CN111662284A - 双杂环取代的氧杂螺环衍生物、其制法与医药上的用途 - Google Patents

双杂环取代的氧杂螺环衍生物、其制法与医药上的用途 Download PDF

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Abstract

本发明涉及双杂环取代的氧杂螺环衍生物、其制法与医药上的用途。具体地，本发明公开了式(I)和式(Ⅱ)化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或溶剂化物，及其制备方法和应用，式中各基团的定义详见说明书和权利要求书。

Description

双杂环取代的氧杂螺环衍生物、其制法与医药上的用途
技术领域
本发明涉及一类双杂环取代的氧杂螺环衍生物、其制备方法及含有该衍生物的药物组合物以及其作为治疗剂，特别是作为MOR受体激动剂和在制备治疗和预防疼痛和疼痛等相关疾病的药物中的用途。
背景技术
阿片受体是一类重要的G蛋白偶联受体(Gproteincoupledreceptor,GPCR)，是内源性阿片肽及阿片类药物结合的靶点，内源性阿片肽是哺乳动物体内天然生成的阿片样活性物质，目前已知的内源性阿片肽大致分为脑啡肽、内啡肽、强啡肽和新啡肽几类。中枢神经系统中存在其相应的阿片受体，即μ(MOR)、δ(DOR)、κ(KOR)受体等。研究发现，内源性阿片肽镇痛作用的强弱，主要取决于阿片受体表达的多少，阿片受体是阿片类药物以及内源性阿片肽镇痛作用的靶点。
目前的研究认为，GPCR介导及调控生理功能，主要经由两条途径：G蛋白途径和β-arrestin途径。传统的GPCR激动剂与受体结合后，激活G蛋白信号途径，包括钙离子等第二信使系统、腺苷酸环化酶(adenylcyclase，AC)、丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activatedproteinkinases，MAPK)等，而β-arrestin偏爱性配体则主要激活β-arrestin途径。而β-arrestin介导的GPCR反应主要包括3个方面：1)作为负性调控因子，与G蛋白偶联受体激酶(GRK)作用，使GPCRs发生受体脱敏反应，中止G蛋白信号转导；2)作为支架蛋白(scaffoldprotein)，募集胞吞蛋白，诱导GPCR内吞；3)作为接头蛋白，与GPCR下游信号分子形成复合物，以G蛋白非依赖的方式激活信号转导分子，如MAPK、Src蛋白酪氨酸激酶和Akt等。配体刺激G蛋白信号和/或β-arrestin信号的差异，最终决定了GPCR的配体特异性细胞生物学效应。
MOR是内源性脑啡肽和吗啡等阿片类镇痛药物的作用靶点。早期研究显示，内源性脑啡肽和阿类药物埃托啡可以激动G蛋白并引发受体内吞，但是吗啡却完全不会引发受体的内吞，这是因为吗啡激动MOR磷酸化的能力太弱，仅能募集微量的β-arrestin于膜上(Zhang等，ProcNatlAcadSciUSA,1998,95(12):7157-7162)。此类配体完全通过G蛋白信号通路而不是β-arrestin途径来发挥其生理功能。研究发现给β-arrestin2基因敲除小鼠注射吗啡后，由G蛋白信号介导的镇痛效果更强且维持时间更长(Bohn等，Science，1999年)。可以预见，如果此类配体的负性β-arrestin偏爱性更强，甚至可以逃脱β-arrestin介导的受体脱敏，则可导致G蛋白信号传递时间延长，产生更强大的镇痛作用。
目前已对MOR激动剂进行了广泛的研究，但阿片类药物长期使用会产生耐受以及呼吸抑制、便秘等副作用，而这些副作用被证明与β-arrestin的功能密切相关。为了减小阿片类药物的副作用，可基于MOR的负性β-arrestin偏爱性配体设计药物，使β-arrestin介导的副作用降低，增强治疗效果。
发明内容
本发明的目的是提供一种结构新颖的可作为MOR受体激动剂的化合物。
本发明第一方面提供了一种式(I)所示的化合物，或其药学上可接受的盐、立体异构体或溶剂化物：
Figure BDA0002401955230000021
式中，Ra为取代或未取代的C6-10芳基、8至10元双环杂芳基、或取代或未取代的5或6元单环杂芳基；
Rb为氢、取代或未取代的C1-10烷基(优选为取代或未取代的C1-6烷基，更优选为取代或未取代的C1-3烷基)、取代或未取代的C3-8环烷基(优选为取代或未取代的C3-6环烷基)、或取代或未取代的4至6元饱和单杂环；
R01、R02、R03、R04各自独立地为氢、羟基、氰基、卤素、取代或未取代的C1-10烷基(优选为取代或未取代的C1-6烷基，更优选为取代或未取代的C1-3烷基)、取代或未取代的C1-10烷氧基(优选为取代或未取代的C1-6烷氧基，更优选为取代或未取代的C1-3烷氧基)、卤代C1-10烷基(优选为卤代C1-6烷基，更优选为卤代C1-3烷基)、取代或未取代的C3-8环烷基(优选为取代或未取代的C3-6环烷基)、或取代或未取代的4至6元饱和单杂环；
或者R01、R02与相连的碳原子共同形成3至6元饱和单杂环或3至6元饱和单环；所述3至6元饱和单杂环或3至6元饱和单环为未取代的或被1-3个选自下组的取代基取代：卤素、C1-10烷氧基(优选为C1-6烷氧基，更优选为C1-3烷氧基)、C1-10烷基(优选为C1-6烷基，更优选为C1-3烷基)、卤代C1-10烷基(优选为卤代C1-6烷基，更优选为卤代C1-3烷基)；
或者R03、R04与相连的碳原子共同形成3至6元饱和单杂环或3至6元饱和单环；所述3至6元饱和单杂环或3至6元饱和单环为未取代的或被1-3个选自下组的取代基取代：卤素、C1-10烷氧基(优选为C1-6烷氧基，更优选为C1-3烷氧基)、C1-10烷基(优选为C1-6烷基，更优选为C1-3烷基)、卤代C1-10烷基(优选为卤代C1-6烷基，更优选为卤代C1-3烷基)；
或者R01、R03与相连的碳原子共同形成3至6元饱和单杂环或3至6元饱和单环；所述3至6元饱和单杂环或3至6元饱和单环为未取代的或被1-3个选自下组的取代基取代：卤素、C1-10烷氧基(优选为C1-6烷氧基，更优选为C1-3烷氧基)、C1-10烷基(优选为C1-6烷基，更优选为C1-3烷基)、卤代C1-10烷基(优选为卤代C1-6烷基，更优选为卤代C1-3烷基)；
Z1为N或CR1；Z2为N或CR2；Z3为N或CR3；
R1、R2、R3各自独立地为氢、氰基、卤素、取代或未取代的C1-10烷氧基(优选为取代或未取代的C1-6烷氧基，更优选为取代或未取代的C1-3烷氧基)、取代或未取代的C1-10烷基(优选为取代或未取代的C1-6烷基，更优选为取代或未取代的C1-3烷基)、-CONR11R12、NR11R12、-NR13COC1-10烷基(优选为-NR13COC1-6烷基，更优选为-NR13COC1-3烷基)、-NR13C(O)OC1-10烷基(优选为-NR13C(O)OC1-6烷基，更优选为-NR13C(O)OC1-3烷基)、-NR13CONR11R12、或-NR13SO2R0；
W1为C(RcRd)、O-(CRcRd)、NRh-(CRcRd)、(CRcRd)-O、(CRcRd)-NRh、NRh或O；
W2为(CReRf)、(CReRf)2、O-(CReRf)、NRg-(CReRf)、(CReRf)-O、(CReRf)-NRg、NRg或O；且W1、W2不同时含杂原子；
Rc1、Rc2各自独立地为氢、卤素、取代或未取代的C1-10烷基(优选为取代或未取代的C1-6烷基，更优选为取代或未取代的C1-3烷基)、卤代C1-10烷基(优选为卤代C1-6烷基，更优选为卤代C1-3烷基)、卤代C1-10烷氧基(优选为卤代C1-6烷氧基，更优选为卤代C1-3烷氧基)或-(CR21R22)p-L1；L1为氢、氰基、羟基、取代或未取代的C3-8环烷基(优选为取代或未取代的C3-6环烷基)、取代或未取代的C1-10烷氧基(优选为取代或未取代的C1-6烷氧基，更优选为取代或未取代的C1-3烷氧基)、-CONR11R12、NR11R12、-NR13COC1-10烷基(优选为-NR13COC1-6烷基，更优选为-NR13COC1-3烷基)、-NR13C(O)OC1-10烷基(优选为-NR13C(O)OC1-6烷基，更优选为-NR13C(O)OC1-3烷基)、-NR13CONR11R12、或-NR13SO2R0、-C(O)OC1-10烷基(优选为-C(O)OC1-6烷基，更优选为-C(O)OC1-3烷基)、-SO2C1-10烷基(优选为-SO2C1-6烷基，更优选为-SO2C1-3烷基)、-SO2NR11R12、取代或未取代的4至6元饱和或不饱和单杂环、取代或未取代的C6-10芳基、取代或未取代的5或6元单环杂芳基、-CO-(CR21R22)u-(CR23R24)C1-10烷基(优选为-CO-(CR21R22)u-(CR23R24)C1-6烷基，更优选为-CO-(CR21R22)u-(CR23R24)C1-3烷基)、-(CR23R24)C1-10烷基(优选为-(CR23R24)C1-6烷基，更优选为-(CR23R24)C1-3烷基)、-(CR23R24)CN、-(CR23R24)OH或-(CR23R24)C1-10烷氧基(优选为-(CR23R24)C1-6烷氧基，更优选为-(CR23R24)C1-3烷氧基)；
或者Rc1、Rc2与相连的碳原子共同形成3至6元饱和单杂环或3至6元饱和单环；所述3至6元饱和单杂环或3至6元饱和单环为未取代的或被1-3个选自下组的取代基取代：卤素、C1-10烷氧基(优选为C1-6烷氧基，更优选为C1-3烷氧基)、C1-10烷基(优选为C1-6烷基，更优选为C1-3烷基)、卤代C1-10烷基(优选为卤代C1-6烷基，更优选为卤代C1-3烷基)、NR11R12、-NR13COC1-10烷基(优选为-NR13COC1-6烷基，更优选为-NR13COC1-3烷基)、-NR13C(O)OC1-10烷基(优选为-NR13C(O)OC1-6烷基，更优选为-NR13C(O)OC1-3烷基)、-NR13CONR11R12、或-NR13SO2R0；
p为0、1、2或3；u为0、1或2；
Rc3为氢、氰基、卤素、取代或未取代的C1-10烷基(优选为取代或未取代的C1-6烷基，更优选为取代或未取代的C1-3烷基)、取代或未取代的C3-8环烷基(优选为取代或未取代的C3-6环烷基)；
Rc、Rd各自独立地为氢、卤素、取代或未取代的C1-10烷基(优选为取代或未取代的C1-6烷基，更优选为取代或未取代的C1-3烷基)、取代或未取代的C1-10烷氧基(优选为取代或未取代的C1-6烷氧基，更优选为取代或未取代的C1-3烷氧基)、卤代C1-10烷基(优选为卤代C1-6烷基，更优选为卤代C1-3烷基)、卤代C1-10烷氧基(优选为卤代C1-6烷氧基，更优选为卤代C1-3烷氧基)、取代或未取代的C3-8环烷基(优选为取代或未取代的C3-6环烷基)或-(CR31R32)q-L2；L2为氢、C3-8环烷基(优选为C3-6环烷基)、C1-10烷氧基(优选为C1-6烷氧基，更优选为C1-3烷氧基)、-COC1-10烷基(优选为-COC1-6烷基，更优选为-COC1-3烷基)、-COC3-8环烷基(优选为-COC3-6环烷基)、-CONR11R12、-C(O)OC1-10烷基(优选为-C(O)OC1-6烷基，更优选为-C(O)OC1-3烷基)、-SO2C1-10烷基(优选为-SO2C1-6烷基，更优选为-SO2C1-3烷基)、-SO2NR11R12、4至6元饱和或不饱和单杂环、-(CR33R34)C1-10烷基(优选为-(CR33R34)C1-6烷基，更优选为-(CR33R34)C1-3烷基)、-(CR33R34)CN、-(CR33R34)OH或-(CR33R34)C1-10烷氧基(优选为-(CR33R34)C1-6烷氧基，更优选为-(CR33R34)C1-3烷氧基)；
或者Rc、Rd与相连的碳原子共同形成3至6元饱和单杂环或3至6元饱和单环；所述3至6元饱和单杂环或3至6元饱和单环为未取代的或被1-3个选自下组的取代基取代：卤素、C1-10烷氧基(优选为C1-6烷氧基，更优选为C1-3烷氧基)、C1-10烷基(优选为C1-6烷基，更优选为C1-3烷基)、卤代C1-10烷基(优选为卤代C1-6烷基，更优选为卤代C1-3烷基)；
q为0、1、2或3；
Re、Rf相同或不同，各自独立地为氢、卤素、取代或未取代的C1-10烷基(优选为取代或未取代的C1-6烷基，更优选为取代或未取代的C1-3烷基)、取代或未取代的C1-10烷氧基(优选为取代或未取代的C1-6烷氧基，更优选为取代或未取代的C1-3烷氧基)、卤代C1-10烷基(优选为卤代C1-6烷基，更优选为卤代C1-3烷基)、卤代C1-10烷氧基(优选为卤代C1-6烷氧基，更优选为卤代C1-3烷氧基)、取代或未取代的C3-8环烷基(优选为取代或未取代的C3-6环烷基)或-(CR51R52)r-L3；L3为氢、C3-8环烷基(优选为C3-6环烷基)、C1-10烷氧基(优选为C1-6烷氧基，更优选为C1-3烷氧基)、-COC1-10烷基(优选为-COC1-6烷基，更优选为-COC1-3烷基)、-COC3-8环烷基(优选为-COC3-6环烷基)、-CONR11R12、-C(O)OC1-10烷基(优选为-C(O)OC1-6烷基，更优选为-C(O)OC1-3烷基)、-SO2C1-10烷基(优选为-SO2C1-6烷基，更优选为-SO2C1-3烷基)、-SO2NR11R12、4至6元饱和或不饱和单杂环、-(CR53R54)C1-10烷基(优选为-(CR53R54)C1-6烷基，更优选为-(CR53R54)C1-3烷基)、-(CR53R54)CN、-(CR53R54)OH或-(CR53R54)C1-10烷氧基(优选为-(CR53R54)C1-6烷氧基，更优选为-(CR53R54)C1-3烷氧基)；
或者Re、Rf与相连的碳原子共同形成3至6元饱和单杂环或3至6元饱和单环；所述3至6元饱和单杂环或3至6元饱和单环为未取代的或被1-3个选自下组的取代基取代：卤素、C1-10烷氧基(优选为C1-6烷氧基，更优选为C1-3烷氧基)、C1-10烷基(优选为C1-6烷基，更优选为C1-3烷基)、卤代C1-10烷基(优选为卤代C1-6烷基，更优选为卤代C1-3烷基)；
r为0、1、2或3；
或者Rc3、Rc与相连的碳原子共同形成3至6元饱和单杂环或3至6元饱和单环；所述3至6元饱和单杂环或3至6元饱和单环为未取代的或被1-3个选自下组的取代基取代：卤素、C1-10烷氧基(优选为C1-6烷氧基，更优选为C1-3烷氧基)、C1-10烷基(优选为C1-6烷基，更优选为C1-3烷基)、卤代C1-10烷基(优选为卤代C1-6烷基，更优选为卤代C1-3烷基)；
或者Rc、Re与相连的碳原子共同形成3至6元饱和单杂环或3至6元饱和单环；所述3至6元饱和单杂环或3至6元饱和单环为未取代的或被1-3个选自下组的取代基取代：卤素、C1-10烷氧基(优选为C1-6烷氧基，更优选为C1-3烷氧基)、C1-10烷基(优选为C1-6烷基，更优选为C1-3烷基)、卤代C1-10烷基(优选为卤代C1-6烷基，更优选为卤代C1-3烷基)；
或者Re、Rc1与相连的碳原子共同形成3至6元饱和单杂环或3至6元饱和单环；所述3至6元饱和单杂环或3至6元饱和单环为未取代的或被1-3个选自下组的取代基取代：卤素、C1-10烷氧基(优选为C1-6烷氧基，更优选为C1-3烷氧基)、C1-10烷基(优选为C1-6烷基，更优选为C1-3烷基)、卤代C1-10烷基(优选为卤代C1-6烷基，更优选为卤代C1-3烷基)；
或者Rc3和Re通过-(CH2)m-X-(CH2)n-连接，m、n各自独立地为0、1、2、3、4或5；X不存在，或为NRi或O；Ri为氢、取代或未取代的C1-10烷基(优选为取代或未取代的C1-6烷基，更优选为取代或未取代的C1-3烷基)、-COC1-10烷基(优选为-COC1-6烷基，更优选为-COC1-3烷基)、-CONR11R12或-SO2C1-10烷基(优选为-SO2C1-6烷基，更优选为-SO2C1-3烷基)；
或者Rc3和Rc1通过-(CH2)m-X-(CH2)n-连接，m、n各自独立地为0、1、2、3、4或5；X不存在，或为NRi或O；Ri为氢、取代或未取代的C1-10烷基(优选为取代或未取代的C1-6烷基，更优选为取代或未取代的C1-3烷基)、-COC1-10烷基(优选为-COC1-6烷基，更优选为-COC1-3烷基)、-CONR11R12或-SO2C1-10烷基(优选为-SO2C1-6烷基，更优选为-SO2C1-3烷基)；
