CN111729087A - 一种选择性β2受体激动剂的脂质修饰物及其制备方法与用途 - Google Patents
一种选择性β2受体激动剂的脂质修饰物及其制备方法与用途 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种选择性β2受体激动剂的脂质修饰物，包括选择性β2受体激动剂和磷脂，所述选择性β2受体激动剂为硫酸特布他林。制备方法包括：(1)选择性β2受体激动剂脂质修饰物的制备；(2)选择性β2受体激动剂脂质修饰物的纯化；还公开了将该脂质修饰物作为中间体用于制备药物剂型的应用。其优点在于，改善药物的亲脂性，增强其与体内细胞的亲和力，增强药物作用时的生物利用度，从而使后续制得的制剂生物利用度高，起效迅速并减少全身性不良反应。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及预防和缓解呼吸道疾病的选择性β2受体激动剂的脂质修饰物及其制备方法与用途。
背景技术
哮喘是一种常见的多发的呼吸道疾病。我国哮喘患病人数多，且儿童发病也较为常见，是一种严重危害人体身心健康，降低生活质量的一种疾病。这种疾病难以得到根治，临床上多以保守治疗为主。近年来，随着空气质量污染的加重和人们运动能力的减弱，使得哮喘发病率呈逐渐上升趋势，因此治疗哮喘刻不容缓。
β2受体激动剂是一类能够激动分布在气道平滑肌上的β2受体产生支气管扩张作用的哮喘治疗药物。这类药物属于支气管扩张药，是哮喘急性发作(气道痉挛)的首选药物，能够迅速改善哮喘急性发作时的呼吸困难、咳嗽等的症状。按照药物对β2受体选择性的不同可以分为非选择性β受体激动剂，如异丙肾上腺素、肾上腺素；以及选择性β2受体激动剂，如沙丁胺醇、沙美特罗等。选择性β2受体激动剂按药效的持续时间又可分为短效(作用维持4～6小时)和长效(作用维持12小时)β2受体激动剂。短效β2受体激动剂又可分为速效(数分钟起效)和缓慢起效(半小时起效)两种。近年来推荐联合吸入糖皮质激素和长效β2受体激动剂治疗哮喘。这两者具有协同的抗炎和平喘作用，可获得相当于(或优于)应用加倍剂量吸入型糖皮质激素时的疗效，并可增加患者的依从性、减少较大剂量糖皮质激素引起的不良反应，尤其适合于中、重度持续哮喘患者的长期治疗。
硫酸特布他林，英文名Terbutaline Sulfate，化学名(±)-α-[(叔丁氨基)甲基]-3,5-二羟基苯甲醇硫酸盐(2:1)，分子式为(C12H19NO3)2·H2SO4，分子量为548.66，结构式如下。本品为白色或类白色的结晶性粉末，无臭，或微有醋酸味，遇光后渐变色，在水中易溶，在甲醇中微溶，在三氯甲烷中几乎不溶。口服受肝脏首过效应的影响，生物利用度仅为15％±6％，约30min出现平喘作用，有效血浆浓度为3μg/ml，血浆蛋白结合率为25％，稳态分布容积为1.6L/kg，小儿为(1.57±0.19)L/kg。血浆药物浓度达峰时间为2～4h，作用持续4～7h。皮下注射后5～15min生效，0.5～1h作用达高峰，持续1.5～4h。气雾吸入经5～15min起效，0.5～1h达最大效应，作用持续4h。本药在各组织中浓度因给药途径而异。因其具有亲水性，故静脉注射或口服后，组织器官浓度稍低于血药浓度，血浆蛋白结合率25％。气雾剂吸入后，肺部浓度较高及维持时间较长，经弥散入血流，肺/血浆中浓度比值大约相同。静脉注射4h后，心/血浆浓度比值大约相同。静脉注射5min后，尿浓度可超过血药浓度。药物不易透过血-脑脊液屏障，几乎不影响中枢神经系统。本药可透过胎盘，也可进入乳腺。肌肉中药物浓度较高，肌肉/血浆药浓度比值为4.6。在体内，部分在肝脏代谢，其余以原形由尿液排出。12h内排泄30％，72h排泄40％。胃肠外给药后尿内排泄90％以上，其中66％为原形药物。平均人体清除率每分钟3.0ml/kg。血浆半衰期平均为12h，哮喘患者血浆半衰期为(3.6±0.3)h。
