>
<221> 变体
<222> 27
<223> 所述肽在其C末端端部上被–NH2基团取代
<400> 104
Val Ile Lys Leu Ser Gly Arg Glu Leu Val Arg Ala Gln Ile Ala Ile
1 5 10 15
Ser Gly Met Ser Thr Trp Ser Lys Lys Lys Lys
20 25
Claims (16)
1.一种具有下式(I)的肽：
Nter-Ac-X10-E-G-R-E-X15-V-R-X18-X19-I-X21-X22-E-G-X25-S-X27-X28-X29-X30-X31-X32-X33-NH2-Cter
其中：
Nter表示所述肽的N末端；
Cter表示所述肽的C末端；
Ac表示乙酰基；
X10表示选自亮氨酸、2-氨基-异丁酸、Nε-乙酰基-赖氨酸和α-甲基-亮氨酸的氨基酸；
E表示谷氨酸；
G表示甘氨酸；
R表示精氨酸；
X15表示选自赖氨酸、精氨酸、高赖氨酸，高精氨酸、鸟氨酸、谷氨酰胺、苯丙氨酸和亮氨酸的氨基酸；
V表示缬氨酸；
X18表示选自丙氨酸、2-氨基-异丁酸、亮氨酸、Nε-乙酰基-赖氨酸和谷氨酰胺的氨基酸；
X19表示选自赖氨酸、Nε-乙酰基-赖氨酸、瓜氨酸、谷氨酰胺、丙氨酸和2-氨基-异丁酸的氨基酸；
I表示异亮氨酸；
X21表示选自2-氨基-异丁酸和丙氨酸的氨基酸；
X22表示选自2-氨基-异丁酸和异亮氨酸的氨基酸；
X25表示以下结构：
其中：
-*表示与式(I)中X25之前的甘氨酸的共价键；
-◆表示与式(I)中X25之后的丝氨酸的共价键；并且
Z表示式(II)的基团：
–[(PEGxx)b(gE)cCd]，
b和c独立地表示1、2、3、4或5；
PEGxx独立地表示选自PEG2、PEG2DGA和TTDS的聚乙二醇衍生物；
gE表示γ-谷氨酸；并且
Cd表示线性饱和的C12-C22酰基；
S表示丝氨酸；
X27表示选自苏氨酸、赖氨酸、精氨酸和谷氨酰胺的氨基酸；
X28表示选自色氨酸、苯丙氨酸、5-氟-色氨酸、5-氯-色氨酸、5-甲氧基-色氨酸、酪氨酸、4-氟-苯丙氨酸、1-萘基丙氨酸、2-萘基丙氨酸、α-甲基-色氨酸、α-甲基-苯丙氨酸和5-羟基-色氨酸的氨基酸；
X29表示选自丝氨酸、D-丝氨酸、2-氨基-异丁酸、苏氨酸、α-甲基-丝氨酸、Nε-乙酰基-赖氨酸和缬氨酸的氨基酸；
X30表示选自2-氨基-异丁酸、α-甲基-赖氨酸、D-赖氨酸、赖氨酸、高赖氨酸、鸟氨酸、精氨酸和α-甲基-精氨酸的氨基酸；
X31表示选自精氨酸、Nω-甲基-精氨酸、丙氨酸、Nω,Nω'-二甲基-精氨酸和瓜氨酸的氨基酸；
X32表示选自赖氨酸、丙氨酸、精氨酸、Nε-乙酰基-赖氨酸和Nε,Nε,Nε-三甲基-赖氨酸的氨基酸；并且
X33表示选自赖氨酸、Nε-乙酰基-赖氨酸、亮氨酸、精氨酸和丙氨酸的氨基酸；
或其盐或溶剂化物。
2.根据权利要求1所述的肽，其中b表示2、3、4或5并且c表示2、3或4。
3.根据权利要求1或2所述的肽，其中Cd表示选自C12(Lau)、C14(Myr)、C15(Penta)、C16(Palm)、C17(Hepta)、C18(Stea)、C20(Eico)和C22(Doco)酰基的线性饱和的酰基，特别是选自C12(Lau)、C14(Myr)、C15(Penta)、C16(Palm)、C17(Hepta)或C18(Stea)酰基的线性饱和的酰基，并且特别是线性C16或C18酰基。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的肽，其具有下式(Ib)：
Nter-Ac-X10-E-G-R-E-X15-V-R-X18-X19-I-X21-X22-E-G-X25-S-X27-X28-X29-X30-R-X32-X33-NH2-Cter
其中：
Nter表示所述肽的N末端；
Cter表示所述肽的C末端；
Ac表示乙酰基；
X10表示选自亮氨酸、Nε-乙酰基-赖氨酸和2-氨基-异丁酸的氨基酸；
E表示谷氨酸；
G表示甘氨酸；
R表示精氨酸；
X15表示选自赖氨酸、精氨酸、高赖氨酸、谷氨酰胺、苯丙氨酸和亮氨酸的氨基酸；
V表示缬氨酸；
X18表示选自丙氨酸、2-氨基-异丁酸和Nε-乙酰基-赖氨酸的氨基酸；
X19表示选自赖氨酸、Nε-乙酰基-赖氨酸、谷氨酰胺和瓜氨酸的氨基酸；I表示异亮氨酸；
X21表示选自2-氨基-异丁酸和丙氨酸的氨基酸；
X22表示选自2-氨基-异丁酸和异亮氨酸的氨基酸；
X25表示以下结构：
其中：
-*表示与式(Ia)中X25之前的甘氨酸的共价键；
