CN111662342B - 一种单宁-组氨酸金属络合物的制备方法 - Google Patents
一种单宁-组氨酸金属络合物的制备方法 Download PDFInfo
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一种单宁‑组氨酸金属络合物的制备方法是首先利用组氨酸和单宁酸进行反应制备成单宁‑组氨酸盐，其次利用苄基溴和单宁‑组氨酸盐进行反应保护单宁酸的部分酚羟基，再分别与金属离子Fe3+、Mn2+、Cu2+、Zn2+络合反应，然后采用三氟化硼‑乙醚水解掉苄基溴制备成单宁‑组氨酸金属络合物，利用本方法制备单宁‑组氨酸金属络合物结构中含有咪唑基、金属离子、多酚羟基，三者协同发挥抗氧化作用，可高效清除生物体内过量的自由基，具有拟超氧化物歧化酶的催化活性。
Description
技术领域
本发明涉及一种单宁-组氨酸金属络合物的制备方法，属于医药、化妆品、食品添加剂领域。
背景技术
超氧化物歧化酶（Superoxide dismutase, SOD）是机体内重要的抗氧化酶，其活性中心主要是由组氨酸中咪唑基的氮和金属离子Cu2+、Zn2+、Mn2+、Fe2+、配位键构成的，能够清除体内的超氧阴离子自由基（O2• −）转变为O2和H2O2，防止过量的自由基引起机体损伤及疾病发生，天然的SOD存在一些不足：分子质量大、在体内半衰期短、稳定性差、易被蛋白酶水解；提取难度较大、成本高；不易储存和重复使用，在应用上受到限制，因此人们致力于研究具有与天然SOD酶活性中心相似的结构而发生类似的生理作用的化学模拟物；文献报道以甘氨酸、谷氨酸为配体合成了两种铜氨基酸配合物，结果表明，合成的配合物在水溶液中具有SOD样活性；将牛血清白蛋白与三种过渡金属离子Cu2+、Co2+、Mn2+结合，制备了一种具有清除O2•−能力的新型水溶性生物聚合物，尽管已有文献报到得SOD模拟物具备了与天然SOD酶相似的活性中心和催化部位，但仍然存在制备的SOD模拟物催化活性低于天然SOD酶，结构中发挥催化作用的基团单一，制备路线较为复杂，副产物多问题。
单宁酸是植物代谢的次生物质，是多酚类化合物，来源广泛，单宁酸因结构中的酚羟基可以清除自由基具有抗氧化作用，也可以和金属离子自组装成金属-多酚网络结构，金属离子的存在使得单宁酸金属衍生物在抗肿瘤、抗癌、催化、生物成像、药物载体以及一些疾病的检测和治疗中发挥着重要的作用，组氨酸是组成机体蛋白质的氨基酸之一，其结构中的咪唑基可与金属离子进行配位，具有催化作用，根据天然SOD酶的金属辅基的不同主要分为FeSOD、MnSOD、CuZnSOD等金属酶，为了和SOD酶的活性部位相近，本发明首先利用组氨酸和单宁酸进行反应制备成单宁-组氨酸盐，引入了咪唑基和羧基，其次利用苄基溴和单宁-组氨酸盐进行反应保护单宁酸的部分酚羟基，再分别与金属离子Fe3+、Mn2+、Cu2+、Zn2+配位反应，然后采用三氟化硼-乙醚去保护基苄基溴制备单宁-组氨酸金属络合物，利用本方法制备的单宁-组氨酸金属络合物结构中含有咪唑基、金属离子、多酚羟基，三者协同发挥抗氧化作用，可高效清除O2 •−，达到拟SOD酶催化活性，作为天然SOD酶模拟物将替代SOD酶具有抗氧化、抗衰老、抗癌和预防肿瘤等作用，用于食品、化妆品、医药领域。