或者Rc1和Rc通过-(CH2)m-X-(CH2)n-连接，m、n各自独立地为0、1、2、3、4或5；X不存在，或为NRi或O；Ri为氢、取代或未取代的C1-10烷基(优选为取代或未取代的C1-6烷基，更优选为取代或未取代的C1-3烷基)、-COC1-10烷基(优选为-COC1-6烷基，更优选为-COC1-3烷基)、-CONR11R12或-SO2C1-10烷基(优选为-SO2C1-6烷基，更优选为-SO2C1-3烷基)；
Rg、Rh各自独立地为氢、取代或未取代的C1-10烷基(优选为取代或未取代的C1-6烷基，更优选为取代或未取代的C1-3烷基)、-COC1-10烷基(优选为-COC1-6烷基，更优选为-COC1-3烷基)、-CONR11R12或-SO2C1-10烷基(优选为-SO2C1-6烷基，更优选为-SO2C1-3烷基)；
R21、R22相同或不同，且各自独立地为氢、羟基、卤素、取代或未取代的C1-10烷基(优选为取代或未取代的C1-6烷基，更优选为取代或未取代的C1-3烷基)、取代或未取代的C1-10烷氧基(优选为取代或未取代的C1-6烷氧基，更优选为取代或未取代的C1-3烷氧基)、卤代C1-10烷基(优选为卤代C1-6烷基，更优选为卤代C1-3烷基)、-NR11R12、-NR13COC1-10烷基(优选为-NR13COC1-6烷基，更优选为-NR13COC1-3烷基)或-NR13SO2R0；
R31、R32相同或不同，且各自独立地为氢、羟基、卤素、取代或未取代的C1-10烷基(优选为取代或未取代的C1-6烷基，更优选为取代或未取代的C1-3烷基)、取代或未取代的C1-10烷氧基(优选为取代或未取代的C1-6烷氧基，更优选为取代或未取代的C1-3烷氧基)、卤代C1-10烷基(优选为卤代C1-6烷基，更优选为卤代C1-3烷基)、-NR11R12、-NR13COC1-10烷基(优选为-NR13COC1-6烷基，更优选为-NR13COC1-3烷基)或-NR13SO2R0；
R51、R52相同或不同，且各自独立地为氢、羟基、卤素、取代或未取代的C1-10烷基(优选为取代或未取代的C1-6烷基，更优选为取代或未取代的C1-3烷基)、取代或未取代的C1-10烷氧基(优选为取代或未取代的C1-6烷氧基，更优选为取代或未取代的C1-3烷氧基)、卤代C1-10烷基(优选为卤代C1-6烷基，更优选为卤代C1-3烷基)、-NR11R12、-NR13COC1-10烷基(优选为-NR13COC1-6烷基，更优选为-NR13COC1-3烷基)或-NR13SO2R0；
R23、R24与相连的碳原子形成取代或未取代的3至6元饱和或不饱和单杂环、或取代或未取代的3至6元饱和或不饱和单环；
R33、R34与相连的碳原子形成取代或未取代的3至6元饱和或不饱和单杂环、或取代或未取代的3至6元饱和或不饱和单环；
R53、R54与相连的碳原子形成取代或未取代的3至6元饱和或不饱和单杂环、或取代或未取代的3至6元饱和或不饱和单环；
R0为取代或未取代的C1-10烷基(优选为取代或未取代的C1-6烷基，更优选为取代或未取代的C1-3烷基)、NR11R12、或取代或未取代的C3-8环烷基(优选为取代或未取代的C3-6环烷基)；
R11、R12各自独立地为氢、取代或未取代的C1-10烷基(优选为取代或未取代的C1-6烷基，更优选为取代或未取代的C1-3烷基)、卤代C1-10烷基(优选为卤代C1-6烷基，更优选为卤代C1-3烷基)、取代或未取代的C3-8环烷基(优选为取代或未取代的C3-6环烷基)、或取代或未取代的3至6元饱和或不饱和单杂环；或者R11、R12与相连的氮原子形成取代或未取代的4至6元饱和或不饱和单杂环；
R13各自独立地为氢、取代或未取代的C1-10烷基(优选为取代或未取代的C1-6烷基，更优选为取代或未取代的C1-3烷基)、-COC1-10烷基(优选为-COC1-6烷基，更优选为-COC1-3烷基)或卤代C1-10烷基(优选为卤代C1-6烷基，更优选为卤代C1-3烷基)；
所述“取代”是指基团中的1、2或3个氢原子被各自独立地选自A组的取代基所取代；
所述L1、L2、L3中的C3-8环烷基、C1-10烷氧基、C1-10烷基或4至6元饱和或不饱和单杂环为未取代的或被1、2或3个各自独立地选自A组的取代基所取代；
所述A组取代基选自：氰基、乙酰基、羟基、羟甲基、羟乙基、羧基、卤代C1-8烷基(优选为卤代C1-6烷基，更优选为卤代C1-3烷基)、卤素(优选为F或Cl)、硝基、C6-10芳基(优选苯基)、5或6元单环杂芳基、C1-10烷基(优选为C1-6烷基，更优选为C1-3烷基)、C1-10烷氧基(优选为C1-6烷氧基，更优选为C1-3烷氧基)、C3-8环烷基(优选为C3-6环烷基)、C3-8环烷氧基(优选为C3-6环烷氧基)、C2-10烯基(优选为C2-6烯基，更优选为C2-4烯基)、C2-10炔基(优选为C2-6炔基，更优选为C2-4炔基)、NRa0Rb0、-CONRa0Rb0、-C(O)OC1-10烷基(优选为-C(O)OC1-6烷基，更优选为-C(O)OC1-3烷基)、-CHO、-OC(O)C1-10烷基(优选为-OC(O)C1-6烷基，更优选为-OC(O)C1-3烷基)、-SO2C1-10烷基(优选为-SO2C1-6烷基，更优选为-SO2C1-3烷基)、-SO2C6-10芳基(优选为-SO2C6芳基，如-SO2-苯基)、-COC6-10芳基(优选为-COC6芳基，如-CO-苯基)、4至6元饱和或不饱和单杂环或4至6元饱和或不饱和单环，其中所述C6-10芳基、5或6元单环杂芳基、4至6元饱和或不饱和单杂环或4至6元饱和或不饱和单环为未取代的或被1、2或3个选自乙酰基、羟基、氰基、卤素、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C3-6环烷基、NRa0Rb0的取代基取代；Ra0、Rb0各自独立地为氢或C1-3烷基。
在另一优选例中，
Figure BDA0002401955230000061
为
Figure BDA0002401955230000062
在另一优选例中，Ra中所述C6-10芳基为苯基；所述5或6元单环杂芳基为吡啶。
在另一优选例中，
Figure BDA0002401955230000063
为
Figure BDA0002401955230000064
在另一优选例中，所述A组取代基选自：氰基、乙酰基、羟基、羟甲基、羟乙基、羧基、卤代C1-3烷基、卤素(优选为F或Cl)、硝基、苯基、5或6元单环杂芳基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C3-6环烷基、C3-6环烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、NRa0Rb0、-CONRa0Rb0、-C(O)OC1-3烷基、-CHO、-OC(O)C1-3烷基、-SO2C1-3烷基、-SO2-苯基、-CO-苯基、4至6元饱和或不饱和单杂环或4至6元饱和或不饱和单环，其中Ra0、Rb0各自独立地为氢或C1-3烷基。
在另一优选例中，Ra为取代或未取代的吡啶；所述“取代”是指基团中的1、2或3个氢原子被各自独立地选自A组的取代基所取代。
在另一优选例中，Ra为取代或未取代的苯基；所述“取代”是指基团中的1、2或3个氢原子被各自独立地选自A组的取代基所取代。
在另一优选例中，Rc2为氢、卤素、取代或未取代的C1-10烷基(优选为取代或未取代的C1-6烷基，更优选为取代或未取代的C1-3烷基)、卤代C1-10烷基(优选为卤代C1-6烷基，更优选为卤代C1-3烷基)、卤代C1-10烷氧基(优选为卤代C1-6烷氧基，更优选为卤代C1-3烷氧基)或-(CR21R22)p-L1；L1为氢、氰基、羟基、取代或未取代的C3-8环烷基(优选为取代或未取代的C3-6环烷基)、取代或未取代的C1-10烷氧基(优选为取代或未取代的C1-6烷氧基，更优选为取代或未取代的C1-3烷氧基)、-CONR11R12、NR11R12、-NR13COC1-10烷基(优选为-NR13COC1-6烷基，更优选为-NR13COC1-3烷基)、-NR13C(O)OC1-10烷基(优选为-NR13C(O)OC1-6烷基，更优选为-NR13C(O)OC1-3烷基)、-NR13CONR11R12、或-NR13SO2R0、-C(O)OC1-10烷基(优选为-C(O)OC1-6烷基，更优选为-C(O)OC1-3烷基)、-SO2C1-10烷基(优选为-SO2C1-6烷基，更优选为-SO2C1-3烷基)、-SO2NR11R12、取代或未取代的4至6元饱和或不饱和单杂环、取代或未取代的C6-10芳基、取代或未取代的5或6元单环杂芳基、-CO-(CR21R22)u-(CR23R24)C1-10烷基(优选为-CO-(CR21R22)u-(CR23R24)C1-6烷基，更优选为-CO-(CR21R22)u-(CR23R24)C1-3烷基)、-(CR23R24)C1-10烷基(优选为-(CR23R24)C1-6烷基，更优选为-(CR23R24)C1-3烷基)、-(CR23R24)CN、-(CR23R24)OH或-(CR23R24)C1-10烷氧基(优选为-(CR23R24)C1-6烷氧基，更优选为-(CR23R24)C1-3烷氧基)；
Rf为氢、卤素、取代或未取代的C1-10烷基(优选为取代或未取代的C1-6烷基，更优选为取代或未取代的C1-3烷基)、取代或未取代的C1-10烷氧基(优选为取代或未取代的C1-6烷氧基，更优选为取代或未取代的C1-3烷氧基)、卤代C1-10烷基(优选为卤代C1-6烷基，更优选为卤代C1-3烷基)、卤代C1-10烷氧基(优选为卤代C1-6烷氧基，更优选为卤代C1-3烷氧基)、取代或未取代的C3-8环烷基(优选为取代或未取代的C3-6环烷基)或-(CR51R52)r-L3；L3为氢、C3-8环烷基(优选为C3-6环烷基)、C1-10烷氧基(优选为C1-6烷氧基，更优选为C1-3烷氧基)、-COC1-10烷基(优选为-COC1-6烷基，更优选为-COC1-3烷基)、-COC3-8环烷基(优选为-COC3-6环烷基)、-CONR11R12、-C(O)OC1-10烷基(优选为-C(O)OC1-6烷基，更优选为-C(O)OC1-3烷基)、-SO2C1-10烷基(优选为-SO2C1-6烷基，更优选为-SO2C1-3烷基)、-SO2NR11R12、4至6元饱和或不饱和单杂环、-(CR53R54)C1-10烷基(优选为-(CR53R54)C1-6烷基，更优选为-(CR53R54)C1-3烷基)、-(CR53R54)CN、-(CR53R54)OH或-(CR53R54)C1-10烷氧基(优选为-(CR53R54)C1-6烷氧基，更优选为-(CR53R54)C1-3烷氧基)；
Re、Rc1与相连的碳原子共同形成3至6元饱和单杂环或3至6元饱和单环；所述3至6元饱和单杂环或3至6元饱和单环为未取代的或被1-3个选自下组的取代基取代：卤素、C1-10烷氧基(优选为C1-6烷氧基，更优选为C1-3烷氧基)、C1-10烷基(优选为C1-6烷基，更优选为C1-3烷基)、卤代C1-10烷基(优选为卤代C1-6烷基，更优选为卤代C1-3烷基)。
在另一优选例中，Rd为氢、卤素、取代或未取代的C1-10烷基(优选为取代或未取代的C1-6烷基，更优选为取代或未取代的C1-3烷基)、取代或未取代的C1-10烷氧基(优选为取代或未取代的C1-6烷氧基，更优选为取代或未取代的C1-3烷氧基)、卤代C1-10烷基(优选为卤代C1-6烷基，更优选为卤代C1-3烷基)、卤代C1-10烷氧基(优选为卤代C1-6烷氧基，更优选为卤代C1-3烷氧基)、取代或未取代的C3-8环烷基(优选为取代或未取代的C3-6环烷基)或-(CR31R32)q-L2；L2为氢、C3-8环烷基(优选为C3-6环烷基)、C1-10烷氧基(优选为C1-6烷氧基，更优选为C1-3烷氧基)、-COC1-10烷基(优选为-COC1-6烷基，更优选为-COC1-3烷基)、-COC3-8环烷基(优选为-COC3-6环烷基)、-CONR11R12、-C(O)OC1-10烷基(优选为-C(O)OC1-6烷基，更优选为-C(O)OC1-3烷基)、-SO2C1-10烷基(优选为-SO2C1-6烷基，更优选为-SO2C1-3烷基)、-SO2NR11R12、4至6元饱和或不饱和单杂环、-(CR33R34)C1-10烷基(优选为-(CR33R34)C1-6烷基，更优选为-(CR33R34)C1-3烷基)、-(CR33R34)CN、-(CR33R34)OH或-(CR33R34)C1-10烷氧基(优选为-(CR33R34)C1-6烷氧基，更优选为-(CR33R34)C1-3烷氧基)；
Rf为氢、卤素、取代或未取代的C1-10烷基(优选为取代或未取代的C1-6烷基，更优选为取代或未取代的C1-3烷基)、取代或未取代的C1-10烷氧基(优选为取代或未取代的C1-6烷氧基，更优选为取代或未取代的C1-3烷氧基)、卤代C1-10烷基(优选为卤代C1-6烷基，更优选为卤代C1-3烷基)、卤代C1-10烷氧基(优选为卤代C1-6烷氧基，更优选为卤代C1-3烷氧基)、取代或未取代的C3-8环烷基(优选为取代或未取代的C3-6环烷基)或-(CR51R52)r-L3；L3为氢、C3-8环烷基(优选为C3-6环烷基)、C1-10烷氧基(优选为C1-6烷氧基，更优选为C1-3烷氧基)、-COC1-10烷基(优选为-COC1-6烷基，更优选为-COC1-3烷基)、-COC3-8环烷基(优选为-COC3-6环烷基)、-CONR11R12、-C(O)OC1-10烷基(优选为-C(O)OC1-6烷基，更优选为-C(O)OC1-3烷基)、-SO2C1-10烷基(优选为-SO2C1-6烷基，更优选为-SO2C1-3烷基)、-SO2NR11R12、4至6元饱和或不饱和单杂环、-(CR53R54)C1-10烷基(优选为-(CR53R54)C1-6烷基，更优选为-(CR53R54)C1-3烷基)、-(CR53R54)CN、-(CR53R54)OH或-(CR53R54)C1-10烷氧基(优选为-(CR53R54)C1-6烷氧基，更优选为-(CR53R54)C1-3烷氧基)；
Rc、Re与相连的碳原子共同形成3至6元饱和单杂环或3至6元饱和单环；所述3至6元饱和单杂环或3至6元饱和单环为未取代的或被1-3个选自下组的取代基取代：卤素、C1-10烷氧基(优选为C1-6烷氧基，更优选为C1-3烷氧基)、C1-10烷基(优选为C1-6烷基，更优选为C1-3烷基)、卤代C1-10烷基(优选为卤代C1-6烷基，更优选为卤代C1-3烷基)。
在另一优选例中，Rd为氢、卤素、取代或未取代的C1-10烷基(优选为取代或未取代的C1-6烷基，更优选为取代或未取代的C1-3烷基)、取代或未取代的C1-10烷氧基(优选为取代或未取代的C1-6烷氧基，更优选为取代或未取代的C1-3烷氧基)、卤代C1-10烷基(优选为卤代C1-6烷基，更优选为卤代C1-3烷基)、卤代C1-10烷氧基(优选为卤代C1-6烷氧基，更优选为卤代C1-3烷氧基)、取代或未取代的C3-8环烷基(优选为取代或未取代的C3-6环烷基)或-(CR31R32)q-L2；L2为氢、C3-8环烷基(优选为C3-6环烷基)、C1-10烷氧基(优选为C1-6烷氧基，更优选为C1-3烷氧基)、-COC1-10烷基(优选为-COC1-6烷基，更优选为-COC1-3烷基)、-COC3-8环烷基(优选为-COC3-6环烷基)、-CONR11R12、-C(O)OC1-10烷基(优选为-C(O)OC1-6烷基，更优选为-C(O)OC1-3烷基)、-SO2C1-10烷基(优选为-SO2C1-6烷基，更优选为-SO2C1-3烷基)、-SO2NR11R12、4至6元饱和或不饱和单杂环、-(CR33R34)C1-10烷基(优选为-(CR33R34)C1-6烷基，更优选为-(CR33R34)C1-3烷基)、-(CR33R34)CN、-(CR33R34)OH或-(CR33R34)C1-10烷氧基(优选为-(CR33R34)C1-6烷氧基，更优选为-(CR33R34)C1-3烷氧基)；
