CN111700867A - 一种去氢骆驼蓬碱胃肠道黏附片及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种去氢骆驼蓬碱胃肠道黏附片及其制备方法，黏附片包括以下质量百分比的组分：去氢骆驼蓬碱30～35％、壳聚糖10～12％、乳糖15～20％、粘附剂8～10％、赋形剂5～8％、润滑剂8～10％和助流剂8～10％。制备时先将去氢骆驼蓬碱、壳聚糖和乳糖均匀混合并加入赋形剂，干燥后得干粉；然后将粘附剂、润滑剂和助流剂均匀混合，并与干粉混匀，得压片混合物；再将压片混合物置于压片装置中，在40～60N的压力下压制得到去氢骆驼蓬碱胃肠道黏附片。本发明所得黏附片具有较高的释放率和粘附力，服用后可在稳固的黏附于胃肠道中，并稳定释放药用成分，对包虫病的治疗有较好的效果。

Description

一种去氢骆驼蓬碱胃肠道黏附片及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种肠道黏附片，具体涉及一种去氢骆驼蓬碱胃肠道黏附片及其制备方法。
背景技术
包虫病是全球性公共卫生问题，在我国发病率呈逐年总体上升趋势。包虫病分布与区域相关，而且容易受到地理位置、气候和交通等条件的限制。目前该病以手术为首选，但术中传染性高，术后复发率较高。药物治疗能够有效降低复发率并且提高手术治愈率。目前抗包虫病的首选和预防药是阿苯达唑。但阿苯哒唑有吸收差，生物利用率低，治疗后治愈率和复发率不理想的缺点。
去氢骆驼蓬碱具有抗菌、抗炎、镇痛等作用，对包虫病也有良好的治疗效果。现有研究将去氢骆驼蓬碱制成脂质体、乳剂、脉冲缓释胶囊、微球聚合物胶束等纳米制剂，以提高其水溶性，进而提升其治疗效果。但是纳米制剂存在成本高与产业化难度大的问题，难以形成产品上市，目前，去氢骆驼蓬碱尚无正式生产的药品可供临床使用。
胃肠道生物黏附给药系统作为新型药物的给药系统，通过利用聚合物与胃肠黏膜黏液层上皮细胞表面之间产生的生物黏附，以达到延长药物在胃肠道停留时间或特定部位的作用时间的给药系统，其能够显著提高药物的生物利用度。目前还没有将去氢骆驼蓬碱制成肠胃黏附片的报道。
发明内容
针对上述现有技术，本发明提供一种去氢骆驼蓬碱胃肠道黏附片及其制备方法，以解决现有片剂中药物生物利用度低的问题。
为了达到上述目的，本发明所采用的技术方案是：提供一种去氢骆驼蓬碱胃肠道黏附片，包括以下质量百分比的组分：
去氢骆驼蓬碱30～35％、壳聚糖10～12％、乳糖15～20％、粘附剂8～10％、赋形剂5～8％、润滑剂8～10％和助流剂8～10％。
在上述技术方案的基础上，本发明还可以做如下改进。
进一步，本发明中的去氢骆驼蓬碱胃肠道黏附片，包括以下质量百分比的组分：
去氢骆驼蓬碱34.5％、壳聚糖10％、乳糖18.5％、粘附剂10％、赋形剂7％、润滑剂10％和助流剂10％。
本发明中的去氢骆驼蓬碱胃肠道黏附片除有西欧奥成分去氢骆驼蓬碱外，还包括壳聚糖、乳糖、粘附剂、赋形剂、润滑剂和助流剂等组分。其中，壳聚糖是甲壳素的N-脱乙酰基制得的一种高分子氨基多糖，化学名称是β-(1,4)-2-氨基-2-脱氧-D-葡聚糖，其分子链富含羟基和氨基，易于发生生化反应，具有良好的吸附性、成膜性、渗透性、成纤维性、吸湿性和保湿性；壳聚糖用作去氢骆驼蓬碱的载体，能够打开上皮细胞的紧密连接(TJ)并且增强药物细胞旁路转运的功能，使其能够更有效地促进去氢骆驼蓬碱透肠吸收，提高药物利用度。