CN111763185A - 侧链环氧化的前列腺素衍生物及其组合物与用途 - Google Patents

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CN111763185A CN202010686127.9A CN202010686127A CN111763185A CN 111763185 A CN111763185 A CN 111763185A CN 202010686127 A CN202010686127 A CN 202010686127A CN 111763185 A CN111763185 A CN 111763185A
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杜志博
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Abstract

本发明提供了一种侧链环氧化的前列腺素衍生物及其组合物与用途。体外试验结果显示，本发明所述的侧链环氧化的前列腺素衍生物对多种肿瘤细胞株的IC50值均显著低于环氧化前的前列腺素衍生物，且能与多种植物的提取物对多种肿瘤细胞增殖产生协同的抑制作用。

Description

侧链环氧化的前列腺素衍生物及其组合物与用途
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种侧链环氧化的前列腺素衍生物及其组合物与用途。
背景技术
肿瘤(tumour)是对人类健康构成最大威胁的疾病之一。据WHO统计，全球平均每年新增病例约800万人，约有700万人死于恶性肿瘤，且这一数据正在逐年增加。西医临床治疗肿瘤的三大方法为手术切除、放疗及化疗。然而传统的化疗药物虽然延长了患者的生存期，但是其较强的不良反应以及耐药性的产生，使得寻求新药物来治疗肿瘤的研究成为当前研究领域里的一大热点。
以拉坦前列素为代表的前列腺素衍生物是目前临床上常用的青光眼治疗药物，近年来前列腺素衍生物的抗肿瘤作用越来越受关注，比如Lee EJ等人的研究证实(RedoxBiol.2019Mar 28:101175.doi:10.1016/j.redox.2019.101175.)15-氧代前列腺素E2能抑制STAT3信号传导，并抑制乳腺癌细胞的生长与进展。在此基础上，CN110522764A披露了对多种肿瘤细胞株的增殖具有抑制作用的前列腺素衍生物，但其抑制作用均有待进一步提高。
多种植物中富含有具有抗肿瘤活性的成分，见诸文献报道的提取物中具有抗肿瘤活性的植物包括但不限于蓝莓、石见穿、灰树花、眼树莲、无梗五加、金花葵、金花茶、南蛇藤、半夏、白花蛇舌草、柘木、峨参、非洲马铃果、玉木耳、对叶大戟、褐藻、三叶青、藏茵陈。
发明内容
本发明的目的在于提供一种侧链环氧化的前列腺素衍生物及其组合物与用途，所述侧链环氧化的前列腺素衍生物对多种肿瘤细胞株增殖的抑制作用均显著优于环氧化前的前列腺素衍生物，而且能与多种植物提取物对多种肿瘤细胞株的增殖产生协同的抑制作用。
为了实现上述目的，本发明一方面提供了一种侧链环氧化的前列腺素衍生物，其特征在于，所述侧链环氧化的前列腺素衍生物是选自：
4-(3-(((1R,2R,3R)-3-羟基-2-((R,E)-3-羟基-4-(3-(三氟甲基)苯氧基)丁-1-烯-1-基)-5-氧代环戊基)甲基)环氧乙烷-2-基)丁酸，
(Z)-7-((1R,2R,3R)-3-羟基-2-((2R)-3-((S)-1-羟基-2-(3-(三氟甲基)苯氧基)乙基)环氧乙烷-2-基)-5-氧代环戊基)庚-5-烯酸，
4-(3-(((1R,2R,3R)-3-羟基-2-((2R)-3-((S)-1-羟基-2-(3-(三氟甲基)苯氧基)乙基)环氧乙烷-2-基)-5-氧代环戊基)甲基)环氧乙烷-2-基)丁酸，
4-(3-(((1R,2R,3R,5S)-3,5-二羟基-2-((R,E)-3-羟基-4-(3-(三氟甲基)苯氧基)丁-1-烯-1-基)环戊基)甲基)环氧乙烷-2-基)丁酸，
(Z)-7-((1R,2R,3R,5S)-3,5-二羟基-2-((2R)-3-((S)-1-羟基-2-(3-(三氟甲基)苯氧基)乙基)环氧乙烷-2-基)环戊基)庚-5-烯酸，
4-(3-(((1R,2R,3R,5S)-3,5-二羟基-2-((2R)-3-((S)-1-羟基-2-(3-(三氟甲基)苯氧基)乙基)环氧乙烷-2-基)环戊基)甲基)环氧乙烷-2-基)丁酸，
4-(3-(((1R,2R,3R,5S)-3,5-二羟基-2-((E)-3-氧代-4-(3-(三氟甲基)苯氧基)丁-1-烯-1-基)环戊基)甲基)环氧乙烷-2-基)丁酸，
(Z)-7-((1R,2R,3R,5S)-3,5-二羟基-2-((2R)-3-(2-(3-(三氟甲基)苯氧基)乙酰基)环氧乙烷-2-基)环戊基)庚-5-烯酸，
4-(3-(((1R,2R,3R,5S)-3,5-二羟基-2-((2R)-3-(2-(3-(三氟甲基)苯氧基)乙酰基)环氧乙烷-2-基)环戊基)甲基)环氧乙烷-2-基)丁酸，
异丙基4-(3-(((1R,2R,3R,5S)-3,5-二羟基-2-((R,E)-3-羟基-4-(3-(三氟甲基)苯氧基)丁-1-烯-1-基)环戊基)甲基)环氧乙烷-2-基)丁酸酯，
异丙基(E)-7-((1R,2R,3R,5S)-3,5-二羟基-2-((2S)-3-((S)-1-羟基-2-(3-(三氟甲基)苯氧基)乙基)环氧乙烷-2-基)环戊基)庚-5-烯酸酯，
异丙基4-(3-(((1R,2R,3R,5S)-3,5-二羟基-2-((2S)-3-((S)-1-羟基-2-(3-(三氟甲基)苯氧基)乙基)环氧乙烷-2-基)环戊基)甲基)环氧乙烷-2-基)丁酸酯，
异丙基4-(3-(((1R,2R,3R)-3-羟基-2-((R,E)-3-羟基-4-(3-(三氟甲基)苯氧基)丁-1-烯-1-基)-5-氧代环戊基)甲基)环氧乙烷-2-基)丁酸酯，
异丙基(Z)-7-((1R,2R,3R)-3-羟基-2-((2R)-3-((S)-1-羟基-2-(3-(三氟甲基)苯氧基)乙基)环氧乙烷-2-基)-5-氧代环戊基)庚-5-烯酸酯，
异丙基4-(3-(((1R,2R,3R)-3-羟基-2-((2R)-3-((S)-1-羟基-2-(3-(三氟甲基)苯氧基)乙基)环氧乙烷-2-基)-5-氧代环戊基)甲基)环氧乙烷-2-基)丁酸酯，
异丙基4-(3-(((1R,2R,3R,5S)-3,5-二羟基-2-((S,E)-3-羟基-4-(3-(三氟甲基)苯氧基)丁-1-烯-1-基)环戊基)甲基)环氧乙烷-2-基)丁酸酯，
异丙基(Z)-7-((1R,2R,3R,5S)-3,5-二羟基-2-((2R)-3-((R)-1-羟基-2-(3-(三氟甲基)苯氧基)乙基)环氧乙烷-2-基)环戊基)庚-5-烯酸酯，
异丙基4-(3-(((1R,2R,3R,5S)-3,5-二羟基-2-((2R)-3-((R)-1-羟基-2-(3-(三氟甲基)苯氧基)乙基)环氧乙烷-2-基)环戊基)甲基)环氧乙烷-2-基)丁酸酯，
异丙基4-(3-(((1R,2R,3R,5S)-3,5-二羟基-2-((R,E)-3-((三乙基硅烷基)氧基)-4-(3-(三氟甲基)苯氧基)丁-1-烯-1-基)环戊基)甲基)环氧乙烷-2-基)丁酸酯，
异丙基(Z)-7-((1R,2R,3R,5S)-3,5-二羟基-2-((2R)-3-((S)-1-((三乙基硅烷基)氧基)-2-(3-(三氟甲基)苯氧基)乙基)环氧乙烷-2-基)环戊基)庚-5-烯酸酯，
异丙基4-(3-(((1R,2R,3R,5S)-3,5-二羟基-2-((2R)-3-((S)-1-((三乙基硅烷基)氧基)-2-(3-(三氟甲基)苯氧基)乙基)环氧乙烷-2-基)环戊基)甲基)环氧乙烷-2-基)丁酸酯，
异丙基4-(3-(((1R,2R,3R,5S)-3,5-二羟基-2-((E)-3-氧代-4-(3-(三氟甲基)苯氧基)丁-1-烯-1-基)环戊基)甲基)环氧乙烷-2-基)丁酸酯，
异丙基(Z)-7-((1R,2R,3R,5S)-3,5-二羟基-2-((2R)-3-(2-(3-(三氟甲基)苯氧基)乙酰基)环氧乙烷-2-基)环戊基)庚-5-烯酸酯，