Rc3、Rc与相连的碳原子共同形成3至6元饱和单杂环或3至6元饱和单环；所述3至6元饱和单杂环或3至6元饱和单环为未取代的或被1-3个选自下组的取代基取代：卤素、C1-10烷氧基(优选为C1-6烷氧基，更优选为C1-3烷氧基)、C1-10烷基(优选为C1-6烷基，更优选为C1-3烷基)、卤代C1-10烷基(优选为卤代C1-6烷基，更优选为卤代C1-3烷基)。
在另一优选例中，Rc1、Rc2各自独立地为氢、卤素、取代或未取代的C1-10烷基(优选为取代或未取代的C1-6烷基，更优选为取代或未取代的C1-3烷基)、取代或未取代的C1-10烷氧基(优选为取代或未取代的C1-6烷氧基，更优选为取代或未取代的C1-3烷氧基)、取代或未取代的C3-8环烷基(优选为取代或未取代的C3-6环烷基)；所述“取代”是指基团中的1、2或3个氢原子被各自独立地选自下组的取代基所取代：氰基、乙酰基、羟基、羧基、卤代C1-3烷基、卤素(优选为F或Cl)、硝基、苯基、5或6元单环杂芳基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C3-6环烷基、C3-6环烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、NRa0Rb0、-CONRa0Rb0、-C(O)OC1-3烷基、-CHO、-OC(O)C1-3烷基、-SO2C1-3烷基、-SO2-苯基、-CO-苯基、4至6元饱和或不饱和单杂环或4至6元饱和或不饱和单环，其中Ra0、Rb0各自独立地为氢或C1-3烷基；
或者Rc1、Rc2与相连的碳原子共同形成3至6元饱和单杂环或3至6元饱和单环；所述3至6元饱和单杂环或3至6元饱和单环为未取代的或被1-3个选自下组的取代基取代：卤素、C1-10烷氧基(优选为C1-6烷氧基，更优选为C1-3烷氧基)、C1-10烷基(优选为C1-6烷基，更优选为C1-3烷基)、卤代C1-10烷基(优选为卤代C1-6烷基，更优选为卤代C1-3烷基)。
在另一优选例中，Rc1、Rc2各自独立地为氢、卤素、取代或未取代的C1-3烷基、取代或未取代的C1-3烷氧基、取代或未取代的C3-6环烷基；所述“取代”是指基团中的1、2或3个氢原子被各自独立地选自下组的取代基所取代：氰基、乙酰基、羟基、羧基、卤代C1-3烷基、卤素(优选为F或Cl)、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C3-6环烷基、4至6元饱和单杂环或4至6元饱和单环；
或者Rc1、Rc2与相连的碳原子共同形成3至6元饱和单杂环或3至6元饱和单环；所述3至6元饱和单杂环或3至6元饱和单环为未取代的或被1-3个选自下组的取代基取代：卤素、C1-3烷氧基、C1-3烷基、卤代C1-3烷基。
在另一优选例中，Rc1、Rc2各自独立地为氢、取代或未取代的C1-3烷基、取代或未取代的C1-3烷氧基、取代或未取代的C3-6环烷基；所述“取代”是指基团中的1、2或3个氢原子被各自独立地选自下组的取代基所取代：卤代C1-3烷基、卤素(优选为F或Cl)、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C3-6环烷基。
在另一优选例中，Rc1为氢、甲基或乙基；Rc2为氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、环丙基、二氟乙基、三氟乙基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、甲基环丙基、环丙基甲基。
在另一优选例中，Rc1为氢；Rc2为氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、环丙基、1,1-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、甲氧基甲基、1-甲氧基乙基、1-甲基环丙基、1-环丙基甲基。
在另一优选例中，Rc1、Rc2各自独立地为甲基。
在另一优选例中，Rc1、Rc2各自独立地为氢。
在另一优选例中，Rc、Rd各自独立地为氢、卤素、取代或未取代的C1-10烷基(优选为取代或未取代的C1-6烷基，更优选为取代或未取代的C1-3烷基)、取代或未取代的C1-10烷氧基(优选为取代或未取代的C1-6烷氧基，更优选为取代或未取代的C1-3烷氧基)、取代或未取代的C3-8环烷基(优选为取代或未取代的C3-6环烷基)；所述“取代”是指基团中的1、2或3个氢原子被各自独立地选自下组的取代基所取代：氰基、乙酰基、羟基、羧基、卤代C1-3烷基、卤素(优选为F或Cl)、硝基、苯基、5或6元单环杂芳基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C3-6环烷基、C3-6环烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、NRa0Rb0、-CONRa0Rb0、-C(O)OC1-3烷基、-CHO、-OC(O)C1-3烷基、-SO2C1-3烷基、-SO2-苯基、-CO-苯基、4至6元饱和或不饱和单杂环或4至6元饱和或不饱和单环，其中Ra0、Rb0各自独立地为氢或C1-3烷基；
或者Rc、Rd与相连的碳原子共同形成3至6元饱和单杂环或3至6元饱和单环；所述3至6元饱和单杂环或3至6元饱和单环为未取代的或被1-3个选自下组的取代基取代：卤素、C1-10烷氧基(优选为C1-6烷氧基，更优选为C1-3烷氧基)、C1-10烷基(优选为C1-6烷基，更优选为C1-3烷基)、卤代C1-10烷基(优选为卤代C1-6烷基，更优选为卤代C1-3烷基)。
在另一优选例中，Rc、Rd各自独立地为氢、卤素、取代或未取代的C1-3烷基、取代或未取代的C1-3烷氧基、取代或未取代的C3-6环烷基；所述“取代”是指基团中的1、2或3个氢原子被各自独立地选自下组的取代基所取代：氰基、乙酰基、羟基、羧基、卤代C1-3烷基、卤素(优选为F或Cl)、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C3-6环烷基、4至6元饱和单杂环或4至6元饱和单环；
或者Rc、Rd与相连的碳原子共同形成3至6元饱和单杂环或3至6元饱和单环；所述3至6元饱和单杂环或3至6元饱和单环为未取代的或被1-3个选自下组的取代基取代：卤素、C1-3烷氧基、C1-3烷基、卤代C1-3烷基。
在另一优选例中，Rc、Rd为氢。
在另一优选例中，Re、Rf各自独立地为氢、卤素、取代或未取代的C1-10烷基(优选为取代或未取代的C1-6烷基，更优选为取代或未取代的C1-3烷基)、取代或未取代的C1-10烷氧基(优选为取代或未取代的C1-6烷氧基，更优选为取代或未取代的C1-3烷氧基)、取代或未取代的C3-8环烷基(优选为取代或未取代的C3-6环烷基)；
所述“取代”是指基团中的1、2或3个氢原子被各自独立地选自下组的取代基所取代：氰基、乙酰基、羟基、羧基、卤代C1-3烷基、卤素(优选为F或Cl)、硝基、苯基、5或6元单环杂芳基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C3-6环烷基、C3-6环烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、NRa0Rb0、-CONRa0Rb0、-C(O)OC1-3烷基、-CHO、-OC(O)C1-3烷基、-SO2C1-3烷基、-SO2-苯基、-CO-苯基、4至6元饱和或不饱和单杂环或4至6元饱和或不饱和单环，其中Ra0、Rb0各自独立地为氢或C1-3烷基；
或者Re、Rf与相连的碳原子共同形成3至6元饱和单杂环或3至6元饱和单环；所述3至6元饱和单杂环或3至6元饱和单环为未取代的或被1-3个选自下组的取代基取代：卤素、C1-10烷氧基(优选为C1-6烷氧基，更优选为C1-3烷氧基)、C1-10烷基(优选为C1-6烷基，更优选为C1-3烷基)、卤代C1-10烷基(优选为卤代C1-6烷基，更优选为卤代C1-3烷基)。
在另一优选例中，Re、Rf各自独立地为氢、卤素、取代或未取代的C1-3烷基、取代或未取代的C1-3烷氧基、取代或未取代的C3-6环烷基；所述“取代”是指基团中的1、2或3个氢原子被各自独立地选自下组的取代基所取代：氰基、乙酰基、羟基、羧基、卤代C1-3烷基、卤素(优选为F或Cl)、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C3-6环烷基、4至6元饱和单杂环或4至6元饱和单环；
或者Re、Rf与相连的碳原子共同形成3至6元饱和单杂环或3至6元饱和单环；所述3至6元饱和单杂环或3至6元饱和单环为未取代的或被1-3个选自下组的取代基取代：卤素、C1-3烷氧基、C1-3烷基、卤代C1-3烷基。
在另一优选例中，Re、Rf各自独立地为氢、取代或未取代的C1-6烷基(优选为取代或未取代的C1-3烷基)、取代或未取代的C1-6烷氧基(优选为取代或未取代的C1-3烷氧基)、取代或未取代的C3-6环烷基；所述“取代”是指基团中的1、2或3个氢原子被各自独立地选自下组的取代基所取代：C1-3烷基、C1-3烷氧基、C3-6环烷基。
在另一优选例中，Re、Rf各自独立地为氢或未取代的C1-3烷基。
在另一优选例中，Re、Rf为氢。在另一优选例中，Rb为氢。
在另一优选例中，R01、R02、R03、R04各自独立地为氢、羟基、氰基、卤素、取代或未取代的C1-3烷基、取代或未取代的C1-3烷氧基或卤代C1-3烷基；所述“取代”是指基团中的1、2或3个氢原子被各自独立地选自下组的取代基所取代：氰基、乙酰基、羟基、羧基、卤代C1-3烷基、卤素(优选为F或Cl)、硝基、苯基、5或6元单环杂芳基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C3-6环烷基、C3-6环烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、NRa0Rb0、-CONRa0Rb0、-C(O)OC1-3烷基、-CHO、-OC(O)C1-3烷基、-SO2C1-3烷基、-SO2-苯基、-CO-苯基、4至6元饱和或不饱和单杂环或4至6元饱和或不饱和单环，其中Ra0、Rb0各自独立地为氢或C1-3烷基。
在另一优选例中，R01、R02、R03、R04为氢。在另一优选例中，Rc3为氢。
在另一优选例中，R1、R2、R3各自独立地为氢、氰基、卤素、-CONR11R12。
在另一优选例中，Z1、Z2和Z3中有0或1个为N。
在另一优选例中，
Figure BDA0002401955230000111
为
Figure BDA0002401955230000112
本发明第二方面提供了一种式(Ⅱ)所示的化合物，或其药学上可接受的盐、立体异构体或溶剂化物：
Figure BDA0002401955230000113
式中，W1、W2、Z1、Z2、Z3、Rc1、Rc2、R01、R02、R03、R04、Rb如说明书中所定义。
在另一优选例中，Z1为N或CR1；Z2为CR2；Z3为CR3。在另一优选例中，Z1为CR1；Z2为N或CR2；Z3为CR3。在另一优选例中，Z1为CR1；Z2为CR2；Z3为N或CR3。在另一优选例中，Z1为N；Z2为CR2；Z3为CR3。在另一优选例中，Z1为N；Z2为N；Z3为CR3。在另一优选例中，Z1为CR1；Z2为CR2；Z3为CR3。在另一优选例中，Z1为CR1；Z2为N；Z3为CR3。在另一优选例中，Z1为CR1；Z2为N；Z3为N。在另一优选例中，Z1为CR1；Z2为CR2；Z3为N。在另一优选例中，Z1为N；Z2为N；Z3为N。
在另一优选例中，W1为C(RcRd)；W2为(CReRf)或(CReRf)2；Z1为N或CR1；Z2为N或CR2；Z3为N或CR3。
在另一优选例中，W1为O-(CRcRd)、NRh-(CRcRd)、(CRcRd)-O、(CRcRd)-NRh、NRh或O；W2为C(ReRf)或(CReRf)2；Z1为N或CR1；Z2为N或CR2；Z3为N或CR3。
在另一优选例中，W1为C(RcRd)；W2为O-(CReRf)、NRg-(CReRf)、(CReRf)-O、(CReRf)-NRg、NRg或O；Z1为N或CR1；Z2为N或CR2；Z3为N或CR3。
在另一优选例中，W1为C(RcRd)；W2为(CReRf)或(CReRf)2；Z1、Z2、Z3为选自下组的一种：
(a1)Z1为N；Z2为CR2；Z3为CR3；(b1)Z1为CR1；Z2为N；Z3为CR3；(c1)Z1为CR1；Z2为CR2；Z3为N；(d1)Z1为N；Z2为N；Z3为CR3；(e1)Z1为N；Z2为CR2；Z3为N；(f1)Z1为CR1；Z2为N；Z3为N；(g1)Z1为N；Z2为N；Z3为N；或(h1)Z1为CR1；Z2为CR2；Z3为CR3。
在另一优选例中，W1为O-(CRcRd)、NRh-(CRcRd)、(CRcRd)-O、(CRcRd)-NRh、NRh或O；W2为C(ReRf)或(CReRf)2；Z1、Z2、Z3为选自下组的一种：
(a2)Z1为N；Z2为CR2；Z3为CR3；(b2)Z1为CR1；Z2为N；Z3为CR3；(c2)Z1为CR1；Z2为CR2；Z3为N；(d2)Z1为N；Z2为N；Z3为CR3；(e2)Z1为N；Z2为CR2；Z3为N；(f2)Z1为CR1；Z2为N；Z3为N；(g2)Z1为N；Z2为N；Z3为N；或(h2)Z1为CR1；Z2为CR2；Z3为CR3。
在另一优选例中，W1为C(RcRd)；W2为O-(CReRf)、NRg-(CReRf)、(CReRf)-O、(CReRf)-NRg、NRg或O；Z1、Z2、Z3为选自下组的一种：
(a3)Z1为N；Z2为CR2；Z3为CR3；(b3)Z1为CR1；Z2为N；Z3为CR3；(c3)Z1为CR1；Z2为CR2；Z3为N；(d3)Z1为N；Z2为N；Z3为CR3；(e3)Z1为N；Z2为CR2；Z3为N；(f3)Z1为CR1；Z2为N；Z3为N；(g3)Z1为N；Z2为N；Z3为N；或(h3)Z1为CR1；Z2为CR2；Z3为CR3。
在另一优选例中，W1为C(RcRd)；W2为C(ReRf)；Z1为N；Z2为CR2；Z3为CR3。在另一优选例中，W1为C(RcRd)；W2为C(ReRf)；Z1为CR1；Z2为CR2；Z3为CR3。在另一优选例中，W1为C(RcRd)；W2为(CReRf)2。
在另一优选例中，A组取代基中所述的4至6元饱和或不饱和单杂环选自：氮杂环丁烷、氧杂环丁烷、四氢呋喃、四氢噻吩、四氢吡咯、哌啶、哌嗪、吗啉、硫代吗啉、硫代吗啉-1,1-二氧化物、四氢吡喃、1,2-二氢氮杂环丁二烯、1,2-二氢氧杂环丁二烯、2,5-二氢-1H-吡咯、2,5-二氢呋喃、2,3-二氢呋喃、2,3-二氢-1H-吡咯、3,4-二氢-2H-吡喃、1,2,3,4-四氢吡啶、3,6-二氢-2H-吡喃或1,2,3,6-四氢吡啶。
在另一优选例中，A组取代基中所述的4至6元饱和或不饱和单环选自：环丁基环、环戊基环、环戊烯基环、环己基环、环己烯基环、环己二烯基环。
在另一优选例中，A组取代基中所述的5或6元单环杂芳基选自：噻吩、N-烷环吡咯、呋喃、噻唑、咪唑、噁唑、吡咯、吡唑、三唑、1,2,3-三唑、1,2,4-三唑、1,2,5-三唑、1,3,4-三唑、四唑、异噁唑、噁二唑、1,2,3-噁二唑、1,2,4-噁二唑、1,2,5-噁二唑、1,3,4-恶二唑、噻二唑、吡啶、哒嗪、嘧啶或吡嗪。
在另一优选例中，R01、R02、R03、R04中所述的4至6元饱和单杂环选自：氮杂环丁烷、氧杂环丁烷、四氢呋喃、四氢噻吩、四氢吡咯、哌啶、哌嗪、吗啉、硫代吗啉、硫代吗啉-1,1-二氧化物、四氢吡喃。
在另一优选例中，Ra中所述的5或6元单环杂芳基选自：噻吩、N-烷环吡咯、呋喃、噻唑、咪唑、噁唑、吡咯、吡唑、三唑、1,2,3-三唑、1,2,4-三唑、1,2,5-三唑、1,3,4-三唑、四唑、异噁唑、噁二唑、1,2,3-噁二唑、1,2,4-噁二唑、1,2,5-噁二唑、1,3,4-恶二唑、噻二唑、吡啶、哒嗪、嘧啶或吡嗪。
在另一优选例中，L1中所述的4至6元饱和或不饱和单杂环选自：氮杂环丁烷、氧杂环丁烷、四氢呋喃、四氢噻吩、四氢吡咯、哌啶、哌嗪、吗啉、硫代吗啉、硫代吗啉-1,1-二氧化物、四氢吡喃、1,2-二氢氮杂环丁二烯、1,2-二氢氧杂环丁二烯、2,5-二氢-1H-吡咯、2,5-二氢呋喃、2,3-二氢呋喃、2,3-二氢-1H-吡咯、3,4-二氢-2H-吡喃、1,2,3,4-四氢吡啶、3,6-二氢-2H-吡喃或1,2,3,6-四氢吡啶。
