CN111748009A - 甲氨基阿维菌素苯甲酸盐水合物晶型及制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及甲氨基阿维菌素苯甲酸盐水合物晶型及制备方法；甲氨基阿维菌素苯甲酸盐水合物晶型，其结构式如式I所示，该新晶型相对于非晶型形式具有良好的化学稳定性和晶型稳定性，是甲氨基阿维菌素苯甲酸盐贮存和制剂加工最合适的晶体结构，具有良好的农药应用前景。
其中，R1＝CH3或CH2CH3；X为0.5～10.0。
Description
技术领域
本发明涉及甲氨基阿维菌素苯甲酸盐水合物晶型及制备方法，属于农药合成技术领域。
背景技术
甲氨基阿维菌素苯甲酸盐(Emamectin benzoate)，简称甲维盐，其化学名称为4’-脱氧-4’-表-甲氨基-阿维菌素B1苯甲酸盐，是以发酵产品阿维菌素B1为原料经化学修饰得到的一种新型高效的生物源农药，对鳞翅目昆虫的幼虫和其它许多害虫及螨类的活性极高，与阿维菌素相比杀虫活性提高了3个数量级。甲维盐既有胃毒作用又兼触杀作用，具有活性高、杀虫谱广、可混用性好、不易产生抗药性、无公害等生物农药的特点，而且在防治害虫的过程中对益虫没有伤害，降低了对人畜的毒性，有利于对害虫的综合防治。由于甲维盐残效期短、药性广谱、对环境的污染极小，目前，是国际上唯一能取代5种高毒农药的新型、高效、低毒、安全、低残留、绿色环保型生物源杀虫，是目前世界上用量最大、使用范围最广的杀虫剂之一，在蔬菜、瓜果、果树和大田作物等方面得到广泛的应用。
药物的降解是指在包括热、光、氧、机械力、化学试剂、微生物等外界因素的作用下，发生分子链的断裂或化学结构发生变化。光化学降解是农药施用后在环境中的主要降解途径之一，农药的光解特性对农药在环境中药效的持久具有直接影响。甲维盐对紫外光照不稳定，甲维盐制剂需要避光、密闭保存。受到酸度过高或者过低、光照、温度等因素影响，甲维盐很容易降解。相关研究表明，pH对甲维盐的降解速率有明显影响，即碱性条件下甲维盐的降解最快，酸性条件下次之，中性条件下最为稳定；同时温度升高能加快其水解速率。甲维盐在水中的光解半衰期为1.73hrs，属于较易光解农药。
通过对国内外的文献检索，发现对甲维盐的合成研究较多，但对于甲维盐晶型的研究基本没有文献报道。
在药物开发中，化合物的多晶型现象是影响药物质量和应用疗效的重要因素之一，药品制剂储存的稳定性是衡量药品质量的重要指标，因此，对于药物晶型的研究具有十分重要的意义。化合物的稳定性和其本身的理化性质和储存条件等因素有关。化合物的晶型影响其理化性质，结晶型通常比无定性更加稳定，使得它们可用于该化合物的长期保存，因此，在某些应用中，可以得到一定范围的理化性质的晶型，从而使得化合物应用的有效性最佳化。无定性甲维盐的稳定性极差，随着贮存时间的延长和制剂的加工，其纯度和含量降低，含量的降低将难以得到含量稳定的制剂，更稳定的晶型对于制剂的加工和保存是有利的。因此，寻求一种稳定性好，结晶度高的甲维盐晶型，对其储存、制剂加工和施用过程中减少有效成分的降解，保持药效的长久性具有重要的社会意义和巨大的经济价值。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明提供一种甲氨基阿维菌素苯甲酸盐水合物晶型及制备方法。该甲氨基阿维菌素苯甲酸盐水合物晶型引湿性低，结晶纯度高且具有良好稳定性，适合长期保存。