异丙基4-(3-(((1R,2R,3R,5S)-3,5-二羟基-2-((2R)-3-(2-(3-(三氟甲基)苯氧基)乙酰基)环氧乙烷-2-基)环戊基)甲基)环氧乙烷-2-基)丁酸酯，
异丙基4-(3-(((1R,2R,3R,5S)-5-羟基-2-((R,E)-3-羟基-4-(3-(三氟甲基)苯氧基)丁-1-烯-1-基)-3-((三乙基硅烷基)氧基)环戊基)甲基)环氧乙烷-2-基)丁酸酯，
异丙基(Z)-7-((1R,2S,3R,5S)-5-羟基-2-((2R)-3-((S)-1-羟基-2-(3-(三氟甲基)苯氧基)乙基)环氧乙烷-2-基)-3-((三乙基硅烷基)氧基)环戊基)庚-5-烯酸酯，
异丙基4-(3-(((1R,2S,3R,5S)-5-羟基-2-((2R)-3-((S)-1-羟基-2-(3-(三氟甲基)苯氧基)乙基)环氧乙烷-2-基)-3-((三乙基硅烷基)氧基)环戊基)甲基)环氧乙烷-2-基)丁酸酯，
异丙基4-(3-(((1S,2S,3S,5R)-3,5-二羟基-2-((S,E)-3-羟基-4-(3-(三氟甲基)苯氧基)丁-1-烯-1-基)环戊基)甲基)环氧乙烷-2-基)丁酸酯，
异丙基(Z)-7-((1S,2S,3S,5R)-3,5-二羟基-2-((2S)-3-((R)-1-羟基-2-(3-(三氟甲基)苯氧基)乙基)环氧乙烷-2-基)环戊基)庚-5-烯酸酯，
异丙基4-(3-(((1S,2S,3S,5R)-3,5-二羟基-2-((2S)-3-((R)-1-羟基-2-(3-(三氟甲基)苯氧基)乙基)环氧乙烷-2-基)环戊基)甲基)环氧乙烷-2-基)丁酸酯，
(3aR,4R,5R,6aS)-5-羟基-4-((2R)-3-(1-羟基-2-(4-(三氟甲基)苯氧基)乙基)环氧乙烷-2-基)六氢-2H-环戊烯并[b]呋喃-2-酮，
(3aR,4S,5R,6aS)-5-羟基-4-((2S)-3-((S)-1-羟基-2-(3-(三氟甲基)苯氧基)乙基)环氧乙烷-2-基)六氢-2H-环戊烯并[b]呋喃-2-酮，
(4R,5R,6aS)-5-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-4-((2S)-3-((S)-1-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-2-(3-(三氟甲基)苯氧基)乙基)环氧乙烷-2-基)六氢-2H-环戊烯并[b]呋喃-2-酮，
(4S,5S,6aS)-5-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-4-((2R)-3-((S)-1-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-2-(3-(三氟甲基)苯氧基)乙基)环氧乙烷-2-基)六氢-2H-环戊烯并[b]呋喃-2-酮，
(4S,5R,6aS)-5-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-4-((2R)-3-((R)-1-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-2-(3-(三氟甲基)苯氧基)乙基)环氧乙烷-2-基)六氢-2H-环戊烯并[b]呋喃-2-酮，
(3aR,4S,5R,6aS)-5-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-4-((2R)-3-((S)-1-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-2-(3-(三氟甲基)苯氧基)乙基)环氧乙烷-2-基)六氢-2H-环戊烯并[b]呋喃-2-酮，
(3aR,4S,5R,6aS)-5-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-4-((2R)-3-((R)-1-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-2-(3-(三氟甲基)苯氧基)乙基)环氧乙烷-2-基)六氢-2H-环戊烯并[b]呋喃-2-酮，
(3aR,4R,5R,6aS)-2-氧代-4-((2R)-3-(2-(3-(三氟甲基)苯氧基)乙酰基)环氧乙烷-2-基)六氢-2H-环戊烯并[b]呋喃-5-基苯甲酸酯，
(3aR,4R,5R,6aS)-4-((2R)-3-((R)-1-羟基-2-(3-(三氟甲基)苯氧基)乙基)环氧乙烷-2-基)-2-氧代六氢-2H-环戊烯并[b]呋喃-5-基苯甲酸酯，
(3aR,4R,5R,6aS)-4-((2R)-3-((S)-1-羟基-2-(3-(三氟甲基)苯氧基)乙基)环氧乙烷-2-基)-2-氧代六氢-2H-环戊烯并[b]呋喃-5-基苯甲酸酯，
2-((1R,2R,3R,5S)-3-(苯甲酰基氧基)-5-羟基-2-((2R)-3-(2-(3-(三氟甲基)苯氧基)乙酰基)环氧乙烷-2-基)环戊基)乙酸，
2-((1R,2R,3R,5S)-3-(苯甲酰基氧基)-5-羟基-2-((2R)-3-((S)-1-羟基-2-(3-(三氟甲基)苯氧基)乙基)环氧乙烷-2-基)环戊基)乙酸，
(3aR,4S,5R,6aS)-4-((2R)-3-((S)-1-羟基-2-(3-(三氟甲基)苯氧基)乙基)环氧乙烷-2-基)-5-((三乙基硅烷基)氧基)六氢-2H-环戊烯并[b]呋喃-2-酮，
(3aR,4R,5R,6aS)-5-羟基-4-((2R)-3-((S)-1-((三乙基硅烷基)氧基)-2-(3-(三氟甲基)苯氧基)乙基)环氧乙烷-2-基)六氢-2H-环戊烯并[b]呋喃-2-酮，
(3aR,4S,5R,6aS)-5-((三乙基硅烷基)氧基)-4-((2R)-3-((S)-1-((三乙基硅烷基)氧基)-2-(3-(三氟甲基)苯氧基)乙基)环氧乙烷-2-基)六氢-2H-环戊烯并[b]呋喃-2-酮，
2-((1R,2S,3R,5S)-5-羟基-3-((三乙基硅烷基)氧基)-2-((2R)-3-((S)-1-((三乙基硅烷基)氧基)-2-(3-(三氟甲基)苯氧基)乙基)环氧乙烷-2-基)环戊基)乙酸，
(3aR,4S,5R,6aS)-5-((三乙基硅烷基)氧基)-4-((2R)-3-((S)-1-((三乙基硅烷基)氧基)-2-(3-(三氟甲基)苯氧基)乙基)环氧乙烷-2-基)六氢-2H-环戊烯并[b]呋喃-2-醇，
异丙基4-(3-(((1R,2R,3R,5S)-3,5-二羟基-2-((2R)-3-((S)-1-羟基-2-(3-(三氟甲基)苯氧基)乙基)环氧乙烷-2-基)环戊基)甲基)环氧乙烷-2-基)丁酸酯，与
(3aR,4R,5R,6aS)-5-羟基-4-((2R)-3-(1-羟基-2-(3-(三氟甲基)苯氧基)乙基)环氧乙烷-2-基)六氢-2H-环戊烯并[b]呋喃-2-酮中的一种。
本发明另一方面提供了如前所述的侧链环氧化的前列腺素衍生物的制备方法，所述制备方法是在有机溶剂中用过氧乙酸对选自如下所述的一种化合物进行氧化反应：
(Z)-7-((1R,2R,3R)-3-羟基-2-((R,E)-3-羟基-4-(3-(三氟甲基)苯氧基)丁-1-烯-1-基)-5-氧代环戊基)庚-5-烯酸，
(Z)-7-((1R,2R,3R,5S)-3,5-二羟基-2-((R,E)-3-羟基-4-(3-(三氟甲基)苯氧基)丁-1-烯-1-基)环戊基)庚-5-烯酸，
(Z)-7-((1R,2R,3R,5S)-3,5-二羟基-2-((E)-3-氧代-4-(3-(三氟甲基)苯氧基)丁-1-烯-1-基)环戊基)庚-5-烯酸，
异丙基(E)-7-((1R,2R,3R,5S)-3,5-二羟基-2-((R,E)-3-羟基-4-(3-(三氟甲基)苯氧基)丁-1-烯-1-基)环戊基)庚-5-烯酸酯，
异丙基(Z)-7-((1R,2R,3R)-3-羟基-2-((R,E)-3-羟基-4-(3-(三氟甲基)苯氧基)丁-1-烯-1-基)-5-氧代环戊基)庚-5-烯酸酯，
异丙基(Z)-7-((1R,2R,3R,5S)-3,5-二羟基-2-((S,E)-3-羟基-4-(3-(三氟甲基)苯氧基)丁-1-烯-1-基)环戊基)庚-5-烯酸酯，