在另一优选例中，L1中所述的5或6元单环杂芳基选自：噻吩、N-烷环吡咯、呋喃、噻唑、咪唑、噁唑、吡咯、吡唑、三唑、1,2,3-三唑、1,2,4-三唑、1,2,5-三唑、1,3,4-三唑、四唑、异噁唑、噁二唑、1,2,3-噁二唑、1,2,4-噁二唑、1,2,5-噁二唑、1,3,4-恶二唑、噻二唑、吡啶、哒嗪、嘧啶或吡嗪。
在另一优选例中，R11、R12中所述的3至6元饱和或不饱和单杂环选自：氮丙环、环氧乙烷、氮杂环丁烷、氧杂环丁烷、四氢呋喃、四氢噻吩、四氢吡咯、哌啶、哌嗪、吗啉、硫代吗啉、硫代吗啉-1,1-二氧化物、四氢吡喃、1,2-二氢氮杂环丁二烯、1,2-二氢氧杂环丁二烯、2,5-二氢-1H-吡咯、2,5-二氢呋喃、2,3-二氢呋喃、2,3-二氢-1H-吡咯、3,4-二氢-2H-吡喃、1,2,3,4-四氢吡啶、3,6-二氢-2H-吡喃、1,2,3,6-四氢吡啶。
在另一优选例中，R11、R12与相连的氮原子形成的4至6元饱和或不饱和单杂环选自：氮杂环丁烷、四氢吡咯、哌啶、哌嗪、吗啉、硫代吗啉、硫代吗啉-1,1-二氧化物、1,2-二氢氮杂环丁二烯、2,5-二氢-1H-吡咯、2,3-二氢-1H-吡咯、1,2,3,4-四氢吡啶、1,2,3,6-四氢吡啶。
在另一优选例中，R23、R24与相连的碳原子形成的3至6元饱和或不饱和单杂环选自：氮丙环、环氧乙烷、氮杂环丁烷、氧杂环丁烷、四氢呋喃、四氢噻吩、四氢吡咯、哌啶、哌嗪、吗啉、硫代吗啉、硫代吗啉-1,1-二氧化物、四氢吡喃、1,2-二氢氮杂环丁二烯、1,2-二氢氧杂环丁二烯、2,5-二氢-1H-吡咯、2,5-二氢呋喃、2,3-二氢呋喃、2,3-二氢-1H-吡咯、3,4-二氢-2H-吡喃、1,2,3,4-四氢吡啶、3,6-二氢-2H-吡喃、1,2,3,6-四氢吡啶。
在另一优选例中，R23、R24与相连的碳原子形成的3至6元饱和或不饱和单环选自：环丙基环、环丁基环、环戊基环、环戊烯基环、环己基环、环己烯基环、环己二烯基环。
在另一优选例中，Re、Rf与相连的碳原子形成的3至6元饱和单杂环选自：氮丙环、环氧乙烷、氮杂环丁烷、氧杂环丁烷、四氢呋喃、四氢噻吩、四氢吡咯、哌啶、哌嗪、吗啉、硫代吗啉、硫代吗啉-1,1-二氧化物、四氢吡喃。
在另一优选例中，Re、Rf与相连的碳原子形成的3至6元饱和单环选自：环丙基环、环丁基环、环戊基环、环己基环。
在另一优选例中，Rc、Rd与相连的碳原子形成的3至6元饱和单杂环选自：氮丙环、环氧乙烷、氮杂环丁烷、氧杂环丁烷、四氢呋喃、四氢噻吩、四氢吡咯、哌啶、哌嗪、吗啉、硫代吗啉、硫代吗啉-1,1-二氧化物、四氢吡喃。
在另一优选例中，Rc、Rd与相连的碳原子形成的3至6元饱和单环选自：环丙基环、环丁基环、环戊基环、环己基环。
在另一优选例中，Rc1、Rc2与相连的碳原子形成的3至6元饱和单杂环选自：氮丙环、环氧乙烷、氮杂环丁烷、氧杂环丁烷、四氢呋喃、四氢噻吩、四氢吡咯、哌啶、哌嗪、吗啉、硫代吗啉、硫代吗啉-1,1-二氧化物、四氢吡喃。
在另一优选例中，Rc1、Rc2与相连的碳原子形成的3至6元饱和单环选自：环丙基环、环丁基环、环戊基环、环己基环。
在另一优选例中，Rc1、Rc2与相连的碳原子形成的3至6元饱和单环选自：环丙基环、环丁基环。
在另一优选例中，所述3至6元或4至6元饱和单杂环选自以下结构：
Figure BDA0002401955230000141
Figure BDA0002401955230000142
上述3至6元或4至6元饱和单杂环上的氢原子任选地被1、2或3个各自独立地选自A组的取代基所取代。
在另一优选例中，Ra或A组取代基中所述的5至6元单环杂芳基选自以下结构：
Figure BDA0002401955230000143
Figure BDA0002401955230000144
上述5至6元单环杂芳基任选地被1、2或3个各自独立地选自A组的取代基所取代。
在另一优选例中，所述化合物选自表A或表B。
在另一优选例中，表A化合物选自下组：
Figure BDA0002401955230000151
在另一优选例中，表B化合物选自下组：
Figure BDA0002401955230000152
Figure BDA0002401955230000161
本发明第三方面提供了一种药物组合物，所述药物组合物包括本发明第一或第二方面所述的化合物、或其药学上可接受的盐、立体异构体或溶剂化物；以及药学可接受的载体。
本发明第四方面提供了本发明第一或第二方面所述的化合物、或其药学上可接受的盐、立体异构体或溶剂化物、或如本发明第三方面所述药物组合物在制备预防和/或治疗MOR受体激动剂介导的相关疾病的药物中的用途。
本发明第五方面提供了本发明第一或第二方面所述的化合物、或其药学上可接受的盐、立体异构体或溶剂化物、或如本发明第三方面所述药物组合物在制备用于激动或拮抗MOR受体的药物中用途。
本发明第六方面提供了本发明第一或第二方面所述的化合物、或其药学上可接受的盐、立体异构体或溶剂化物、或如本发明第三方面所述药物组合物在制备预防和/或治疗疼痛和疼痛相关疾病的药物中的用途。
在另一优选例中，所述MOR受体激动剂介导的相关疾病选自疼痛、免疫功能障碍、炎症、食管回流、神经和精神疾病、泌尿和生殖疾病、心血管疾病和呼吸道疾病，优选疼痛。
在另一优选例中，所述疼痛选自术后疼痛、癌症引起的疼痛、神经性疼痛、创伤性疼痛和炎症引起的疼痛。
在另一优选例中，所述癌症选自乳腺癌、子宫内膜癌、宫颈癌、皮肤癌、前列腺癌、卵巢癌、输卵管肿瘤、卵巢瘤、血友病和白血病。
本发明第七方面提供了一种预防和/或治疗MOR受体激动剂介导的相关疾病的方法，包括给予所需患者治疗有效量的本发明第一或第二方面方面所述的化合物、或其药学上可接受的盐、立体异构体或溶剂化物，或如本发明第三方面所述药物组合物。
本发明第八方面体提供了一种预防和/或治疗疼痛和疼痛相关疾病的方法，包括给予所需患者治疗有效量的本发明第一或第二方面所述的化合物、或其药学上可接受的盐、立体异构体或溶剂化物，或如本发明第三方面所述药物组合物。
在另一优选例中，所述MOR受体激动剂介导的相关疾病选自疼痛、免疫功能障碍、炎症、食管回流、神经和精神疾病、泌尿和生殖疾病、心血管疾病和呼吸道疾病，优选疼痛。
在另一优选例中，所述疼痛选自术后疼痛、癌症引起的疼痛、神经性疼痛、创伤性疼痛和炎症引起的疼痛。
在另一优选例中，所述癌症选自乳腺癌、子宫内膜癌、宫颈癌、皮肤癌、前列腺癌、卵巢癌、输卵管肿瘤、卵巢瘤、血友病和白血病。
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
具体实施方式
本发明人经过广泛而深入的研究，意外地发现了这类双杂环取代的氧杂螺环衍生物，不仅具有优异的镇痛效果，还具有较好的偏向性，此外本发明的化合物具有优异的药代动力学特性。因此该系列化合物有望开发成为用于治疗和预防疼痛和疼痛相关疾病的药物。在此基础上，发明人完成了本发明。
术语定义
如本文所用，“烷基”指直链和支链的饱和的脂族烃基，C1-10烷基为具有1至10个碳原子的烷基，优选为C1-6烷基，更优选为C1-3烷基，定义类似；烷基的非限制性的例子包括：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基戊基、2,2-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2,3-二甲基己基、2,4-二甲基己基、2,5-二甲基己基、2,2-二甲基己基、3,3-二甲基己基、4,4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、正壬基、2-甲基-2-乙基己基、2-甲基-3-乙基己基、2,2-二乙基戊基、正癸基、3,3-二乙基己基、2,2-二乙基己基，及其各种支链异构体等更优选。
如本文所用，“烯基”指直链或支链的具有一个或多个碳碳双键(C＝C)的不饱和脂族烃基，C2-10烯基为具有2至10个碳原子的烯基，优选为C2-6烯基，更优选为C2-4烯基，定义类似；非限制性实施例包括乙烯基、丙烯基、异丙烯基、正丁烯基、异丁烯基、戊烯基、己烯基等。
如本文所用，“炔基”指直链和支链的具有一个或多个碳碳三键的不饱和脂族烃基，C2-10炔基为具有2至10个碳原子的炔基，优选为C2-6炔基，更优选为C2-4炔基，定义类似；非限制性实施例包括乙炔基、丙炔基、正丁炔基、异丁炔基、戊炔基、己炔基等。
如本文所用，“环烷基”和“环烷基环”可互换使用，均指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃基，“C3-8环烷基”是指具有3至8个碳原子的单环环状烃基，优选为C3-6环烷基，定义类似。环烷基的非限制性实施例包括环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环庚三烯基、环辛基等，优选环丙基、环戊基、环己烯基。
如本文所用，“C1-10烷氧基”指-O-(C1-10烷基)，其中烷基的定义如上所述。优选C1-6烷氧基，更优选C1-3烷氧基。非限制性实施例包含甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、异丁氧基、正戊氧基等。
如本文所用，“C3-8环烷氧基”指-O-(C3-8环烷基)，其中环烷基的定义如上所述。优选C3-6环烷氧基。非限制性实施例包含环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基等。
如本文所用，“C6-10芳基”和“C6-10芳环”可互换使用，均指具有共轭的π电子体系的全碳单环或稠合多环(也就是共享毗邻碳原子对的环)基团，指含有6至10个碳原子的芳基；优选苯基和萘基，更优选苯基。
如本文所用，“一个键”指由其连接的两个基团通过一个共价键连接。
如本文所用，“卤素”指氟、氯、溴或碘。
如本文所用，“卤代”指基团中一个或多个(如1、2、3、4或5个)氢被卤素所取代。例如，“卤代C1-10烷基”指烷基被一个或多个(如1、2、3、4或5个)卤素取代，其中烷基的定义如上所述。选为卤代C1-6烷基，更优选为卤代C1-3烷基。卤代C1-8烷基的例子包括(但不限于)一氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、一氯乙基、1,2-二氯乙基、三氯乙基、一溴乙基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、一氟乙基、二氟乙基、三氟乙基等。
又例如，“卤代C1-10烷氧基”指烷氧基被一个或多个(如1、2、3、4或5个)卤素取代，其中烷氧基的定义如上所述。优选为卤代C1-6烷氧基，更优选为卤代C1-3烷氧基。包括(但不限于)三氟甲氧基、三氟乙氧基、一氟甲氧基、一氟乙氧基、二氟甲氧基、二氟乙氧基等。
如本文所用，“氨基”指NH2，“氰基”指CN，“硝基”指NO2，“苄基”指-CH2-苯基，“氧代基”指＝O，“羧基”指-C(O)OH，“乙酰基”指-C(O)CH3，“羟甲基”指-CH2OH，“羟乙基”指-CH2CH2OH或-CHOHCH3，“羟基”指-OH，“硫醇”指SH，“亚环丙基”结构为：
Figure BDA0002401955230000181
如本文所用，“杂芳基”和“杂芳基环”可互换使用，均指具有环碳原子和环杂原子的单环、双环或多环的4n+2芳族环体系(例如，具有以环状排列共享的6或10个π电子)的基团，其中每个杂原子独立地选自氮、氧和硫。本发明中，杂芳基环可以任选地被取代。在含有一个或多个氮原子的杂芳基中，只要化合价允许，连接点可以是碳或氮原子。杂芳基双环系统在一个或两个环中可以包括一个或多个杂原子。
如本文所用，“饱和或不饱和单环”是指饱和或不饱和的全碳单环系统，其中“不饱和”是指包括至少一个双键或三键的环部分。优选3至6元，更优选4至6元。饱和或不饱和单环的实例包括(但不限于)：环丙基环、环丁基环、环戊基环、环戊烯基环、环己基环、环己烯基环、环己二烯基环、环庚基环、环庚三烯基环、环辛基环等。
如本文所用，“3至6元饱和单环”是指具有3至6个环原子的饱和全碳单环。包括(但不限于)：环丙基环、环丁基环、环戊基环、环己基环等。
如本文所用，“饱和或不饱和单杂环”是指饱和或不饱和单环中的1、2或3个环碳原子被选自氮、氧或S(O)t(其中t是整数0至2)的杂原子所取代，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的环部分，其余环原子为碳；优选3至6元，更优选4至6元，更优选5至6元。饱和或不饱和单杂环的实例包括(但不限于)环氧丙烷环、氮杂环丁烷环、氧杂环丁烷环、四氢呋喃环、四氢噻吩环、四氢吡咯环、哌啶环、吡咯啉、噁唑烷、哌嗪环、二氧戊环、二氧六环、吗啉环、硫代吗啉环、硫代吗啉-1,1-二氧化物环、四氢吡喃环、1,2-二氢氮杂环丁二烯环、1,2-二氢氧杂环丁二烯环、2,5-二氢-1H-吡咯环、2,5-二氢呋喃环、2,3-二氢呋喃环、2,3-二氢-1H-吡咯环、3,4-二氢-2H-吡喃环、1,2,3,4-四氢吡啶环、3,6-二氢-2H-吡喃环、1,2,3,6-四氢吡啶环等。
如本文所用，“3至6元饱和单杂环”是指3至6元饱和单环中的1、2或3个环碳原子被选自氮、氧或S(O)t(其中t是整数0至2)的杂原子所取代，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的环部分，其余环原子为碳。优选4至6元，更优选5至6元。饱和单杂环的实例包括(但不限于)氮丙环、环氧乙烷环、氮杂环丁烷环、氧杂环丁烷环、四氢呋喃环、四氢噻吩环、四氢吡咯环、哌啶环、哌嗪环、吗啉环、硫代吗啉环、硫代吗啉-1,1-二氧化物环、四氢吡喃环等。
如本文所用，“5或6元单环杂芳基环”和“5或6元单环杂芳基”可互换使用，均是指含5或6个环原子的单杂芳基环，例如包括(但不限于)：噻吩环、N-烷环吡咯环、呋喃环、噻唑环、咪唑环、噁唑环、吡咯环、吡唑环、三唑环、1,2,3-三唑环、1,2,4-三唑环、1,2,5-三唑环、1,3,4-三唑环、四唑环、异噁唑环、噁二唑环、1,2,3-噁二唑环、1,2,4-噁二唑环、1,2,5-噁二唑环、1,3,4-恶二唑环、噻二唑环、吡啶环、哒嗪环、嘧啶环、吡嗪环等。
如本文所用，“8至10元双环杂芳基环”和“8至10元双环杂芳基”可互换使用，均是指含8至10个环原子的双杂芳基环，例如包括(但不限于)：苯并呋喃、苯并噻吩、吲哚、异吲哚、喹啉、异喹啉、吲唑、苯并噻唑、苯并咪唑、喹唑啉、喹喔啉、噌啉、酞嗪、吡啶并[3,2-d]嘧啶、吡啶并[2,3-d]嘧啶、吡啶并[3,4-d]嘧啶、吡啶并[4,3-d]嘧啶、1,8-萘啶、1,7-萘啶、1,6-萘啶、1,5-萘啶。
如本文所用，“取代的”指基团中的一个或多个氢原子，优选为1～5个氢原子彼此独立地被相应数目的取代基取代，更优选为1～3个氢原子彼此独立地被相应数目的取代基取代。不言而喻，取代基仅处在它们的可能的化学位置，本领域技术人员能够在不付出过多努力的情况下确定(通过实验或理论)可能或不可能的取代。例如，具有游离氢的氨基或羟基与具有不饱和(如烯属)键的碳原子结合时可能是不稳定的。
除非另有定义，本发明所述“各自独立地选自……的取代基”是指当基团上的一个以上的氢被取代基取代时，所述的取代基种类可以相同或不同，所选自的取代基为各自独立的种类。
除非另有定义，本发明所述“……相同或不同，且各自独立地为……”是指当通式中存在一个以上的相同取代基团时，该基团可以相同或不同，为各自独立的种类。例如L为(CR01R02)s，当s为2时，即L为(CR01R02)-(CR01R02)，其中的两个R01或R02可以相同或不同，为各自独立的种类，例如L可以为C(CH3)(CN)-C(CH2CH3)(OH)，C(CH3)(CN)-C(CH3)(OH)或C(CN)(CH2CH3)-C(OH)(CH2CH3)。
