CN111747957A - 多靶点抗肿瘤活性喹诺里西啶类衍生物及其制备方法与应用 - Google Patents

多靶点抗肿瘤活性喹诺里西啶类衍生物及其制备方法与应用 Download PDF

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Abstract

本发明属于医药技术领域，提供了一种基于拓扑异构酶（Top1）和组蛋白去乙酰化酶（HDAC）多靶点的喹诺里西啶类衍生物，具有通式（Ⅰ）所示的结构，以及其光学异构体，非对映异构体和消旋体混合物，其药学上可接受的盐。本发明进一步公开了喹诺里西啶类衍生物及其药学上可接受盐在治疗基因表达异常而引起疾病药物中的应用，主要包括用于治疗恶性肿瘤及与分化增殖相关疾病。实验结果显示：喹诺里西啶类衍生物的7b和7e均表现出优秀的体内抑制活性，体内抑瘤率分别为65.59%和78.49%，并具有克服肿瘤耐药性的潜力，有进一步研究的价值。

Description

多靶点抗肿瘤活性喹诺里西啶类衍生物及其制备方法与应用
技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体地说，是一种多靶点抗肿瘤活性的喹诺里西啶类衍生物及其制备方法与应用。
背景技术
癌症严重威胁人类生命健康，随着世界范围内逐年升高的发病率和死亡率，癌症不仅是人类致死的主要因素，更成为全球性的公共健康问题。联合用药是目前临床上癌症治疗的主要给药形式，然而，这种多组分给药形式往往存在剂量设置复杂、药物-药物相互作用、药代动力学差异和患者用药依从性低等缺陷。多靶点药物即能同时作用于疾病网络中多个靶点的单一化学分子，既可以对各靶点产生协同效应，使总效应大于单效应之和，达到最佳的治疗效果，又能简化给药方案，提高病人依从性，避免药物-药物相互作用和各组分之间因不同的吸收、分布、代谢和排泄过程所带来的问题（参见Ewgenij，P.， et al. J.Med. Chem., 2019, 62, 420-444）。
FDA先后批准了多个多靶点抑制剂上市，包括索拉菲尼（sorafenib）、达沙替尼（dasatinib）、拉帕替尼（lapatinib）和培美曲塞（pemetrexed）等。比如，晚期肝癌一线治疗药物索拉菲尼，不仅能抑制VEGFR、PDGFR、FLT3和KIT受体酪氨酸激酶活性，而且还是Raf激酶的强效抑制剂。多靶点药物已成为药物发现的重要方向，研发多靶点药物将为肿瘤治疗带来新的机遇。
细胞核中染色体的基本结构单元核小体是由DNA缠绕在组蛋白八聚体上构成。组蛋白去乙酰化酶（histone deacetylase，HDAC）可以催化水解组蛋白N-端赖氨酸残基上的乙酰基，使组蛋白的正电荷密度增高，增强了其与带负电荷的DNA的相互作用，染色质呈紧密卷曲的阻抑结构，进而阻碍了DNA和转录因子的结合，最终使基因转录收到抑制，其中包括抑癌基因。除了组蛋白之外，HDAC的催化底物还包括转录因子（p53、E2F和pRb）、分子伴侣（HSP90）及微管蛋白等。HDAC底物的多样性决定了其功能的复杂性，因此HDAC功能的失调会引起许多疾病，而癌症就是其中之一。HDAC与癌症的发生发展密切相关，如促进癌细胞增殖和侵袭迁移，增强癌细胞对化疗的耐药性，促进癌组织新生血管生成等。另外，研究表明组蛋白H4的过度去乙酰化是癌症发生早期的一个显著性标志。近年来，HDAC已经成为抗肿瘤研究的一个热点，抑制HDAC的活性已经成为肿瘤治疗的一个重要策略。
目前报道的HDAC抑制剂药效团基本包括如下三个部分：锌离子螯合基团（ZBG），疏水性的连接子（Linker）和蛋白表面识别区（Cap）。锌离子螯合基团可以螯合HDAC活性中心的锌离子，从而抑制酶的活性。
在前期研究中，发明人所在的课题组对拓扑异构酶Ⅰ（Top1）抑制剂喹诺里西啶类进行了的结构优化和构效关系研究，使其抗肿瘤活性显著提高，我们设计合成了一系列喹诺里西啶类的衍生物，已经申请的专利如下：中国专利CN201610410486.5，发明名称为“喹诺里西啶类生物碱衍生物的制备方法和用途”；中国专利CN201710319723.1，发明名称为“一类含氮芥的喹诺里西啶类衍生物及其制备方法和用途”。
研究表明，Top1和HDAC表现出抗肿瘤的协同效应，针对HDAC和协同靶点的多靶点药物研究已经成为克服肿瘤耐药性，增强抗肿瘤疗效的有效手段，目前已有数个HDAC多靶点抑制剂进入临床或临床前研究。
由于HDAC蛋白表面存在一个大面积的疏水性区域，因此将HDAC抑制剂的表面识别区设计成疏水性结构，将有利于增强整个抑制剂与HDAC蛋白的结合作用，提高化合物的抗肿瘤活性（参见Wang, D. F.，et al. J. Med. Chem., 2004, 47, 3409-3417）。
因此，进一步的，本发明在前期研究的基础上，根据HDAC抑制剂的药效团模型，发明人将疏水性的喹诺里西啶片段引入表面识别区，继续开展新型Top1/HDAC双靶点抑制剂的研究。
发明内容
本发明的第一个目的是针对现有技术的不足，提供一类双靶点抗肿瘤活性的喹诺里西啶类衍生物及其药学上可接受的盐。
本发明的第二个目的是提供如上所述喹诺里西啶类衍生物的应用。
本发明的第三个目的是提供如上所述喹诺里西啶类衍生物的制备方法。
本发明的第一方面，提供一类新的喹诺里西啶类衍生物，该类喹诺里西啶类衍生物具备多靶点抗肿瘤活性，多靶点为Top1和HDAC两个靶点。
本发明公开的化合物也即一类具有高活性的Top1/HDAC双靶点抑制剂。
本发明所述的一类喹诺里西啶类衍生物，其特征在于，具有通式（Ⅰ）所示的结构，以及其光学异构体，非对映异构体和消旋体混合物，其药学上可接受的盐；
Figure DEST_PATH_IMAGE002
其中：
5位碳原子的立体构型为R-或者S-构型；
A为带有取代基的芳香基、带有取代基的杂芳基或带有取代基的芳酰基；
X为羰基、磷酰基、亚磺酰基、磺酰基、苯基、杂环、1至4个碳原子的烷基或杂烷基、1至4个碳原子的烷基或杂烷基与苯基连接的基团、1至4个碳原子的烷基或杂烷基与杂环连接的基团，1至4个碳原子的饱和或不饱和直链烷基或杂烷基、1至4个碳原子的烷基或杂烷基与酰胺键连接的基团、苯基与含酰胺键烷烃链连接的基团、苯基；
Y为苯基、杂环、1至6个碳原子的烷基、1至6个碳原子的烷基与苯基连接的基团、1至6个碳原子的烷基与杂环连接的基团、1至6个碳原子的饱和或不饱和直链烷基或苯基；
Z为羟基或2-氨基苯基。
本发明所用的术语和定义含义如下：
“取代基”选自以下任意一种或几种：氢原子、卤素原子、1至6个碳原子的直链烷基、3至6个碳原子的支链烷基、羟基、巯基、羧基、烯基、氰基、氰基甲基、氨基、氨基烷基（如氨甲基等）硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、甲氧基、甲硫基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、乙酰基等。
“芳香基”是指芳香族碳环基团。优选的芳环含有5至10个碳原子。
“杂芳基”是指芳族杂环，可以是单环、双环或并环基团。优选的杂芳基包括噻吩基，呋喃基，吡咯基，吡啶基，吡嗪基，噻唑基，嘧啶基，喹啉基，苯并噻唑基，苯并呋喃基或吲哚基等。
“芳酰基”是指芳香族碳环末端连有羰基的基团，优选的芳环含有5至10个碳原子。
“杂烷基”是饱和或不饱和、含碳原子和至少一个杂原子的链，其中任意一个杂原子不相邻。杂烷基可以是直链或支链，取代或未取代的。
“药学上可接受的盐”是指式（Ⅰ）化合物具有疗效且无毒的盐形式。本领域已知许多这样的盐。在任何酸性基团（如羧基）上形成的阳离子盐，或是在任何碱性基团（如氨基）上形成的阴离子盐，这些盐有许多是本领域已知的，如阳离子盐包括碱金属（如钠和钾）和碱土金属（镁和钙）的盐以及有机盐（如铵盐）。还可以通过使用相应的酸处理碱性形式的（Ⅰ）方便的获得阴离子盐，这样酸包括无机酸如硫酸、硝酸、磷酸、盐酸等；或者有机酸如乙酸、丙酸、羟基乙酸、2-羟基丙酸、2-氧代丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、2-羟基-1,2,3-丙二酸、乙磺酸、苯甲磺酸、环己基亚磺酸、2-羟基苯甲酸、4-氨基-2-羟基苯甲酸等。此外，熟练技术人员可根据溶解度、稳定性、容易制剂等因素取某种盐而舍另一种盐。这些盐的测定和最优化在熟练技术人员的经验范围内。