发明内容
本发明的任务是提供一种单宁-组氨酸金属络合物的制备方法，首先利用组氨酸和单宁酸进行反应制备成单宁-组氨酸盐，其次利用苄基溴和单宁-组氨酸盐进行反应保护单宁酸的部分酚羟基，再分别与金属离子Fe3+、Mn2+、Cu2+、Zn2+进行络合反应，然后采用三氟化硼-乙醚水解，去掉苄基溴制备成单宁-组氨酸金属络合物；
上述的具体技术方案如下：
一种单宁-组氨酸金属络合物的制备方法，其特征在于：所述制备方法是首先利用组氨酸和单宁酸进行反应制备成单宁-组氨酸盐，其次利用苄基溴和单宁-组氨酸盐进行反应保护单宁酸的部分酚羟基，再分别与金属离子Fe3+、Mn2+、Cu2+、Zn2+进行络合反应，然后采用三氟化硼-乙醚水解，去掉苄基溴制备成单宁-组氨酸金属络合物；具体方法步骤如下：
（1）分别称取一定量的单宁酸和组氨酸溶于50 ml蒸馏水，再将组氨酸溶液滴加到单宁酸溶液中充分搅拌，调pH到6，40-70 °C下反应3-5 h，调pH至8-9出现沉淀，二次蒸馏水洗涤三次，过滤，干燥得到浅黄色固体单宁酸-组氨酸盐，产率为80%-87%；
（2）将上述产物单宁-组氨酸盐和一定量的苄基溴溶于20 ml的二甲基甲酰胺，充分搅拌至完全溶解，加入质量比为2 g K2CO3和1 g KI于室温下反应24 h，反应结束后，过滤，去除未反应完全的单宁-组氨酸盐，采用体积比为1∶2的乙酸乙酯和饱和食盐水作为萃取剂获得有机相，减压蒸馏法除去萃取剂乙酸乙酯，选用无水Na2SO4除去有机相中的水分，过滤，真空干燥得中间产物单宁-组氨酸盐苄基醚，产率为60-70%；
（3）将中间产物单宁-组氨酸盐苄基醚与金属盐分别用50 mL蒸馏水溶解，将金属盐溶液滴加到单宁-组氨酸盐苄基醚溶液中，混合均匀，10% Na2CO3溶液调节pH至碱性8-9，40-60 °C下反应10-20 min，静置24 h，以6000 r/min的转速离心10 min后，弃上清液，得到单宁-组氨酸盐苄基醚金属络合物，将上述产物溶于二氯甲烷，加入10 mL 三氟化硼乙醚，室温下反应0.5 h，旋转蒸发，60 °C真空干燥得黑色固体单宁-组氨酸金属络合物，产率达50%-70%。
一种单宁-组氨酸金属络合物的制备方法，其特征在于：所述单宁酸和组氨酸摩尔比为1∶1-1∶3；单宁-组氨酸盐和苄基溴摩尔比为1∶30-1∶40，单宁-组氨酸盐苄基醚与金属盐摩尔比1∶2-1∶4。
一种单宁-组氨酸金属络合物的制备方法，其特征在于：使用的金属盐为：氯化镁、硫酸镁、三氯化铁、硫酸铁、氯化锌、硫酸锌、氯化铜和硫酸铜中的一种。
上述技术方案与现有技术相比，本方法所制备的产物结构中含有咪唑基、金属离子及多酚羟基，三者协同发挥抗氧化作用，可高效清除生物体内过量的自由基，具有拟超氧化物歧化酶的催化活性。
附图说明
图1是本发明的反应方程式Ⅰ。
图2是本发明的反应方程式Ⅱ。
图3是本发明的单宁-组氨酸金属络合物抗氧化活性。
具体实施方式
下面对本发明的具体实施方式做出进一步的说明。