异丙基(Z)-7-((1R,2R,3R,5S)-3,5-二羟基-2-((R,E)-3-((三乙基硅烷基)氧基)-4-(3-(三氟甲基)苯氧基)丁-1-烯-1-基)环戊基)庚-5-烯酸酯，
异丙基(Z)-7-((1R,2R,3R,5S)-3,5-二羟基-2-((E)-3-氧代-4-(3-(三氟甲基)苯氧基)丁-1-烯-1-基)环戊基)庚-5-烯酸酯，
异丙基(Z)-7-((1R,2R,3R,5S)-5-羟基-2-((R,E)-3-羟基-4-(3-(三氟甲基)苯氧基)丁-1-烯-1-基)-3-((三乙基硅烷基)氧基)环戊基)庚-5-烯酸酯，
异丙基(Z)-7-((1S,2S,3S,5R)-3,5-二羟基-2-((S,E)-3-羟基-4-(3-(三氟甲基)苯氧基)丁-1-烯-1-基)环戊基)庚-5-烯酸酯，
(3aR,4R,5R,6aS)-5-羟基-4-((Z)-3-羟基-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)丁-1-烯-1-基)六氢-2H-环戊烯并[b]呋喃-2-酮，
(3aR,4S,5R,6aS)-5-羟基-4-((R,E)-3-羟基-4-(3-(三氟甲基)苯氧基)丁-1-烯-1-基)六氢-2H-环戊烯并[b]呋喃-2-酮，
(4S,5R,6aS)-5-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-4-((R,E)-3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-4-(3-(三氟甲基)苯氧基)丁-1-烯-1-基)六氢-2H-环戊烯并[b]呋喃-2-酮，
(4R,5S,6aS)-5-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-4-((R,E)-3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-4-(3-(三氟甲基)苯氧基)丁-1-烯-1-基)六氢-2H-环戊烯并[b]呋喃-2-酮，
(4R,5R,6aS)-5-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-4-((S,E)-3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-4-(3-(三氟甲基)苯氧基)丁-1-烯-1-基)六氢-2H-环戊烯并[b]呋喃-2-酮，
(3aR,4R,5R,6aS)-5-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-4-((R,Z)-3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-4-(3-(三氟甲基)苯氧基)丁-1-烯-1-基)六氢-2H-环戊烯并[b]呋喃-2-酮，
(3aR,4R,5R,6aS)-5-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-4-((S,Z)-3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-4-(3-(三氟甲基)苯氧基)丁-1-烯-1-基)六氢-2H-环戊烯并[b]呋喃-2-酮，
(3aR,4R,5R,6aS)-2-氧代-4-((E)-3-氧代-4-(3-(三氟甲基)苯氧基)丁-1-烯-1-基)六氢-2H-环戊烯并[b]呋喃-5-基苯甲酸酯，
(3aR,4R,5R,6aS)-4-((S,E)-3-羟基-4-(3-(三氟甲基)苯氧基)丁-1-烯-1-基)-2-氧代六氢-2H-环戊烯并[b]呋喃-5-基苯甲酸酯，
(3aR,4R,5R,6aS)-4-((R,E)-3-羟基-4-(3-(三氟甲基)苯氧基)丁-1-烯-1-基)-2-氧代六氢-2H-环戊烯并[b]呋喃-5-基苯甲酸酯，
2-((1R,2R,3R,5S)-3-(苯甲酰基氧基)-5-羟基-2-((E)-3-氧代-4-(3-(三氟甲基)苯氧基)丁-1-烯-1-基)环戊基)乙酸，
2-((1R,2R,3R,5S)-3-(苯甲酰基氧基)-5-羟基-2-((R,E)-3-羟基-4-(3-(三氟甲基)苯氧基)丁-1-烯-1-基)环戊基)乙酸，
(3aR,4R,5R,6aS)-4-((R,E)-3-羟基-4-(3-(三氟甲基)苯氧基)丁-1-烯-1-基)-5-((三乙基硅烷基)氧基)六氢-2H-环戊烯并[b]呋喃-2-酮，
(3aR,4R,5R,6aS)-5-羟基-4-((R,E)-3-((三乙基硅烷基)氧基)-4-(3-(三氟甲基)苯氧基)丁-1-烯-1-基)六氢-2H-环戊烯并[b]呋喃-2-酮，
(3aR,4R,5R,6aS)-5-((三乙基硅烷基)氧基)-4-((R,E)-3-((三乙基硅烷基)氧基)-4-(3-(三氟甲基)苯氧基)丁-1-烯-1-基)六氢-2H-环戊烯并[b]呋喃-2-酮，
2-((1R,2R,3R,5S)-5-羟基-3-((三乙基硅烷基)氧基)-2-((R,E)-3-((三乙基硅烷基)氧基)-4-(3-(三氟甲基)苯氧基)丁-1-烯-1-基)环戊基)乙酸，
(3aR,4R,5R,6aS)-5-((三乙基硅烷基)氧基)-4-((R,E)-3-((三乙基硅烷基)氧基)-4-(3-(三氟甲基)苯氧基)丁-1-烯-1-基)六氢-2H-环戊烯并[b]呋喃-2-醇，
异丙基(Z)-7-((1R,2R,3R,5S)-3,5-二羟基-2-((2R)-3-((S)-1-羟基-2-(3-(三氟甲基)苯氧基)乙基)环氧乙烷-2-基)环戊基)庚-5-烯酸酯，
(3aR,4R,5R,6aS)-5-羟基-4-((Z)-3-羟基-4-(3-(三氟甲基)苯氧基)丁-1-烯-1-基)六氢-2H-环戊烯并[b]呋喃-2-酮。
一方面优选的，本发明所述的有机溶剂是选自乙酸乙酯与N,N-二甲基甲酰胺中的一种。
另一方面优选的，本发明所述的氧化反应在55℃～75℃温度下进行。
本发明另一方面提供了含有如前所述的侧链环氧化的前列腺素衍生物的组合物。
一方面优选的，本发明所述的组合物中进一步含有植物提取物，其特征在于，所述的植物提取物是选自金花茶、南蛇藤、半夏、白花蛇舌草、柘木中的一种植物的提取物。
另一方面优选的，本发明所述的组合物可制成液体制剂。
更优选的，本发明所述的液体制剂是选自口服液与注射液中的一种。
本发明另一方面提供了如前所述的侧链环氧化的前列腺素衍生物或组合物在制备用于治疗肿瘤的药物中的用途。
更优选的，本发明所述的肿瘤是选自肺癌、结肠癌、白血病、黑色素瘤、鼻咽癌、卵巢癌、乳腺癌、肝癌、胃癌与前列腺癌中的一种。
体外试验结果显示，本发明所述的侧链环氧化的前列腺素衍生物对多种肿瘤细胞株的IC50值均显著低于环氧化前的前列腺素衍生物，且能与多种植物的提取物对多种肿瘤细胞增殖产生协同的抑制作用。
具体实施方式
以下实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及其核心思想。应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以对本发明进行若干改进和修饰，这些改进和修饰也落入本发明权利要求的保护范围内。对所公开的实施例的下述说明，使本领域专业技术人员能够实现或使用本发明。对这些实施例的多种修改对本领域的专业技术人员来说将是显而易见的，本文中所定义的一般原理可以在不脱离本发明的精神或范围的情况下，在其它实施例中实现。因此，本发明将不会被限制于本文所示的这些实施例中，而是可以应用于符合与本文所公开的原理和新颖特点相一致的更宽的范围。虽然在本发明的实施或测试中可以使用与本发明中所述相似或等价的任何方法和材料，本文在此处列举优选的方法和材料。
化合物制备实施例：侧链环氧化的前列腺素衍生物的制备与结构确证