上述喹诺里西啶类衍生物及其药学上可接受的盐中，所述的药学上可接受的盐不含结晶水，或含一个或一个以上结晶水。
本发明所用的“光学异构体”、“对映体”、“非对映体”、“消旋体”等定义了本发明化合物或生理上的衍生物所有可能的立体异构体的形式。除非另有说明，本发明化合物的化学命名包括所有可能的立体化学形式的混合物，所属混合物包含基本结构分子的所有非对映体和对映体，以及基本纯净的本发明化合物的单个异构体形式，即其中含有低于10%，优选低于5%，特别是低于2%，最优选低于1%的其它异构体。
式（Ⅰ）化合物还可以其它被保护的形式或衍生物的形式存在，这些形式对本领域技术人员而言是显而易见的，均应该包含于本发明的范围内。
作为本发明的一个优选实施方案，所述的喹诺里西啶类衍生物优选为：
化合物7a：N-(2-(羟胺基)-2-氧代乙基)-4-((1R,3aR,3a1S,10aR)-2-(4-甲氧基苄基)十氢-1H,4H-吡啶并[3,2,1-ij][1,6]萘啶-1-基)丁酰胺；
化合物7b：N-(2-(羟胺基)-2-氧代乙基)-4-((1R,3aR,3a1S,10aR)-2-(4-(三氟甲基)苄基)十氢-1H,4H-吡啶并[3,2,1-ij][1,6]萘啶-1-基)丁酰胺；
化合物7c：N-(2-(羟胺基)-2-氧代乙基)-4-((1R,3aR,3a1S,10aR)-2-(4-甲基苄基)十氢-1H,4H-吡啶并[3,2,1-ij][1,6]萘啶-1-基)丁酰胺；
化合物7d：4-((1R,3aR,3a1S,10aR)-2-苄基十氢-1H,4H-吡啶并[3,2,1-ij][1,6]萘啶-1-基)-N-(2-(羟胺基)-2-氧代乙基)丁酰胺；
化合物7e：4-((1R,3aR,3a1S,10aR)-2-(4-氟苄基)十氢-1H,4H-吡啶并[3,2,1-ij][1,6]萘啶-1-基)-N-(2-(羟胺基)-2-氧代乙基)丁酰胺；
化合物7f：4-((1R,3aR,3a1S,10aR)-2-(4-氯苄基)十氢-1H,4H-吡啶并[3,2,1-ij][1,6]萘啶-1-基)-N-(2-(羟胺基)-2-氧代乙基)丁酰胺；
化合物12a：N-(2-((2-氨基苯基)氨基)-2-氧代乙基)-4-((1R,3aR,3a1S,10aS)-2-((4-氯苯基)磺酰基)十氢-1H,4H-吡啶并[3,2,1-ij][1,6]萘啶-1-基)丁酰胺；
化合物12b：N-(2-((2-氨基苯基)氨基)-2-氧代乙基)-4-((1R,3aR,3a1S,10aS)-2-(苯基磺酰基)十氢-1H,4H-吡啶并[3,2,1-ij][1,6]萘啶-1-基)丁酰胺；
化合物12c：N-(2-((2-氨基苯基)氨基)-2-氧代乙基)-4-((1R,3aR,3a1S,10aS)-2-((2-氟苯基)磺酰基)十氢-1H,4H-吡啶并[3,2,1-ij][1,6]萘啶-1-基)丁酰胺；
化合物18a：4-(4-((1R,3aR,3a1S,10aR)-2-(4-氯苯甲酰基)十氢-1H,4H-吡啶并[3,2,1-ij][1,6]萘啶-1-基)丁酰胺)-N-羟基苯甲酰胺；
化合物18b：4-(4-((1R,3aR,3a1S,10aR)-2-苯甲酰基十氢-1H,4H-吡啶并[3,2,1-ij][1,6]萘啶-1-基)丁酰胺)-N-羟基苯甲酰胺；
化合物18c：N-羟基-4-(4-((1R,3aR,3a1S,10aR)-2-(3-甲基苯甲酰基)十氢-1H,4H-吡啶并[3,2,1-ij][1,6]萘啶-1-基)丁酰胺)苯甲酰胺。
它们的结构式和核磁质谱数据如下表1所示：
表1. 本发明优选化合物的结构式和核磁质谱数据
Figure DEST_PATH_IMAGE004
本发明的第二个目的，是提供上述喹诺里西啶类衍生物及其药学上可接受的盐的医药用途。
本发明提供了上所述喹诺里西啶类衍生物及其药学上可接受的盐在制备治疗基因表达异常而引起疾病的药物中的应用。
上述喹诺里西啶类衍生物及其药学上可接受的盐在制备治疗基因表达异常而引起疾病的药物中的应用，所述疾病包括肿瘤、内分泌紊乱、免疫系统疾病、遗传病或神经系统疾病等。
作为本发明的一个优选实施方案，所述的肿瘤，为肝癌、肺癌、乳腺癌、白血病等。
本发明提供了上述喹诺里西啶类衍生物及其药学上可接受的盐在制备抗肿瘤药物应用中，所述的抗肿瘤药物是双靶点抗肿瘤药物，所述靶点是Top1和HDAC两靶点。
本发明提供上述喹诺里西啶类衍生物及其药学上可接受的盐在制备抑制剂中的应用，所述抑制剂为：
a）Top1抑制剂、或
b）HDAC抑制剂、或
c）Top1和HDAC双靶点抑制剂。
本发明的另一方面，提供如上所述喹诺里西啶类衍生物及其药学上可接受的盐在制备药物中的应用，所述药物作为Top1和HDAC双靶点抑制剂用于治疗恶性肿瘤或与分化增殖相关疾病。
本发明的另一方面，提供一种药物组合物，所述药物组合物包含治疗有效剂量的一种或多种如上所述的喹诺里西啶类衍生物或其药学上可接受的盐、赋形剂、载体或稀释剂。该药物组合物可以有效预防或治疗肿瘤疾病（包括肝癌、肺癌、乳腺癌等）
为实现本发明的第三个目的，本发明所采取的技术方案是：
如上所述喹诺里西啶类衍生物5a-e、8a-d和13a-c制备方法：
反应流程通法一：化合物7a-f的合成
Figure DEST_PATH_IMAGE006
试剂和条件：（a）氢氧化钠，水，回流，2小时，收率88%；（b）二氯亚砜，甲醇，0°C，4小时，收率70%；（c）三乙酰氧基硼氢化钠，1, 2-二氯乙烷，回流，2小时，55-62%；（d）氢氧化锂，四氢呋喃，水，室温，4小时，85-89%；（e）2-氨基乙酸甲酯，DIPEA，HATU，N, N-二甲基甲酰胺，4小时，67-78%；（f）盐酸羟胺，氢氧化钾，无水甲醇，45℃，3小时，收率55-60%。
以市售槐定碱（1）为起始原料，先后经开环和酯化反应，得到关键中间体3，中间体3和各种取代的苯甲醛经还原胺化反应得到苄基取代的中间体4，中间体4再在碱性条件下水解得到含羧基的化合物5，化合物5和2-氨基乙酸甲酯在HATU/DIPEA中发生缩合反应，最后在羟胺溶液中经过氨化反应得到产物7a-f。
反应流程通法二：化合物12a-d的合成
Figure DEST_PATH_IMAGE008
试剂和条件：（a）碳酸钾，二氯甲烷，室温，4小时，收率80-87%；（b）氢氧化锂，四氢呋喃，水，回流，4小时，70-79%；（c）2-氨基乙酸甲酯，DIPEA，HATU，N, N-二甲基甲酰胺，室温，4小时，67-70%；（d）氢氧化锂，四氢呋喃，水，回流，4小时，70-75%；（e）邻苯二胺，DIPEA，HATU，N,N-二甲基甲酰胺，室温，4小时，45-64%。
以二氯甲烷为溶剂，三乙胺作碱，化合物3在室温条件下与不同取代的苯磺酰氯反应，得到化合物8a-c；在氢氧化锂作用下，化合物8a-c经酯水解得到中间体9a-c；9a-c经缩合和再水解，得到侧链延长化的羧酸化合物11a-c；最后，化合物11a-c在HATU/DIPEA条件下与邻苯二胺缩合得到目标产物12a-c。
反应流程通法三：化合物18a-c的合成
Figure DEST_PATH_IMAGE010
试剂和条件：（a）碳酸钾，二氯甲烷，室温，4小时，收率83-87%；（b）氢氧化锂，四氢呋喃，水，回流，4小时，72-75%；c）对氨基苯甲酸叔丁酯，DIPEA，HATU，N, N-二甲基甲酰胺，室温，4小时，47-53%；（d）三氟乙酸，二氯甲烷，室温，3小时，收率50-55%；（e）O-三苯甲基羟胺，DIPEA，HATU，N, N-二甲基甲酰胺，室温，4小时，44-55%；（f）三氟化硼乙醚，二氯甲烷，室温，2小时，收率37-49%.