乳糖具有广泛的免疫调节作用，其可以改善包虫病的免疫病理特征，进而改善包虫病的免疫紊乱状况，使去氢骆驼蓬碱能够更好的发挥药效。粘附剂可以保证黏附片在进入肠胃之前不会发生崩解，同时使黏附片中的各组分持续稳定释放。赋形剂、润滑剂以及助流剂为黏附片的辅料，它们共同作用可以形成结构稳定且崩解时间适中的片剂，所形成的片剂具有较高的释放率和粘附力，服用后可在稳固的黏附于胃肠道中，并稳定释放药用成分，对包虫病的治疗有较好的效果。
进一步，粘附剂为羟丙基甲基纤维素。
羟丙基甲基纤维素属于一种非离子型纤维素醚，它的溶液不带离子电荷，不与金属盐或离子有机化合物作用，因此在去氢骆驼蓬碱胃肠道黏附片生产过程中，羟丙基甲基纤维素不会与其他组分进行反应，保证了黏附片的整体稳定。而且，羟丙基甲基纤维素对酸和碱都比较稳定，可在3～11的pH范围之间长期贮存，其黏度无明显变化，可使黏附片成品长时间保存。
进一步，赋形剂为微晶纤维素。
微晶纤维素(MCC)是由天然纤维经强酸在加热条件下水解后除去其中无定形纤维而得到的棒状或颗粒状的晶体。微晶纤维素分子之间存在氢键，受压时氢键缔合，使其具有高度的可压性，压制后的黏附片结构牢靠。本发明中的去氢骆驼蓬碱胃肠道黏附片以微晶纤维素为赋形剂，黏附片遇到体液后，水分迅速进入含有微晶纤维素的片剂内部，氢键即刻断裂，有利于药用成分的释放。
进一步，助流剂为微粉硅胶。
微粉硅胶是一种高纯度、流动性很好的白色粉末，其可以极大地改善颗粒动性，提高松密度，使制得的片剂硬度增加，崩解时限缩短，从而提高药物溶出速度。另外，微粉硅胶是单一无机化含物，化学、物理性能稳定，不会与黏附片中的其余成分起反应，可确保药物疗效；而且在药物体内代谢过程中以原形排出，不被代谢吸收，保证了药物不良反应降至最低。
进一步，润滑剂为硬脂酸镁。
本发明还公开了去氢骆驼蓬碱胃肠道黏附片的制备方法，制备方法包括以下步骤：
S1：将去氢骆驼蓬碱、壳聚糖和乳糖均匀混合并过80～100m目筛，然后加入过20～25目筛后的赋形剂，拌匀后于45～50℃下干燥2～3h，得干粉；
S2：将粘附剂、润滑剂和助流剂均匀混合并过80～100m目筛，筛下物与干粉混合，得压片混合物；
S3：将压片混合物置于压片装置中，压制得到去氢骆驼蓬碱胃肠道黏附片。
在上述技术方案的基础上，本发明中的制备方法还可以做如下改进。
进一步，S1中干燥温度为48℃，干燥时间为2h。
进一步，S3所制得的去氢骆驼蓬碱胃肠道黏附片直径为12mm，重量为0.3g。
进一步，S3中黏附片的压制压力为50N。
本发明的有益效果是：本发明中的黏附片粘附性能良好，服用后可在稳固的黏附于胃肠道中，并稳定释放药用成分，对包虫病的治疗有较好的效果。
附图说明
图1为去氢骆驼蓬碱胃肠道黏附片的粘附力测试装置；
其中，1、上玻璃片；2、下玻璃片；3、黏附片；4、贮液袋；
图2和3分别为壳聚糖用量对黏附片释放率和粘附力的影响结果分析图；
图4和5分别为HPMCKl5M用量对黏附片释放率和粘附力的影响结果分析图；
图6和7分别为MCC用量对黏附片释放率和粘附力的影响结果分析图；
图8和9分别为乳糖用量对黏附片释放率和粘附力的影响结果分析图；
图10和11分别为硬脂酸镁用量对黏附片释放率和粘附力的影响结果分析图。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明的具体实施方式做详细的说明。