采用Donald L.MacPeek等人在Synthesis of Glycidic Esters by Epoxidationof α,β-Unsaturated Esters with Peracetic Acid一文中所披露的方法制备得到如表1所示的侧链环氧化的前列腺素衍生物(各化合物代号的定义如表2所示)。具体的，取2.5mmol或5mmol过氧乙酸，溶于表1所示的有机溶剂中配制成浓度为21％或42％的过氧乙酸－有机溶剂溶液，再向其中加入2mmol表1所示的起始化合物(各化合物代号的定义如表2所示)，在55～75℃下搅拌直TLC跟踪显示反应完全。减压蒸馏至干，所得固体HPLC纯化即得表1所示的侧链环氧化的前列腺素衍生物。起始化合物与侧链环氧化的前列腺素衍生物的1H-NMR(CD3Cl，500Hz)数据(δ，ppm)如表3所示。
表1侧链环氧化的前列腺素衍生物的制备
Figure BDA0002587614920000051
Figure BDA0002587614920000061
表2表1中化合物代号的定义(化学名)
Figure BDA0002587614920000062
Figure BDA0002587614920000071
Figure BDA0002587614920000081
Figure BDA0002587614920000091
Figure BDA0002587614920000101
表3结构确证结果
Figure BDA0002587614920000102
Figure BDA0002587614920000111
Figure BDA0002587614920000121
Figure BDA0002587614920000131
Figure BDA0002587614920000141
试验例1肿瘤细胞增殖抑制作用试验
本发明采用Deng K等人(Cancer Biol Ther.2019；20(1):52-64)所披露的方法评价了以下受试物对不同肿瘤细胞增殖的抑制作用：
受试物①：表1～3所述的起始化合物，记为“化合物xs”(x选自1～29)；
受试物②：表1～表3的侧链环氧化的前列腺素衍生物，分别记为“化合物yp”(y选自1～29)、“化合物zt”(t选自1～10)、“化合物wm”(w选自1～10)；
受试物③：采用如下所述的方法制备得到的植物提取物，记为PEu(u选自1～5)：
采用超声波提取法，将阴干的植物材料在40℃下烘干，粉碎后过40目筛，放入自封袋中。试验前称取50g的植物干粉，加入10～20倍(v/w)的甲醇进行超声波提取，每次60min，重复提取3次。过滤后浓缩至干，再加入10～20倍(v/w)水进行超声波提取，每次60min，重复提取3次。过滤后浓缩至干，4℃下保存备用，所得提取物的编号与对应的植物材料如表4所示。
表4.植物材料与提取物编号
植物材料 提取物编号
金花茶 PE1
南蛇藤 PE2
半夏 PE3
白花蛇舌草 PE4
柘木 PE5
受试物④：受试物①或②与受试物③以特定的质量比R形成的混合物，记为MIX(xs-PEu)、MIX(yp-PEu)、MIX(zt-PEu)或MIX(wm-PEu)。
根据下式计算各受试物对相关肿瘤细胞增殖的抑制率(IR)。
IR＝(1-RCV)×100％。
上式中的RCV代表根据Deng K等人(Cancer Biol Ther.2019；20(1):52-64)所披露的方法所测得的相对细胞活力。
采用本领域常用的线性回归法计算各受试物对各种肿瘤细胞的IC50(单位均为ng/mL)
根据下式计算产生半数抑制时的联合用药指数(CI)。
CI＝a/A+a/(R×B)
其中：a代表受试物④产生半数抑制时其中受试物①或②的浓度；A代表受试物①、②单独给药时的IC50值；B代表受试物③单独给药时的IC50值。
与受试物②有关的试验结果如表5.1～5.10所示。
表5.1各受试物对肺癌H1299细胞增殖的抑制作用
Figure BDA0002587614920000142
Figure BDA0002587614920000151
表5.2各受试物对结肠癌HCT-116细胞增殖的抑制作用
Figure BDA0002587614920000152
Figure BDA0002587614920000161
表5.3各受试物对白血病U937细胞增殖的抑制作用
受试物 logR A B a CI
MIX(1p-PE5) 0.2 254.782 1203.571 77.848 0.346
MIX(1p-PE5) 0.3 254.782 1203.571 96.432 0.419
MIX(2p-PE1) -0.7 855.776 818.749 32.400 0.236
MIX(2p-PE1) 0.1 855.776 818.749 76.123 0.163
MIX(3m-PE1) 0.2 936.803 818.749 139.522 0.256
MIX(3m-PE1) 0.8 936.803 818.749 385.115 0.486
MIX(4m-PE3) -0.1 905.210 431.950 86.333 0.347
MIX(4m-PE3) 0.3 905.210 431.950 195.069 0.442
MIX(5m-PE1) -0.6 646.361 818.749 31.616 0.203
MIX(5m-PE1) 0.1 646.361 818.749 208.205 0.524
MIX(6t-PE4) -0.6 791.442 595.421 25.911 0.206
MIX(6t-PE4) 0 791.442 595.421 59.943 0.176
MIX(7t-PE2) -1 407.198 514.450 26.807 0.587
MIX(7t-PE2) 0.2 407.198 514.450 49.097 0.181
MIX(8t-PE4) -0.6 986.333 595.421 47.663 0.367
MIX(8t-PE4) -0.3 986.333 595.421 52.538 0.229
MIX(9m-PE1) 0.5 475.210 818.749 165.604 0.412
MIX(9m-PE1) 0.6 475.210 818.749 171.317 0.413
MIX(10m-PE2) -0.8 565.402 514.450 35.366 0.496
MIX(10m-PE2) 0.4 565.402 514.450 192.306 0.489
MIX(11p-PE3) -1 179.272 431.950 4.247 0.122
MIX(11p-PE3) 1 179.272 431.950 99.764 0.580
MIX(15p-PE3) 0 717.396 431.950 138.484 0.514
MIX(15p-PE3) 1 717.396 431.950 366.144 0.595
MIX(18p-PE5) -0.2 911.544 1203.571 223.214 0.539
MIX(18p-PE5) 0 911.544 1203.571 251.507 0.485
MIX(21p-PE1) 0.3 392.113 818.749 102.828 0.325
MIX(21p-PE1) 0.6 392.113 818.749 119.991 0.343
MIX(25p-PE5) 0 507.919 1203.571 40.833 0.114
MIX(25p-PE5) 0.3 507.919 1203.571 243.794 0.582
MIX(27p-PE4) -0.9 265.512 595.421 12.983 0.222
MIX(27p-PE4) 0.2 265.512 595.421 60.573 0.292
表5.4各受试物对黑色素瘤OCM-1细胞增殖的抑制作用
Figure BDA0002587614920000162
Figure BDA0002587614920000171
表5.5各受试物对鼻咽癌HNE1细胞增殖的抑制作用
Figure BDA0002587614920000172
Figure BDA0002587614920000181
表5.6各受试物对卵巢癌A2780细胞增殖的抑制作用
受试物 logR A B a CI