以二氯甲烷为溶剂，三乙胺作碱，化合物3在室温条件下与不同取代的苯甲酰氯反应，得到化合物13a-c；在氢氧化锂作用下，化合物13a-c经酯水解得到中间体14a-c；化合物14a-c与对氨基苯甲酸叔丁酯经缩合和脱叔丁基反应，得到中间体16a-c；羧酸16a-c与O-三苯甲基羟胺缩合得到中间体17a-c，再经脱保护得到目标产物18a-c。
本发明的优点在于：
1. 本发明的化合物经酶抑制活性和体外抗肿瘤细胞增殖活性实验，发现本发明的部分化合物不仅对拓扑异构酶Ⅰ和组蛋白去乙酰化酶均具有很强的抑制活性，而且具有较强的体外抗肿瘤细胞增殖活性和克服临床耐药性的潜力，优选化合物具有优秀的体内肿瘤生长抑制活性。
2. 本发明所构建的喹诺里西啶类衍生物，为深入研究和开发新结构类型的抗肿瘤药物开辟了新的途径，提供了新的策略。
附图说明
图1是目标化合物在100μM时对Top1的抑制实验。条带1，超螺旋质粒DNA pBR322；条带2，DNA+Top1；条带3，DNA+Top1+阳性药CPT；条带4-12，DNA+Top1+目标化合物（7a-f，12a-b，18a）；
图 2人乳腺癌MCF-7裸鼠移植瘤模型给药过程中小鼠体重变化图；
图3人乳腺癌MCF-7裸鼠移植瘤模型给药过程中肿瘤体积变化图；
图4为喹诺里西啶类衍生物结构式。
具体实施方式
下面结合具体实施方式，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明。此外应理解，在阅读了本发明记载的内容后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。其中HATU（2-（7-偶氮苯并三氮唑）-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯，市售）和DIPEA（N,N-二异丙基乙胺，市售）。
实施例1
制备N-(2-(羟胺基)-2-氧代乙基)-4-((1R,3aR,3a1S,10aR)-2-(4-甲氧基苄基)十氢-1H,4H-吡啶并[3,2,1-ij][1,6]萘啶-1-基)丁酰胺（7a）
（一）制备中间体2：4-((1R,3aR,3a1S,10aR)-十氢-1H,4H-吡啶并[3,2,1-ij][1,6]萘啶-1-基)丁酸
将KOH 33.66g（0.60 mol）加入到300 mL水中，搅拌溶解后加入（市售）槐定碱12.42g（0.05 mol），加热回流10小时后用12N浓盐酸调节溶液pH弱酸性，减压浓缩至干，加甲醇浸泡，过滤，滤液减压浓缩后用乙醇重结晶，得到黄色固体 11.72g，收率88%。1H NMR（400MHz, d 6-DMSO）δ 3.54 – 3.50 (m, 1H), 3.44 – 3.37 (m, 1H), 3.30 – 3.23 (m, 3H),3.21 – 3.15 (m, 1H), 3.06 – 3.02 (m, 1H), 2.95 – 2.92 (m, 1H), 2.84 – 2.78(m, 1H), 2.47 – 2.39 (m, 1H), 2.27 – 2.23 (m, 2H), 2.17 – 2.14 (m, 1H), 2.01– 1.55 (m, 10H), 1.36 – 1.25 (m, 1H). ESI-MS: m/z [M+H]+: 267.26.
（二）制备中间体3：甲基4-((1R,3aR,3a1S,10aR)-十氢-1H,4H-吡啶并[3,2,1-ij][1,6]萘啶-1-基)丁酸酯
于100 mL单口烧瓶中加入无水甲醇30 mL后，冰浴条件下再滴加5 mL二氯亚砜，搅拌30分钟；称取槐定酸10.00 g（37.54 mmol）溶解于20 mL无水甲醇中后滴入前述反应液。反应结束，将溶液旋蒸至干后得白色固体7.37 g，产率70%。1H NMR (400 MHz，CDCl3) δ 11.55(s，1H)， 9.43 (d，J = 38.0 Hz，2H)，3.88 (s，1H)，3.73 (d，J = 28.2 Hz，4H)，3.53 -3.34 (m，3H)，3.21 (d, J = 46.1 Hz, 2H)，2.82 (d，J = 60.2 Hz，3H)，2.35 (d，J =65.8 Hz, 4H)，1.97 (d，J = 45.2 Hz，9H)，1.70 (d，J = 11.0 Hz，1H)，1.49 (s，1H)；13CNMR (150 MHz, d 6-DMSO) δ 173.11，57.98，56.84，54.93，52.82，1.76，5.41, 42.88，33.82，33.13，27.70，25.60，22.35，22.16，21.56，17.92. ESI-MS: m/z [M+H]+: 281.25.
（三）制备中间体4a：甲基4-((1R,3aR,3a1S,10aR)-2-(4-甲氧基苄基)十氢-1H,4H-吡啶并[3,2,1-ij][1,6]萘啶-1-基)丁酸酯
将化合物3（2.81 g，10.00 mmol）悬浮于50 mL1,2-二氯乙烷中，加入三乙胺（2.80 mL，20.00 mmol），搅拌至溶解后再加入对甲氧基苯甲醛（市售）（1.80 mL，15.00 mmol）和三乙酰氧基硼氢化钠（市售）（3.16 g，15.00mmol），回流反应2小时，浓缩反应液，以二氯甲烷/甲醇（100/2）为洗脱剂，经柱层析分离纯化得到白色固体2.48 g，收率62%。 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.42 – 7.03 (m, 4H), 3.68 (s, 3H), 3.57 (s, 3H), 3.51 (dd, J =36.7, 13.9 Hz, 2H), 3.09 – 2.86 (m, 3H), 2.76 (dd, J = 10.5, 4.5 Hz, 1H),2.50 (t, J = 10.2 Hz, 2H), 2.28 (dt, J = 14.8, 5.1 Hz, 3H), 2.15 – 1.93 (m,3H), 1.87 – 1.71 (m, 3H), 1.69 – 1.46 (m, 5H), 1.34 (dd, J = 12.8, 3.0 Hz,1H), 1.27 – 1.17 (m, 1H), 1.11 – 0.96 (m, 1H). 13C NMR (150 MHz, d 6-DMSO) δ174.61, 159.24, 128.75, 127.56, 113.90, 66.82, 63.30, 60.49, 56.04, 54.76,53.08, 51.82, 40.68, 37.78, 33.82, 28.60, 28.30, 26.29, 23.33, 23.13, 21.26.