为解决以上技术问题，本发明是通过如下技术方案实现的：
甲氨基阿维菌素苯甲酸盐水合物晶型，其结构式如式I所示：
其中，R1＝CH3或CH2CH3；X为0.5～10.0。
根据本发明优选的，每摩尔甲氨基阿维菌素苯甲酸盐水合物晶型中含结晶水的摩尔数为0.5～10.0，优选的，每摩尔甲氨基阿维菌素苯甲酸盐水合物晶型中含结晶水的摩尔数为0.5～5.0；最为优选的，每摩尔甲氨基阿维菌素苯甲酸盐水合物晶型中含结晶水的摩尔数为1.0～1.5。
根据本发明优选的，在25℃下使用Cu-Kα辐射，所述甲氨基阿维菌素苯甲酸盐水合物晶型以2θ角度或晶面间距
表示的X-射线粉末衍射，在以下至少3个位置具有特征峰，优选的，在以下至少7个位置具有特征峰：
根据本发明优选的，所述甲氨基阿维菌素苯甲酸盐水合物晶型其DSC图谱分别在70～130℃、180～200℃范围内出现吸热峰。
进一步优选的，所述甲氨基阿维菌素苯甲酸盐水合物晶型其DSC图谱分别在110±10℃和190±10℃处出现吸热峰。
根据本发明优选的，所述甲氨基阿维菌素苯甲酸盐水合物晶型经热重分析(TGA)，其在70～130℃范围内出现重量损失，重量损失的质量分数为0.5～10.0％。
进一步优选的，重量损失的质量分数为0.5～5.0％，优选的，重量损失的质量分数为1.0～1.5％。
通过热重分析(TGA)可以看出，一摩尔甲维盐分子中含结晶水的数目最优选为1.0和1.5。
根据本发明优选的，所述甲氨基阿维菌素苯甲酸盐水合物晶型采用微分热重法，在起始温度50℃,以10℃/mins的速度升温到220℃,保持10min测定甲维盐水合物晶型的熔点，结果显示所述甲维盐水合物晶型的熔点值为110～115℃。
本发明的另一目的在于提供了本发明所述甲氨基阿维菌素苯甲酸盐水合物晶型的制备方法，本发明的制备方法简便，收率高。
甲氨基阿维菌素苯甲酸盐水合物晶型的制备方法，包括步骤如下：
1)将含量为75～80％的甲维盐粗品悬浮于有机溶剂中，加热至固体完全溶解，料液趁热过滤，向所得滤液中加入水，降温至-30～60℃，搅拌养晶1～48小时，析出固体；过滤后得到湿品；
2)将湿品加入有机溶剂中，加热至固体完全溶解，随后析出固体，降温至-30～60℃，养晶1～48小时后，过滤，洗涤，抽干，将过滤产品置于40～60℃下真空干燥1～24小时，得到甲氨基阿维菌素苯甲酸盐水合物晶型。
根据本发明优选的：
步骤1)中，所述有机溶剂为芳香烃类、脂肪烃类、脂环烃类、卤化烃类、醇类或酯类溶剂中的一种或两种以上混合。
步骤1)中，芳香烃类溶剂选自苯、甲苯、二甲苯或三氟甲苯；脂肪烃类溶剂选自戊烷、己烷或辛烷；脂环烃类溶剂选自环己烷、环己酮或甲苯环己酮；卤化烃类溶剂选自氯苯、二氯苯、二氯甲烷或氯仿；醇类溶剂选自甲醇、乙醇或异丙醇；酯类溶剂选自醋酸甲酯、醋酸乙酯或醋酸丙酯。
步骤1)中，所述有机溶剂为酯类和醇类溶剂的任意混合。
步骤1)中，甲维盐粗品与有机溶剂的质量比为1～100：1，优选的，甲维盐粗品与有机溶剂的质量比为1～50：1。
步骤1)中，甲维盐粗品加热溶解温度为10～120℃，优选的，甲维盐粗品加热溶解温度为30～80℃。
步骤1)中，水的加入量与投料甲维盐粗品的质量比为10～0.1：1，优选范围为5～0.5:1。
步骤1)中，降温析晶温度为-20℃～50℃。
步骤1)中，降温析晶时间为0～48小时，优选的，降温析晶时间为1～24小时。