实施一种单宁-组氨酸金属络合物的制备方法，首先利用组氨酸和单宁酸进行反应制备成单宁-组氨酸盐，其次利用苄基溴和单宁-组氨酸盐进行反应保护单宁酸的部分酚羟基，再分别与金属离子Fe3+、Mn2+、Cu2+、Zn2+进行络合反应，然后采用三氟化硼-乙醚水解，去掉苄基溴制备成单宁-组氨酸金属络合物；该制备方法是按下列步骤进行的：
第一步：分别按单宁酸和组氨酸摩尔比为1∶1-1∶3溶于50 ml蒸馏水中，再将组氨酸溶液滴加到单宁酸溶液中充分搅拌，调pH6，40-70℃下反应3-5 h，调pH至8-9出现沉淀，二次蒸馏水洗涤三次，过滤，干燥得到浅黄色固体单宁酸-组氨酸盐，产率为80%-87%。
第二步：将上述产物单宁-组氨酸盐和一定量的苄基溴溶于20 ml的二甲基甲酰胺，充分搅拌至完全溶解。加入2 g K2CO3和1 g KI于室温下反应24 h，反应结束后，过滤，去除未反应完全的单宁-组氨酸盐，采用体积比为1∶2的乙酸乙酯和饱和食盐水作为萃取剂获得有机相，减压蒸馏法除去萃取剂乙酸乙酯，选用无水Na2SO4除去有机相中的水分，过滤，真空干燥得中间产物单宁-组氨酸盐苄基醚，产率为60-70%。
第三步：将中间产物单宁-组氨酸盐苄基醚与金属盐分别用50 mL蒸馏水溶解，将金属盐溶液滴加到单宁-组氨酸盐苄基醚溶液中，混合均匀，10% Na2CO3溶液调节pH至碱性8-9，40-60℃下反应10-20 min，静置24 h，以6000 r/min的转速离心10 min后，弃上清液，得到单宁-组氨酸盐苄基醚金属络合物，将上述产物溶于二氯甲烷，加入10 mL 三氟化硼乙醚，室温下反应0.5 h，旋转蒸发，60℃真空干燥得黑色固体单宁-组氨酸金属络合物，产率达50%-70%。
在上述具体实施方式中，该单宁酸和组氨酸摩尔比为1∶1-1∶3；单宁-组氨酸盐和苄基溴摩尔比为1∶30-1∶40，单宁-组氨酸盐苄基醚与金属盐摩尔比1∶2-1∶4；所使用的金属盐为：氯化镁、硫酸镁、三氯化铁、硫酸铁、氯化锌、硫酸锌、氯化铜和硫酸铜中的一种。
该制备方法的反应方程式如附图1和附图2所示。
单宁酸的间位酚羟基在水溶液中极易离去，使溶液呈现一定的弱酸性，组氨酸的氨基在弱酸的环境下容易质子化，单宁酸和组氨酸的反应类似一个酸碱中和反应，制备成单宁-组氨酸盐，在此基础上，进一步使合成的单宁-组氨酸盐结构中的羧基氧和咪唑基氮分别与铁、锰、铜、锌四种金属离子进行络合反应，为了避免金属离子与单宁酸的邻位酚羟基发生络合作用，在单宁-组氨酸盐与金属进行络合反应之前先利用苄基溴对其结构中的部分酚羟基进行保护，最后采用三氟化硼乙醚去保护，这样最终产物中保留了更多的酚羟基发挥抗氧化活性，有效清除自由基。
为了证实制备的单宁-组氨酸金属络合物的抗氧化活性，利用黄嘌呤氧化酶-细胞色素C还原法测定抗O2 •-的能力，黄嘌呤氧化酶作为O2 •-的主要来源提供大量的O2 •-，氧化型细胞色素C在O2 •-的作用下发生氧化还原反应转变为可被550 nm处紫光吸光光度计追踪到的还原型细胞色素C，若体系中含有抗氧化性的物质，与氧化型的细胞色素C形成竞争，抑制细胞色素C的还原，导致还原型细胞色素C的紫外吸收强度降低，一般利用细胞色素C还原的抑制率（I），抑制率的公式如下：
I（%）=（V1-V2）/V2×100 (1)