（四）制备中间体5a：4-((1R,3aR,3a1S,10aR)-2-(4-甲氧基苄基)十氢-1H,4H-吡啶并[3,2,1-ij][1,6]萘啶-1-yl)丁酸
称取化合物4a（0.40 g，1 mmol）置于25 mL烧瓶中，加入12 mL配制好的四氢呋喃/水（1/1）混合溶液并溶解，再缓慢加入20 mg水合氢氧化锂，室温下反应4小时，反应结束后，减压蒸干反应液，用盐酸调节pH至弱酸性，析出浅黄色固体，抽滤并烘干滤饼，得浅黄色固体0.33 g，收率86%。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.42 – 7.03 (m, 4H), 3.57 (s, 3H),3.51 (dd, J = 36.7, 13.9 Hz, 2H), 3.09 – 2.86 (m, 3H), 2.76 (dd, J = 10.5,4.5 Hz, 1H), 2.50 (t, J = 10.2 Hz, 2H), 2.28 (dt, J = 14.8, 5.1 Hz, 3H), 2.15– 1.93 (m, 3H), 1.87 – 1.71 (m, 3H), 1.69 – 1.46 (m, 5H), 1.34 (dd, J = 12.8,3.0 Hz, 1H), 1.27 – 1.17 (m, 1H), 1.11 – 0.96 (m, 1H). 13C NMR (150 MHz, d 6-DMSO) δ 174.61, 159.24, 128.75, 127.56, 113.90, 66.82, 63.30, 60.49, 56.04,54.76, 53.08, 40.68, 37.78, 33.82, 28.60, 28.30, 26.29, 23.33, 23.13, 21.26.
（五）制备中间体6a：甲基(4-((1R,3aR,3a1S,10aR)-2-(4-甲氧基苄基)十氢-1H,4H-吡啶并[3,2,1-ij][1,6]萘啶-1-基)丁酰基)甘氨酸酯
中间体5a（0.38 g，1 mmol）溶于5 mL的DMF中，加入甘氨酸甲酯（市售）（0.09 g，1mmol）、HATU（0.37 g，1 mmol）和DIPEA（0.24 g，2 mmol）室温反应4小时。反应后将反应液倒入30 mL水中，用氯仿萃取，合并有机相，蒸干溶剂后经柱层析（石油醚/乙酸乙酯=1/1）得到黄色油状物0.26 g，收率57%。1H NMR (600 MHz, DMSO) δ 7.70 (d, J = 8.9 Hz, 2H),7.08 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 4.11 (s, 1H), 3.96 (s, 1H), 3.87 (s, 4H), 3.68 (s,3H), 3.75 (s, 3H), 3.63 (s, 1H), 3.24 (s, 1H), 3.03 (s, 1H), 2.71 (s, 1H),2.62 (s, 1H), 2.55 (s, 1H), 2.28 (d, J = 4.6 Hz, 4H), 2.04 (s, 2H), 1.95 (d,J = 0.8 Hz, 2H), 1.71 (s, 1H), 1.69 – 1.61 (m, 5H), 1.61 – 1.36 (m, 12H). 13CNMR (150 MHz, d 6-DMSO) δ 174.71, 170.73, 159.24, 128.75, 127.56, 113.90,66.82, 63.30, 60.49, 56.04, 54.76, 53.08, 51.82, 42.02, 40.68, 38.01, 37.78,28.60, 28.30, 26.29, 23.33, 23.13, 22.53.
（五）制备目标产物7a：N-(2-(羟胺基)-2-氧代乙基)-4-((1R,3aR,3a1S,10aR)-2-(4-甲氧基苄基)十氢-1H,4H-吡啶并[3,2,1-ij][1,6]萘啶-1-基)丁酰胺
取盐酸羟胺4.67g（67mmol）溶于35mL甲醇中，冰水浴下缓慢加入氢氧化钾5.61g（100mmol），待完全溶解后于室温条件下反应1小时，反应结束过滤，所得滤液为新鲜制备的羟胺甲醇溶液。称取化合物6a 457.62 g（1.00mmol）置于25mL圆底烧瓶中，加入新鲜制备的羟胺甲醇溶液10mL，45℃搅拌反应3小时，反应结束后，减压蒸干溶剂，加入20mL水溶解，缓慢滴加乙酸溶液调节体系pH至中性，静置后白色固体析出，减压过滤，将滤饼烘干后得固体252.23mg，产率为55%。1H NMR (400 MHz, d 6-DMSO) δ 7.70 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.08(d, J = 8.9 Hz, 2H), 4.11 (s, 1H), 3.96 (s, 1H), 3.87 (s, 4H), 3.75 (s, 3H),3.63 (s, 1H), 3.24 (s, 1H), 3.03 (s, 1H), 2.71 (s, 1H), 2.62 (s, 1H), 2.55(s, 1H), 2.28 (d, J = 4.6 Hz, 4H), 2.04 (s, 2H), 1.95 (d, J = 0.8 Hz, 2H),1.71 (s, 1H), 1.69 – 1.61 (m, 5H), 1.61 – 1.36 (m, 12H). 13C NMR (150 MHz, d 6-DMSO) δ 174.71, 174.31, 159.24, 128.75, 127.56, 113.90, 66.82, 63.30, 60.49,56.04, 54.76, 53.08, 40.71, 40.68, 38.01, 37.78, 28.60, 28.30, 26.29, 23.33,23.13, 22.53. MS (ESI): m/z [M+H]+: 459.30.
化合物7b-f的制备方法参照实施例1。
实施例2
制备N-(2-((2-氨基苯基)氨基)-2-氧代乙基)-4-((1R,3aR,3a1S,10aS)-2-((4-氯苯基)磺酰基)十氢-1H,4H-吡啶并[3,2,1-ij][1,6]萘啶-1-基)丁酰胺（12a）
（一）制备中间体8a：甲基4-((1R,3aR,3a1S,10aS)-2-((4-氯苯基)磺酰基)十氢-1H,4H-吡啶并[3,2,1-ij][1,6]萘啶-1-基)丁酸酯
于单口烧瓶中加入50 mL二氯甲烷，将中间体3（2.81 g，10.00 mmol）、碳酸钾（13.82g，10.00 mmol）和对氯苯磺酰氯（3.17 g，15.00 mmol），室温条件下反应4小时，反应液经水洗和浓缩后，以二氯甲烷/甲醇（20/1）为洗脱剂，经柱层析分离得到白色固体3.87 g，收率85%。1H NMR (400 MHz, d 6-DMSO) δ 7.80 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.64 (d, J = 8.7 Hz,2H), 3.69 (t, J = 6.7 Hz, 1H), 3.58 (s, 3H), 3.48 (dd, J = 13.5, 4.3 Hz, 1H),2.81 – 2.70 (m, 4H), 2.51 (t, J = 12.6 Hz, 1H), 2.33 – 2.19 (m, 3H), 1.90 (q,J = 11.4 Hz, 1H), 1.74 – 0.98 (m, 14H).13C NMR (150 MHz, d 6-DMSO) δ 172.91,140.08, 137.24, 129.30, 128.38, 58.82, 57.22, 53.83, 51.10, 44.77, 44.64,37.87, 32.85, 28.83, 28.51, 25.84, 25.39, 24.39, 21.78, 18.46.