步骤2)中使用的有机溶剂与步骤1)的相同。
步骤2)中，湿品加热溶解温度为10～120℃，优选的，湿品加热溶解温度为30～100℃。
步骤2)中，湿品与有机溶剂的质量比为1～100：1，优选的，湿品与有机溶剂的质量比为1～50：1。
步骤2)中，降温析晶温度为-20～40℃。
步骤2)中，降温析晶时间为1～48小时，优选的，降温析晶时间为1～24小时。
本领域技术人员根据已经公开的技术资料可以预期，本发明所提供的甲维盐水合物可以广泛应用于粮食、经济作物、蔬菜和园林等害虫的防治。
本发明通过合适的方法获得了一种以前未知的稳定的全新的甲维盐水合物晶型，克服了现有技术条件下合成的非晶型甲维盐的缺点，该水合物晶型相对于非晶型的甲维盐具有结晶度好、纯度高、化学性质更稳定的特性，适合长期保存，是甲维盐制剂加工和长期贮存最合适的晶体结构。
根据实施例中所制备的甲维盐水合物晶型的各项检测结果可知，本发明制备所得到的甲维盐水合物结晶度高，同时具有较高的纯度，其HPLC纯度≥98％，而且其制备方法操作简单，且工艺具有重现性，更有利于工业化生产。
本发明通过提供新的晶型解决了先有技术晶型存在的问题，该新的晶型与已知晶型相比具有下述优点之一或之几：更高的结晶度、溶解度、溶出速度、好的颗粒形态、不易出现多晶型转化和/或脱水的型态、热学和机械稳定性好、低吸湿性、更好的流动性、可压缩性和表观密度、储存稳定性、低残留溶剂等。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例的技术方案，下面将对实施例描述中所需要使用的附图做简单地介绍。
图1实施例1的甲氨基阿维菌素苯甲酸盐水合物晶型的X-RPD谱图；
图2实施例1的甲氨基阿维菌素苯甲酸盐水合物晶型的DSC-TGA谱图；
图3实施例1的甲氨基阿维菌素苯甲酸盐水合物晶型的的红外吸收IR谱图；
图4实施例1的甲氨基阿维菌素苯甲酸盐水合物晶型的的HPLC谱图。
具体实施方式
本发明公开了甲维盐新晶型及其制备方法，本领域技术人员可以借鉴本发明内容，适当改进工艺参数实现。本发明通过下面具体的实施方式，对本发明的上述内容做进一步的详细说明，但不应将此理解为对本发明的任何限制。凡基于本发明所实现的技术方案均属于本发明的范围。
实施例1
甲氨基阿维菌素苯甲酸盐水合物晶型的制备方法，包括步骤如下：
1)将含量在75～80％的甲维盐粗品180g，加入到450ml甲醇中，升温至60±5℃，搅拌溶解，待料液澄清后，料液降温至40～45℃，向料液中滴加240ml水，用时90～120分钟，加完后将料液降至室温，搅拌10～15小时，有固体析出。过滤，用冷却至0℃的甲醇洗涤，抽干，得到类白色固体约80～100g；
2)将所得得到的固体80g，加入到100ml甲醇中，升温至60℃至固体溶解，然后缓慢搅拌降温至室温,逐渐析出固体，养晶1小时，过滤，用冷却至0℃的甲醇洗涤，抽干，所得固体在50±2℃下真空干燥6～10小时，得到白色甲维盐水合物40～45g。
所得的甲维盐水合物水分含量为1.95％，经HPLC检测纯度为98.10％；
经测试，其X-RPD图谱如图1所示；其DSC-TGA图谱如图2所示；其红外吸收光谱如图3所示。
其X-RPD图谱所示，制备的产品主峰衍射强度大，水合物的结晶度较高。
实施例2
甲氨基阿维菌素苯甲酸盐水合物晶型的制备方法，包括步骤如下：
