CN1117096C - 低聚魔芋葡甘聚糖醛酸丙酯硫酸酯钠及其制备和应用 - Google Patents
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Abstract
魔芋葡甘聚糖磺化衍生物，即如式(1)所示的低聚魔芋葡甘聚糖醛酸丙酯硫酸酯钠化合物，及其制备和作为预防或治疗心脑血管疾病药物和有效成分的应用。本化合物是以魔芋精粉为原料，经酶解脱支成线性魔芋葡甘聚糖后，加酸和氧化剂酸解氧化，再补加环氧丙烷，在氢氧化钠或氢氧化钾或乙醇钠催化剂存在下制得低聚魔芋葡甘聚糖醛酸丙酯，再用甲酰胺—氯磺酸磺化剂磺化、沉淀、脱盐，再沉淀风干而得，本化合物可作为预防或治疗心脑血管疾病的新药应用。
式中：R＝-C3H5；R’＝-HSO3；n＝葡萄糖∶甘露糖摩尔比1∶2
m：脱支酶(Ec3、2、1、4)酶解分支度，K：酸解常数。
Description
本发明涉及一种类肝素物质及其制备和应用，具体为低聚魔芋葡甘聚糖醛酸丙酯硫酸酯钠及制备和应用。
魔芋葡甘聚糖是一种天然高分子多糖，具有与肝素相近的骨架结构。由于其固有的生物相容性，可生物降解，因其无毒，常用作为医用高分子材料，药物缓释载体或作其他制药原料。
我国魔芋资源十分丰富，每年生产魔芋精粉数亿吨。魔芋精粉中魔芋葡甘聚糖(Konjac Glucomannan，简称KGM)占80％以上，还含淀粉、纤维素、蛋白质、游离还原糖等，是亟待开发利用的多糖资源。KGM是一种线性多糖，但又常有支链结构。结构不同就有不同的特性。文献“魔芋葡甘聚糖的化学结构与流变性质”(许时婴等，无锡轻工业大学学报，1991，(1)1-11)报导，KGM主要含D-甘露糖和D-葡萄糖，其摩尔比为2∶1，以β1.4链结合，少量分支以β1.3链结合，KGM分子中C2、C3、C6位上的-OH，均具有较强的反应活性，在适当条件下，可进行多种化学修饰，如酰基化、硫酸酯化、羧甲基化及羟乙基化等，其中最吸引人的是KGM磺酸化衍生物的研制，因为磺化衍生物是制备类肝素药物的基础，类肝素药理作用广泛，抗凝血、抗血栓、调血脂、降血粘度、抑制红细胞或血小板聚集、改善微循环、并有降血压、血糖的作用，可用于高凝性高血粘度综合症和梗塞症的治疗与防治。
因此本发明的目的在于以魔芋精粉为原料制取一种魔芋葡甘聚糖磺化衍生物——低聚魔芋葡甘聚糖醛酸丙酯硫酸酯钠，即低聚魔芋葡甘聚糖双酯钠类肝素新物质，及其可供生产的方法，同时提出产品在防治心脑血管疾病药物方面的应用。
为实现本发明的目的，低聚魔芋葡甘聚糖醛酸丙酯硫酸酯钠的制备方法是：
1、以魔芋精粉原料，用脱支酶(Ec：3、2、1、4)(酶活500u)在醋酸-醋酸钠(PH5.5-6.0)缓冲液中，恒温40℃搅拌酶解，过滤得脱支线性魔芋葡甘聚糖。
2、将酶解脱支魔芋葡甘聚糖制备成低聚魔芋葡甘聚糖醛酸丙酯，按线性魔芋葡甘聚糖与5％盐酸水溶液比为1∶5(体积比)配料，恒温于70℃搅拌反应，滴加5％H2O2溶液酸解氧化3小时以上，补加环氧丙烷，其量为KGM/环氧丙烷质量比1∶3，并加入低聚葡甘聚糖质量1％的NaOH或KOH或乙醇钠作催化剂，降温至50℃，继续搅拌3小时以上，过滤，用医用乙醇洗涤后于60℃烘干得低聚魔芋葡甘聚糖醛酸丙酯。
3、按低聚魔芋葡甘聚糖醛酸丙酯比磺化试剂(是将甲酰胺与氯磺酸按4∶1(体积比)，恒温5℃以下搅拌滴加氯磺酸得的白色粘稠液体)为1∶10(体积比)配料，恒温于68℃搅拌反应4小时以上，冷却后加入3倍体积的95％乙醇沉淀，再以截留分子量3000-8000d的透析袋置于去离子水中洗脱盐，用NaOH溶液调PH至8，再以医用乙醇沉淀，风干得低聚魔芋葡甘聚糖醛酸丙酯硫酸酯钠产品。