（二）制备中间体9a：4-((1R,3aR,3a1S,10aS)-2-((4-氯苯基)磺酰基)十氢-1H,4H-吡啶并[3,2,1-ij][1,6]萘啶-1-基)丁酸
操作与投料与实施例1制备中间体5a相同，柱层析得黄色固体，收率79%。1H NMR (400MHz, d 6-DMSO) δ 7.80 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.64 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 3.69 (t,J = 6.7 Hz, 1H), 3.48 (dd, J = 13.5, 4.3 Hz, 1H), 2.81 – 2.70 (m, 4H), 2.51(t, J = 12.6 Hz, 1H), 2.33 – 2.19 (m, 3H), 1.90 (q, J = 11.4 Hz, 1H), 1.74 –0.98 (m, 14H).13C NMR (150 MHz, d 6-DMSO) δ 172.91, 140.08, 137.24, 129.30,128.38, 58.82, 57.22, 53.83, 44.77, 44.64, 37.87, 32.85, 28.83, 28.51, 25.84,25.39, 24.39, 21.78, 18.46.
（三）制备中间体10a：甲基(4-((1R,3aR,3a1S,10aS)-2-((4-氯苯基)磺酰基)十氢-1H,4H-吡啶并[3,2,1-ij][1,6]萘啶-1-基)丁酰基)甘氨酸酯
操作与投料和实施例1制备中间体6a相同，柱层析得黄色油状物，收率69%。1H NMR(400 MHz, d 6-DMSO) δ 7.80 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.64 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.17(s, 2H), 3.68 (s, 3H), 3.63 (s, 1H), 3.24 (s, 1H), 3.03 (s, 1H), 2.71 (s,1H), 2.62 (s, 1H), 2.55 (s, 1H), 2.28 (d, J = 4.6 Hz, 4H), 2.04 (s, 2H), 1.95(d, J = 0.8 Hz, 2H), 1.71 (s, 1H), 1.69 – 1.61 (m, 5H), 1.61 – 1.36 (m, 12H).13C NMR (150 MHz, d 6-DMSO) δ 174.71, 170.73, 140.36, 139.69, 130.44, 129.52,66.82, 60.86, 53.08, 51.82, 48.91, 42.02, 40.87, 38.01, 36.03, 28.60, 28.30,26.29, 23.33, 23.13, 22.53.
（四）制备中间体11a：(4-((1R,3aR,3a1S,10aS)-2-((4-氯苯基)磺酰基)十氢-1H,4H-吡啶并 [3,2,1-ij][1,6]萘啶-1-基)丁酰基)甘氨酸
操作与投料与实施例1制备中间体5a相同，柱层析得黄色液体，收率72%。1H NMR (400MHz, d 6-DMSO) δ 7.80 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.64 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.17 (s,2H), 3.63 (s, 1H), 3.24 (s, 1H), 3.03 (s, 1H), 2.71 (s, 1H), 2.62 (s, 1H),2.55 (s, 1H), 2.28 (d, J = 4.6 Hz, 4H), 2.04 (s, 2H), 1.95 (d, J = 0.8 Hz,2H), 1.71 (s, 1H), 1.69 – 1.61 (m, 5H), 1.61 – 1.36 (m, 12H). 13C NMR (150MHz, d 6-DMSO) δ 174.71, 170.73, 140.36, 139.69, 130.44, 129.52, 66.82, 60.86,53.08, 48.91, 42.02, 40.87, 38.01, 36.03, 28.60, 28.30, 26.29, 23.33, 23.13,22.53.
（五）制备目标产物12a：N-(2-((2-氨基苯基)氨基)-2-氧代乙基)-4-((1R,3aR,3a1S,10aS)-2-((4-氯苯基)磺酰基)十氢-1H,4H-吡啶并[3,2,1-ij][1,6]萘啶-1-基)丁酰胺
中间体11a（74.71 mg，0.15 mmol）、邻苯二胺（20.00 mg，0.18 mmol）和HATU（70 mg，0.18 mmol）溶于5 mL的DMF中，滴加DIPEA（52 μL，0.3 mmol），室温条件下反应4小时后将反应液倒入水中，氯仿萃取，合并有机相，减压浓缩后经柱层析（二氯甲烷/甲醇=80/1）得到黄色油状物44.11 mg，收率50%。1H NMR (400 MHz, d 6-DMSO) δ 8.67 (s, 1H), 7.94 (s,1H), 7.80 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.65 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.60 (s, 1H), 7.25(s, 1H), 6.82 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 4.37 (d, J = 13.4 Hz, 3H), 4.30 (s, 1H),4.21 (s, 1H), 3.18 (s, 1H), 2.99 (s, 1H), 2.81 (s, 1H), 2.68 (s, 1H), 2.60(s, 1H), 2.56 (s, 1H), 2.52 (s, 1H), 2.32 (s, 1H), 2.23 (s, 3H), 2.04 (s,2H), 1.94 (s, 1H), 1.70 – 1.62 (m, 5H), 1.57 (d, J = 9.4 Hz, 3H), 1.51 – 1.45(m, 7H), 1.35 (d, J = 4.8 Hz, 2H).13C NMR (150 MHz, d 6-DMSO) δ 174.71, 167.18,142.25, 140.36, 139.69, 130.44, 129.52, 126.94, 125.57, 124.23, 118.05,116.77, 66.82, 60.86, 53.08, 48.91, 42.40, 40.87, 38.01, 36.03, 28.60, 28.30,26.29, 23.33, 23.13, 22.53. MS (ESI): m/z [M+H]+: 588.50.
化合物12b-c的制备方法参照实施例2。
实施例3：
制备4-(4-((1R,3aR,3a1S,10aR)-2-(4-氯苯甲酰基)十氢-1H,4H-吡啶并[3,2,1-ij][1,6]萘啶-1-基)丁酰胺)-N-羟基苯甲酰胺（18a）
（一）制备中间体13a：甲基 4-((1R,3aR,3a1S,10aR)-2-(4-氯苯甲酰基)十氢-1H,4H-吡啶并[3,2,1-ij][1,6]萘啶-1-基)丁酸酯
于单口烧瓶中加入50 mL二氯甲烷，将中间体3（2.81 g，10.00 mmol）、碳酸钾（13.82g，10.00 mmol）和对氯苯甲酰氯（市售）（2.62 g，15.00 mmol），室温条件下反应4小时，反应液经水洗和浓缩后，以二氯甲烷/甲醇（20/1）为洗脱剂，经柱层析分离得到白色固体3.56g，收率85%。1H NMR (400 MHz, d 6-DMSO) δ 7.80 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.64 (d, J =8.7 Hz, 2H), 3.69 (t, J = 6.7 Hz, 1H), 3.58 (s, 3H), 3.48 (dd, J = 13.5, 4.3Hz, 1H), 2.81 – 2.70 (m, 4H), 2.51 (t, J = 12.6 Hz, 1H), 2.33 – 2.19 (m, 3H),1.90 (q, J = 11.4 Hz, 1H), 1.74 – 0.98 (m, 14H).13C NMR (150 MHz, d 6-DMSO) δ172.91, 140.08, 137.24, 133.35, 129.30, 128.38, 58.82, 57.22, 53.83, 51.10,44.77, 44.64, 37.87, 32.85, 28.83, 28.51, 25.84, 25.39, 24.39, 21.78, 18.46.
（二）制备中间体14a：4-((1R,3aR,3a1S,10aR)-2-(4-氯苯甲酰基)十氢-1H,4H-吡啶并[3,2,1-ij][1,6]萘啶-1-基)丁酸
操作与投料与实施例1制备中间体5a相同，柱层析得黄色固体，收率72%。1H NMR (400MHz, d 6-DMSO) δ 7.80 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.64 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 3.69 (t,J = 6.7 Hz, 1H), 3.48 (dd, J = 13.5, 4.3 Hz, 1H), 2.81 – 2.70 (m, 4H), 2.51(t, J = 12.6 Hz, 1H), 2.33 – 2.19 (m, 3H), 1.90 (q, J = 11.4 Hz, 1H), 1.74 –0.98 (m, 14H).13C NMR (150 MHz, d 6-DMSO) δ 172.91, 140.08, 137.24, 133.35,129.30, 128.38, 58.82, 57.22, 53.83, 44.77, 44.64, 37.87, 32.85, 28.83,28.51, 25.84, 25.39, 24.39, 21.78, 18.46.