1)将100g含量在75～80％的甲维盐粗品加入到220ml乙醇中，升温至60℃,固体溶解，料液澄清，向料液中加入150ml水，然后降温至室温，搅拌8小时，析出固体，过滤，冷乙醇洗涤，抽干；
2)将所得固体加入到100ml乙醇中，升温至50～55℃,固体溶解，随后析出固体，搅拌30分钟后降至室温，然后搅拌1小时，过滤，冷乙醇洗涤，抽干，置于50±2℃下真空干燥6～10小时，得到白色固体约42g。收率42％。检测产品水分为1.65％。
实施例3
甲氨基阿维菌素苯甲酸盐水合物晶型的制备方法，包括步骤如下：
1)将200g含量在75～80％的甲维盐粗品加入到100ml甲醇和50ml乙酸乙酯的混合液中，加热至50～55℃,固体溶解，料液澄清，向料液中加入80ml水，然后将料液降至室温，搅拌10～16小时，析出固体，过滤，冷甲醇洗涤，抽干。
2)将所得固体加入到160ml乙醇中，升温至50～60℃,固体溶解，料液澄清，随后有白色固体析出，将料液温度缓慢降至室温，搅拌1小时，过滤，冷乙醇洗涤，抽干。50±2℃下真空干燥6～15小时，得到白色固体约60g。检测水分含量为1.58％。重量收率为30％。
实施例4
甲氨基阿维菌素苯甲酸盐水合物晶型的制备方法，包括步骤如下：
1)将100g含量在75～80％的甲维盐粗品加入到150ml乙酸乙酯的混合液中，加热至50～55℃,固体溶解，料液澄清。向料液中缓慢滴加75ml水，然后将料液降至室温，搅拌10～16小时，析出固体，过滤，乙酸乙酯洗涤，抽干；
2)将所得固体加入到100ml乙醇中，升温至50～60℃,固体溶解，料液澄清，随后有白色固体析出，将料液温度缓慢降至室温，搅拌1小时，过滤，冷乙醇洗涤，抽干，50±2℃下真空干燥6～15小时，得到白色固体约40g，检测水分含量为1.61％，重量收率为40％。
实施例5
甲氨基阿维菌素苯甲酸盐水合物晶型的制备方法，包括步骤如下：
步骤1)按实施例1的进行。
步骤2)所得的固体，投入80ml二氯甲烷中，室温下搅拌，固体先溶解再析出，待析出完全后，搅拌1小时，过滤，抽干，45℃下真空干燥5小时，得到甲维盐水合物约20g。
稳定性试验
取实施例1和实施例3所制备得到的样品各1份，分别放置在45℃的条件下，考察其在1d、7d，15d的稳定性，结果见表1。
表1样品的稳定性试验结果
由上述稳定性试验可以看出，本发明制备得到的甲维盐水合物具有良好的化学稳定性，进一步检测经过15日稳定性试验样品的X-射线粉末衍射图谱，并未发生外观的显著变化，说明本发明提供的甲维盐水合物具有良好的晶型稳定性。
Claims (10)
1.甲氨基阿维菌素苯甲酸盐水合物晶型，其结构式如式I所示：
其中，R1＝CH3或CH2CH3；X为0.5～10.0。
2.根据权利要求1所述的甲氨基阿维菌素苯甲酸盐水合物晶型，其特征在于，每摩尔甲氨基阿维菌素苯甲酸盐水合物晶型中含结晶水的摩尔数为0.5～10.0，优选的，每摩尔甲氨基阿维菌素苯甲酸盐水合物晶型中含结晶水的摩尔数为0.5～5.0；最为优选的，每摩尔甲氨基阿维菌素苯甲酸盐水合物晶型中含结晶水的摩尔数为1.0～1.5；
在25℃下使用Cu-Kα辐射，所述甲氨基阿维菌素苯甲酸盐水合物晶型以2θ角度或晶面间距d
表示的X-射线粉末衍射，在以下至少3个位置具有特征峰，优选的，在以下至少7个位置具有特征峰：