其中，V1是空白样的细胞色素C还原速率；V2样品存在下的细胞色素C还原速率。
测定了单宁-组氨酸铁（T-His-Fe）；单宁-组氨酸铜（T-His-Cu）；单宁-组氨酸锌（T-His-Zn）；单宁-组氨酸锰（T-His-Mn）；天然SOD酶对细胞色素C还原的抑制率，每组实验重复测定三次，测定结果如附图3所示；从附图3中可以看出，随着单宁-组氨酸金属络合物和SOD酶浓度的增加，对O2 •-的抑制率也在增强，当浓度达到一定程度时，单宁-组氨酸金属络合物清除O2 •-能力优于SOD酶。
下面通过具体实例对本发明的具体实施方式做出进一步说明。
实施例1
（1）分别称取摩尔比为1∶1的单宁酸和组氨酸溶于50 ml蒸馏水，将组氨酸溶液滴加到单宁酸溶液中充分搅拌，调pH到6，60 ℃下反应5 h，调pH至9出现沉淀，二次蒸馏水洗涤三次，过滤，干燥得到浅黄色固体单宁酸-组氨酸盐，产率为86.35%。
（2）取1 g单宁-组氨酸盐和2.5g的苄基溴溶于20 ml的二甲基甲酰胺，充分搅拌至完全溶解，加入质量比为2 g K2CO3和1 g KI于室温下反应24 h，反应结束后，过滤，去除未反应完全的单宁-组氨酸盐，采用体积比为1∶2的乙酸乙酯和饱和食盐水作为萃取剂获得有机相，减压蒸馏法除去萃取剂乙酸乙酯，选用无水Na2SO4除去有机相中的水分，过滤，真空干燥得中间产物单宁-组氨酸盐苄基醚，产率为65.34%。
（3）将摩尔比1∶2.7单宁-组氨酸盐苄基醚与氯化铁分别用50 mL蒸馏水溶解，将氯化铁溶液滴加到单宁-组氨酸盐苄基醚溶液中，混合均匀，10% Na2CO3溶液调节pH至碱性9，60℃下反应20 min，静置24 h，以6000 r/min的转速离心10 min后，弃上清液，得到单宁-组氨酸盐苄基醚铁络合物，将上述产物溶于二氯甲烷，加入10 mL 三氟化硼乙醚，室温下反应0.5 h，旋转蒸发，60℃真空干燥得黑色固体单宁-组氨酸铁，产率达62.35%。
实施例2
（1）分别称取摩尔比为1∶2的单宁酸和组氨酸溶于50 ml蒸馏水，再将组氨酸溶液滴加到单宁酸溶液中充分搅拌，调pH到6，50 ℃下反应5 h，调pH至8出现沉淀，二次蒸馏水洗涤三次，过滤，干燥得到浅黄色固体单宁酸-组氨酸盐，产率为83.6%。
（2）取1g单宁-组氨酸盐和3g的苄基溴溶于20 ml的二甲基甲酰胺，充分搅拌至完全溶解，再加入质量比为2 g K2CO3和1 g KI于室温下反应24 h，反应结束后，过滤，去除未反应完全的单宁-组氨酸盐，采用体积比为1∶2的乙酸乙酯和饱和食盐水作为萃取剂获得有机相，减压蒸馏法除去萃取剂乙酸乙酯，选用无水Na2SO4除去有机相中的水分，过滤，真空干燥得中间产物单宁-组氨酸盐苄基醚，产率为70.4%。
（3）将摩尔比1∶2单宁-组氨酸盐苄基醚与硫酸锌分别用50 mL蒸馏水溶解，将硫酸锌溶液滴加到单宁-组氨酸盐苄基醚溶液中，混合均匀，10% Na2CO3溶液调节pH至碱性9，60℃下反应20 min，静置24 h，以6000 r/min的转速离心10 min后，弃上清液，得到单宁-组氨酸盐苄基醚锌络合物，将上述产物溶于二氯甲烷，加入10 mL 三氟化硼乙醚，室温下反应0.5 h，旋转蒸发，60℃真空干燥得黑色固体单宁-组氨酸锌，产率达56.78%。