（三）制备中间体15a：叔丁基4-(4-((1R,3aR,3a1S,10aR)-2-(4-氯苯甲酰基)十氢-1H,4H-吡啶并[3,2,1-ij][1,6]萘啶-1-基)丁酰胺)苯甲酸酯
中间体14a（0.40 g，1 mmol）溶于5 mL的DMF中，加入对氨基苯甲酸叔丁酯（市售）（0.19g，1 mmol）、HATU（0.37 g，1 mmol）和DIPEA（0.24 g，2 mmol）室温反应4小时。反应后将反应液倒入30 mL水中，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂后经柱层析（石油醚/乙酸乙酯=1/5）得到黄色油状物0.29 g，收率51%。13C NMR (150 MHz, d 6-DMSO) δ173.85, 170.59, 165.57, 143.75, 135.93, 135.90, 131.73, 128.63, 128.25,123.02, 119.49, 81.96, 66.82, 60.28, 53.08, 47.49, 40.66, 37.62, 36.71,30.43, 28.41, 28.30, 26.29, 23.33, 23.13, 22.53. MS (ESI): m/z [M+H]+:580.59.
（四）制备中间体16a：4-(4-((1R,3aR,3a1S,10aR)-2-(4-氯苯甲酰基)十氢-1H,4H-吡啶并[3,2,1-ij][1,6]萘啶-1-基)丁酰胺)苯甲酸
称取580.17 mg（1.00mmol）的化合物15a置于25 mL圆底烧瓶中，加入5 mL二氯甲烷溶解，搅拌下缓慢滴加5 mL三氟乙酸，室温下反应3小时，反应完毕后，滴加饱和碳酸氢钠溶液，调节溶液pH至弱碱性，析出沉淀，过滤，滤饼干燥后得到黄色固体281.87，产率52%。
1H NMR (400 MHz, d 6-DMSO) δ 8.05 – 7.91 (m, 2H), 7.87 – 7.73 (m, 2H),7.80 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.64 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 3.18 (s, 1H), 2.88 (s,1H), 2.80 (d, J = 8.3 Hz, 3H), 2.51 (d, J = 48.3 Hz, 3H), 2.43 (s, 1H), 2.31(d, J = 11.1 Hz, 3H), 2.04 (s, 1H), 1.94 (s, 1H), 1.78 (s, 3H), 1.66 (d, J =8.4 Hz, 2H), 1.57 (dd, J = 12.9, 11.6 Hz, 5H), 1.51 – 1.39 (m, 6H). 13C NMR(150 MHz, d 6-DMSO) δ 173.85, 170.59, 169.34, 144.57, 135.93, 135.90, 130.50,128.63, 128.25, 128.21, 118.74, 66.82, 60.28, 53.08, 47.49, 40.66, 37.62,36.71, 30.43, 28.30, 26.29, 23.33, 23.13, 22.53.
（五）制备中间体17a：4-(4-((1R,3aR,3a1S,10aR)-2-(4-氯苯甲酰基)十氢-1H,4H-吡啶并[3,2,1-ij][1,6] 萘啶-1-基)丁酰胺)-N-(三苯甲基氧)苯甲酰胺
中间体16a（0.52 g，1 mmol）溶于5 mL的DMF中，加入O-三苯甲基羟胺（市售）（0.27 g，1mmol）、HATU（0.37 g，1 mmol）和DIPEA（0.24 g，2 mmol）室温反应4小时。反应后将反应液倒入30 mL水中，用氯仿萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂后经柱层析（二氯甲烷/甲醇=1/1）得到黄色固体0.41 g，收率53%。13C NMR (150 MHz, d 6-DMSO) δ 173.85,170.59, 167.60, 142.29, 142.03, 135.93, 135.90, 131.26, 129.24, 129.02,128.78, 128.63, 128.25, 123.93, 121.31, 93.27, 66.82, 60.28, 53.08, 47.49,40.66, 37.62, 36.71, 30.43, 28.30, 26.29, 23.33, 23.13, 22.53. MS (ESI): m/z[M+H]+: 781.52.
（五）制备目标产物18a：4-(4-((1R,3aR,3a1S,10aR)-2-(4-氯苯甲酰基)十氢-1H,4H-吡啶并[3,2,1-ij][1,6]萘啶-1-基)丁酰胺)-N-羟基苯甲酰胺
将中间体17a（78.14 mg，0.1 mmol）溶于10 mL的二氯甲烷中，0°C滴加三氟化硼乙醚200 μL，滴加完毕后恢复室温搅拌反应2小时。反应毕，浓缩反应液后加水15 mL，析出白色固体，过滤，滤饼干燥后得白色固体21.56 mg，收率40%。1H NMR (400 MHz, d 6-DMSO) δ7.78– 7.64 (m, 2H), 7.60 – 7.46 (m, 2H), 7.77 – 7.63 (m, 4H), 7.63 – 7.56 (m,1H), 3.20 (s, 1H), 2.88 (s, 1H), 2.80 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 2.55 (d, J = 10.0Hz, 2H), 2.45 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 2.04 (s, 1H), 1.94 (s, 1H), 1.77 – 1.66(m, 5H), 1.66 (s, 1H), 1.59 (t, J = 6.1 Hz, 4H), 1.54 (s, 1H), 1.51 – 1.43(m, 5H), 1.41 (s, 1H). 13C NMR (150 MHz, d 6-DMSO) δ 173.85, 170.59, 169.40,142.19, 135.93, 135.90, 130.57, 128.63, 128.25, 124.67, 121.60, 66.82, 60.28,53.08, 47.49, 40.66, 37.62, 36.71, 30.43, 28.30, 26.29, 23.33, 23.13, 22.53.MS (ESI): m/z [M+H]+: 539.29.