如本文所用，本文任一基团可以是取代的或未取代的。在没有特别说明时，上述基团被取代时，取代基优选为1至5个以下基团，独立地选自CN、卤素、C1-10烷基(优选为C1-6烷基，更优选为C1-3烷基)、C1-10烷氧基(优选为C1-6烷氧基，更优选为C1-3烷氧基)、卤代C1-8烷基(优选为卤代C1-6烷基，更优选为卤代C1-3烷基)、C3-8环烷基(优选为C3-6环烷基)、卤代C1-8烷氧基(优选为卤代C1-6烷氧基，更优选为卤代C1-3烷氧基)、C1-8烷基取代的胺基、胺基、卤代C1-8烷基取代的胺基、乙酰基、羟基、羟甲基、羟乙基、羧基、硝基、C6-10芳基(优选苯基)、C3-8环烷氧基(优选为C3-6环烷氧基)、C2-10烯基(优选为C2-6烯基，更优选为C2-4烯基)、C2-10炔基(优选为C2-6炔基，更优选为C2-4炔基)、-CONRa0Rb0、-C(O)OC1-10烷基(优选为-C(O)OC1-6烷基，更优选为-C(O)OC1-3烷基)、-CHO、-OC(O)C1-10烷基(优选为-OC(O)C1-6烷基，更优选为-OC(O)C1-3烷基)、-SO2C1-10烷基(优选为-SO2C1-6烷基，更优选为-SO2C1-3烷基)、-SO2C6-10芳基(优选为-SO2C6芳基，如-SO2-苯基)、-COC6-10芳基(优选为-COC6芳基，如-CO-苯基)、4至6元饱和或不饱和单杂环、4至6元饱和或不饱和单环、5至6元单环杂芳基环、8至10元双环杂芳基环、螺环、螺杂环、桥环或桥杂环，其中Ra0、Rb0各自独立地为氢或C1-3烷基。
本文以上所述的各类取代基团其自身也是可以被本文所描述的基团取代。
本文所述的4至6元(5至6元)饱和单杂环被取代时，取代基的位置可处在它们可能的化学位置，示例性的单杂环的代表性的取代情况如下所示：
Figure BDA0002401955230000201
Figure BDA0002401955230000211
Figure BDA0002401955230000212
其中“Sub”表示本文所述的各类取代基；
Figure BDA0002401955230000213
表示与其他原子的连接。
除非另有定义，当本发明所述的4至6元饱和单杂环为取代基时，其自身也可以为取代或被1、2或3个选自下组的取代基所取代：卤素、羟基、C1-3烷基、O＝、NRa0Rb0、羟甲基、羟乙基、羧基、-C(O)OC1-3烷基、乙酰基、卤代C1-3烷基、C1-3烷氧基、C3-6环烷基、氮杂环丁烷、氧杂环丁烷、四氢呋喃、四氢噻吩、四氢吡咯、哌啶、噁唑烷、哌嗪、二氧戊环、二氧六环、吗啉、硫代吗啉、硫代吗啉-1,1-二氧化物、四氢吡喃、噻吩环、N-烷基吡咯环、呋喃环、噻唑环、咪唑环、噁唑环、吡咯环、吡唑环、三唑环、四唑环、异噁唑环、噁二唑环、噻二唑环、吡啶环、哒嗪环、嘧啶环、吡嗪环；其中Ra0、Rb0各自独立地为氢或C1-3烷基。
所述“药学上可接受的盐”包括药学可接受的酸加成盐和药学可接受的碱加成盐。
“药学上可接受的酸加成盐”是指能够保留游离碱的生物有效性而无其他副作用的，与无机酸或有机酸所形成的盐。
“药学可接受的碱加成盐”，包括但不限于无机碱的盐如钠盐，钾盐，钙盐和镁盐等。包括但不限于有机碱的盐，比如铵盐，三乙胺盐，赖氨酸盐，精氨酸盐等。
本发明中提及的“溶剂化物”是指本发明的化合物与溶剂形成的配合物。它们或者在溶剂中反应或者从溶剂中沉淀析出或者结晶出来。例如，一个与水形成的配合物称为“水合物”。式(I)化合物的溶剂化物属于本发明范围之内。
本发明式(I)或式(Ⅱ)所示的化合物可以含有一个或多个手性中心，并以不同的光学活性形式存在。当化合物含有一个手性中心时，化合物包含对映异构体。本发明包括这两种异构体和异构体的混合物，如外消旋混合物。对映异构体可以通过本专业已知的方法拆分，例如结晶以及手性色谱等方法。当式(I)或式(Ⅱ)化合物含有多于一个手性中心时，可以存在非对映异构体。本发明包括拆分过的光学纯的特定异构体以及非对映异构体的混合物。非对映异构体可由本专业已知方法拆分，比如结晶以及制备色谱。
本发明包括上述化合物的前药。前药包括已知的氨基保护基和羧基保护基，在生理条件下被水解或经由酶反应释放得到母体化合物。具体的前药制备方法可参照(Saulnier，M.G.；Frennesson，D.B.；Deshpande，M.S.；Hansel，S.B and Vysa，D.M.Bioorg.Med.Chem Lett.1994，4，1985-1990；和Greenwald，R.B.；Choe，Y.H.；Conover，C.D.；Shum，K.；Wu，D.；Royzen，M.J.Med.Chem.2000，43，475.)。
通常，本发明化合物或其药学可接受的盐、或其溶剂化物、或其立体异构体、或前药可以与一种或多种药用载体形成适合的剂型施用。这些剂型适用于口服、直肠给药、局部给药、口内给药以及其他非胃肠道施用(例如，皮下、肌肉、静脉等)。例如，适合口服给药的剂型包括胶囊、片剂、颗粒剂以及糖浆等。这些制剂中包含的本发明的化合物可以是固体粉末或颗粒；水性或非水性液体中的溶液或是混悬液；油包水或水包油的乳剂等。上述剂型可由活性化合物与一种或多种载体或辅料经由通用的药剂学方法制成。上述的载体需要与活性化合物或其他辅料兼容。对于固体制剂，常用的无毒载体包括但不限于甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、纤维素、葡萄糖、蔗糖等。用于液体制剂的载体包括水、生理盐水、葡萄糖水溶液、乙二醇和聚乙二醇等。活性化合物可与上述载体形成溶液或是混悬液。
本发明的组合物以符合医学实践规范的方式配制，定量和给药。给予化合物的“治疗有效量”由要治疗的具体病症、治疗的个体、病症的起因、药物的靶点以及给药方式等因素决定。
如本文所用，“治疗有效量”是指将引起个体的生物学或医学响应，例如降低或抑制酶或蛋白质活性或改善症状、缓解病症、减缓或延迟疾病进程或预防疾病等的本发明化合物的量。
本发明的药物组合物中含有的本发明化合物或其药学上可接受的盐、或其溶剂化物、或其立体异构体的治疗有效量优选为0.1mg-5g/kg(体重)。
如本文所用，“药学可接受的载体”是指无毒、惰性、固态、半固态的物质或液体灌装机、稀释剂、封装材料或辅助制剂或任何类型辅料，其与患者相兼容，最好为哺乳动物，更优选为人，其适合将活性试剂输送到目标靶点而不终止试剂的活性。如本文所用，“患者”是指一种动物，最好为哺乳动物，更好的为人。术语“哺乳动物”是指温血脊椎类哺乳动物，包括如猫、狗、兔、熊、狐狸、狼、猴子、鹿、鼠、猪和人类。如本文所用，“治疗”是指减轻、延缓进展、衰减、预防，或维持现有疾病或病症(例如癌症)。治疗还包括将疾病或病症的一个或多个症状治愈、预防其发展或减轻到某种程度。
制备方法
下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件如Sambrook等人，分子克隆：实验室手册(New York:Cold Spring Harbor Laboratory Press，1989)中所述的条件，或按照制造厂商所建议的条件。
除非另行定义，本文所用的术语与本领域熟练人员所熟悉的意义相同。此外，任何与所记载内容相似或同等的方法及材料皆可应用于本发明中。
下述式(I-a)和式(II-a)表示的化合物可通过已知的方法制备，例如，通过下述方法、与之等同的方法或实施例中所述的方法。在下面的制备方法中，原料化合物可以是盐的形式，该盐可以是本发明式(I-a)和式(II-a)表示的化合物所示例的任何药学上可接受的盐。
反应方案(a1)
Figure BDA0002401955230000231
(在上述方案的各式中，所有基团定义如说明书所述。)
具体地，式I-a表示的化合物可按照以下方法制得：将式I-1表示的化合物和式I-2表示的化合物发生还原胺化反应制得式I-a表示的化合物。
反应方案(b1)
Figure BDA0002401955230000232
(在上述方案的各式中，所有基团定义如说明书所述。)
具体地，式I-a表示的化合物也可按照以下方法制得：将式I-3表示的化合物和式I-4表示的化合物发生还原胺化反应制得式I-a表示的化合物。
反应方案(a2)
Figure BDA0002401955230000233
(在上述方案的各式中，所有符号如说明书中所述。)
具体地，式II-a表示的化合物可按照以下方法制得：将化合物1a和相应的式I-2表示的化合物发生还原胺化反应制得式II-a表示的化合物。
反应方案(b2)
Figure BDA0002401955230000234
(在上述方案的各式中，所有基团定义如说明书所述。)
具体地，式II-a表示的化合物可按照以下方法制得：将化合物1b和相应的式I-4表示的化合物发生还原胺化反应制得式II-a表示的化合物。
所述还原胺化反应条件是已知的且可为例如，在有机溶剂(如DCM、DCE或THF等)中，在催化剂(如钛酸四异丙酯)催化下，使用还原剂(如硼氢化钠)，羰基跟胺发生还原胺化反应。
用于本发明的具有氨基、羧基或羟基的化合物可使用根据需要已通过常用于该基团的保护基进行保护的化合物来制备，在通过上述反应方案的反应过程后，可进行已知的脱保护反应。
与现有技术相比，本发明的主要优点在于：
提供了一系列结构新颖的双杂环取代的氧杂螺环衍生物，其对cAMP具有较高的抑制活性(EC50为0.1nM至200nM，更佳地为0.1至50nM)，以及较高的Emax值(Emax大于50％，更佳地Emax大于100％)，具有优异的镇痛效果，此外本发明的化合物对β-arrestin具有较低的Emax值(Emax小于50％，更佳地Emax小于20％)，偏向性好。因此可开发成为用于治疗和预防疼痛和疼痛相关疾病的药物。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数按重量计算。除非另行定义，本文所用的术语与本领域熟练人员所熟悉的意义相同。此外，任何与所记载内容相似或同等的方法及材料皆可应用于本发明中。
如本文所用，THF为四氢呋喃，EA为乙酸乙酯，PE为石油醚，NBS为N-溴代琥珀酰亚胺，DCM为二氯甲烷，DCE为1,2-二氯乙烷，AIBN为偶氮二异丁腈，Pd(dppf)Cl2为1,1'-双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯，NCS为N-氯代丁二酰亚胺，LiAlH4为氢化铝锂，n-BuLi为正丁基锂，DMF为N,N-二甲基甲酰胺，DMSO为二甲基亚砜，DIEA为N,N-二异丙基乙胺，DBU为1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯。如本文所用，室温是指约为20-25℃。
中间体1a
Figure BDA0002401955230000241
将(R)-2-(9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-基)乙腈(10g,39mmol，购于上海予成医药科技有限公司，CAS编号1401031-38-6)和雷尼镍(1g)加入200mL乙醇和30mL氨水中，在氢气保护下室温搅拌12小时。过滤，滤液减压浓缩得到目标产物(R)-2-(9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-基)乙胺1a(10g,无色油状液体)。产率：99％。MS m/z(ESI):261.2[M+1]。
实施例1：N-(2-((R)-9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-基)乙基)-5,6,7,8-四氢氮茚-8-胺(H-1)的制备
Figure BDA0002401955230000242
步骤1：将4-氨基丁酸甲酯盐酸盐1-1(3.07g，19.98mmol)溶解于30mL水中，依次加入醋酸钠(1.64g，20mmol)，20mL醋酸，2,5-二甲氧基四氢呋喃(2.64g，19.98mmol)。80℃搅拌反应2小时。冷却到室温，用DCM萃取(50mL×3)。合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂(DCM/甲醇＝1/0～200/1)纯化所得残余物，得到化合物1-2(2.6g，无色油状物)，产率：77.8％。MS m/z(ESI):168.1[M+1]。
步骤2：将化合物1-2(500mg，2.99mmol)溶解于20mLDCM中，氮气保护下冷却至0℃，逐滴加入三溴化磷(0.3mL，3.16mmol)，0℃下搅拌反应30分钟，然后升温到室温搅拌反应30分钟。将反应液倒入10mL水中淬灭，用饱和碳酸氢钠水溶液中和后，用DCM萃取(30mL×3)。合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂(PE/EA＝1/0～1/1)纯化所得残余物，得到化合物1-3(128mg，无色油状物)，产率：31.7％。MS m/z(ESI):136.1[M+1]。
步骤3：将化合物1-3(78mg，0.577mmol)和(R)-2-(9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-基)乙胺1a(150mg，0.576mmol)溶解于10mL DCE中，加入1.5mL钛酸四异丙酯，45℃搅拌反应48小时。向反应液加入硼氢化钠(109mg，2.88mmol)，45℃搅拌反应3小时，向反应液中加入1mL水，过滤，滤液减压浓缩，制备色谱纯化所得残余物，得到化合物H-1(44mg，淡棕色油状物)，产率：20％。MS m/z(ESI):380.3[M+1]。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.52-8.50(m,1H),7.77-7.72(m,1H),7.48(dd,J＝8.0,7.1Hz,1H),7.28–7.14(m,1H),6.47-6.45(m,1H),5.94-5.92(m,1H),5.81–5.67(m,1H),3.88–3.57(m,5H),2.61–2.34(m,3H),2.15–1.78(m,5H),1.79–1.31(m,10H),1.01-1.04(m,1H),0.76–0.63(m,1H).
实施例2：8-(2-((R)-9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-基)乙基氨基)-5,6,7,8-四氢氮茚-3-腈(H-2)的制备
Figure BDA0002401955230000251
步骤1：将化合物1-3(170mg，1.26mmol)溶解于10mL DCM中，加入NBS(224mg，1.26mmol)，搅拌反应30分钟。反应液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂(PE/EA＝1/0～3/1)纯化所得残余物，得到化合物2-1(260mg，白色固体)，产率：96％。MS m/z(ESI):214.0[M+1]。
步骤2：将化合物2-1(100mg，0.47mmol)和氰化亚铜(167mg，1.86mmol)加入5mL N-甲基吡咯烷酮中，封入微波反应管中，在微波下180℃搅拌反应2小时。向反应液加入100mLEA，用水洗(50mL×3)。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂(PE/EA＝1/0～2/1)纯化所得残余物，得到化合物2-2(50mg，黄色固体)，产率：66.9％。MS m/z(ESI):161.1[M+1]。
步骤3：将化合物2-2(50mg，0.31mmol)和(化合物1a(90mg，0.35mmol)溶解于10mLDCE中，加入1mL钛酸四异丙酯，45℃搅拌反应18小时。向反应液加入硼氢化钠(50mg，1.32mmol)，室温搅拌反应1小时，向反应液中加入1mL水，过滤，滤液减压浓缩，制备色谱纯化所得残余物，得到化合物H-2(32mg，淡黄色固体)，产率：25％。MS m/z(ESI):405.3[M+1]。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ8.50(d,J＝3.9Hz,1H),7.78–7.70(m,1H),7.51–7.43(m,1H),7.22
(ddd,J＝7.5,4.9,0.9Hz,1H),6.70(t,J＝3.8Hz,1H),5.93(dd,J＝14.6,4.0Hz,1H),3.99–3.85(m,2H),3.78-3.64(m,3H),2.57–2.33(m,3H),2.16–1.29(m,15H),1.10-1.05(s,1H),0.77–0.63(m,1H).