硫酸特布他林在化学结构上极性很强，水溶性非常好，这种结构特点使得硫酸特布他林的膜透过性差，导致给药时生物利用度低，加之其在胃肠道中易被各种消化酶分解，又进一步限制了口服制剂的开发。
发明内容
为解决现有技术中选择性β2受体激动剂，主要指硫酸特布他林的片剂生物利用度低的缺陷，本发明公开了一种选择性β2受体激动剂的脂质修饰物及其制备方法与用途，实现的目的为利用这种脂质修饰物，可制成片剂，达到显著提高其生物利用度；也可制成干粉吸入剂，直达作用部位，起效迅速并减少全身性不良反应；也可以此为中间体制备成脂质体、纳米粒等纳米给药系统，为后续制剂的加工成型提供更易操作的中间体。
为了实现上述目的，本发明提供的技术方案为，本发明提供的一种选择性β2受体激动剂的脂质修饰物，该脂质修饰物包括选择性β2受体激动剂和磷脂，所述选择性β2受体激动剂为硫酸特布他林。
进一步的，选择性β2受体激动剂与磷脂的重量比为1∶0.5～50。
进一步的，所述磷脂为大豆卵磷脂、蛋黄卵磷脂、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰丝氨酸、鞘磷脂、磷脂酰甘油、磷脂酰肌醇、氢化大豆卵磷脂中的一种或一种以上的混合物。
磷脂是一类含磷的脂质类物质，是动植物细胞膜、核膜和类脂膜的基本成分。它不是单一的物质，主要是由为磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰肌醇、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰甘油、二磷脂酰甘油等成分组成。我们通常所说的大豆磷脂就是一种混合磷脂，主要由磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺和磷脂酰肌醇等组成；而卵磷脂的主要成分是磷脂酰胆碱和不饱和脂肪酸；其主要成分为磷脂酰乙醇胺。
磷脂具有极性基团磷酸酯基(亲水头部)和非极性脂肪酸链(疏水尾部)而表现双亲性。但由于带有两条较长的脂肪链，亲脂性大于亲水性；当磷脂的极性部分与本发明的种选择性β2受体激动剂药物分子通过电荷作用形成脂质修饰物，又称为磷脂复合物。其形成机理是磷脂中磷原子上羟基中的氧原子有较强的得电子倾向，而磷脂酰胆碱基团中氮原子有较强的失电子倾向，因此在一定条件下可与本发明选择性β2受体激动剂的药物复合而形成复合物。复合后其电荷被中和，两者极性均降低，被包裹的药物分子与磷脂脂肪链间的范德华力增强；此外，由于药物分子与磷脂发生作用后，彼此被固定，抑制了分子间及分子内键的自由转动；同时，药物分子插入磷脂分子中，使得磷脂的两条长脂肪链间的有序性降低。因此，可自由转动的两条长脂肪链将被固定的磷脂极性端及药物包裹起来形成一个具有亲脂性表面的微小球囊状结构。有利于增强药物分子的亲脂性，增强与细胞膜的亲和力，促进药物吸收，降低药物不良反应，增加药物在体内作用时的生物利用度。