MIX(1t-PE5) 0.7 716.040 756.067 77.218 0.128
MIX(1t-PE5) 0.8 716.040 756.067 206.088 0.331
MIX(2t-PE5) 0 433.619 756.067 149.906 0.544
MIX(2t-PE5) 0.5 433.619 756.067 213.538 0.582
MIX(3t-PE5) -0.4 703.681 756.067 85.937 0.408
MIX(3t-PE5) 0.5 703.681 756.067 63.660 0.117
MIX(4m-PE5) -0.3 465.279 756.067 34.747 0.166
MIX(4m-PE5) 0.2 465.279 756.067 153.341 0.458
MIX(5m-PE4) 0.8 847.940 1136.454 288.386 0.380
MIX(5m-PE4) 0.9 847.940 1136.454 78.428 0.101
MIX(6t-PE3) -0.1 807.981 1065.482 123.801 0.300
MIX(6t-PE3) 0.7 807.981 1065.482 77.782 0.111
MIX(7t-PE2) 0.6 967.600 834.647 386.589 0.516
MIX(7t-PE2) 1 967.600 834.647 301.029 0.347
MIX(8m-PE5) -0.8 732.050 756.067 33.525 0.326
MIX(8m-PE5) 0.2 732.050 756.067 199.980 0.440
MIX(9p-PE3) 0.1 691.350 1065.482 114.478 0.251
MIX(9p-PE3) 0.2 691.350 1065.482 212.241 0.433
MIX(10m-PE3) -0.7 328.147 1065.482 63.137 0.489
MIX(10m-PE3) 0.7 328.147 1065.482 35.547 0.115
MIX(13p-PE2) -0.1 409.966 834.647 85.115 0.336
MIX(13p-PE2) 0.7 409.966 834.647 189.031 0.506
MIX(15p-PE3) 0 587.996 1065.482 163.980 0.433
MIX(15p-PE3) 1 587.996 1065.482 143.335 0.257
MIX(17p-PE1) -0.5 488.429 1262.465 110.836 0.505
MIX(17p-PE1) -0.4 488.429 1262.465 44.545 0.180
MIX(21p-PE3) -1 579.659 1065.482 41.135 0.457
MIX(21p-PE3) 0 579.659 1065.482 49.344 0.131
MIX(23p-PE5) -0.6 950.692 756.067 51.678 0.326
MIX(23p-PE5) -0.1 950.692 756.067 208.930 0.568
MIX(26p-PE1) -0.2 117.543 1262.465 21.850 0.213
MIX(26p-PE1) 0.6 117.543 1262.465 44.164 0.385
表5.7各受试物对乳腺癌T47D细胞增殖的抑制作用
受试物 logR A B a CI
MIX(1t-PE2) -0.1 157.478 564.949 43.161 0.370
MIX(1t-PE2) 0.1 157.478 564.949 73.359 0.569
MIX(2t-PE3) -0.7 793.860 1297.807 45.118 0.231
MIX(2t-PE3) -0.5 793.860 1297.807 152.287 0.563
MIX(3m-PE1) -0.9 121.050 1237.578 16.629 0.244
MIX(3m-PE1) -0.6 121.050 1237.578 17.285 0.198
MIX(4t-PE1) -0.7 868.089 1237.578 94.446 0.491
MIX(4t-PE1) 0.7 868.089 1237.578 204.855 0.269
MIX(5t-PE1) -0.6 492.956 1237.578 91.129 0.478
MIX(5t-PE1) 0.7 492.956 1237.578 193.548 0.424
MIX(6m-PE3) -0.1 710.960 1297.807 129.478 0.308
MIX(6m-PE3) 0.5 710.960 1297.807 239.459 0.395
MIX(7m-PE4) -0.8 930.577 604.979 20.831 0.240
MIX(7m-PE4) 0.5 930.577 604.979 68.041 0.109
MIX(8m-PE3) 0.7 816.063 1297.807 280.096 0.386
MIX(8m-PE3) 0.9 816.063 1297.807 306.508 0.405
MIX(9p-PE3) -0.9 252.761 1297.807 17.019 0.172
MIX(9p-PE3) 0.5 252.761 1297.807 98.556 0.414
MIX(10m-PE5) 0.7 262.425 519.477 64.828 0.272
MIX(10m-PE5) 0.8 262.425 519.477 60.026 0.247
MIX(12p-PE4) -0.9 385.205 604.979 8.460 0.133
MIX(12p-PE4) -0.5 385.205 604.979 35.347 0.277
MIX(15p-PE2) 0.1 213.700 564.949 23.698 0.144
MIX(15p-PE2) 0.6 213.700 564.949 96.872 0.496
MIX(18p-PE3) 0.1 224.377 1297.807 112.071 0.568
MIX(18p-PE3) 0.8 224.377 1297.807 99.535 0.456
MIX(20p-PE4) -0.3 190.679 604.979 54.818 0.468
MIX(20p-PE4) 0.9 190.679 604.979 94.197 0.514
MIX(24p-PE3) -0.9 933.267 1297.807 79.680 0.573
MIX(24p-PE3) 0.8 933.267 1297.807 238.802 0.285
MIX(26p-PE3) 0.3 543.457 1297.807 56.378 0.126
MIX(26p-PE3) 0.9 543.457 1297.807 164.942 0.320
表5.8各受试物对肝癌HepG-2细胞增殖的抑制作用
Figure BDA0002587614920000191
Figure BDA0002587614920000201
表5.9各受试物对胃癌7901细胞增殖的抑制作用
Figure BDA0002587614920000202
Figure BDA0002587614920000211
表5.10各受试物对前列腺癌DU145细胞增殖的抑制作用
受试物 logR A B a CI
MIX(1p-PE5) -0.1 464.485 1032.350 144.297 0.487
MIX(1p-PE5) 0.5 464.485 1032.350 113.525 0.279
MIX(2p-PE2) -0.3 207.804 1069.907 39.102 0.261
MIX(2p-PE2) 1 207.804 1069.907 68.435 0.336
MIX(3t-PE5) -0.2 977.695 1032.350 178.508 0.457
MIX(3t-PE5) 0 977.695 1032.350 209.875 0.418