实施例3：6-甲基-8-(2-((R)-9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-基)乙基氨基)-5,6,7,8-四氢氮茚-3-腈(H-3)的制备
Figure BDA0002401955230000261
步骤1：将巴豆酸乙酯3-1(5g，0.044mol)和四甲基胍(1g，8.68mol)加入12mL硝基甲烷中，搅拌反应18小时。向反应液中加入300mL EA，依次用1M盐酸(100mL)和饱和氯化钠溶液(100mL)洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂(PE/EA＝1/0～5/1)纯化所得残余物，得到化合物3-2(7.68g，淡黄色液体)，产率：99.2％。MS m/z(ESI):176.1[M+1]。
步骤2：将化合物3-2(4g，0.023mol)溶解于15mL醋酸中，然后加入钯/碳(900mg，10％)，氢气置换三次，搅拌反应18小时。过滤，滤液减压浓缩，得到化合物3-3(3.3g，无色油状物)，产率：99％。MS m/z(ESI):146.1[M+1]。
步骤3：将化合物3-3(3.3g，0.023mmol)加入50mL水中，依次加入30mL醋酸，醋酸钠(1.86g，0.023mol)，50mL DCE和2,5-二甲氧基四氢呋喃(3g，0.023mol)，80℃搅拌反应3小时。冷却到室温，用DCM萃取(80mL×3)。合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂(DCM/甲醇＝1/0～200/1)纯化所得残余物，得到化合物3-4(3.2g，淡桔色油状物)，产率：72.7％。MS m/z(ESI):196.1[M+1]。
步骤4：将化合物3-4(3.1g，15.9mmol)溶解于25mL DCM中，冰浴下，加入1M三溴化硼(16mL，16mmol)，0℃搅拌反应2小时。加入80mL饱和碳酸氢钠溶液，DCM萃取(50mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂(PE/EA＝1/0～2/1)纯化所得残余物，得到化合物3-5(1.9g，黄色固体)，产率：80.5％。MS m/z(ESI):150.1[M+1]。
步骤5：将化合物3-5(150mg，1.01mmol)溶解于10mL DCM中，加入NBS(178mg，1.00mmol)，冰浴下搅拌反应30分钟。反应液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂(PE/EA＝1/0～3/1)纯化所得残余物，得到化合物3-6(198mg，淡红色固体)，产率：86.1％。MS m/z(ESI):228.0[M+1]。
步骤6：将化合物3-6(150mg，0.66mmol)和氰化亚铜(236mg，2.64mmol)加入6mL N-甲基吡咯烷酮中，封入微波反应管中，在微波下190℃搅拌反应2小时。向反应液加入100mLEA，过滤，依次用饱和氯化钠溶液(50mL×2)和水(50mL)洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系(PE/EA＝2/1)纯化所得残余物，得到化合物3-7(108mg，淡黄色固体)，产率：94.7％。MS m/z(ESI):175.1[M+1]。
步骤7：将化合物3-7(66mg，0.38mmol)和化合物1a(109mg，0.42mmol)溶解于10mLDCE中，加入1mL钛酸四异丙酯，50℃搅拌反应18小时。向反应液加入硼氢化钠(50mg，1.32mmol)，50℃搅拌反应2小时，向反应液中加入1mL水，过滤，滤液减压浓缩，制备色谱纯化所得残余物，得到化合物H-3(49mg，白色固体)，产率：31％。MS m/z(ESI):419.2[M+1]。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ8.52-8.48(m,1H),7.78-7.71(m,1H),7.75-7.46(m,1H),7.29–7.14(m,1H),6.72(dd,J＝11.1,4.1Hz,1H),6.03(dd,J＝13.3,3.3Hz,1H),4.05(d,J＝11.9Hz,1H),3.84–3.63(m,3H),3.35–3.29(m,2H),2.64–2.31(m,3H),2.12–1.82(m,5H),1.79-1.37(m,8H),1.11–1.00(m,4H),0.75-0.67(m,1H).
实施例4：(5S)-5-(甲氧基甲基)-N-(2-((R)-9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-基)乙基)-5,6,7,8-四氢氮茚-8-胺(H-4)的制备
Figure BDA0002401955230000271
步骤1：将(S)-2-氨基戊二酸二乙酯盐酸盐4-1(4.8g，0.02mol)和2,5-二甲氧基四氢呋喃(2.64g，0.02mol)加入30mL水和30mL DCE中，80℃搅拌反应2小时。冷却到室温，DCM萃取(50mL×3)。合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到化合物4-2(4.5g，深黄色液体)，产率：90％。MS m/z(ESI):254.1[M+1]。
步骤2：将化合物4-2(4.5g，0.018mol)溶解于30mL DCM中，冰浴下，加入1M三溴化硼(20mL，20mmol)，室温搅拌反应1小时。加入50mL饱和碳酸氢钠溶液，DCM萃取(50mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂(PE/EA＝1/0～1/1)纯化所得残余物，得到化合物4-3(2.2g，深黄色液体)，产率：60％。MS m/z(ESI):208.1[M+1]。
步骤3：将化合物4-3(500mg，2.41mmol)溶解于12mL DCM中，依次加入乙二硫醇(0.26mL，3.1mmol)，三氟甲磺酸锌(1.14g，3.13mmol)，搅拌反应18小时。反应液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂(PE/EA＝1/0～5/1)纯化所得残余物，得到化合物4-4(460mg，无色油状物)，产率：67.3％。MS m/z(ESI):284.1[M+1]。
步骤4：将化合物4-4(460mg，1.62mmol)溶解于15mL THF中，冰浴下，加入氢化锂铝(92mg，2.42mmol)，0℃搅拌反应1小时。加入2mL水淬灭反应，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂(PE/EA＝1/0～5/1)纯化所得残余物，得到化合物4-5(375mg，无色油状物)，产率：95.7％。MS m/z(ESI):242.1[M+1]。
步骤5：将化合物4-5(375mg，1.55mmol)溶解于15mL THF中，冰浴下，加入60％钠氢(81mg，2.03mmol)，冰浴下搅拌反应30分钟。加入碘甲烷(286mg，2.01mmol)，室温下搅拌反应2小时。加入15mL饱和氯化铵溶液，EA萃取(30mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，反应液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂(PE/EA＝1/0～5/1)纯化所得残余物，得到化合物4-6(380mg，淡黄色油状物)，产率：96％。MS m/z(ESI):256.1[M+1]。
步骤6：将化合物4-6(90mg，0.35mmol)加入5mL乙腈，1mL DCM和1mL水中，-10℃加入醋酸碘苯(170mg，0.53mmol)，-10℃下搅拌反应30分钟，然后升温至室温搅拌反应18小时。向反应液加入50mL DCM，用水(30mL)洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系(PE/EA＝2/1)纯化所得残余物，得到化合物4-7(51mg，深黄色固体)，产率：81％。MS m/z(ESI):180.1[M+1]。
步骤7：将化合物4-7(51mg，0.28mmol)和化合物1a(82mg，0.31mmol)溶解于6mLDCE中，加入1mL钛酸四异丙酯，50℃搅拌反应18小时。向反应液加入硼氢化钠(50mg，1.32mmol)，50℃搅拌反应2小时，向反应液中加入1mL水，过滤，滤液减压浓缩，制备色谱纯化所得残余物，得到化合物H-4(36mg，白色固体)，产率：30％。MS m/z(ESI):424.1[M+1]。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.55(d,J＝4.8Hz,1H),7.68–7.57(m,1H),7.34–7.26(m,1H),7.12-7.09(m,1H),6.78–6.68(m,1H),6.07-6.04(m,1H),5.80-5.79(m,1H),4.09-4.04(m,1H),3.74(dd,J＝7.6,2.8Hz,2H),3.65(t,J＝4.8Hz,1H),3.59–3.43(m,2H),3.32(s,3H),2.61-2.52(m,1H),2.48–2.38(m,1H),2.37–2.27(m,1H),2.21–1.74(m,7H),1.67–1.30(m,9H),1.12-1.06(m,1H),0.71-0.63(m,1H).
实施例5：(5R)-5-(甲氧基甲基)-N-(2-((R)-9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-基)乙基)-5,6,7,8-四氢氮茚-8-胺(H-5)的制备
Figure BDA0002401955230000281
步骤1：将(R)-2-氨基戊二酸二乙酯盐酸盐5-1(4.8g，0.02mol)和2,5-二甲氧基四氢呋喃(2.64g，0.02mol)加入20mL水和20mL DCE中，80℃搅拌反应2小时。冷却到室温，DCM萃取(30mL×3)。合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到化合物5-2(4.9g，深黄色液体)，产率：98％。MS m/z(ESI):254.1[M+1]。
步骤2：将化合物5-2(4.9g，0.019mol)溶解于30mL DCM中，冰浴下，加入1M三溴化硼(21mL，21mmol)，室温搅拌反应1小时。加入40mL饱和碳酸钠溶液，DCM萃取(40mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂(PE/EA＝1/0～1/1)纯化所得残余物，得到化合物5-3(2.6g，棕色液体)，产率：65％。MS m/z(ESI):208.1[M+1]。
步骤3：将化合物5-3(1.12g，5.4mmol)溶解于25mL DCM中，依次加入乙二硫醇(0.6mL，7.1mmol)，三氟甲磺酸锌(2.55g，7.01mmol)，搅拌反应48小时。反应液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂(PE/EA＝1/0～5/1)纯化所得残余物，得到化合物5-4(1.06g，无色油状物)，产率：69％。MS m/z(ESI):284.1[M+1]。
步骤4：将化合物5-4(1.06g，3.74mmol)溶解于30mLTHF中，冰浴下，加入氢化锂铝(200mg，5.27mmol)，0℃搅拌反应1小时。加入5mL水淬灭反应，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂(PE/EA＝1/0～5/1)纯化所得残余物，得到化合物5-5(792mg，红色油状物)，产率：87.7％。MS m/z(ESI):242.1[M+1]。
步骤5：将化合物5-5(792mg，3.28mmol)溶解于20mL THF中，冰浴下，加入60％钠氢(260mg，6.5mmol)，冰浴下搅拌反应30分钟。加入碘甲烷(699mg，4.92mmol)，室温下搅拌反应2小时。加入30mL水，EA萃取(30mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，反应液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂(PE/EA＝1/0～5/1)纯化所得残余物，得到化合物5-6(770mg，红色油状物)，产率：92％。MS m/z(ESI):256.1[M+1]。
步骤6：将化合物5-6(150mg，0.59mmol)加入5mL乙腈，1mL DCM和1mL水中，-10℃加入醋酸碘苯(328mg，1.17mmol)，-10℃下搅拌反应30分钟，然后升温至室温搅拌反应42小时。向反应液加入50mL DCM和50mL饱和氯化钠水溶液，水相用DCM萃取(30mL×2)。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂(PE/EA＝1/0～1/1)纯化所得残余物，得到化合物5-7(42mg，深黄色油状物)，产率：40％。MS m/z(ESI):180.1[M+1]。
步骤7：将化合物5-7(42mg，0.23mmol)和化合物1a(67mg，0.26mmol)溶解于6mLDCE中，加入1mL钛酸四异丙酯，50℃搅拌反应18小时。向反应液加入硼氢化钠(50mg，1.32mmol)，50℃搅拌反应2小时，向反应液中加入1mL水，过滤，滤液减压浓缩，制备色谱纯化所得残余物，得到化合物H-5(34mg，白色固体)，产率：33.9％。MS m/z(ESI):424.3[M+1]。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.59–8.52(m,1H),7.61(t,J＝6.9Hz,1H),7.28(d,J＝8.1Hz,1H),7.10(dd,J＝6.4,4.9Hz,1H),6.72(s,1H),6.06-6.04(m,1H),5.80(d,J＝11.1Hz,1H),4.10-4.02(m,1H),3.74(dd,J＝7.7,2.6Hz,2H),3.63–3.41(m,3H),3.32(s,3H),2.57–2.41(m,2H),2.33(d,J＝13.9Hz,1H),2.19–1.80(m,5H),1.77–1.59(m,5H),1.56–1.47(m,2H),1.42-1.27(m,4H),1.12-1.07(m,1H),0.73-0.63(m,1H).
实施例6：8-(2-((R)-9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-基)乙基氨基)-5,6,7,8-四氢氮茚-3-甲酰胺(H-6)的制备
Figure BDA0002401955230000291
将化合物H-2(25mg，0.062mol)溶解于2mL DMSO中，加入碳酸钾(10mg，0.072mol)和0.5mL 30％双氧水。搅拌反应1.5小时。制备色谱纯化反应液，得到化合物H-6(10mg，白色固体)，产率：39.4％。MS m/z(ESI):423.2[M+1]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.50(s,1H),7.69(t,J＝7.6Hz,1H),7.43(d,J＝8.1Hz,1H),7.24-7.14(m,2H),6.66(d,J＝3.9Hz,2H),5.73(dd,J＝10.2,3.8Hz,1H),4.14-4.04(m,2H),3.65–3.41(m,3H),2.41-2.29(m,3H),2.02–1.18(m,16H),0.96-0.89(m,1H),0.64–0.50(m,1H).
实施例7：3-氯-N-(2-((R)-9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-基)乙基)-5,6,7,8-四氢氮茚-8-胺(H-7)的制备
Figure BDA0002401955230000292
步骤1：将化合物1-3(150mg，1.11mmol)和NCS(178mg，1.33mmol)加入10mL THF中，搅拌反应10分钟，然后升温至60℃搅拌反应1小时。减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂(PE/EA＝1/0～5/1)纯化所得残余物，得到化合物7-1(167mg，无色油状物)，产率：88.8％。MS m/z(ESI):170.0[M+1]。
步骤2：将化合物7-1(50mg，0.30mmol)和化合物1a(85mg，0.33mmol)溶解于10mLDCE中，加入1mL钛酸四异丙酯，50℃搅拌反应18小时。向反应液加入硼氢化钠(50mg，1.32mmol)，50℃搅拌反应1小时，向反应液中加入1mL水，过滤，滤液减压浓缩，制备色谱纯化所得残余物，得到化合物H-7(21mg，淡黄色油状物)，产率：17％。MS m/z(ESI):414.2[M+1]。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.52-8.49(m,1H),7.79–7.69(m,1H),7.48(t,J＝7.8Hz,1H),7.26–7.18(m,1H),5.86(d,J＝3.8Hz,1H),5.80-5.76(m,1H),3.81–3.57(m,5H),2.60–2.36(m,3H),2.13–1.33(m,15H),1.11-1.01(m,1H),0.77–0.62(m,1H).
实施例8：N-(2-((R)-9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-基)乙基)-3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢氮茚-8-胺(H-8)的制备
Figure BDA0002401955230000301
步骤1：将化合物2-1(200mg，0.93mmol)，氟磺酰基二氟乙酸甲酯(1.8g，9.37mmol)和碘化亚铜(534mg，2.8mmol)加入6mL DMF中，110℃搅拌反应18小时。冷却到室温，加入100mL EA，用饱和氯化钠溶液(50mL×3)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂(PE/EA＝1/0～1/1)纯化所得残余物，得到化合物8-1(61mg，黄色油状物)，产率：32.1％。MS m/z(ESI):204.0[M+1]。
步骤2：将化合物8-1(61mg，0.30mmol)和化合物1a(90mg，0.34mmol)溶解于10mLDCE中，加入1mL钛酸四异丙酯，50℃搅拌反应18小时。向反应液加入硼氢化钠(50mg，1.32mmol)，50℃搅拌反应1小时，向反应液中加入1mL水，过滤，滤液减压浓缩，制备色谱纯化所得残余物，得到化合物H-8(23mg，淡黄色油状物)，产率：17.1％。MS m/z(ESI):448.3[M+1]。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.59–8.46(m,1H),7.76(tt,J＝7.9,2.1Hz,1H),7.50(dd,J＝8.1,3.4Hz,1H),7.24(dd,J＝7.3,4.9Hz,1H),6.43(s,1H),5.87(dd,J＝13.8,3.9Hz,1H),3.91(t,J＝5.4Hz,2H),3.83–3.62(m,3H),2.61–2.34(m,3H),2.15–1.95(m,3H),1.94–1.77(m,3H),1.76–1.37(m,9H),1.13-1.06(m,1H),0.80–0.63(m,1H).
实施例9：8-(2-((R)-9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-基)乙基氨基)-5,6,7,8-四氢氮茚-3-腈(H-9)的制备
Figure BDA0002401955230000302
步骤1：将化合物5-7(65mg，0.36mmol)溶解于15mL DCM中，冰浴下，加入NBS(65mg，0.37mmol)，冰浴搅拌反应30分钟，然后室温搅拌反应1小时。反应液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系(PE/EA＝2/1)纯化所得残余物，得到化合物9-1(55mg，黄色油状物)，产率：59.1％。MS m/z(ESI):258.0[M+1]。
步骤2：将化合物9-1(55mg，0.21mmol)和氰化亚铜(76mg，0.85mmol)加入3mLN-甲基吡咯烷酮中，封入微波反应管中，在微波下180℃搅拌反应2小时。向反应液加入150mLEA，用饱和氯化钠溶液(50mL×3)洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系(PE/EA＝3/2)纯化所得残余物，得到化合物9-2(18mg，黄色油状物)，产率：41.9％。MS m/z(ESI):205.1[M+1]。
步骤3：将化合物9-2(18mg，0.088mmol)和化合物1a(28mg，0.11mmol)溶解于5mLDCE中，加入0.5mL钛酸四异丙酯，50℃搅拌反应18小时。向反应液加入硼氢化钠(30mg，0.79mmol)，50℃搅拌反应2小时，向反应液中加入1mL水，过滤，滤液减压浓缩，制备色谱纯化所得残余物，得到化合物H-9(22mg，淡黄色固体)，产率：55％。MS m/z(ESI):449.2[M+1]。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ8.53-8.51(m,1H),7.76(td,J＝7.9,1.9Hz,1H),7.50(d,J＝8.1Hz,1H),7.25-7.22(m,1H),6.78(d,J＝4.1Hz,1H),6.05(d,J＝4.1Hz,1H),4.45–4.28(m,1H),3.80-3.68(m,3H),3.64–3.51(m,2H),3.31(s,3H),2.60–2.34(m,3H),2.23–2.11(m,1H),2.08–1.86(m,4H),1.82–1.38(m,10H),1.12-1.06(m,1H),0.71(dt,J＝13.4,8.9Hz,1H).