目前全球市场上的选择性β2肾上腺素受体激动剂的剂型主要包括片剂、注射剂、吸入制剂等剂型。口服制剂主要为片剂，由于片剂制备的特点，一般会有不能直达作用部位，崩解时间长，起效慢，生物利用度较低(沙丁胺醇口服生物利用度仅30％，而盐酸特布他林更低，只有10％～20％)等缺点，从而影响药效的充分发挥；注射剂虽然起效快，但有副作用大，引起药物过敏等风险；目前临床上最常用的给药方式为吸入给药，包括气雾剂、喷雾剂和干粉吸入剂(粉雾剂)等，也可以将药物溶液经雾化泵雾化后再吸入，其特点是直达作用部位-支气管和肺部，具有吸收快、起效快、疗效持久、生物利用度高，胃肠道毒副作用低，刺激性低，全身性不良反应少等优点，更适合低龄儿童和高龄老人等患者。采用本发明的这种脂质修饰物，可以将其作为中间体用于制备药物剂型，例如硫酸特布他林的片剂或吸入剂或胶囊剂或给药系统，给药系统例如为靶向给药系统或纳米给药系统，采用本发明的这种中间体，可以很好地改善药物的亲脂性，增强其与体内细胞的亲和力，增强药物作用时的生物利用度，从而使后续制得的制剂生物利用度高，起效迅速并减少全身性不良反应。
本发明还提供了制备所述脂质修饰物的方法，包括如下步骤：
(1)选择性β2受体激动剂脂质修饰物的制备：
a、取选择性β2受体激动剂以及相当于选择性β2受体激动剂重量0.5～50倍的磷脂；
b、加入初溶剂，所用初溶剂的用量为使选择性β2受体激动剂的反应浓度为0.5～20mg/ml；
c、于10～65℃条件下恒温磁力搅拌回流0.5～4h得反应液；
d、将上述反应液先减压旋转蒸发成膜，再冷冻干燥或减压干燥，得选择性β2受体激动剂脂质修饰物脂膜粗品，减压旋转蒸发的压力为0.09mPa-0.1mPa，温度为45℃-50℃；减压干燥的温度为70℃-80℃，压力为0.09mPa-0.1mPa，时间为6-8h；
(2)选择性β2受体激动剂脂质修饰物的纯化：
a、向上述步骤(1)制备得到的选择性β2受体激动剂脂质修饰物脂膜粗品加入复溶剂，使其充分分散得分散液，复溶剂与β2受体激动剂的质量比为3-8:0.01；
b、将上述分散液过滤，取其滤液先减压旋转蒸发成膜，再次冷冻干燥或减压干燥，即得选择性β2受体激动剂脂质修饰物精品，减压旋转蒸发的压力为0.09mPa-0.1mPa，温度为45℃-50℃，减压干燥的温度为70℃-80℃，压力为0.09mPa-0.1mPa，时间为6-8h。
进一步的，所述步骤(1)中初溶剂为纯化水、氯仿、二氯甲烷、正己烷、乙醇、甲醇、四氢呋喃、乙酸乙酯、丙酮中的一种或一种以上的混合溶剂。
进一步的，所述步骤(2)中复溶剂为乙醚、氯仿、乙醇、甲醇、二氯甲烷、乙酸乙酯中的一种或一种以上的混合溶剂。复溶过滤纯化的机理在于选择性β2受体激动剂与脂质复合后形成的脂质修饰物能够或易溶于所选择的复溶剂中，而选择性β2受体激动剂在这些复溶剂中难溶或不溶或溶解度极低，经过复溶后，游离的未被复合的选择性β2受体激动剂会形成沉淀析出，过滤后除去游离药物即得脂质修饰物的溶液，除去溶剂后得到脂质修饰物精品。
本发明采用上述技术方案，所具有的有益效果：
1、提高了药物的亲脂性，增强了药物作用时的膜透过性，提高药物的生物利用度。
2、增强了选择性β2受体激动剂在油相中的溶解度，便于后续制剂，特别是脂质体和纳米粒的加工成型。
附图说明
图1本发明选择性β2受体激动剂的脂质修饰复合物与主药硫酸特布他林单品对照品的色谱图；
图2为硫酸特布他林单品紫外扫描图谱；
图3为大豆卵磷脂单品紫外扫描图谱；
图4为硫酸特布他林与大豆卵磷脂物理混合物紫外扫描图谱；
图5为硫酸特布他林与大豆卵磷脂修饰物紫外扫描图谱；
图6为选择性β2受体激动剂差示扫描量热图；
图7为选择性β2受体激动剂和磷脂物理混合物差示扫描量热图；
图8为选择性β2受体激动剂和磷脂修饰物差示扫描量热图。