MIX(4t-PE2) -1 640.639 1069.907 47.924 0.523
MIX(4t-PE2) -0.8 640.639 1069.907 41.526 0.310
MIX(5m-PE2) -0.6 260.199 1069.907 21.414 0.162
MIX(5m-PE2) 1 260.199 1069.907 31.753 0.125
MIX(6m-PE3) -0.9 541.034 1274.530 33.571 0.271
MIX(6m-PE3) 0.1 541.034 1274.530 89.540 0.221
MIX(7p-PE1) -0.4 539.489 1274.762 28.605 0.109
MIX(7p-PE1) 0.1 539.489 1274.762 237.173 0.587
MIX(8p-PE1) -0.6 236.314 1274.762 78.611 0.578
MIX(8p-PE1) 0.1 236.314 1274.762 59.064 0.287
MIX(9t-PE1) -0.9 681.499 1274.762 21.005 0.162
MIX(9t-PE1) 0.6 681.499 1274.762 79.528 0.132
MIX(10t-PE1) 0.1 904.600 1274.762 317.171 0.548
MIX(10t-PE1) 0.5 904.600 1274.762 136.816 0.185
MIX(13p-PE2) -0.7 938.195 1069.907 70.771 0.407
MIX(13p-PE2) -0.5 938.195 1069.907 123.990 0.499
MIX(16p-PE5) 0.4 802.032 1032.350 267.954 0.437
MIX(16p-PE5) 0.8 802.032 1032.350 422.150 0.591
MIX(19p-PE3) -0.7 267.346 1274.530 19.994 0.153
MIX(19p-PE3) -0.1 267.346 1274.530 98.202 0.464
MIX(22p-PE2) 0.5 319.617 1069.907 33.874 0.116
MIX(22p-PE2) 0.9 319.617 1069.907 176.629 0.573
MIX(24p-PE2) -0.7 207.308 1069.907 47.726 0.454
MIX(24p-PE2) 0.7 207.308 1069.907 86.573 0.434
MIX(26p-PE3) -0.3 287.507 1274.530 69.661 0.351
MIX(26p-PE3) 0 287.507 1274.530 102.946 0.439
对于受试物①而言，当各化合物xs的受试浓度达20μg/mL时亦均未达IC50。制剂制备实施例1含有侧链环氧化的前列腺素衍生物的注射液的制备
处方
Figure BDA0002587614920000212
Figure BDA0002587614920000221
制备方法
将适量注射用水加热至沸，加入侧链环氧化的前列腺素衍生物与植物提取物配成1～5％浓度，搅拌溶解，加入1.5％活性炭，保持微沸1～2小时。加压过滤脱炭，加注射用水至足量，然后加入氯化钠，搅拌使之溶解，冷却至室温，调节pH值至4.4～4.9，测定含量。再加0.5％活性炭，搅拌，加热至70～80℃，过滤至药液澄清，灌装，用110℃灭菌30分钟。
制剂制备实施例2含有侧链环氧化的前列腺素衍生物的口服液的制备
Figure BDA0002587614920000222
Figure BDA0002587614920000231
Figure BDA0002587614920000241
制法
取侧链环氧化的前列腺素衍生物与植物提取物，混悬于200mL纯化水中。另将枸橼酸钠与枸橼酸加适量纯化水溶解，过滤，滤液慢性加入至上述混悬液中，不断搅拌至溶解。最后加入单糖浆和羟苯乙酯乙醇液，并加纯化水至1000mL，摇匀即得。

Claims (10)

1.一种侧链环氧化的前列腺素衍生物，其特征在于，所述侧链环氧化的前列腺素衍生物是选自：
4-(3-(((1R,2R,3R)-3-羟基-2-((R,E)-3-羟基-4-(3-(三氟甲基)苯氧基)丁-1-烯-1-基)-5-氧代环戊基)甲基)环氧乙烷-2-基)丁酸，
(Z)-7-((1R,2R,3R)-3-羟基-2-((2R)-3-((S)-1-羟基-2-(3-(三氟甲基)苯氧基)乙基)环氧乙烷-2-基)-5-氧代环戊基)庚-5-烯酸，
4-(3-(((1R,2R,3R)-3-羟基-2-((2R)-3-((S)-1-羟基-2-(3-(三氟甲基)苯氧基)乙基)环氧乙烷-2-基)-5-氧代环戊基)甲基)环氧乙烷-2-基)丁酸，
4-(3-(((1R,2R,3R,5S)-3,5-二羟基-2-((R,E)-3-羟基-4-(3-(三氟甲基)苯氧基)丁-1-烯-1-基)环戊基)甲基)环氧乙烷-2-基)丁酸，
(Z)-7-((1R,2R,3R,5S)-3,5-二羟基-2-((2R)-3-((S)-1-羟基-2-(3-(三氟甲基)苯氧基)乙基)环氧乙烷-2-基)环戊基)庚-5-烯酸，
4-(3-(((1R,2R,3R,5S)-3,5-二羟基-2-((2R)-3-((S)-1-羟基-2-(3-(三氟甲基)苯氧基)乙基)环氧乙烷-2-基)环戊基)甲基)环氧乙烷-2-基)丁酸，
4-(3-(((1R,2R,3R,5S)-3,5-二羟基-2-((E)-3-氧代-4-(3-(三氟甲基)苯氧基)丁-1-烯-1-基)环戊基)甲基)环氧乙烷-2-基)丁酸，
(Z)-7-((1R,2R,3R,5S)-3,5-二羟基-2-((2R)-3-(2-(3-(三氟甲基)苯氧基)乙酰基)环氧乙烷-2-基)环戊基)庚-5-烯酸，
4-(3-(((1R,2R,3R,5S)-3,5-二羟基-2-((2R)-3-(2-(3-(三氟甲基)苯氧基)乙酰基)环氧乙烷-2-基)环戊基)甲基)环氧乙烷-2-基)丁酸，
异丙基4-(3-(((1R,2R,3R,5S)-3,5-二羟基-2-((R,E)-3-羟基-4-(3-(三氟甲基)苯氧基)丁-1-烯-1-基)环戊基)甲基)环氧乙烷-2-基)丁酸酯，
异丙基(E)-7-((1R,2R,3R,5S)-3,5-二羟基-2-((2S)-3-((S)-1-羟基-2-(3-(三氟甲基)苯氧基)乙基)环氧乙烷-2-基)环戊基)庚-5-烯酸酯，
异丙基4-(3-(((1R,2R,3R,5S)-3,5-二羟基-2-((2S)-3-((S)-1-羟基-2-(3-(三氟甲基)苯氧基)乙基)环氧乙烷-2-基)环戊基)甲基)环氧乙烷-2-基)丁酸酯，
异丙基4-(3-(((1R,2R,3R)-3-羟基-2-((R,E)-3-羟基-4-(3-(三氟甲基)苯氧基)丁-1-烯-1-基)-5-氧代环戊基)甲基)环氧乙烷-2-基)丁酸酯，
异丙基(Z)-7-((1R,2R,3R)-3-羟基-2-((2R)-3-((S)-1-羟基-2-(3-(三氟甲基)苯氧基)乙基)环氧乙烷-2-基)-5-氧代环戊基)庚-5-烯酸酯，
异丙基4-(3-(((1R,2R,3R)-3-羟基-2-((2R)-3-((S)-1-羟基-2-(3-(三氟甲基)苯氧基)乙基)环氧乙烷-2-基)-5-氧代环戊基)甲基)环氧乙烷-2-基)丁酸酯，
异丙基4-(3-(((1R,2R,3R,5S)-3,5-二羟基-2-((S,E)-3-羟基-4-(3-(三氟甲基)苯氧基)丁-1-烯-1-基)环戊基)甲基)环氧乙烷-2-基)丁酸酯，
异丙基(Z)-7-((1R,2R,3R,5S)-3,5-二羟基-2-((2R)-3-((R)-1-羟基-2-(3-(三氟甲基)苯氧基)乙基)环氧乙烷-2-基)环戊基)庚-5-烯酸酯，
异丙基4-(3-(((1R,2R,3R,5S)-3,5-二羟基-2-((2R)-3-((R)-1-羟基-2-(3-(三氟甲基)苯氧基)乙基)环氧乙烷-2-基)环戊基)甲基)环氧乙烷-2-基)丁酸酯，