实施例一
一种去氢骆驼蓬碱胃肠道黏附片，包括以下质量百分比的组分：
去氢骆驼蓬碱34.5％、壳聚糖(相对分子质量10000左右)10％、喷雾干燥乳糖18.5％、羟丙基甲基纤维素(HPMCKl5M)10％、微晶纤维素(MCC，聚合度100左右)7％、硬脂酸镁10％和微粉硅胶10％。
本实施例中的胃肠道黏附片通过以下步骤制得：
S1：将去氢骆驼蓬碱、壳聚糖和喷雾干燥乳糖均匀混合并过100m目筛，然后加入过25目筛后的微晶纤维素，拌匀后于48℃下干燥2h，得干粉；
S2：将HPMCKl5M、硬脂酸镁和微粉硅胶均匀混合并过100m目筛，筛下物与干粉混合，得压片混合物；
S3：将压片混合物置于直径为12mm的压片机中压片，控制压片压力为50N，压制得到去氢骆驼蓬碱胃肠道黏附片。
实施例二
一种去氢骆驼蓬碱胃肠道黏附片，包括以下质量百分比的组分：
去氢骆驼蓬碱35％、壳聚糖(相对分子质量10000左右)12％、喷雾干燥乳糖20％、羟丙基甲基纤维素(HPMCKl5M)8％、微晶纤维素(MCC，聚合度100左右)8％、硬脂酸镁8％和微粉硅胶9％。
本实施例中的胃肠道黏附片通过以下步骤制得：
S1：将去氢骆驼蓬碱、壳聚糖和喷雾干燥乳糖均匀混合并过100m目筛，然后加入过25目筛后的微晶纤维素，拌匀后于45℃下干燥3h，得干粉；
S2：将HPMCKl5M、硬脂酸镁和微粉硅胶均匀混合并过100m目筛，筛下物与干粉混合，得压片混合物；
S3：将压片混合物置于直径为12mm的冲模机中压片，控制压片压力为50N，压制得到去氢骆驼蓬碱胃肠道黏附片，所得到的黏附片单粒重0.5g左右。
实施例三
一种去氢骆驼蓬碱胃肠道黏附片，包括以下质量百分比的组分：
去氢骆驼蓬碱30％、壳聚糖(相对分子质量10000左右)10％、喷雾干燥乳糖20％、羟丙基甲基纤维素(HPMCKl5M)10％、微晶纤维素(MCC，聚合度100左右)10％、硬脂酸镁10％和微粉硅胶10％。
本实施例中的胃肠道黏附片通过以下步骤制得：
S1：将去氢骆驼蓬碱、壳聚糖和喷雾干燥乳糖均匀混合并过100m目筛，然后加入过25目筛后的微晶纤维素，拌匀后于50℃下干燥1h，得干粉；
S2：将HPMCKl5M、硬脂酸镁和微粉硅胶均匀混合并过100m目筛，筛下物与干粉混合，得压片混合物；
S3：将压片混合物置于直径为12mm的冲模机中压片，控制压片压力为40N，压制得到去氢骆驼蓬碱胃肠道黏附片，所得到的黏附片单粒重0.5g左右。
对比例一、二
对比例一与实施例一相比，黏附片配方中缺少壳聚糖。对比例二与实施例一相比，黏附片配方中壳聚糖的质量百分比为15％，去氢骆驼蓬碱的质量百分比为29.5％，其余组分含量相同。
对比例三、四
对比例三与实施例一相比，黏附片配方中缺少羟丙基甲基纤维素。对比例四与实施例一相比，黏附片配方中羟丙基甲基纤维素的质量百分比为12％，去氢骆驼蓬碱的质量百分比为29.5％，其余组分含量相同。
对比例五、六
对比例五与实施例一相比，黏附片配方中缺少微晶纤维素。对比例六与实施例一相比，黏附片配方中微晶纤维素的质量百分比为10％，去氢骆驼蓬碱的质量百分比为32.5％，其余组分含量相同。
对比例七、八
对比例七与实施例一相比，黏附片配方中缺少乳糖。对比例八与实施例一相比，黏附片配方中乳糖的质量百分比为22％，去氢骆驼蓬碱的质量百分比为32.5％，其余组分含量相同。
对比例九、十