具体实施方式
下面通过具体的实施例对本发明做进一步的详细描述。
实施例一：本发明提供的一种选择性β2受体激动剂的脂质修饰物，包括选择性β2受体激动剂和磷脂，所述选择性β2受体激动剂为硫酸特布他林，选择性β2受体激动剂与磷脂的重量比为1∶0.5。磷脂是大豆卵磷脂和蛋黄卵磷脂，两者可以按照任意质量比混合。
制备所述脂质修饰物的方法，包括：(1)选择性β2受体激动剂脂质修饰物的制备：
a、取选择性β2受体激动剂以及相当于选择性β2受体激动剂重量0.5倍的磷脂；
b、加入初溶剂，所用初溶剂的用量为使选择性β2受体激动剂的反应浓度为0.5mg/ml；
c、于10℃条件下恒温磁力搅拌回流4h得反应液；
d、将上述反应液先减压旋转蒸发成膜，再冷冻干燥，得选择性β2受体激动剂脂质修饰物脂膜粗品，减压旋转蒸发的压力为0.09mPa，温度为45℃；
(2)选择性β2受体激动剂脂质修饰物的纯化：
a、向上述步骤(1)制备得到的选择性β2受体激动剂脂质修饰物脂膜粗品加入复溶剂，使其充分分散得分散液，复溶剂与β2受体激动剂的质量比为3:0.01；
b、将上述分散液过滤，取其滤液先减压旋转蒸发成膜，再次冷冻干燥，即得选择性β2受体激动剂脂质修饰物精品，减压旋转蒸发的压力为0.09mPa，温度为45℃。
进一步的，所述步骤(1)中初溶剂为纯化水，所述步骤(2)中复溶剂为乙醚、氯仿，两者可以按照任何质量比混合。
本发明所制备的选择性β2受体激动剂的脂质修饰物，可以作为有效成分与药学上可以接受的其他药物辅料一起制备适合临床给药的任何给药形式。其中所述药学上可以接受的其它药用辅料包括纤维素衍生物、淀粉类、水、各种醇、磷脂、胆固醇、环糊精、乳化剂、高分子聚合物等。采用现有技术制成片剂、胶囊、吸入剂、给药系统的方法，将本发明的脂质修饰物作为制备药剂的中间体，例如与玉米淀粉、水乳糖、微晶纤维素适量，充分混合均匀，将混粉投入高剪切湿法制粒锅加入黏合剂8％淀粉浆(或HPMC乙醇水溶液/或HPC乙醇水溶液)制粒，湿颗粒用沸腾干燥锅快速干燥至水分4％以下；干颗粒加入崩解剂羧甲基纤维素钠(或羧甲基淀粉钠/或交联羧甲基纤维素钠/或交联PVP/或L-HPC)4％和润滑剂硬脂酸镁0.5％，用旋转压片机压制成片，即得。
本发明所制备得到脂质修饰物是一种复合物，而不是新的化合物。高效液相色谱法测定结果显示：脂质修饰物与选择性β2受体激动剂具有相同的保留时间，如图1所示。
紫外扫描结果显示：如图2、图3、图4、图5所示，API和磷脂的最大吸收波长分别为276nm和212nm，在物理混合物和脂质修饰物中，两者的特征吸收峰依然存在，没有出现新的吸收峰，且两个光谱图形状相似。这说明形成脂质修饰物后，两种化合物的发色团结构均未发生改变，即没有生成新的化合物。
此外，脂质修饰物与选择性β2受体激动剂和磷脂的物理混合物在差示扫描量热图中存在明显差别：API在266.31℃有一放热峰(参照图6所示)；API和磷脂的物理混合物中两者的特征放热峰依然存在，一个是在262.57℃，一个是294.05(参照图7所示)；而脂质修饰物中磷脂在294.05℃的特征峰消失(参照图8所示)，可能原因是API分子与磷脂分子极性端结合，以分子形式高度分散于磷脂分子中，从而形成了新的物相。
实施例二：本发明提供的一种选择性β2受体激动剂的脂质修饰物，包括选择性β2受体激动剂和磷脂，所述选择性β2受体激动剂为硫酸特布他林，选择性β2受体激动剂与磷脂的重量比为1∶50。磷脂是磷脂酰乙醇胺、磷脂酰丝氨酸，两者可以按照任意质量比混合。