实施例10：5-甲基-8-(2-((R)-9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-基)乙基氨基)-5,6,7,8-四氢氮茚-3-腈(H-10)的制备
Figure BDA0002401955230000311
步骤1：将硝基乙烷(3.1g，41.29mmol)加入到苄基三甲基氯化铵(629mg，3.39mmol)和碳酸钾(562mg，4.07mmol)中。然后滴加入丙烯酸苄酯10-1(1.1g，6.78mmol)，搅拌反应18小时。向反应液中加入30mL水，DCM萃取(30mL×3)。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂(PE/EA＝1/0～5/1)纯化所得残余物，得到化合物10-2(950mg，无色液体)，产率：59.4％。MS m/z(ESI):260.1[M+Na]。
步骤2：将化合物10-2(950mg，4mmol)溶解于30mL甲醇中，然后加入钯/碳(200mg，10％)，氢气置换三次，搅拌反应18小时。过滤，滤液减压浓缩，得到化合物10-3(461mg，白色固体)，产率：98.2％。MS m/z(ESI):118.1[M+1]。
步骤3：将化合物10-3(461mg，3.94mmol)和醋酸钠(323mg，3.94mmol)加入18mL醋酸中，然后加入2,5-二甲氧基四氢呋喃(572mg，4.33mmol)，80℃搅拌反应2小时。减压浓缩，加入50mL水，用DCM：甲醇＝10:1萃取(60mL×4)。合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到化合物10-4(650mg，黑色油状物)。MS m/z(ESI):168.1[M+1]。
步骤4：将化合物10-4(650mg)加入5g多聚磷酸中，80℃搅拌反应2小时。加入50mL水，用DCM萃取(50mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂(PE/EA＝1/0～1/1)纯化所得残余物，得到化合物10-5(81mg，淡黄色固体)，产率：14％。MS m/z(ESI):150.1[M+1]。
步骤5：将化合物10-5(81mg，0.54mmol)溶解于10mL DCM中，冰浴下加入NBS(96mg，0.54mmol)，搅拌反应1小时，升到室温搅拌反应1小时。反应液室温减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系(PE/EA＝2/1)纯化所得残余物，得到化合物10-6(84mg，无色油状物)，产率：67.7％。MS m/z(ESI):228.0[M+1]。
步骤6：将化合物10-6(84mg，0.37mmol)和氰化亚铜(130mg，1.45mmol)加入4mL N-甲基吡咯烷酮中，封入微波反应管中，在微波下185℃搅拌反应2小时。向反应液加入100mLEA，过滤，依次用饱和氯化钠溶液(50mL×2)和水(50mL×2)洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系(PE/EA＝2/1)纯化所得残余物，得到化合物10-7(51mg，淡黄色固体)，产率：79.7％。MS m/z(ESI):175.1[M+1]。
步骤7：将化合物10-7(51mg，0.29mmol)和化合物1a(90mg，0.35mmol)溶解于10mLDCE中，加入1mL钛酸四异丙酯，50℃搅拌反应18小时。向反应液加入硼氢化钠(50mg，1.32mmol)，50℃搅拌反应2小时，向反应液中加入1mL水，过滤，滤液减压浓缩，制备色谱纯化所得残余物，得到化合物H-10(20mg，白色固体)，产率：16.1％。MS m/z(ESI):419.3[M+1]。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.52-8.48(m,1H),7.74(ddd,J＝15.5,7.7,1.9Hz,1H),7.48(t,J＝8.3Hz,1H),7.21(dd,J＝12.7,5.3Hz,1H),6.74(dd,J＝8.1,4.1Hz,1H),6.00(dd,J＝12.6,4.0Hz,1H),4.36-4.34(m,1H),3.80–3.60(m,3H),2.59–2.34(m,3H),2.09–1.28(m,18H),1.11-1.04(m,1H),0.79–0.62(m,1H).
实施例11：5-乙基-8-(2-((R)-9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-基)乙基氨基)-5,6,7,8-四氢氮茚-3-腈(H-11)的制备
Figure BDA0002401955230000321
步骤1：将硝基丙烷(11g，0.123mol)加入到苄基三甲基氯化铵(1.63g，8.78mmol)和碳酸钾(1.46g，10.6mmol)中。然后滴加入丙烯酸苄酯10-1(2.86g，17.6mmol)，搅拌反应2小时。向反应液中加入50mL水，DCM萃取(50mL×3)。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂(PE/EA＝1/0～10/1)纯化所得残余物，得到化合物11-2(3.84g，无色液体)，产率：86.7％。MS m/z(ESI):274.1[M+Na]。
步骤2：将化合物11-2(3.84g，0.0153mol)溶解于60mL甲醇中，然后加入钯/碳(500mg，10％)，氢气置换三次，搅拌反应18小时。过滤，滤液减压浓缩，得到化合物11-3(2g，无色液体)，产率：99％。MS m/z(ESI):132.1[M+1]。
步骤3：将化合物11-3(1.9g，14.49mmol)溶解于50mL甲醇中，冰浴下滴加入二氯亚砜(2.5mL，34.46mmol)，室温搅拌反应2小时。减压浓缩得到化合物11-4(2.6g，无色油状物)。MS m/z(ESI):146.1[M+1]。
步骤4：将化合物11-4(2.6g)加入50mL水中，依次加入醋酸钠(1.2g，14.63mol)，30mL醋酸，50mL DCE和2,5-二甲氧基四氢呋喃(1.9g，14.37mol)，80℃搅拌反应2小时。冷却到室温，DCM萃取(50mL×3)。合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂(DCM/甲醇＝1/0～200/1)纯化所得残余物，得到化合物11-5(1.6g，淡黄色油状物)，产率：57.3％。MS m/z(ESI):196.1[M+1]。
步骤5：将化合物11-5(1.6g，8.19mmol)溶解于30mLDCM中，冰浴下，加入1M三溴化硼(8.2mL，8.2mmol)，室温搅拌反应1小时。加入50mL饱和碳酸氢钠溶液，DCM萃取(50mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂(PE/EA＝1/0～1/1)纯化所得残余物，得到化合物11-6(1.02g，黄色油状物)，产率：76.1％。MS m/z(ESI):164.1[M+1]。
步骤6：将化合物11-6(100mg，0.61mmol)溶解于10mL DCM中，冰浴下加入NBS(109mg，0.61mmol)，搅拌反应1小时。反应液室温减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系(PE/EA＝2/1)纯化所得残余物，得到化合物11-7(98mg，无色油状物)，产率：66.2％。MS m/z(ESI):242.0[M+1]。
步骤7：将化合物11-7(98mg，0.41mmol)和氰化亚铜(148mg，1.65mmol)加入5mL N-甲基吡咯烷酮中，封入微波反应管中，在微波下190℃搅拌反应2小时。向反应液加入150mLEA，过滤，依次用饱和氯化钠溶液(50mL×2)和水(50mL×2)洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系(PE/EA＝2/1)纯化所得残余物，得到化合物11-8(72mg，黄色油状物)，产率：94.7％。MS m/z(ESI):189.1[M+1]。
步骤8：将化合物11-8(72mg，0.38mmol)和化合物1a(100mg，0.38mmol)溶解于10mLDCE中，加入1mL钛酸四异丙酯，50℃搅拌反应18小时。向反应液加入硼氢化钠(50mg，1.32mmol)，50℃搅拌反应2小时，向反应液中加入2mL水，过滤，滤液减压浓缩，制备色谱纯化所得残余物，得到化合物H-11(28mg，白色固体)，产率：16.7％。MS m/z(ESI):433.3[M+1]。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.49(dd,J＝8.2,4.4Hz,1H),7.79–7.68(m,1H),7.48(t,J＝8.5Hz,1H),7.21(dd,J＝12.2,7.2Hz,1H),6.74(dd,J＝8.7,4.1Hz,1H),6.01(dd,J＝13.1,4.1Hz,1H),4.10-4.04(m,1H),3.77-3.68(m,3H),2.58–2.34(m,3H),2.06–1.37(m,17H),1.10-1.04(m,1H),0.95(t,J＝7.5Hz,3H),0.76–0.63(m,1H).
实施例19：N-(2-((R)-9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-基)乙基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-]吡啶-8-胺(H-19)的制备
Figure BDA0002401955230000331
步骤1：将3-(苄氧基)吡啶-2-胺19-1(2g，10mmol),氯乙醛(1.33mL，10.5mmol)溶解于20mL乙醇中，于闷罐中100℃搅拌反应12小时。减压浓缩，得到化合物19-2(2.2g，黄色液体)，产率：88.2％，所得残余物直接用于下一步反应。MS m/z(ESI):225.1[M+1]。
步骤2：将化合物19-2(257mg，1.14mmol)加入到10mL甲醇中，加入钯碳(80mg)，氢气置换三次，氢气球保护下搅拌反应48小时。过滤，滤液减压浓缩，得到化合物19-3(138mg，黄色液体)，产率：87.2％，所得残余物直接用于下一步反应。MS m/z(ESI):139.1[M+1]。
步骤3：将化合物19-3(138mg)溶解于5mL DCE中，加入戴斯马丁氧化剂(430mg，1mmol),室温搅拌反应48小时。向反应液中加入10mL亚硫酸钠水溶液，搅拌反应20分钟。用DCM(20mL×2)萃取，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系(PE/EA：3/1)纯化所得残余物，得到化合物19-4，产率：32.6％。MS m/z(ESI):137.1[M+1]。
步骤4：将化合物19-4(40mg，0.3mmol)，氰基硼氢化钠(57mg，1.5mmol)溶解于5mL甲醇中，加入化合物1a(77mg，0.3mmol)和醋酸(0.2mL),60℃下搅拌反应60小时。向反应液中加入20mL水，滤液用DCM(20mL×2)萃取，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，浓缩物用制备色谱法纯化，得到化合物H-19(16.25mg，棕色液体)，产率：14.2％。MS m/z(ESI):381.3[M+1]。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ8.54(m,1H),8.48(s,1H),7.78(m,1H),7.52(dd,J＝8.0,3.1Hz,1H),7.25(m,1H),7.08(d,J＝7.8Hz,1H),6.99(d,J＝19.4Hz,1H),4.18(s,1H),4.00(m,2H),3.80–3.68(m,2H),3.28–3.15(m,1H),2.97(m,1H),2.68(m,1H),2.55–2.42(m,2H),2.25–2.03(m,3H),2.02–1.79(m,4H),1.79–1.67(m,2H),1.61–1.40(m,4H),1.15-1.03(m,1H),0.72-0.61(m,1H).
实施例20：5,5-二甲基-N-(2-((R)-9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-基)乙基)-5,6,7,8-四氢中氮茚-8-胺(H-20)的制备
Figure BDA0002401955230000341
步骤1：将2-硝基丙烷(5.34g，60mmol),丙烯酸苄酯10-1(1.62g，10mmol)，苄胺三甲基氯(930mg，5mmol)溶解于50mL二氧六环中，加入无水碳酸钾(5.0g，36mmol)，80℃搅拌反应12小时。向反应液中加入60mL水，用EA萃取(200mL×3)，合并有机相，用水洗涤(30mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系(PE/EA：5/1)纯化所得残余物，得到化合物20-1(1.53g，黄色液体)，产率：61％。MS m/z(ESI):274.1[M+23]。
步骤2：将化合物20-1(1.53g，6mmol)加入到5mL甲醇中，加入钯碳(0.5g)，氢气置换三次，氢气球保护下搅拌反应20小时。过滤，滤液减压浓缩，得到化合物20-2(0.7g，黄色液体)，产率：89.0％，所得残余物直接用于下一步反应。MS m/z(ESI):132.1[M+1]。
步骤3：将化合物20-2(1.31g)，2,5-二甲氧基四氢呋喃(1.32g，10mmol)溶解于3mL醋酸中，加入醋酸钠(820mg，10mmol),80℃搅拌反应3小时。向反应液中加入10mL水，过滤，滤液用DCM(20mL×2)萃取，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到化合物20-3(1.2g，棕色液体)，产率：66.3％。MS m/z(ESI):182.1[M+1]。
步骤4：化合物20-3(1g，5.55mmol)加入到6mL多聚磷酸中，80℃搅拌反应3小时。向反应液中加入30mL水，加入氨水调节至PH＝11,用DCM萃取(50mL×3)，合并有机相，用水洗涤(20mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系(PE/EA：3/1)纯化所得残余物，得到化合物20-4(160mg，棕色液体)，产率：17.6％。MS m/z(ESI):164.1[M+1]。
步骤5：将化合物20-4(32mg，0.2mmol)溶解于5mL DCE中，加入化合物1a(52mg，0.2mmol)和钛酸四异丙酯(0.5mL),45℃搅拌反应30小时。加入硼氢化钠(38mg，1mmol),继续反应3小时。向反应液中加入20mL水，过滤，滤液用DCM(20mL×2)萃取，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，浓缩物用制备色谱法纯化，得到化合物H-20(1.03mg，白色固体)，产率：1.26％。MS m/z(ESI):148.1[M-260]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.52-8.49(m,1H),7.75(d,J＝7.7Hz,1H),7.50(d,J＝7.9Hz,1H),7.23-7.19(m,1H),6.72-6.67(m,1H),5.96(d,J＝3.2Hz,1H),5.73-5.69(m,1H),3.72-3.68(m,2H),3.48-3.38(m,1H),3.13(m,1H),2.65–2.41(m,4H),2.16–1.86(m,6H),1.75–1.47(m,7H),1.42(s,3H),1.34(s,3H),1.12–1.05(m,1H),0.76-0.65(s,1H).
实施例21：N-(2-((R)-9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-基)乙基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-]吡啶-8-胺(H-21)的制备
Figure BDA0002401955230000351
将6,7-二氢咪唑并[1,5-a]吡啶-8-(5H)-酮21-1(26mg，0.2mmol)，溶解于5mL DCE中，加入化合物1a(52mg，0.2mmol)和钛酸四异丙酯(0.5mL),45℃搅拌反应12小时。加入硼氢化钠(38mg，1mmol),继续反应3小时。向反应液中加入20mL水，过滤，滤液用DCM(30mL×2)萃取，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，浓缩物用制备色谱法纯化，得到化合物H-21(21.92mg，白色固体)，产率：28.8％。MS m/z(ESI):381.3[M+1]。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.55–8.49(m,1H),7.80–7.70(m,1H),7.50(dd,J＝8.1,4.5Hz,1H),7.46(s,1H),7.27–7.19(m,1H),6.64(d,J＝6.9Hz,1H),3.98-3.79(M,2H),3.75-3.68(m,3H),2.59–2.47(m,2H),2.41(d,J＝13.8Hz,1H),2.11–1.97(m,3H),1.96–1.86(m,2H),1.82–1.65(m,4H),1.63–1.36(m,6H),1.10-1.01(m,1H),0.72-0.62(m,1H).
实施例22：7-乙基-N-(2-((R)-9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-基)乙基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-4-胺(非对映异构体混合物H-22-1及其盐酸盐，非对映异构体混合物H-22-2)的制备
Figure BDA0002401955230000352
步骤1：将化合物22-1(20g，175mmol)加入溴化氢的冰醋酸溶液(50ml，33％)，在75℃搅拌过夜。反应液降温至室温，加入甲醇80ml，室温搅拌过夜。减压浓缩，加入EA(400ml)，饱和碳酸氢钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，有机相减压浓缩，用薄层层析以洗脱剂(PE：EA＝95:5)纯化所得残余物，得到化合物22-2(20g)，产率：55％。MS m/z(ESI):209.1[M+1]。
步骤2：将化合物22-2(20g，96mmol)溶于DMF(150ml)溶液中，加入1H-吡唑-5-甲酸乙酯(13.44g，96mmol)和碳酸钾(26.5g，192mmol)，室温搅拌过夜。加入EA萃取(600ml)，分别用3M盐酸溶液(100ml)，饱和碳酸氢钠溶液(150ml)，饱和食盐水溶液(100ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，有机相减压浓缩，用薄层层析以洗脱剂(PE：EA＝85:15)纯化所得残余物，得到产物化合物22-3(12g)，产率：63％。MS m/z(ESI):269.1[M+1]。
步骤3：将化合物22-3(12g，44.8mmol)溶于甲苯(150ml)溶液中，加入叔丁醇钾(10g，89.6mmol)，加热至110℃反应1小时。冷却过滤，减压蒸馏，用薄层层析以洗脱剂(PE：EA＝80:20)纯化所得残余物，得到化合物22-4(6.6g)，产率63％。MS m/z(ESI):237.1[M+1]。
步骤4：将化合物22-4(6.6g，28mmol)溶于DMSO(50ml)溶液中，加入氯化锂(3.5g，84mmol)和水(2.5ml)，加热至120℃反应4小时。减压蒸馏，用薄层层析以洗脱剂(PE：EA＝60:40)纯化所得残余物，得到化合物22-5(3.5g)，产率78％。MS m/z(ESI):165.1[M+1]。
步骤5：将化合物22-5(70mg,0.43mmol)溶于DCE(8ml)溶液中，加入化合物1a(111mg，0.43mmol)和钛酸四异丙酯(0.5ml)，加热到60℃反应过夜。冷却到室温，加入硼氢化钠(33mg，0.86mmol)，室温搅拌1小时。加水，过滤，滤液减压浓缩得粗品H-22。
步骤6：将浓缩物粗品H-22用制备液相色谱(制备柱：21.2X250mm C18柱；体系：10mM NH4HCO3 H2O；波长：254/214nm；梯度：30％-60％乙腈变化)纯化，分别得到非对映异构体混合物H-22-1(5.11mg)，产率2.8％。MS m/z(ESI):409.1[M+1]。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.56(t,J＝2Hz,1H),7.63-7.59(m,1H),7.38(s,1H),7.29(d,J＝8.4Hz,1H),7.12-7.09(m,1H),5.88(d,J＝1.2Hz,1H),3.98-3.94(m,1H),3.75-3.72(m,2H),3.68-3.63(m,1H),2.56-2.42(m,2H),2.36-2.33(m,1H),2.21-2.11(m,2H),1.98-1.89(m,4H),1.75-1.61(m,6H),1.54-1.38(m,6H),1.12-1.09(m,1H),0.92(t,J＝7.6Hz,3H).