其反应式为：
式中：R＝-C3H5 R’＝-HSO3 n＝葡萄糖∶甘露糖摩尔比1∶2
m：脱支酶Ec(3、2、1、4)酶解分支度 K：酸解常数
得到的低聚魔芋葡甘聚糖双酯钠具有如下理化性质：
S含量：9.42％(元素分析法按无机化学实验进行)
红外吸收光谱图(KBr压片法)：3450-1cm、2930cm-1、1640cm-1、1250cm-1、1070cm-1、800cm-1。
图1为磺化羟丙基KGM、肝素、羟丙基KGM的红外光谱图。
图2为低分子KGM的光谱图。
在3440cm-1处有强吸收，显示有-OH基团的O-H伸缩振动，在2940cm-1有中强吸收，显示CH2或-CH3基团的C-H键伸缩振动；在波数1640cm-1处有强吸收，显示有-SO3H基团的C＝S键伸缩振动，在1070cm-1有强吸收，显示有C-O-C(糖环)的伸缩振动；在1250cm-1处有强吸收，证明也有-OSO3-基团的S＝O键伸缩振动，于800cm-1处有强吸收，证明有C-O-S键伸缩振动。
低聚魔芋葡甘聚糖醛酸丙酯硫酸酯钠(即低聚魔芋葡甘聚糖双酯钠)与肝素具有相同抗凝效价及更强的抗血栓作用，低聚魔芋葡甘聚糖双酯钠抗凝活性低，抗栓、溶栓效果较好，同时具有抗动脉粥样硬化、调整血脂的作用，可作为防治心脑血管疾病的新药应用。
低聚魔芋葡甘聚糖双酯钠药理实验：溶栓作用生物实验参照“中国医药工业”杂志1992、22(10)454-456进行，抗动脉粥样生物实验：参照“中国药理通讯”1990(7)22进行。实验结果表明，低聚魔芋葡甘聚糖双酯钠体内外均具有溶血栓作用，低聚魔芋葡甘聚糖双酯钠2.5mg/kg的体内溶血栓作用明显优于按人用剂量换算的抗栓酶3号(20μ/kg)的作用，体外溶栓实验表明6.25mg/ml低聚魔芋葡甘聚糖双酯钠即有明显的溶栓作用，而与低聚魔芋葡甘聚糖双酯钠25mg/ml具有等抗凝效价的类肝素则无作用，说明低聚魔芋葡甘聚糖双酯钠不仅具有抗凝活性低、抗栓作用强的特点，而且具有较好的溶栓作用。为了探讨其抗栓、溶栓作用的机理，观察了低聚魔芋葡甘取糖双酯钠对纤溶功能的影响。结果表明低聚魔芋葡甘聚糖双酯钠可明显缩短ELT，说明低聚魔芋葡甘聚糖双酯钠激活纤维蛋白溶解系统，提高了纤维蛋白溶解功能，FDP升高及血浆Eg含量下降的结果与ELT结果一致，进一步证实了低聚魔芋葡甘聚糖双酯钠的促纤溶作用。
实施例1：魔芋精粉KGM酶解脱支成线性KGM实验
在500L酸解釜中按魔芋中魔芋葡甘聚糖比0.2M醋酸-醋酸钠(PH5.5-6.0)缓冲溶液为1∶5(体积比)投料，分别添加配制脱支酶Ec(3、2、1、4)酶活力500u、1000u、1500u，恒温40℃，间隔15分钟搅拌(500r/min)/分钟，各处理3小时，检测其粘度(cp)、还原糖(mg/kg)的量，试验结果为：酶活1500u粘度下降为1000cp以下需1.2小时，但残糖升高到20mg/ml，酶活1000u时，粘度下降为1000cp以下需1.8小时，残糖上升到17.5mg/ml，只有酶活500u粘度下降1000cp时需3小时，残糖最少12.3mg/ml，故选用较低酶活500u，延长反应时间，可达到降低魔芋葡甘聚糖粘度和酶解魔芋葡甘聚糖的双重目的。
实施例2：酶解脱支线型魔芋葡甘聚糖酸解，氧化试验
酸解、氧化剂很多，传统酸解剂为盐酸、硫酸，氧化剂为高碘酸钠、过氧化氢等，用盐酸和过氧化氢为酸解氧化剂试验结果是HCl水溶液浓度5％以上时，魔芋葡甘聚糖混浊度OD值(KGM(A1cm 550nm)OD值)1.283以下，酸值稳定为90以上。