化合物18b-c的制备方法参照实施例3。
实施例4：
目标化合物的酶抑制活性
1. 目标化合物HDAC1酶抑制测试
1.1 实验材料：
HDAC1酶，缓冲液（137mM氯化钠，2.7mM氯化钾，1mM氯化镁，0.1mg/mL BSA，pH=8的Tris-HCl 25mM），HDAC substrate 3，胰蛋白酶，96孔黑色板。
1.2 实验方法：
（1）96孔板平衡至室温；
（2）用含有10% DMSO的缓冲液稀释待测化合物，化合物浓度依次为100μM，30μM，10μM，3μM，1μM，0.3μM，0.1μM，0.03μM，0.01μM，0.003μM；
（3）将11μL的HDAC1加入到400μL的缓冲液中，摇匀；
（4）向96孔板上的第2-11孔加入35μL配好的含有HDAC1酶的缓冲液，并依次加入5μL稀释好的不同浓度的化合物到对应的反应孔中，对于阴性对照（第1个孔）和空白对照孔（第11个孔），分别加入40μL和5μL的assay buffer；
（5）向所有反应孔中加入100μM的HDAC substrate 5μL和0.5mg/mL的胰蛋白酶5μL，37°C孵化30分钟后读数。
（6）依据公式计算抑制率：抑制率=（100%活性孔-样品孔）/100%活性孔*100，在GraphPad软件中将酶活性对化合物浓度的曲线进行拟合，求出化合物的IC50值；
表2. 目标化合物对HDAC1的抑制活性
化合物 IC<sub>50 </sub>(μM)<sup>a</sup> 化合物 IC<sub>50 </sub>(μM)<sup>a</sup>
7a 0.083 7f 0.019
7b 0.020 12a 0.049
7c 0.055 12b 0.035
7d 0.022 18a 0.179
7e 0.028 SAHA 0.031
a表中数值为三次试验的平均值
SAHA商品名为Zolinza，通用名为Vorinostat，为美国食品药品监督管理局（FDA）于2006年批准上市的组蛋白去乙酰化酶抑制剂。
实验结果表明，这些化合物都表现出良好的HDAC1抑制活性，其中化合物7b（IC50=0.020 μM）和7f（IC50=0.019 μM）表现出优于阳性对照药SAHA（IC50=0.031 μM）的HDAC1抑制活性。
2. Top1介导的DNA解螺旋实验
2.1 实验材料：
小牛胸腺DNA拓扑异构酶Ⅰ，负超螺旋DNA质粒pBR322，琼脂糖，二甲基亚砜，10×buffer缓冲液，0.1%BSA和溴乙锭。
2.2 实验仪器
PowerPac电泳仪，Sub-Cell Model 96电泳槽和Gel Doc EZ全自动凝胶成像系统。
2.3 实验方法
a）用1×TAE溶液配制成浓度为0.8%的琼脂糖凝胶。
b）依次向1.5mL样品管中加入10μL水，2μL buffer，0.1%BSA，Top1 0.5U，DNA 0.5μL，DMSO溶解的不同浓度待测化合物溶液0.2μL，定容到20μL。
c）将样品管放入37°C水浴中，孵化15分钟。
d）加入3.5μL 6×loading buffer至样品管中。
e）110V电泳40-50分钟，用0.5μg/mL的EtBr染色15分钟，凝胶成像系统观察电泳结果。
实验结果表明（如图1），化合物5b、5c、5d、5e和8a在100μM的浓度下均表现出很强的Top1抑制活性。
实施例5
目标化合物的体外抗肿瘤活性测试（MTT法）
1. 实验材料
MTT，PRMI1640培养基，胎牛血清，96孔板，CO2恒温培养箱，BIO-TEK Uquant多功能酶标仪，人乳腺癌细胞（MCF-7）、人肺癌细胞（A549）和人肝癌细胞（Hu-7），阳性对照药SAHA。
2. 实验方法
A）接种细胞，用含10%胎牛血清的培养液配成单个细胞悬液，以每孔5000个细胞接种到96孔板，每孔体积100μL，培养过夜。
B）待测化合物溶液的配制，在无菌台中，将化合物的DMSO储备液以培养液稀释成待测5个浓度，相邻浓度之间为两倍稀释。
C）将不同浓度的化合物溶液加入已经培养过夜的96孔板中，每孔加入100μL，每个浓度加3个复孔。周围由于具有边缘效应，易染菌，因此不加细胞，不加化合物，而加100μL的培养液用作空白。另设置100%孔，即加入细胞和不含化合物的培养液100μL，在37°C恒温培养箱中孵育48小时。
D）染色，向96孔板中加入10μLMTT溶液（5mg/mL，用PBS配制）染色，孵育4小时后，2500rps离心10分钟，然后用排枪将培养液从孔中吸出，，加入150μLDMSO，在震荡板震荡5-10分钟，使甲瓒充分溶解，用酶标仪测定570nm每孔的OD值。
抑制率（%）=（100%孔平均OD值－化合物孔平均OD值）/（100%孔平均OD值－空白孔平均OD值）×100%。根据各个浓度的抑制率值，进行线性回归，算出抑制细胞生长50%的药物浓度，即IC50。
实验结果（表3）显示：这些多靶点目标化合物具有中等以上的抗肿瘤细胞增殖活性，其IC50值在1.01-26.81 μM之间，对乳腺癌细胞株MCF-7和肝癌细胞株Hu-7的抗肿瘤活性优于肺癌细胞株A549。对乳腺癌细胞株MCF-7来说，化合物7b（IC50=1.01 μM）和7e（IC50=1.05 μM）是活性最好的潜力化合物。其中，化合物7a-f的连接子基团的碳链长度为固定的6个碳原子，其体外抗肿瘤活性明显优于连接子含苯环的化合物12a-b和化合物18a。另外，7a-f具有相同的结构骨架，苯环上连接吸电子取代基的化合物，其体外抗肿瘤活性优于苯环上连接供电子取代基的化合物。
表3. 目标化合物体外抗肿瘤细胞增殖活性结果
Figure DEST_PATH_IMAGE012
此外，优选化合物7b和7e对MCF-7的耐阿霉素细胞株MCF-7/AMD进行体外细胞毒活性测试，见表4。实验结果显示，相对于野生型细胞株，化合物7b和7e对耐药细胞株仍具有相当的抗增殖活性，具有克服阿霉素临床耐药问题的潜力，具有深入的研究价值。
表4. 优选化合物对耐药细胞MCF-7/AMD的体外抗增殖活性
Figure DEST_PATH_IMAGE014
实施例6
目标化合物体内抗肿瘤效果
根据以上实验结果，选择人乳腺癌细胞株MCF-7裸鼠移植瘤模型对化合物7b和7e的体内抗肿瘤活性进行了测试，给药剂量为80mg/kg，腹腔注射每天给药两次，连续给药14天。结果显示（表5），化合物7b和7e均表现出优秀的体内抑制活性，化合物7b和 7e的体内抑瘤率分别为65.59%和78.49%，显著优于相同剂量下的阳性药SAHA对照组（44.09%）。此外，在给药期间，并未发现小鼠体重明显变化（图2），说明化合物7e的体内毒性较低，有进一步研究的价值。
表5. 化合物7b、7e和SAHA对MCF-7裸鼠移植瘤的疗效（
Figure DEST_PATH_IMAGE016
）
Figure DEST_PATH_IMAGE018
注：*为与对照组相比较，P<0.01
实施例7
以7b和7e作为活性成分，加入药学可接收的辅料按常规方法可制成各种规格的液体注射剂。
7b和7e的给药途径包括多种，如注射给药，腔内给药等。
（1）注射剂的制备：
7b和7e 200 mg，甘露醇700 mg，PEG3000 10mg，蒸馏水100 ml，使pH值为7.0过滤滤液浓度为3mg/ml，按每安瓶2毫升分装，冷冻干燥后即得注射剂。
（2）片剂的制备：
7b和7e 10 mg ，微晶纤维素 35 mg，淀粉 45 mg，聚乙烯吡咯烷酮 4 mg，羧甲基淀粉钠盐4.5 mg，硬脂酸镁0.5 mg，滑石粉1 mg；将7b和7e活性成分，淀粉和纤维素过筛，并充分混合，将聚乙烯吡咯烷酮溶液与上述的粉混合，过筛，制得湿颗粒于50℃干燥，将羧甲基淀粉钠盐，硬脂酸镁和滑石粉预先过筛，然后加入到上述的颗粒中压片。
（3）胶囊的制备