-◆表示与式(Ia)中X25之后的丝氨酸的共价键；并且Z选自-(TTDS)2-(gE)3-Palm、-(TTDS)3-(gE)3-Palm、-(PEG2DGA)3-(gE)3-Palm、-(PEG2)4-(gE)3-Palm、-(TTDS)2-(gE)2-Palm、-(TTDS)2-(gE)3-Stea、-(TTDS)3-(gE)3-Stea、-(PEG2DGA)3-(gE)3-Stea、-(PEG2DGA)3-(gE)4-Stea、-(PEG2)3-(gE)3-Palm、-(PEG2)4-(gE)3-Stea、-(PEG2)5-(gE)3-Palm、-(PEG2)5-(gE)4-Palm、-(TTDS)3-(gE)4-Stea、-(TTDS)2-(gE)4-Palm、-(TTDS)3-(gE)2-Stea、-(TTDS)2-(gE)4-Stea、-(TTDS)4-(gE)3-Stea、-(TTDS)3-(gE)4-Palm、-(TTDS)4-(gE)3-Palm、-(TTDS)3-(gE)3-Myr和-(TTDS)3-(gE)4-Myr，其中
gE表示γ-谷氨酸
Palm表示棕榈酰基并且
Stea表示硬脂酰基；
S表示丝氨酸；
X27表示选自苏氨酸、谷氨酰胺、精氨酸和赖氨酸的氨基酸；
X28表示选自色氨酸、苯丙氨酸、5-氯色氨酸、α-甲基-苯丙氨酸、4-氟-苯丙氨酸和5-氟色氨酸的氨基酸；
X29表示选自丝氨酸、D-丝氨酸、2-氨基-异丁酸、Nε-乙酰基-赖氨酸、苏氨酸和缬氨酸的氨基酸；
X30表示选自2-氨基-异丁酸、α-甲基-赖氨酸、D-赖氨酸、赖氨酸、高赖氨酸和精氨酸的氨基酸；
X32表示选自赖氨酸、丙氨酸、精氨酸和Nε-乙酰基-赖氨酸的氨基酸；并且
X33表示选自赖氨酸、Nε-乙酰基-赖氨酸和精氨酸的氨基酸；
或其盐或溶剂化物。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的肽，其中其具有选自参考SEQ ID NO:1-97的氨基酸序列的氨基酸序列。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的式(Ib)的肽，其中Z选自-(TTDS)2-(gE)3-Palm、-(TTDS)3-(gE)3-Palm、-(PEG2DGA)3-(gE)3-Palm、-(PEG2)4-(gE)3-Palm、-(TTDS)2-(gE)2-Palm、-(TTDS)2-(gE)3-Stea、-(TTDS)3-(gE)3-Stea、-(PEG2DGA)3-(gE)3-Stea、-(PEG2)3-(gE)3-Palm、-(PEG2)4-(gE)3-Stea、-(PEG2)5-(gE)3-Palm、-(TTDS)3-(gE)4-Stea、-(TTDS)2-(gE)4-Palm、-(TTDS)2-(gE)4-Stea、-(TTDS)4-(gE)3-Stea、-(TTDS)3-(gE)4-Palm、-(TTDS)4-(gE)3-Palm、-(TTDS)3-(gE)3-Myr和-(TTDS)3-(gE)4-Myr。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的肽，其具有选自SEQ ID NO:3、6、7、9-12、20-22、26、28、30-34、45、47-49、51、54-62、64、67-69、71-86、91、93和96的氨基酸序列。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的肽，其具有选自SEQ ID NO:3、6、7、20、26、30-34、45、48、49、51、54-61、67、71、73、75-79、81、83-92和97的氨基酸序列。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的肽，其中其具有选自参考SEQ ID NO:3、SEQ IDNO:6、SEQ ID NO:7和SEQ ID NO:20的氨基酸序列的氨基酸序列。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的肽，其中其具有参考SEQ ID NO:3的氨基酸序列。
11.一种药物组合物，其包含至少一种根据权利要求1至10中任一项所述的肽或其药学上可接受的盐或溶剂化物，以及至少一种药学上可接受的载体。
12.根据权利要求1至10中任一项所述的肽、其药学上可接受的盐或溶剂化物、或根据权利要求11所述的药物组合物，用于其作为药物的用途。
13.根据权利要求1至10中任一项所述的肽、其药学上可接受的盐或溶剂化物、或根据权利要求11所述的药物组合物，用于其在治疗和/或预防涉及RXFP1受体的各种疾病或病症方面的用途。
14.根据权利要求13所述的用于其用途的肽、其药学上可接受的盐或溶剂化物、或药物组合物，其中所述疾病或病症选自纤维化；纤维化疾病，特别是全身性硬化症、硬皮病和纤维肌痛；特发性肺纤维化；涉及纤维化的肾脏疾病；肺动脉高压和先兆子痫。
15.根据权利要求13所述的用于其用途的肽、其药学上可接受的盐或溶剂化物、或药物组合物，其中所述疾病或病症选自心脏和血管疾病，特别是急性或慢性心力衰竭、收缩或舒张性心力衰竭、冠状动脉疾病、动脉粥样硬化、微血管性心绞痛和糖尿病的心血管并发症。
16.根据权利要求13所述的用于其用途的肽、其药学上可接受的盐或溶剂化物、或药物组合物，其中所述疾病或病症选自肾功能衰竭，特别是肝硬化中的肾功能不全；慢性肾脏疾病和急性肾脏损伤。
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