制备所述脂质修饰物的方法，包括：(1)选择性β2受体激动剂脂质修饰物的制备：
a、取选择性β2受体激动剂以及相当于选择性β2受体激动剂重量50倍的磷脂；
b、加入初溶剂，所用初溶剂的用量为使选择性β2受体激动剂的反应浓度为20mg/ml；
c、于65℃条件下恒温磁力搅拌回流0.5h得反应液；
d、将上述反应液先减压旋转蒸发成膜，再减压干燥，得选择性β2受体激动剂脂质修饰物脂膜粗品，减压旋转蒸发的压力为0.1mPa，温度为50℃；减压干燥的温度为70℃，压力为0.09mPa，时间为8h；减压旋转蒸发蒸干即可，减压干燥一般要求是用减压干燥箱，在盘子下面加五氧化二磷或者硅胶做吸水剂进行操作；
(2)选择性β2受体激动剂脂质修饰物的纯化：
a、向上述步骤(1)制备得到的选择性β2受体激动剂脂质修饰物脂膜粗品加入复溶剂，使其充分分散得分散液，复溶剂与β2受体激动剂的质量比为8:0.01；
b、将上述分散液过滤，取其滤液先减压旋转蒸发成膜，减压干燥，即得选择性β2受体激动剂脂质修饰物精品，减压旋转蒸发的压力为0.1mPa，温度为50℃，减压干燥的温度为70℃，压力为0.09mPa，时间为8h。
进一步的，所述步骤(1)中初溶剂为氯仿、二氯甲烷，两者可以按照任意质量比混合，所述步骤(2)中复溶剂为乙醇、甲醇，两者可以按照任何质量比混合。
本发明所制备的选择性β2受体激动剂的脂质修饰物，可以作为有效成分与药学上可以接受的其他药物辅料一起制备适合临床给药的任何给药形式。其中所述药学上可以接受的其它药用辅料包括纤维素衍生物、淀粉类、水、各种醇、磷脂、胆固醇、环糊精、乳化剂、高分子聚合物等。采用现有技术制成片剂、胶囊、吸入剂、给药系统的方法，将本发明的脂质修饰物作为制备药剂的中间体。本发明中磷脂的具体种类选择、选择性β2受体激动剂和磷脂的重量比，以及制备方法中的些微差别不会使本发明最终得到的脂质修饰物在色谱方面、吸放热特性上产生差别，本发明得到的脂质修饰物色谱数据、吸放热特性以实施例一为示例，故不再每个实施例放入色谱图、差示扫描量热图，以节约篇幅，减少不必要的重复。
实施例三：本发明提供的一种选择性β2受体激动剂的脂质修饰物，包括选择性β2受体激动剂和磷脂，所述选择性β2受体激动剂为硫酸特布他林，选择性β2受体激动剂与磷脂的重量比为1∶10。磷脂是鞘磷脂、磷脂酰甘油，两者可以按照任意质量比混合。
制备所述脂质修饰物的方法，包括：(1)选择性β2受体激动剂脂质修饰物的制备：
a、取选择性β2受体激动剂以及相当于选择性β2受体激动剂重量10倍的磷脂；
b、加入初溶剂，所用初溶剂的用量为使选择性β2受体激动剂的反应浓度为10mg/ml；
c、于30℃条件下恒温磁力搅拌回流1.5h得反应液；
d、将上述反应液先减压旋转蒸发成膜，减压干燥，得选择性β2受体激动剂脂质修饰物脂膜粗品减压旋转蒸发的压力为0.1mPa，温度为47℃；减压干燥的温度为80℃，压力为0.1mPa，时间为6h；
(2)选择性β2受体激动剂脂质修饰物的纯化：
a、向上述步骤(1)制备得到的选择性β2受体激动剂脂质修饰物脂膜粗品加入复溶剂，使其充分分散得分散液，复溶剂与β2受体激动剂的质量比为5:0.01；
b、将上述分散液过滤，取其滤液先减压旋转蒸发成膜，减压干燥，即得选择性β2受体激动剂脂质修饰物精品，减压旋转蒸发的压力为0.1mPa，温度为47℃，减压干燥的温度为80℃，压力为0.1mPa，时间为6h。
进一步的，所述步骤(1)中初溶剂为正己烷、乙醇，两者可以按照任意质量比混合，所述步骤(2)中复溶剂为二氯甲烷、乙酸乙酯，两者可以按照任何质量比混合。