实施例3
（1）分别称取摩尔比为1∶3的单宁酸和组氨酸溶于50 ml蒸馏水，将组氨酸溶液滴加到单宁酸溶液中充分搅拌，调pH到6，50℃下反应5 h，调pH至8出现沉淀，二次蒸馏水洗涤三次，过滤，干燥得到浅黄色固体单宁酸-组氨酸盐，产率为85.3%。
（2）取1g单宁-组氨酸盐和3g的苄基溴溶于20 ml的二甲基甲酰胺，充分搅拌至完全溶解，加入质量比为2 g K2CO3和1 g KI于室温下反应24 h，反应结束后，过滤，去除未反应完全的单宁-组氨酸盐，采用体积比为1∶2的乙酸乙酯和饱和食盐水作为萃取剂获得有机相，减压蒸馏法除去萃取剂乙酸乙酯，选用无水Na2SO4除去有机相中的水分，过滤，真空干燥得中间产物单宁-组氨酸盐苄基醚，产率为70.4%。
（3）将摩尔比1∶4单宁-组氨酸盐苄基醚与硫酸铜分别用50 mL蒸馏水溶解，再将硫酸铜溶液滴加到单宁-组氨酸盐苄基醚溶液中，混合均匀，10% Na2CO3溶液调节pH至碱性9，60℃下反应20 min，静置24 h，以6000 r/min的转速离心10 min后，弃上清液，得到单宁-组氨酸盐苄基醚铜络合物，将上述产物溶于二氯甲烷，加入10 mL 三氟化硼乙醚，室温下反应0.5 h，旋转蒸发，60℃真空干燥得黑色固体单宁-组氨酸铜，产率达67.25%。
实施例4
（1）分别称取摩尔比为1∶2的单宁酸和组氨酸溶于50 ml蒸馏水。将组氨酸溶液滴加到单宁酸溶液中充分搅拌，调pH到6，50 ℃下反应5 h，调pH至8出现沉淀，二次蒸馏水洗涤三次，过滤，干燥得到浅黄色固体单宁酸-组氨酸盐，产率为83.6%。
（2）取1g单宁-组氨酸盐和2g的苄基溴溶于20 ml的二甲基甲酰胺，充分搅拌至完全溶解，加入质量比为2 g K2CO3和1 g KI于室温下反应24 h，反应结束后，过滤，去除未反应完全的单宁-组氨酸盐，采用体积比为1∶2的乙酸乙酯和饱和食盐水作为萃取剂获得有机相，减压蒸馏法除去萃取剂乙酸乙酯，选用无水Na2SO4除去有机相中的水分，过滤，真空干燥得中间产物单宁-组氨酸盐苄基醚，产率为63.4%。
（3）将摩尔比1∶2单宁-组氨酸盐苄基醚与硫酸锰分别用50 mL蒸馏水溶解，再将硫酸锰溶液滴加到单宁-组氨酸盐苄基醚溶液中，混合均匀，10% Na2CO3溶液调节pH至碱性8，60℃下反应20 min，静置24 h，以6000 r/min的转速离心10 min后，弃上清液，得到单宁-组氨酸盐苄基醚锰络合物，将上述产物溶于二氯甲烷，加入10 mL 三氟化硼乙醚，室温下反应0.5 h，旋转蒸发，60℃真空干燥得黑色固体单宁-组氨酸锰，产率达59.38%。
实施例5
（1）分别称取摩尔比为1∶2的单宁酸和组氨酸溶于50 ml蒸馏水，再将组氨酸溶液滴加到单宁酸溶液中充分搅拌，调pH到6，50 ℃下反应5 h，调pH至8出现沉淀，二次蒸馏水洗涤三次，过滤，干燥得到浅黄色固体单宁酸-组氨酸盐，产率为83.6%。