对比例九与实施例一相比，黏附片配方中缺少硬脂酸镁。对比例十与实施例一相比，黏附片配方中硬脂酸镁的质量百分比为12％，去氢骆驼蓬碱的质量百分比为32.5％，其余组分含量相同。
结果分析
一、黏附片重量及硬度
分别称量各实验组所得黏附片的单片重量，并测定黏附片的硬度，结果列于表1。
表1黏附片的重量(g)及硬度(N)
Figure BDA0002497152430000071
从表1中可以看出，组分的缺失或者是含量提高对片剂的硬度影响不大。
二、黏附片的释放率及粘附力
本发明中以图1中的装置对制备得到的黏附片的粘附力进行测定，其中1为上玻璃薄片，其主要功能是对黏附片进行固定；2为下玻璃薄片，主要功能是避免药片位置出现变动，4为贮液袋。将黏附片3用线固定于上玻璃薄片1上；将pH＝6.8的PBS(磷酸盐缓冲液)滴于下玻璃薄片2表面，润湿5min后接触固定于上玻璃薄片1的黏附片3，给予100g压力，维持施压时间30s，将上玻璃薄片1挂钩垂直固定，在下玻璃薄片2挂钩上系一塑料袋，通过贮液袋4以8mL/min的流速向袋中加水，直至黏附片3与下玻璃薄片2分离，记录贮液袋4、水及下玻璃薄片2的重量，得体外最大黏附力。
1.壳聚糖用量对黏附片性能的影响
分别测定实施例一与对比例一、二所得黏附片的释放度和粘附力。释放率测试结果如图2所示，从中可以看出，实施例一中的黏附片具有最大的释放率，此时药物成分的释放效率最高。对比例一和二中黏附片的释放度均低于实施例一，表明壳聚糖的用量过低或者是过高都会对黏附片的释放率带来不利影响。
粘附力测试结果如图3所示，从中可以看出，实施例一中的黏附片具有最大的粘附力，黏附片可以稳固的黏附在胃肠道上。对比例一和二中黏附片的粘附力均低于实施例一，表明壳聚糖的用量过低或者是过高都会对黏附片的粘附力带来不利影响。
2.HPMCKl5M用量对黏附片性能的影响
分别测定实施例一与对比例三、四所得黏附片的释放度和粘附力。释放率测试结果如图4所示，从中可以看出，实施例一中的黏附片具有最大的释放率，此时药物成分的释放效率最高。对比例三和四中黏附片的释放度均低于实施例一，表明HPMCKl5M的用量过低或者是过高都会对黏附片的释放率带来不利影响。
粘附力测试结果如图5所示，从中可以看出，实施例一中的黏附片具有最大的粘附力，黏附片可以稳固的黏附在胃肠道上。对比例三和四中黏附片的粘附力均低于实施例一，表明HPMCKl5M的用量过低或者是过高都会对黏附片的粘附力带来不利影响。
3.MCC用量对黏附片性能的影响
分别测定实施例一与对比例五、六所得黏附片的释放度和粘附力。释放率测试结果如图6所示，从中可以看出，实施例一中的黏附片具有最大的释放率，此时药物成分的释放效率最高。对比例五和六中黏附片的释放度均低于实施例一，表明MCC的用量过低或者是过高都会对黏附片的释放率带来不利影响。
粘附力测试结果如图7所示，从中可以看出，实施例一中的黏附片具有最大的粘附力，黏附片可以稳固的黏附在胃肠道上。对比例五和六中黏附片的粘附力均低于实施例一，表明MCC的用量过低或者是过高都会对黏附片的粘附力带来不利影响。
4.乳糖用量对黏附片性能的影响
分别测定实施例一与对比例七、八所得黏附片的释放度和粘附力。释放率测试结果如图8所示，从中可以看出，实施例一中的黏附片具有最大的释放率，此时药物成分的释放效率最高。对比例七和八中黏附片的释放度均低于实施例一，表明乳糖的用量过低或者是过高都会对黏附片的释放率带来不利影响。