魔芋葡甘聚糖酸解与氧化为较低分子量魔芋葡甘聚糖醛酸的转化率与魔芋葡甘聚糖量、盐酸量、过氧化氢及水的量、反应时间、温度、氧化剂的加入方式有关，且这些因素相互作用，采用多因素模拟放大试验，设计了七因素、二个位级、并按Lg(27)正交表进行实验，以低聚魔芋葡甘聚糖醛酸转化率为指标进行比较分析，结果见表1。
从结果可以看出，K1和K2的大小反应了该因素二位级对转化率影响的强弱，极差R则判定了各因素二位级对转化率影响的总体效应。可见对反应转化率影响较大的为6号试验，说明在HCl、水体系中，采用滴加H2O2方式对提高魔芋葡甘聚糖醛酸转化率有利，温度70℃反应5小时时比40℃反应10小时对提高转化率有利。
魔芋葡甘聚糖酸解应用凝胶过滤测定低聚魔芋葡甘聚糖的分子量在3000-7000D。
应用硫酸-卡唑颜色反应：将样品水溶液配成100μg/ml浓度，用标准品葡萄糖醛酸制备标准曲线，定性定量测其氧化成醛酸的含量，计算得转化率为67.08％。
实施例3：低聚葡甘聚糖醛酸丙酯化试验
从魔芋葡甘聚糖酸解氧化试验因素直观分析，可看出其魔芋葡甘聚糖用量、盐酸用量、反应温度变化可认为无影响，为了同步找出丙酯化优化条件，在丙酯化试验时把魔芋葡甘聚糖用量、盐酸用量、反应温度固定为一个水平，以酯化反应效率(RE)％为指标进行比较分析，找出酯化时间、酯化催化剂用量、环氧丙烷用量比与恒定酯化温度四因分三位级，按L9(34)正交进行实验，结果见表2和图3，图3中酯化反应效率是按20g环氧丙烷为标准计算出的酯化容量进行换算的结果。
从表2看出，最佳工艺条件是A2、B2、C2、D，通过K值的计算也证明了这一点，R的计算反映了所选四因素对酯化的影响均较显著，但反应时间好的条件在三位级(B3)，其他三因素最佳条件均在第二位级，故对反应时间而言，不能排除在三位级外还尚有较好条件，于是进行了反应时间与酯化率关系实验，结果见表3。
由表3可见，当反应达3小时后酯化反应效率达93.06％，超过3小时效率再提高不显著。
从图3可明显看出四因素水平，环氧丙烷与低聚魔芋葡甘聚糖醛酸酯化反应的最优组合(A2B3C2D2)，通过魔芋葡甘聚糖酸解、氧化的低聚魔芋葡甘聚糖醛酸实际得率换算，即魔芋葡甘聚糖与环氧丙烷的质量比为1∶3，在50℃添加环氧丙烷质量1％的NaOH作为催化剂反应3小时，其酯化反应效率可达95％以上。
实施例4：低聚魔芋葡甘聚糖醛酸丙酯磺酸化效率试验
用前述的甲酰胺-氯磺酸为磺化剂，磺化低聚魔芋葡甘聚糖醛酸丙酯，在不同温度条件下，磺化剂与低聚魔芋葡甘聚糖醛酸丙酯用量按3水平，采用L9(33)正交表做实验。其实验因素水平及L9(33)正交实验结果如表4。对以上9组实验分别测定其含硫量，再按摩尔比转算成磺化效率，对照各水平的结构进行评价。以磺化效率为指标方差分析结果如表5。
由实验结果可看出：(1)低聚魔芋葡甘聚糖醛酸丙酯和磺化试剂的使用量对磺化效率有高度显著影响，而温度的变化对磺化效率无显著效果，这说明其磺化效率的温度范围较宽。
(2)对照磺化试剂用量选择范围的影响分析、磺化试剂的最佳用量为80％。
(3)从低聚魔芋葡甘聚糖醛酸丙酯用量分析，随着低聚魔芋葡甘聚糖醛酸用量的减少，磺化剂的用量也可减少。
表1 L8(27)KGM酸解、氧化结果
| 试验号 | 因素位级及所列号 | |||||||
| KGM(kg) | HCl(ml) | H2O2(ml) | 水(ml) | 时间(小时) | 温度(℃) | 酸解氧化辊料方式 | 转化率(％) | |
| A | B | C | D | E | F | G | ||