本发明所制备的选择性β2受体激动剂的脂质修饰物，可以作为有效成分与药学上可以接受的其他药物辅料一起制备适合临床给药的任何给药形式。其中所述药学上可以接受的其它药用辅料包括纤维素衍生物、淀粉类、水、各种醇、磷脂、胆固醇、环糊精、乳化剂、高分子聚合物等。采用现有技术制成片剂、胶囊、吸入剂、给药系统的方法，将本发明的脂质修饰物作为制备药剂的中间体。
实施例四：本发明提供的一种选择性β2受体激动剂的脂质修饰物，包括选择性β2受体激动剂和磷脂，所述选择性β2受体激动剂为硫酸特布他林，选择性β2受体激动剂与磷脂的重量比为1∶20。磷脂是磷脂酰肌醇、氢化大豆卵磷脂，两者可以按照任意质量比混合。
制备所述脂质修饰物的方法，包括：(1)选择性β2受体激动剂脂质修饰物的制备：
a、取选择性β2受体激动剂以及相当于选择性β2受体激动剂重量20倍的磷脂；
b、加入初溶剂，所用初溶剂的用量为使选择性β2受体激动剂的反应浓度为1mg/ml；
c、于15℃条件下恒温磁力搅拌回流2.5h得反应液；
d、将上述反应液先减压旋转蒸发成膜，再冷冻干燥，得选择性β2受体激动剂脂质修饰物脂膜粗品，减压旋转蒸发的压力为0.09mPa温度为45℃；
(2)选择性β2受体激动剂脂质修饰物的纯化：
a、向上述步骤(1)制备得到的选择性β2受体激动剂脂质修饰物脂膜粗品加入复溶剂，使其充分分散得分散液，复溶剂与β2受体激动剂的质量比为7:0.01；
b、将上述分散液过滤，取其滤液先减压旋转蒸发成膜，再次冷冻干燥，即得选择性β2受体激动剂脂质修饰物精品，减压旋转蒸发的压力为0.1mPa，温度为50℃。
进一步的，所述步骤(1)中初溶剂为甲醇、四氢呋喃，两者可以按照任意质量比混合，所述步骤(2)中复溶剂为乙醚。
本发明所制备的选择性β2受体激动剂的脂质修饰物，可以作为有效成分与药学上可以接受的其他药物辅料一起制备适合临床给药的任何给药形式。其中所述药学上可以接受的其它药用辅料包括纤维素衍生物、淀粉类、水、各种醇、磷脂、胆固醇、环糊精、乳化剂、高分子聚合物等。采用现有技术制成片剂、胶囊、吸入剂、给药系统的方法，将本发明的脂质修饰物作为制备药剂的中间体。
以下采用试验用以说明本实施例的β2受体激动剂的脂质修饰物的生物利用度：取12只SD雄性大鼠，分成A和B两组，每组6只，按1mg/kg的剂量灌胃给药。A组灌胃硫酸特布他林，B组灌胃硫酸特布他林磷脂复合物，在给药前、给药后0.25h、0.5h、1h、1.5h、2h、2.5h、3h、4h、6h、8h、12h及24h分别颈静脉采血分离血清，用液相色谱法检测并计算各时间点的血清中血药浓度、药动学参数、达峰浓度(Cmax)和达峰时间(Tmax)、浓度-时间曲线下面积(areaunder concentration time curve，AUC0-t),对硫酸特布他林在大鼠体内的药物动力学进行评价。
结果：硫酸特布他林的体内浓度为0.19～119.00ug/ml时，线性关系良好。定量限为0.19ug/ml，低、中及高水平的硫酸特布他林血浆样品回收率为83.45％～92.34％，日间精密度及日内精密度均小于9.34％。大鼠灌胃硫酸特布他林Cmax＝(2.73±0.44)ug/ml，Tmax＝(2.12±0.29)h，AUC0-t＝(32.11±10.99)ug h/ml；灌胃硫酸特布他林磷脂复合物Cmax＝(2.93±0.65)ug/ml，Tmax＝(2.87±0.20)h，AUC0-t＝(56.87±13.34)ug h/ml，与硫酸特布他林相比，灌胃磷脂复合物时AUC增大，达峰时间延长，平均滞留时间延迟，差异有显著统计学意义(P＜0.01)。