3.根据权利要求1所述的甲氨基阿维菌素苯甲酸盐水合物晶型，其特征在于，所述甲氨基阿维菌素苯甲酸盐水合物晶型其DSC图谱分别在70～130℃、180～200℃范围内出现吸热峰；进一步优选的，所述甲氨基阿维菌素苯甲酸盐水合物晶型其DSC图谱分别在110±10℃和190±10℃处出现吸热峰。
4.根据权利要求1所述的甲氨基阿维菌素苯甲酸盐水合物晶型，其特征在于，所述甲氨基阿维菌素苯甲酸盐水合物晶型经热重分析(TGA)，其在70～130℃范围内出现重量损失，重量损失的质量分数为0.5～10.0％；进一步优选的，重量损失的质量分数为0.5～5.0％，优选的，重量损失的质量分数为1.0～1.5％。
5.根据权利要求1所述的甲氨基阿维菌素苯甲酸盐水合物晶型，其特征在于，所述甲氨基阿维菌素苯甲酸盐水合物晶型采用微分热重法，在起始温度50℃,以10℃/mins的速度升温到220℃,保持10min测定甲维盐水合物晶型的熔点，结果显示所述甲维盐水合物晶型的熔点值为110～115℃。
6.甲氨基阿维菌素苯甲酸盐水合物晶型的制备方法，包括步骤如下：
1)将含量为75～80％的甲维盐粗品悬浮于有机溶剂中，加热至固体完全溶解，料液趁热过滤，向所得滤液中加入水，降温至-30～60℃，搅拌养晶1～48小时，析出固体；过滤后得到湿品；
2)将湿品加入有机溶剂中，加热至固体完全溶解，随后析出固体，降温至-30～60℃，养晶1～48小时后，过滤，洗涤，抽干，将过滤产品置于40～60℃下真空干燥1～24小时，得到甲氨基阿维菌素苯甲酸盐水合物晶型。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，步骤1)中，所述有机溶剂为芳香烃类、脂肪烃类、脂环烃类、卤化烃类、醇类或酯类溶剂中的一种或两种以上混合；芳香烃类溶剂选自苯、甲苯、二甲苯或三氟甲苯；脂肪烃类溶剂选自戊烷、己烷或辛烷；脂环烃类溶剂选自环己烷、环己酮或甲苯环己酮；卤化烃类溶剂选自氯苯、二氯苯、二氯甲烷或氯仿；醇类溶剂选自甲醇、乙醇或异丙醇；酯类溶剂选自醋酸甲酯、醋酸乙酯或醋酸丙酯；
优选的，所述有机溶剂为酯类和醇类溶剂的任意混合。
8.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，步骤1)中，甲维盐粗品与有机溶剂的质量比为1～100：1，优选的，甲维盐粗品与有机溶剂的质量比为1～50：1；
甲维盐粗品加热溶解温度为10～120℃，优选的，甲维盐粗品加热溶解温度为30～80℃；
水的加入量与投料甲维盐粗品的质量比为10～0.1：1，优选范围为5～0.5:1；
降温析晶温度为-20℃～50℃；
降温析晶时间为0～48小时，优选的，降温析晶时间为1～24小时。
9.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，步骤2)中使用的有机溶剂与步骤1)的相同。
10.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，步骤2)中，湿品加热溶解温度为10～120℃，优选的，湿品加热溶解温度为30～100℃；
湿品与有机溶剂的质量比为1～100：1，优选的，湿品与有机溶剂的质量比为1～50：1；
降温析晶温度为-20～40℃；
降温析晶时间为1～48小时，优选的，降温析晶时间为1～24小时。
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