| 1 | 1(1.006) | 1(1500) | 1(1500) | 2(110) | 2(10) | 1(40) | 2(滴加H2O2) | 37.05 |
| 2 | 2(2.080) | 1 | 2(4500) | 2 | 1(5) | 1 | 1(滴加HCl) | 37.03 |
| 3 | 1 | 2(4500) | 2 | 2 | 2 | 2(70) | 1 | 64.56 |
| 4 | 2 | 2 | 1 | 2 | 1 | 2 | 2 | 56.73 |
| 5 | 1 | 1 | 2 | 1(70) | 1 | 2 | 2 | 68.46 |
| 6 | 2 | 1 | 1 | 1 | 2 | 2 | 1 | 87.02 |
| 7 | 1 | 2 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 64.67 |
| 8 | 2 | 2 | 2 | 1 | 2 | 1 | 2 | 38.19 |
| K1 | 234.68 | 230.07 | 245.41 | 258.28 | 227.34 | 177.39 | 253.73 | |
| K2 | 219.48 | 224.09 | 208.75 | 195.88 | 226.82 | 276.77 | 200.43 | |
| R＝K1-K2 | 15.2 | 5.98 | 36.66 | 62.40 | 0.52 | 99.38 | 53.30 | |
注：括号内值为试剂量、温度值、加料方式。
表2 L9(34)KGM醛酸丙酯化试验结果
| 试验号 | 因 素 | 酯化反应效率％ | |||
| A | B | C | D | ||
| 环氧丙烷(100g/100ml) | 反应时间(小时) | 催化剂NaOH量(100ml) | 反应温度(℃) | ||
| 1 | 1(18.44) | 1(1) | 3(1.2) | 2(70) | 25.62 |
| 2 | 2(42.06) | 1 | 1(0.3) | 1(50) | 47.36 |
| 3 | 3(75.09) | 1 | 2(0.6) | 3(90) | 60.58 |
| 4 | 1 | 2(2) | 2 | 1 | 69.32 |
| 5 | 2 | 2 | 3 | 3 | 76.49 |
| 6 | 3 | 2 | 1 | 2 | 68.42 |
| 7 | 1 | 3(3) | 1 | 3 | 95.86 |
| 8 | 2 | 3 | 2 | 2 | 53.15 |
| 9 | 3 | 3 | 3 | 1 | |
| K1 | 206.21 | 183.56 | 192.22 | 162.68 | |
| K2 | 212.54 | 207.93 | 218.61 | 247.92 | |
| K3 | 190.17 | 217.43 | 198.09 | 198.32 | |
| R＝Kmax-Kmin | 22.37 | 33.87 | 26.39 | 85.04 | |
注：括号内值为试剂量或温度值。
表3 反应时间与酯化效率实验结果
| 反应时间(小时) | 0 | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 |
| 酯化反应效率％ | 0 | 86.94 | 92.72 | 93.04 | 93.58 | 94.18 |
表4 L9(33)低聚魔芋葡甘聚糖醛酸丙酯用甲酰胺氯磺酸磺化正交实验结果
| 试验号 | 因 素 | 磺化效率％ | |||
| A | B | C | |||