（2）取1g单宁-组氨酸盐和3g的苄基溴溶于20 ml的二甲基甲酰胺，充分搅拌至完全溶解，再加入质量比为2 g K2CO3和1 g KI于室温下反应24 h，反应结束后，过滤，去除未反应完全的单宁-组氨酸盐，采用体积比为1∶2的乙酸乙酯和饱和食盐水作为萃取剂获得有机相，减压蒸馏法除去萃取剂乙酸乙酯，选用无水Na2SO4除去有机相中的水分，过滤，真空干燥得中间产物单宁-组氨酸盐苄基醚，产率为70.4%。
（3）将摩尔比1∶2单宁-组氨酸盐苄基醚与氯化锰分别用50 mL蒸馏水溶解，将氯化锰溶液滴加到单宁-组氨酸盐苄基醚溶液中，混合均匀，10% Na2CO3溶液调节pH至碱性8，60℃下反应20 min，静置24 h，以6000 r/min的转速离心10 min后，弃上清液，得到单宁-组氨酸盐苄基醚锰络合物，将上述产物溶于二氯甲烷，加入10 mL 三氟化硼乙醚，室温下反应0.5 h，旋转蒸发，60℃真空干燥得黑色固体单宁-组氨酸锰，产率达70.3%。
Claims (3)
1.一种单宁-组氨酸金属络合物的制备方法，其特征在于：所述制备方法是首先利用组氨酸和单宁酸进行反应制备成单宁-组氨酸盐，其次利用苄基溴和单宁-组氨酸盐进行反应保护单宁酸的部分酚羟基，再分别与金属离子Fe3+、Mn2+、Cu2+、Zn2+进行络合反应，然后采用三氟化硼-乙醚水解，去掉苄基溴制备成单宁-组氨酸金属络合物；具体方法步骤如下：
（1）分别称取一定量的单宁酸和组氨酸溶于50 ml蒸馏水，再将组氨酸溶液滴加到单宁酸溶液中充分搅拌，调pH到6，40-70 °C下反应3-5 h，调pH至8-9出现沉淀，二次蒸馏水洗涤三次，过滤，干燥得到浅黄色固体单宁酸-组氨酸盐，产率为80%-87%；
（2）将上述产物单宁-组氨酸盐和一定量的苄基溴溶于20 ml的二甲基甲酰胺，充分搅拌至完全溶解，加入质量比为2 g K2CO3和1 g KI于室温下反应24 h，反应结束后，过滤，去除未反应完全的单宁-组氨酸盐，采用体积比为1∶2的乙酸乙酯和饱和食盐水作为萃取剂获得有机相，减压蒸馏法除去萃取剂乙酸乙酯，选用无水Na2SO4除去有机相中的水分，过滤，真空干燥得中间产物单宁-组氨酸盐苄基醚，产率为60-70%；
（3）将中间产物单宁-组氨酸盐苄基醚与金属盐分别用50 mL蒸馏水溶解，将金属盐溶液滴加到单宁-组氨酸盐苄基醚溶液中，混合均匀，10% Na2CO3溶液调节pH至碱性8-9，40-60°C下反应10-20 min，静置24 h，以6000 r/min的转速离心10 min后，弃上清液，得到单宁-组氨酸盐苄基醚金属络合物，将上述产物溶于二氯甲烷，加入10 mL 三氟化硼乙醚，室温下反应0.5 h，旋转蒸发，60 °C真空干燥得黑色固体单宁-组氨酸金属络合物，产率达50%-70%。
2.如权利要求1所述的单宁-组氨酸金属络合物的制备方法，其特征在于：所述单宁酸和组氨酸摩尔比为1∶1-1∶3；单宁-组氨酸盐和苄基溴摩尔比为1∶30-1∶40，单宁-组氨酸盐苄基醚与金属盐摩尔比1∶2-1∶4。
3.如权利要求1所述的单宁-组氨酸金属络合物的制备方法，其特征在于：使用的金属盐为：氯化镁、硫酸镁、三氯化铁、硫酸铁、氯化锌、硫酸锌、氯化铜和硫酸铜中的一种。
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