粘附力测试结果如图9所示，从中可以看出，实施例一中的黏附片具有最大的粘附力，黏附片可以稳固的黏附在胃肠道上。对比例七和八中黏附片的粘附力均低于实施例一，表明乳糖的用量过低或者是过高都会对黏附片的粘附力带来不利影响。
5.硬脂酸镁用量对黏附片性能的影响
分别测定实施例一与对比例九、十所得黏附片的释放度和粘附力。释放率测试结果如图10所示，从中可以看出，实施例一中的黏附片具有最大的释放率，此时药物成分的释放效率最高。对比例九和十中黏附片的释放度均低于实施例一，表明硬脂酸镁的用量过低或者是过高都会对黏附片的释放率带来不利影响。
粘附力测试结果如图11所示，从中可以看出，实施例一中的黏附片具有最大的粘附力，黏附片可以稳固的黏附在胃肠道上。对比例九和十中黏附片的粘附力均低于实施例一，表明硬脂酸镁的用量过低或者是过高都会对黏附片的粘附力带来不利影响。
虽然结合实施例对本发明的具体实施方式进行了详细地描述，但不应理解为对本专利的保护范围的限定。在权利要求书所描述的范围内，本领域技术人员不经创造性劳动即可作出的各种修改和变形仍属本专利的保护范围。

Claims (10)

1.一种去氢骆驼蓬碱胃肠道黏附片，其特征在于，包括以下质量百分比的组分：
去氢骆驼蓬碱30～35％、壳聚糖10～12％、乳糖15～20％、粘附剂8～10％、赋形剂5～8％、润滑剂8～10％和助流剂8～10％。
2.根据权利要求1所述的去氢骆驼蓬碱胃肠道黏附片，其特征在于，包括以下质量百分比的组分：
去氢骆驼蓬碱34.5％、壳聚糖10％、乳糖18.5％、粘附剂10％、赋形剂7％、润滑剂10％和助流剂10％。
3.根据权利要求1或2所述的去氢骆驼蓬碱胃肠道黏附片，其特征在于：所述粘附剂为羟丙基甲基纤维素。
4.根据权利要求1或2所述的去氢骆驼蓬碱胃肠道黏附片，其特征在于：所述赋形剂为微晶纤维素。
5.根据权利要求1或2所述的去氢骆驼蓬碱胃肠道黏附片，其特征在于：所述助流剂为微粉硅胶。
6.根据权利要求1或2所述的去氢骆驼蓬碱胃肠道黏附片，其特征在于：所述润滑剂为硬脂酸镁。
7.如权利要求1～6任一项所述的去氢骆驼蓬碱胃肠道黏附片的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
S1：将去氢骆驼蓬碱、壳聚糖和乳糖均匀混合并过80～100m目筛，然后加入过20～25目筛后的赋形剂，拌匀后于45～50℃下干燥2～3h，得干粉；
S2：将粘附剂、润滑剂和助流剂均匀混合并过80～100m目筛，筛下物与干粉混合，得压片混合物；
S3：将压片混合物置于压片装置中，在40～60N的压力下压制得到去氢骆驼蓬碱胃肠道黏附片。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在在于：S1中干燥温度为48℃，干燥时间为2h。
9.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在在于：S3所制得的去氢骆驼蓬碱胃肠道黏附片直径为12mm，重量为0.3g。
10.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在在于：S3中黏附片的压制压力为50N。
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