| 低聚KGM醛酸丙酯％ | 磺化试剂％ | 温度℃ | 误差 | ||
| 1 | 1(8) | 1(65) | 1(30) | 1 | 62.9 |
| 2 | 1 | 2(80) | 2(70) | 2 | 85.5 |
| 3 | 1 | 3(95) | 3(120) | 3 | 86.4 |
| 4 | 2(12) | 1 | 2 | 3 | 84.6 |
| 5 | 2 | 2 | 3 | 1 | 91.0 |
| 6 | 2 | 3 | 1 | 2 | 99.7 |
| 7 | 3(16) | 1 | 3 | 2 | 77.1 |
| 8 | 3 | 2 | 1 | 3 | 88.5 |
| 9 | 3 | 3 | 2 | 1 | 99.2 |
| M1 | 234.8 | 227.6 | 253.1 | 258.1 | |
| M2 | 282.3 | 276 | 269.3 | 262.3 | (∑y)2/9 |
| M3 | 262.8 | 278.3 | 257.5 | 259.5 | |
| 极差 | 47.5 | 64.7 | 11.8 | 4.2 | |
| Q | 379 | 747 | 46 | 3 | |
注：括号内值为试剂浓度或温度。
Q＝(M1 2+M2 2+M3 2)/3-(∑y)2/9 (∑y)2/9＝67583
表5 以磺化效率为指标的方差分析
| 方差名称 | Q | F | V | F | 显著性 |
| 低聚KGM醛酸丙酯％ | 379 | 2 | 189.5 | 126 | * |
| 磺化试剂 ％ | 747 | 2 | 373.5 | 249 | * |
| 温度 ℃ | 46 | 2 | 2.3 | 15.3 | |
| 误 差 | 3 | 2 |
注：F0.05(2.2)＝19.00 F0.01(2.2)＝99.00 *为高度显著
Claims (4)
1、低聚魔芋葡甘聚糖醛酸丙酯硫酸酯钠化合物，其特征在于具有式(1)结构式的化合物，分子量3000-8000d，
式中：R＝-C3H5 R’＝-HSO3 n＝葡萄糖∶甘露糖摩尔比1∶2
m：脱支酶(Ec3、2、1、4)酶解分支度 K：酸解常数
2、一种低聚魔芋葡甘聚糖醛酸丙酯硫酸酯钠化合物的制备方法，其特征是步骤如下：
(1)魔芋精粉原料加脱支酶(Ec3、2、1、4)(酶活500u)，在醋酸-醋酸钠PH5.5-6.0缓冲液中，恒温40℃搅拌酶解，过滤得脱支线性魔芋葡甘聚糖；
(2)按线性魔芋葡甘聚糖与5％盐酸水溶液体积比为1∶5配料，恒温于70℃搅拌反应，滴加5％H2O2溶液酸解氧化3小时以上，补加环氧丙烷，其量为KGM：环氧丙烷质量比1∶3，并加入低聚葡甘聚糖质量1％的NaOH或KOH或乙醇钠作催化剂，降温至50℃搅拌3小时以上，过滤，用医用乙酵洗涤后于60℃烘干得低聚魔芋葡甘聚糖醛酸丙酯；
(3)按低聚魔芋葡甘聚糖醛酸丙酯与甲酰胺-氯磺酸磺化剂体积比1∶10配料，恒温于68℃搅拌反应4小时以上，冷却后加入3倍体积的95％乙醇沉淀，再以截留分子量3000-8000d的透析袋置于去离子水中洗脱盐，用NaOH溶液调PH至8，再以医用乙醇沉淀，风干得低聚魔芋葡甘聚糖醛酸丙酯硫酸酯钠产品。
3、权利要求1所述的低聚魔芋葡甘聚糖醛酸丙酯硫酸酯钠在制备预防或治疗心脑血管疾病的药物中的应用。
4、一种预防或治疗心脑血管疾病的组合物，包括治疗有效量的权利要求1的低聚魔芋葡甘聚糖醛酸丙酯硫酸酯钠和在药物学上可接受的载体或赋形剂。
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