结论：液相色谱法快速、准确，且重复性好，适用于大鼠中硫酸特布他林的药物动力学研究。硫酸特布他林磷脂复合物较单纯硫酸特布他林可提高硫酸特布他林的相对生物利用度。需要说明的是，其他实施例的脂质修饰物生物利用度制备方法、成分都一样，仅做部分参数的调整，是和本实施例得到的效果是一样的，只不过具体的数据不相同而已，因此，为了减少不必要的重复，就在此不再一一举例了。
以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (9)
1.一种选择性β2受体激动剂的脂质修饰物，其特征在于，该脂质修饰物包括选择性β2受体激动剂和磷脂，所述选择性β2受体激动剂为硫酸特布他林。
2.根据权利要求1所述的选择性β2受体激动剂的脂质修饰物，其特征在于，选择性β2受体激动剂与磷脂的重量比为1∶0.5～50。
3.根据权利要求1所述的选择性β2受体激动剂的脂质修饰物，其特征在于，所述磷脂为大豆卵磷脂、蛋黄卵磷脂、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰丝氨酸、鞘磷脂、磷脂酰甘油、磷脂酰肌醇、氢化大豆卵磷脂中的一种或一种以上的混合物。
4.一种制备权利要求1-3任意一项所述脂质修饰物的方法，其特征在于，该方法包括如下步骤：
(1)选择性β2受体激动剂脂质修饰物的制备：
a、取选择性β2受体激动剂以及相当于选择性β2受体激动剂重量0.5～50倍的磷脂；
b、加入初溶剂，所用初溶剂的用量为使选择性β2受体激动剂的反应浓度为0.5～20mg/ml；
c、于10～65℃条件下恒温磁力搅拌回流0.5～4h得反应液；
d、将上述反应液先减压旋转蒸发成膜，再冷冻干燥或减压干燥，得选择性β2受体激动剂脂质修饰物脂膜粗品，减压旋转蒸发的压力为0.09mPa-0.1mPa，温度为45℃-50℃；减压干燥的温度为70℃-80℃，压力为0.09mPa-0.1mPa，时间为6-8h；
(2)选择性β2受体激动剂脂质修饰物的纯化：
a、向上述步骤(1)制备得到的选择性β2受体激动剂脂质修饰物脂膜粗品加入复溶剂，使其充分分散得分散液，复溶剂与β2受体激动剂的质量比为3-8:0.01；
b、将上述分散液过滤，取其滤液先减压旋转蒸发成膜，再次冷冻干燥或减压干燥，即得选择性β2受体激动剂脂质修饰物精品，减压旋转蒸发的压力为0.09mPa-0.1mPa，温度为45℃-50℃，减压干燥的温度为70℃-80℃，压力为0.09mPa-0.1mPa，时间为6-8h。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中初溶剂为纯化水、氯仿、二氯甲烷、正己烷、乙醇、甲醇、四氢呋喃、乙酸乙酯、丙酮中的一种或一种以上的混合溶剂。
6.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中复溶剂为乙醚、氯仿、乙醇、甲醇、二氯甲烷、乙酸乙酯中的一种或一种以上的混合溶剂。
7.一种权利要求1-3任意一项所述脂质修饰物的用途，其特征在于，将该脂质修饰物作为中间体用于制备药物剂型的应用。
8.根据权利要求7所述的用途，其特征在于，所述药物剂型为片剂或吸入剂或胶囊剂或给药系统。
9.根据权利要求8所述的用途，其特征在于，给药系统为靶向给药系统或纳米给药系统。
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