7b和7e 10 mg，活性成分辅料分别过100目筛，称取处方量的主药和辅料充分混合，加入羟丙甲纤维素溶液适量制软材，过24目筛，制得湿颗粒于50℃烘箱中干燥约2小时，将硬脂酸镁和滑石粉与颗粒混合均匀，整粒，测定中间体含量，用2号胶囊灌装。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于熟悉本领域的技术人员，在不违背本发明创造精神的前提下，还可以做出若干等同的变型或替换，这些等同的变型或替换也应视为本发明的保护范围。

Claims (9)

1.一类喹诺里西啶类衍生物，具有通式（Ⅰ）所示的结构，以及其光学异构体，非对映异构体和消旋体混合物，其药学上可接受的盐；
Figure DEST_PATH_IMAGE001
其中：
5位碳原子的立体构型为R-或者S-构型；
A为带有取代基的芳香基、带有取代基的杂芳基或带有取代基的芳酰基；
X为羰基、磷酰基、亚磺酰基、磺酰基、苯基、杂环、1至4个碳原子的烷基或杂烷基、1至4个碳原子的烷基或杂烷基与苯基连接的基团、1至4个碳原子的烷基或杂烷基与杂环连接的基团，1至4个碳原子的饱和或不饱和直链烷基或杂烷基、1至4个碳原子的烷基或杂烷基与酰胺键连接的基团、苯基与含酰胺键烷烃链连接的基团、苯基；
Y为苯基、杂环、1至6个碳原子的烷基、1至6个碳原子的烷基与苯基连接的基团、1至6个碳原子的烷基与杂环连接的基团、1至6个碳原子的饱和或不饱和直链烷基或苯基；
Z为羟基或2-氨基苯基；
“药学上可接受的盐”是指式（Ⅰ）化合物具有疗效且无毒的盐形式，
上述喹诺里西啶类衍生物及其药学上可接受的盐中，所述的药学上可接受的盐不含结晶水，或含一个或一个以上结晶水。
2.权利要求1所述一类喹诺里西啶类衍生物典型的化合物为：
化合物7a：N-(2-(羟胺基)-2-氧代乙基)-4-((1R,3aR,3a1S,10aR)-2-(4-甲氧基苄基)十氢-1H,4H-吡啶并[3,2,1-ij][1,6]萘啶-1-基)丁酰胺；
化合物7b：N-(2-(羟胺基)-2-氧代乙基)-4-((1R,3aR,3a1S,10aR)-2-(4-(三氟甲基)苄基)十氢-1H,4H-吡啶并[3,2,1-ij][1,6]萘啶-1-基)丁酰胺；
化合物7c：N-(2-(羟胺基)-2-氧代乙基)-4-((1R,3aR,3a1S,10aR)-2-(4-甲基苄基)十氢-1H,4H-吡啶并[3,2,1-ij][1,6]萘啶-1-基)丁酰胺；
化合物7d：4-((1R,3aR,3a1S,10aR)-2-苄基十氢-1H,4H-吡啶并[3,2,1-ij][1,6]萘啶-1-基)-N-(2-(羟胺基)-2-氧代乙基)丁酰胺；
化合物7e：4-((1R,3aR,3a1S,10aR)-2-(4-氟苄基)十氢-1H,4H-吡啶并[3,2,1-ij][1,6]萘啶-1-基)-N-(2-(羟胺基)-2-氧代乙基)丁酰胺；
化合物7f：4-((1R,3aR,3a1S,10aR)-2-(4-氯苄基)十氢-1H,4H-吡啶并[3,2,1-ij][1,6]萘啶-1-基)-N-(2-(羟胺基)-2-氧代乙基)丁酰胺；
化合物12a：N-(2-((2-氨基苯基)氨基)-2-氧代乙基)-4-((1R,3aR,3a1S,10aS)-2-((4-氯苯基)磺酰基)十氢-1H,4H-吡啶并[3,2,1-ij][1,6]萘啶-1-基)丁酰胺；
化合物12b：N-(2-((2-氨基苯基)氨基)-2-氧代乙基)-4-((1R,3aR,3a1S,10aS)-2-(苯基磺酰基)十氢-1H,4H-吡啶并[3,2,1-ij][1,6]萘啶-1-基)丁酰胺；
化合物12c：N-(2-((2-氨基苯基)氨基)-2-氧代乙基)-4-((1R,3aR,3a1S,10aS)-2-((2-氟苯基)磺酰基)十氢-1H,4H-吡啶并[3,2,1-ij][1,6]萘啶-1-基)丁酰胺；
化合物18a：4-(4-((1R,3aR,3a1S,10aR)-2-(4-氯苯甲酰基)十氢-1H,4H-吡啶并[3,2,1-ij][1,6]萘啶-1-基)丁酰胺)-N-羟基苯甲酰胺；
化合物18b：4-(4-((1R,3aR,3a1S,10aR)-2-苯甲酰基十氢-1H,4H-吡啶并[3,2,1-ij][1,6]萘啶-1-基)丁酰胺)-N-羟基苯甲酰胺；
化合物18c：N-羟基-4-(4-((1R,3aR,3a1S,10aR)-2-(3-甲基苯甲酰基)十氢-1H,4H-吡啶并[3,2,1-ij][1,6]萘啶-1-基)丁酰胺)苯甲酰胺。
3.权利要求1或2所述喹诺里西啶类衍生物及其药学上可接受的盐在制备治疗基因表达异常而引起疾病的药物中的应用。
4.权利要求3所述的应用，其中治疗基因表达异常而引起疾病包括：肿瘤、内分泌紊乱、免疫系统疾病、遗传病或神经系统疾病。
5.权利要求4所述的应用，其中所述的肿瘤指的是：肝癌、肺癌、乳腺癌、白血病。
6.权利要求1或2所述喹诺里西啶类衍生物及其药学上可接受的盐在制备抗肿瘤药物应用中，所述的抗肿瘤药物是双靶点抗肿瘤药物，所述靶点是Top1和HDAC两靶点。
7.权利要求1或2所述喹诺里西啶类衍生物及其药学上可接受的盐在制备抑制剂中的应用，所述抑制剂为：
a）Top1抑制剂、或
b）HDAC抑制剂、或
c）Top1和HDAC双靶点抑制剂。
8.权利要求1或2所述喹诺里西啶类衍生物及其药学上可接受的盐的药物组合物，其特征在于包含治疗有效剂量的一种或多种如上所述的喹诺里西啶类衍生物或其药学上可接受的盐、赋形剂、载体或稀释剂。
9.权利要求1或2所述喹诺里西啶类衍生物及其药学上可接受的盐的制备方法：
反应流程通法一：化合物7a-f的合成
Figure 694409DEST_PATH_IMAGE002
试剂和条件：（a）氢氧化钠，水，回流，2小时；（b）二氯亚砜，甲醇，0℃，4小时；（c）三乙酰氧基硼氢化钠，1, 2-二氯乙烷，回流，2小时；（d）氢氧化锂，四氢呋喃，水，室温，4小时；（e）2-氨基乙酸甲酯，DIPEA，HATU，N, N-二甲基甲酰胺，4小时；（f）盐酸羟胺，氢氧化钾，无水甲醇，45℃，3小时；
以槐定碱（1）为起始原料，先后经开环和酯化反应，得到关键中间体3，中间体3和各种取代的苯甲醛经还原胺化反应得到苄基取代的中间体4，中间体4再在碱性条件下水解得到含羧基的化合物5，化合物5和2-氨基乙酸甲酯在HATU/DIPEA中发生缩合反应，最后在羟胺溶液中经过氨化反应得到产物7a-f；
反应流程通法二：化合物12a-d的合成
Figure DEST_PATH_IMAGE003
试剂和条件：（a）碳酸钾，二氯甲烷，室温，4小时；（b）氢氧化锂，四氢呋喃，水，回流，4小时；（c）2-氨基乙酸甲酯，DIPEA，HATU，N, N-二甲基甲酰胺，室温，4小时；（d）氢氧化锂，四氢呋喃，水，回流，4小时；（e）邻苯二胺，DIPEA，HATU，N, N-二甲基甲酰胺，室温，4小时；
以二氯甲烷为溶剂，三乙胺作碱，化合物3在室温条件下与不同取代的苯磺酰氯反应，得到化合物8a-c；在氢氧化锂作用下，化合物8a-c经酯水解得到中间体9a-c；9a-c经缩合和再水解，得到侧链延长化的羧酸化合物11a-c；最后，化合物11a-c在HATU/DIPEA条件下与邻苯二胺缩合得到目标产物12a-c；
反应流程通法三：化合物18a-c的合成
Figure 972068DEST_PATH_IMAGE004
试剂和条件：（a）碳酸钾，二氯甲烷，室温，4小时；（b）氢氧化锂，四氢呋喃，水，回流，4小时；c）对氨基苯甲酸叔丁酯，DIPEA，HATU，N, N-二甲基甲酰胺，室温，4小时；（d）三氟乙酸，二氯甲烷，室温，3小时；（e）O-三苯甲基羟胺，DIPEA，HATU，N, N-二甲基甲酰胺，室温，4小时；（f）三氟化硼乙醚，二氯甲烷，室温，2小时；
以二氯甲烷为溶剂，三乙胺作碱，化合物3在室温条件下与不同取代的苯甲酰氯反应，得到化合物13a-c；在氢氧化锂作用下，化合物13a-c经酯水解得到中间体14a-c；化合物14a-c与对氨基苯甲酸叔丁酯经缩合和脱叔丁基反应，得到中间体16a-c；羧酸16a-c与O-三苯甲基羟胺缩合得到中间体17a-c，再经脱保护得到目标产物18a-c。
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