异丙基4-(3-(((1R,2R,3R,5S)-3,5-二羟基-2-((R,E)-3-((三乙基硅烷基)氧基)-4-(3-(三氟甲基)苯氧基)丁-1-烯-1-基)环戊基)甲基)环氧乙烷-2-基)丁酸酯，
异丙基(Z)-7-((1R,2R,3R,5S)-3,5-二羟基-2-((2R)-3-((S)-1-((三乙基硅烷基)氧基)-2-(3-(三氟甲基)苯氧基)乙基)环氧乙烷-2-基)环戊基)庚-5-烯酸酯，
异丙基4-(3-(((1R,2R,3R,5S)-3,5-二羟基-2-((2R)-3-((S)-1-((三乙基硅烷基)氧基)-2-(3-(三氟甲基)苯氧基)乙基)环氧乙烷-2-基)环戊基)甲基)环氧乙烷-2-基)丁酸酯，
异丙基4-(3-(((1R,2R,3R,5S)-3,5-二羟基-2-((E)-3-氧代-4-(3-(三氟甲基)苯氧基)丁-1-烯-1-基)环戊基)甲基)环氧乙烷-2-基)丁酸酯，
异丙基(Z)-7-((1R,2R,3R,5S)-3,5-二羟基-2-((2R)-3-(2-(3-(三氟甲基)苯氧基)乙酰基)环氧乙烷-2-基)环戊基)庚-5-烯酸酯，
异丙基4-(3-(((1R,2R,3R,5S)-3,5-二羟基-2-((2R)-3-(2-(3-(三氟甲基)苯氧基)乙酰基)环氧乙烷-2-基)环戊基)甲基)环氧乙烷-2-基)丁酸酯，
异丙基4-(3-(((1R,2R,3R,5S)-5-羟基-2-((R,E)-3-羟基-4-(3-(三氟甲基)苯氧基)丁-1-烯-1-基)-3-((三乙基硅烷基)氧基)环戊基)甲基)环氧乙烷-2-基)丁酸酯，
异丙基(Z)-7-((1R,2S,3R,5S)-5-羟基-2-((2R)-3-((S)-1-羟基-2-(3-(三氟甲基)苯氧基)乙基)环氧乙烷-2-基)-3-((三乙基硅烷基)氧基)环戊基)庚-5-烯酸酯，
异丙基4-(3-(((1R,2S,3R,5S)-5-羟基-2-((2R)-3-((S)-1-羟基-2-(3-(三氟甲基)苯氧基)乙基)环氧乙烷-2-基)-3-((三乙基硅烷基)氧基)环戊基)甲基)环氧乙烷-2-基)丁酸酯，
异丙基4-(3-(((1S,2S,3S,5R)-3,5-二羟基-2-((S,E)-3-羟基-4-(3-(三氟甲基)苯氧基)丁-1-烯-1-基)环戊基)甲基)环氧乙烷-2-基)丁酸酯，
异丙基(Z)-7-((1S,2S,3S,5R)-3,5-二羟基-2-((2S)-3-((R)-1-羟基-2-(3-(三氟甲基)苯氧基)乙基)环氧乙烷-2-基)环戊基)庚-5-烯酸酯，
异丙基4-(3-(((1S,2S,3S,5R)-3,5-二羟基-2-((2S)-3-((R)-1-羟基-2-(3-(三氟甲基)苯氧基)乙基)环氧乙烷-2-基)环戊基)甲基)环氧乙烷-2-基)丁酸酯，
(3aR,4R,5R,6aS)-5-羟基-4-((2R)-3-(1-羟基-2-(4-(三氟甲基)苯氧基)乙基)环氧乙烷-2-基)六氢-2H-环戊烯并[b]呋喃-2-酮，
(3aR,4S,5R,6aS)-5-羟基-4-((2S)-3-((S)-1-羟基-2-(3-(三氟甲基)苯氧基)乙基)环氧乙烷-2-基)六氢-2H-环戊烯并[b]呋喃-2-酮，
(4R,5R,6aS)-5-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-4-((2S)-3-((S)-1-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-2-(3-(三氟甲基)苯氧基)乙基)环氧乙烷-2-基)六氢-2H-环戊烯并[b]呋喃-2-酮，
(4S,5S,6aS)-5-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-4-((2R)-3-((S)-1-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-2-(3-(三氟甲基)苯氧基)乙基)环氧乙烷-2-基)六氢-2H-环戊烯并[b]呋喃-2-酮，
(4S,5R,6aS)-5-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-4-((2R)-3-((R)-1-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-2-(3-(三氟甲基)苯氧基)乙基)环氧乙烷-2-基)六氢-2H-环戊烯并[b]呋喃-2-酮，
(3aR,4S,5R,6aS)-5-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-4-((2R)-3-((S)-1-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-2-(3-(三氟甲基)苯氧基)乙基)环氧乙烷-2-基)六氢-2H-环戊烯并[b]呋喃-2-酮，
(3aR,4S,5R,6aS)-5-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-4-((2R)-3-((R)-1-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-2-(3-(三氟甲基)苯氧基)乙基)环氧乙烷-2-基)六氢-2H-环戊烯并[b]呋喃-2-酮，
(3aR,4R,5R,6aS)-2-氧代-4-((2R)-3-(2-(3-(三氟甲基)苯氧基)乙酰基)环氧乙烷-2-基)六氢-2H-环戊烯并[b]呋喃-5-基苯甲酸酯，
(3aR,4R,5R,6aS)-4-((2R)-3-((R)-1-羟基-2-(3-(三氟甲基)苯氧基)乙基)环氧乙烷-2-基)-2-氧代六氢-2H-环戊烯并[b]呋喃-5-基苯甲酸酯，
(3aR,4R,5R,6aS)-4-((2R)-3-((S)-1-羟基-2-(3-(三氟甲基)苯氧基)乙基)环氧乙烷-2-基)-2-氧代六氢-2H-环戊烯并[b]呋喃-5-基苯甲酸酯，
2-((1R,2R,3R,5S)-3-(苯甲酰基氧基)-5-羟基-2-((2R)-3-(2-(3-(三氟甲基)苯氧基)乙酰基)环氧乙烷-2-基)环戊基)乙酸，
2-((1R,2R,3R,5S)-3-(苯甲酰基氧基)-5-羟基-2-((2R)-3-((S)-1-羟基-2-(3-(三氟甲基)苯氧基)乙基)环氧乙烷-2-基)环戊基)乙酸，
(3aR,4S,5R,6aS)-4-((2R)-3-((S)-1-羟基-2-(3-(三氟甲基)苯氧基)乙基)环氧乙烷-2-基)-5-((三乙基硅烷基)氧基)六氢-2H-环戊烯并[b]呋喃-2-酮，
(3aR,4R,5R,6aS)-5-羟基-4-((2R)-3-((S)-1-((三乙基硅烷基)氧基)-2-(3-(三氟甲基)苯氧基)乙基)环氧乙烷-2-基)六氢-2H-环戊烯并[b]呋喃-2-酮，
(3aR,4S,5R,6aS)-5-((三乙基硅烷基)氧基)-4-((2R)-3-((S)-1-((三乙基硅烷基)氧基)-2-(3-(三氟甲基)苯氧基)乙基)环氧乙烷-2-基)六氢-2H-环戊烯并[b]呋喃-2-酮，
2-((1R,2S,3R,5S)-5-羟基-3-((三乙基硅烷基)氧基)-2-((2R)-3-((S)-1-((三乙基硅烷基)氧基)-2-(3-(三氟甲基)苯氧基)乙基)环氧乙烷-2-基)环戊基)乙酸，
(3aR,4S,5R,6aS)-5-((三乙基硅烷基)氧基)-4-((2R)-3-((S)-1-((三乙基硅烷基)氧基)-2-(3-(三氟甲基)苯氧基)乙基)环氧乙烷-2-基)六氢-2H-环戊烯并[b]呋喃-2-醇，
异丙基4-(3-(((1R,2R,3R,5S)-3,5-二羟基-2-((2R)-3-((S)-1-羟基-2-(3-(三氟甲基)苯氧基)乙基)环氧乙烷-2-基)环戊基)甲基)环氧乙烷-2-基)丁酸酯，与
(3aR,4R,5R,6aS)-5-羟基-4-((2R)-3-(1-羟基-2-(3-(三氟甲基)苯氧基)乙基)环氧乙烷-2-基)六氢-2H-环戊烯并[b]呋喃-2-酮中的一种。
2.根据权利要求1的侧链环氧化的前列腺素衍生物的制备方法，其特征在于，所述制备方法是在有机溶剂中用过氧乙酸对选自如下所述的一种化合物进行氧化反应：
(Z)-7-((1R,2R,3R)-3-羟基-2-((R,E)-3-羟基-4-(3-(三氟甲基)苯氧基)丁-1-烯-1-基)-5-氧代环戊基)庚-5-烯酸，
(Z)-7-((1R,2R,3R,5S)-3,5-二羟基-2-((R,E)-3-羟基-4-(3-(三氟甲基)苯氧基)丁-1-烯-1-基)环戊基)庚-5-烯酸，
(Z)-7-((1R,2R,3R,5S)-3,5-二羟基-2-((E)-3-氧代-4-(3-(三氟甲基)苯氧基)丁-1-烯-1-基)环戊基)庚-5-烯酸，
异丙基(E)-7-((1R,2R,3R,5S)-3,5-二羟基-2-((R,E)-3-羟基-4-(3-(三氟甲基)苯氧基)丁-1-烯-1-基)环戊基)庚-5-烯酸酯，
异丙基(Z)-7-((1R,2R,3R)-3-羟基-2-((R,E)-3-羟基-4-(3-(三氟甲基)苯氧基)丁-1-烯-1-基)-5-氧代环戊基)庚-5-烯酸酯，
异丙基(Z)-7-((1R,2R,3R,5S)-3,5-二羟基-2-((S,E)-3-羟基-4-(3-(三氟甲基)苯氧基)丁-1-烯-1-基)环戊基)庚-5-烯酸酯，
异丙基(Z)-7-((1R,2R,3R,5S)-3,5-二羟基-2-((R,E)-3-((三乙基硅烷基)氧基)-4-(3-(三氟甲基)苯氧基)丁-1-烯-1-基)环戊基)庚-5-烯酸酯，
异丙基(Z)-7-((1R,2R,3R,5S)-3,5-二羟基-2-((E)-3-氧代-4-(3-(三氟甲基)苯氧基)丁-1-烯-1-基)环戊基)庚-5-烯酸酯，
异丙基(Z)-7-((1R,2R,3R,5S)-5-羟基-2-((R,E)-3-羟基-4-(3-(三氟甲基)苯氧基)丁-1-烯-1-基)-3-((三乙基硅烷基)氧基)环戊基)庚-5-烯酸酯，
异丙基(Z)-7-((1S,2S,3S,5R)-3,5-二羟基-2-((S,E)-3-羟基-4-(3-(三氟甲基)苯氧基)丁-1-烯-1-基)环戊基)庚-5-烯酸酯，
(3aR,4R,5R,6aS)-5-羟基-4-((Z)-3-羟基-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)丁-1-烯-1-基)六氢-2H-环戊烯并[b]呋喃-2-酮，
(3aR,4S,5R,6aS)-5-羟基-4-((R,E)-3-羟基-4-(3-(三氟甲基)苯氧基)丁-1-烯-1-基)六氢-2H-环戊烯并[b]呋喃-2-酮，
(4S,5R,6aS)-5-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-4-((R,E)-3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-4-(3-(三氟甲基)苯氧基)丁-1-烯-1-基)六氢-2H-环戊烯并[b]呋喃-2-酮，
(4R,5S,6aS)-5-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-4-((R,E)-3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-4-(3-(三氟甲基)苯氧基)丁-1-烯-1-基)六氢-2H-环戊烯并[b]呋喃-2-酮，
(4R,5R,6aS)-5-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-4-((S,E)-3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-4-(3-(三氟甲基)苯氧基)丁-1-烯-1-基)六氢-2H-环戊烯并[b]呋喃-2-酮，
(3aR,4R,5R,6aS)-5-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-4-((R,Z)-3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-4-(3-(三氟甲基)苯氧基)丁-1-烯-1-基)六氢-2H-环戊烯并[b]呋喃-2-酮，
(3aR,4R,5R,6aS)-5-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-4-((S,Z)-3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-4-(3-(三氟甲基)苯氧基)丁-1-烯-1-基)六氢-2H-环戊烯并[b]呋喃-2-酮，
(3aR,4R,5R,6aS)-2-氧代-4-((E)-3-氧代-4-(3-(三氟甲基)苯氧基)丁-1-烯-1-基)六氢-2H-环戊烯并[b]呋喃-5-基苯甲酸酯，
(3aR,4R,5R,6aS)-4-((S,E)-3-羟基-4-(3-(三氟甲基)苯氧基)丁-1-烯-1-基)-2-氧代六氢-2H-环戊烯并[b]呋喃-5-基苯甲酸酯，
(3aR,4R,5R,6aS)-4-((R,E)-3-羟基-4-(3-(三氟甲基)苯氧基)丁-1-烯-1-基)-2-氧代六氢-2H-环戊烯并[b]呋喃-5-基苯甲酸酯，
2-((1R,2R,3R,5S)-3-(苯甲酰基氧基)-5-羟基-2-((E)-3-氧代-4-(3-(三氟甲基)苯氧基)丁-1-烯-1-基)环戊基)乙酸，
2-((1R,2R,3R,5S)-3-(苯甲酰基氧基)-5-羟基-2-((R,E)-3-羟基-4-(3-(三氟甲基)苯氧基)丁-1-烯-1-基)环戊基)乙酸，
(3aR,4R,5R,6aS)-4-((R,E)-3-羟基-4-(3-(三氟甲基)苯氧基)丁-1-烯-1-基)-5-((三乙基硅烷基)氧基)六氢-2H-环戊烯并[b]呋喃-2-酮，
(3aR,4R,5R,6aS)-5-羟基-4-((R,E)-3-((三乙基硅烷基)氧基)-4-(3-(三氟甲基)苯氧基)丁-1-烯-1-基)六氢-2H-环戊烯并[b]呋喃-2-酮，
(3aR,4R,5R,6aS)-5-((三乙基硅烷基)氧基)-4-((R,E)-3-((三乙基硅烷基)氧基)-4-(3-(三氟甲基)苯氧基)丁-1-烯-1-基)六氢-2H-环戊烯并[b]呋喃-2-酮，
2-((1R,2R,3R,5S)-5-羟基-3-((三乙基硅烷基)氧基)-2-((R,E)-3-((三乙基硅烷基)氧基)-4-(3-(三氟甲基)苯氧基)丁-1-烯-1-基)环戊基)乙酸，
(3aR,4R,5R,6aS)-5-((三乙基硅烷基)氧基)-4-((R,E)-3-((三乙基硅烷基)氧基)-4-(3-(三氟甲基)苯氧基)丁-1-烯-1-基)六氢-2H-环戊烯并[b]呋喃-2-醇，
异丙基(Z)-7-((1R,2R,3R,5S)-3,5-二羟基-2-((2R)-3-((S)-1-羟基-2-(3-(三氟甲基)苯氧基)乙基)环氧乙烷-2-基)环戊基)庚-5-烯酸酯，
(3aR,4R,5R,6aS)-5-羟基-4-((Z)-3-羟基-4-(3-(三氟甲基)苯氧基)丁-1-烯-1-基)六氢-2H-环戊烯并[b]呋喃-2-酮。
3.根据权利要求2的制备方法，其特征在于，所述的有机溶剂是选自乙酸乙酯与N,N-二甲基甲酰胺中的一种。
4.根据权利要求2或3的制备方法，其特征在于，所述的氧化反应在55℃～75℃温度下进行。
5.含有根据权利要求1的侧链环氧化的前列腺素衍生物的组合物。
6.根据权利要求5的组合物，其特征在于，所述的组合物中进一步含有植物提取物，所述的植物提取物是选自金花茶、南蛇藤、半夏、白花蛇舌草、柘木中的一种植物的提取物。
7.根据权利要求5或6的组合物，其特征在于，所述的组合物可制成液体制剂。
8.根据权利要求7的组合物，其特征在于，所述的液体制剂是选自口服液与注射液中的一种。
9.根据权利要求1的侧链环氧化的前列腺素衍生物根据权利要求5的组合物在制备用于治疗肿瘤的药物中的用途。
10.根据权利要求9的用途，其特征在于，所述的肿瘤是选自肺癌、结肠癌、白血病、黑色素瘤、鼻咽癌、卵巢癌、乳腺癌、肝癌、胃癌与前列腺癌中的一种。
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