和非对映异构体混合物H-22-2(5.98mg)，产率3.4％。MS m/z(ESI):409.1[M+1]。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.56(t,J＝2Hz,1H),7.63-7.60(m,1H),7.38(s,1H),7.29(d,J＝8Hz,1H),7.13-7.09(m,1H),5.93-5.89(m,1H),3.96-3.94(m,1H),3.76-3.74(m,2H),3.62-3.58(m,1H),2.61-2.50(m,2H),2.36-2.33(m,1H),2.22-2.12(m,3H),2.00-1.90(m,3H),1.74-1.59(m,6H),1.54-1.52(m,2H),1.38-1.23(m,4H),1.12-1.09(m,1H),0.88(t,J＝7.6Hz,3H).
步骤7：将化合物H-22-1(110mg，0.27mmol)加入乙腈(1ml)溶液中，加入水(4ml)和盐酸(0.25ml，2M)溶液，室温搅拌1小时。冻干，得到7-乙基-N-(2-((R)-9-(吡啶-2-基)-6-氧螺环氧杂螺[4.5]癸-癸烷-9-基)乙基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-4-胺盐酸盐HY-22-1(106.28mg，白色产物)，产率88％。MS m/z(ESI):409.1[M+1]。
实施例23：N-(2-((R)-9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-基)乙基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-4-胺甲酸盐(H-23)的制备
Figure BDA0002401955230000371
将化合物1a(76mg，0.294mmol)和6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡啶-4(5H)-酮23-1(40mg，0.294mmol)溶解于10毫升DCE中，加入1mL钛酸四异丙酯，45℃搅拌反应18小时。冷却至室温，向反应液加入硼氢化钠(34mg，0.9mmol)，搅拌3小时，向反应液中加入5mL水，搅拌0.5分钟，过滤，滤液减压浓缩，制备色谱(制备柱：water-sunfire柱；体系：A：水+0.045％甲酸，B：乙腈；波长：254/214nm；梯度：5％-30％)纯化，得化合物H-23(5mg，无色油状)，产率：4.0％。MS m/z(ESI):381.3[M+1]；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.52(t,J＝4.0Hz,1H),8.21(s,1H),7.63(t,J＝7.6Hz,1H),7.36(d,J＝5.8Hz,1H),7.28(dd,J＝7.8,2.8Hz,1H),7.12(dd,J＝7.3,4.9Hz,1H),6.05(d,J＝18.8Hz,1H),5.74(s,1H),4.03–3.92(m,3H),3.80–3.65(m,2H),2.70(s,1H),2.44–2.21(m,3H),2.21–1.93(m,3H),1.93–1.54(m,7H),1.43(dd,J＝47.5,13.2Hz,4H),1.07(s,1H),0.65(td,J＝17.1,8.6Hz,1H)。
实施例24：N-(2-((R)-9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-基)乙基)
-7-(2,2,2-三氟乙基)4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-4-胺(H-24)的制备
Figure BDA0002401955230000372
步骤1：将氯化锂(1g，23.59mmol)加入20mL乙腈中，然后依次加入三乙基膦酰乙酸酯(3.8mL，19.04mmol)和DBU(2.8mL，19.04mmol)，冷却到0℃后，滴加入4,4,4-三氟丁醛24-1(2g，15.86mmol)，室温反应过夜。加入100mL水，EA萃取(100mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂(PE/EA＝1/0～10/1)纯化所得残余物，得到化合物24-2(2.04g,无色油状液体)，产率：66％。MS m/z(ESI):197.1[M+1]。
步骤2：将化合物24-2(2.04g，10.4mmol)，NBS(2.22g，12.5mmol)，AIBN(85mg，0.52mmol)加入20mL四氯化碳中。90℃反应2天。冷却到室温，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂(PE/EA＝1/0～10/1)纯化所得残余物，得到化合物24-3(1.5g,无色油状液体)，产率：52％。MS m/z(ESI):275.0[M+1]。
步骤3：将化合物24-3(820mg,2.98mmol)加入10mL甲醇中。冷却到0℃，加入氯化镍(386mg，2.98mmol)，然后分批加入硼氢化钠(135mg，3.57mmol)，0℃反应1小时。加入10mL水，DCM萃取(50mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到化合物24-4(351mg,无色液体)，产率：43％。
步骤4：将吡唑(129mg，1.89mmol)溶解于10mL DMF中，冷却到0℃，加入60％氢化钠(61mg，1.52mmol)，0℃搅拌反应30分钟。加入化合物24-4(351mg，1.27mmol)，室温反应2小时。加入150mL EA，用饱和氯化钠溶液(50mL×2)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系(PE/EA＝4/1)得到化合物24-5(72mg,淡黄色油状物)，产率：22％。MS m/z(ESI):265.1[M+1]。
步骤5：将化合物24-5(150mg，0.57mmol)溶解于10mL THF和1mL甲醇中，加入一水合氢氧化锂(48mg，1.14mmol)和1mL水，室温搅拌反应过夜。用0.5M盐酸溶液调整反应液pH值至4，减压旋去有机溶剂，水相用EA萃取(30mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到化合物24-6(141mg,黄色固体)，产率：99％。MS m/z(ESI):237.1[M+1]。
步骤6：将化合物24-6(141mg,0.60mmol)溶解于10mL THF，冷却到-78℃，缓慢滴加入2.5M n-BuLi(0.6mL，1.5mmol)，-78℃反应5小时。用1mL饱和氯化铵溶液淬灭，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系(PE/EA＝4/1)纯化所得残余物，得到化合物24-7(5mg,无色油状物)。产率：3.8％。MS m/z(ESI):219.1[M+1]。
步骤7：将化合物24-7(5mg,0.023mmol)、化合物1a(6mg,0.023mmol)和钛酸四异丙酯(0.3mL)溶解于8mL DCE，50℃反应过夜。加入硼氢化钠(30mg，0.79mmol)，60℃反应1小时。用1mL水淬灭，室温搅拌10分钟，过滤，滤液减压浓缩。所得残余物用制备液相色谱(制备柱：21.2X250mm C18柱；体系：10mM NH4HCO3 H2O；波长：254/214nm；梯度：30％-60％乙腈变化)纯化所得残余物，得到化合物H-24(1.03mg,无色油状液体)。产率：9.7％。MS m/z(ESI):463.1[M+1]；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.52(d,J＝3.8Hz,1H),7.78-7.74(m,1H),7.51(d,J＝7.4Hz,1H),7.42(dd,J＝7.2,1.8Hz,1H),7.25-7.23(m,1H),5.85(dd,J＝28.4,1.5Hz,1H),4.26–4.13(m,1H),4.10–3.97(m,1H),3.80-3.71(m,2H),3.01–2.87(m,1H),2.65–2.35(m,4H),2.30–1.33(m,15H),1.12-1.06(m,1H),0.76–0.64(m,1H)。
实施例25：7-(1,1-二氟乙基)-N-(2-((R)-9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-基)乙基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-4-胺(H-25)的制备
Figure BDA0002401955230000381
步骤1：将4-乙酰基丁酸乙酯25-1(2g，12.64mmol)加入50mL乙醚中，冷却到0℃后，滴加入液溴(0.7mL，13.66mmol)，室温反应1小时。依次用饱和碳酸氢钠溶液(30mL×2)，饱和氯化钠溶液(30mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到化合物25-2(2.6g,无色油状液体)，产率：87％。MS m/z(ESI):237.0[M+1]。
步骤2：将化合物25-2(2.6g,10.97mmol)，1H-吡唑-5-羧酸乙酯(1.5g，10.7mmol)和碳酸钾(3.0g，21.71mmol)加入15mL DMF中，室温反应过夜。加入200mL EA，用饱和氯化钠溶液(100mL×3)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂(PE/EA＝1/0～2/1)纯化所得残余物，得到化合物25-3(950mg,无色油状液体)，产率：29％。MS m/z(ESI):297.1[M+1]。
步骤3：将化合物25-3(950mg，3.21mmol)溶解于20mL DCM中，冷却到-78℃后，加入二乙胺基三氟化硫(2.6g，16.1mmol)，自然升至室温，搅拌反应过夜。小心地用50mL饱和碳酸氢钠溶液淬灭，水相用DCM萃取(50mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂(PE/EA＝1/0～2/1)纯化所得残余物，得到化合物25-4(348mg,淡黄色油状液体)，产率：34％。MS m/z(ESI):319.2[M+1]。
步骤4：将化合物25-4(348mg,1.09mmol)和叔丁醇钾(245mg，2.18mmol)加入15mL甲苯中，100℃反应2小时。减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系(PE/EA＝4/1)纯化所得残余物，得到化合物25-5(64mg,黄色油状液体)。产率：22％。MS m/z(ESI):273.1[M+1]。
步骤5：将化合物25-5(64mg,0.24mmol)和氯化锂(20mg，0.47mmol)加入3mL DMSO和0.3mL水中，120℃反应11小时。加入100mL EA，用饱和氯化钠溶液(30mL)和水(30mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系(PE/EA＝3/1)纯化所得残余物，得到化合物25-6(35mg,无色油状液体)，产率：75％。MS m/z(ESI):201.1[M+1]。
步骤6：将化合物25-6(35mg,0.18mmol)、化合物1a(50mg,0.19mmol)和钛酸四异丙酯(1mL)溶解于10mL DCE，50℃反应过夜。加入硼氢化钠(60mg，1.59mmol)，50℃反应1小时。用1mL水淬灭，室温搅拌30分钟，过滤，滤液减压浓缩。用制备液相色谱(制备柱：21.2X250mmC18柱；体系：10mM NH4HCO3 H2O；波长：254/214nm；梯度：30％-60％乙腈变化)纯化所得残余物，得到化合物H-25(42.28mg,无色油状液体)。产率：54％。MS m/z(ESI):445.3[M+1]；1HNMR(400MHz,CD3OD)δ8.50-8.48(m,1H),7.76-7.70(m,1H),7.47-7.39(m,2H),7.25–7.14(m,1H),6.11(dd,J＝25.3,1.2Hz,1H),4.51–4.38(m,1H),3.86–3.65(m,3H),2.54–2.27(m,4H),2.10–1.25(m,17H),1.10-1.05(m,1H),0.73-0.65(m,1H)。
实施例26：7,7-二甲基-N-(2-((R)-9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-基)乙基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-4-胺(H-26)的制备
Figure BDA0002401955230000391
步骤1：将3-甲基-2-烯酸乙酯26-1(5g，44mmol)溶于DMF(50ml)溶液中，加入1H-吡唑(4.47g，66mmol)和碳酸钾(9.1g，66mmol)，60度搅拌过夜。加入EA萃取(600ml)，分别用3M盐酸溶液(100ml)，饱和碳酸氢钠溶液(150ml)，饱和食盐水溶液(100ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，有机相减压浓缩，用薄层层析以洗脱剂(PE：EA＝65:35)纯化所得残余物，得到化合物26-2(3.3g)，产率：38％。MS m/z(ESI):197.1[M+1]。
步骤2：将化合物26-2(3.3g，17mmol)溶于甲醇(25ml)溶液中，加入氢氧化锂(1.16g，40mmol)和水(5ml)，室温搅拌4小时。反应液加入3N盐酸溶液调pH值到2，DCM/甲醇(9/1)萃取，有机相减压浓缩得到化合物26-3(1.8g)，粗品。MS m/z(ESI):169.1[M+1]。
步骤3：将化合物26-3(1.5g)溶于DCM(20ml)溶液中，0度条件下加入草酰氯(1.7g，13.4mmol)，0度反应2小时。减压蒸馏，得到化合物26-4(1.8g)，粗品。MS m/z(ESI):183.1[M-Cl+OCH3+1](甲酯)。
步骤4：将化合物26-4(1.8g)加入THF(20ml)和乙腈(20ml)溶液中，在0度条件下加入三甲基硅烷化重氮甲烷(9ml)，室温搅拌过夜。有机相减压浓缩，用薄层层析以洗脱剂(PE：EA＝50:50)纯化所得残余物，得到化合物26-5(200mg)，产率12％。MS m/z(ESI):193.1[M+1]。
步骤5：化合物26-5(200mg，1.05mmol)溶于二氧六环(6ml)和水(2ml)溶液中，加入苯甲酸银(25mg)，90度搅拌2小时。反应液过滤，滤液减压浓缩得到黄色固体。用制备液相色谱纯化所得残余物，得到化合物26-6(160mg)，产率68％。MS m/z(ESI):183.1[M+1]。
步骤6：化合物26-6(140mg，0.76mmol)溶于THF(6ml)溶液中，在-78度条件下加入n-BuLi(0.8ml，1.9mmol，2.5M)溶液中，在0度反应1小时。反应液加入氯化铵溶液，EA溶液萃取，有机相减压浓缩，用薄层层析以洗脱剂(PE：EA＝50:50)纯化所得残余物，得到化合物26-7(20mg)，产率16％。MS m/z(ESI):165.1[M+1]。
步骤7：化合物1a(32mg,0.12mmol)溶于DCE(4ml)溶液中，加入化合物26-7(20mg,0.12mmol)和钛酸四异丙酯(0.2ml)，加热到60℃反应过夜。冷却到室温，加入硼氢化钠(10mg，0.24mmol)，室温搅拌1小时。加水，过滤，滤液减压浓缩，用制备液相色谱纯化所得残余物，得到化合物H-26(0.99mg)产率2％。MS m/z(ESI)409.1[M+1]。
实施例27：7-(1-甲基环丙基)-N-(2-((R)-9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-基)乙基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-4-胺(H-27)的制备
Figure BDA0002401955230000401
步骤1：将(1-甲基环丙基)甲醇27-1(1g，11.6mmol)溶解于10mL乙腈和2mL DCM，加入醋酸碘苯(4g，12.4mmol)和2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物(91mg，0.58mmol)，室温反应过夜。得到化合物27-2(977mg)，反应液不经处理直接用于下一步。
步骤2：将氯化锂(738mg，17.41mmol)加入10mL乙腈中，然后依次加入三乙基膦酰乙酸酯(3.12g，13.92mmol)和DBU(5.66g，37.18mmol)，冷却到0℃后，滴加入化合物27-2(977mg)，室温反应过夜。加入50mL水，EA萃取(50mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂(PE/EA＝1/0～10/1)纯化所得残余物，得到化合物27-3(1.1g,无色油状液体)，产率：61％。MS m/z(ESI):155.0[M+1]。
步骤3：将化合物27-3(1.1g,7.13mmol)，吡唑(971mg，14.26mmol)和碳酸钾(2g，14.47mmol)加入10mL DMF中，65℃反应2天。冷却到室温，加入150mL EA，用饱和氯化钠溶液(50mL×3)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到化合物27-4(1.68g,无色油状液体)，产率：99％。粗产品直接用于下一步。MS m/z(ESI):223.1[M+1]
步骤4：将化合物27-3(1.68g)溶解于20mL THF和5mL甲醇中，加入一水合氢氧化锂(635mg，15.13mmol)和5mL水，室温搅拌反应2小时。用2M盐酸溶液调整反应液pH值至5，减压旋去有机溶剂，水相用DCM萃取(30mL×4)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用制备液相色谱得到化合物27-5(756mg,无色油状液体)，产率：52％。MS m/z(ESI):195.0[M+1]。
步骤5：将化合物27-5(610mg，3.14mmol)溶解于10mL DCM中，冷却到0℃后，滴加入草酰氯(600mg，4.73mmol)，室温搅拌反应1小时。室温减压浓缩，得到化合物27-6(660mg,黄色泡沫状固体)，产率：99％。MS m/z(ESI):209.1[M-Cl+OCH3+1]。
步骤6：将化合物27-6(660mg，3.10mmol)溶解于10mL乙腈和10mL THF中，冷却到0℃后，加入2M三甲基硅烷化重氮甲烷(3mL，6mmol)，反应2小时。减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂(PE/EA＝1/0～1/1)纯化所得残余物，得到化合物27-7(585mg,黄色油状液体)，产率：86％。MS m/z(ESI):219.0[M+1]。
步骤7：将化合物27-7(585mg，2.68mmol)溶解于15mL 1,4-二氧六环和5mL水中，加入苯甲酸银(60mg，0.27mmol)，避光90℃反应3小时。过滤，减压浓缩，用制备液相色谱得到化合物27-8(370mg,白色固体)，产率：66％。MS m/z(ESI):209.0[M+1]。
步骤8：将化合物27-8(370mg,1.78mmol)溶解于15mL THF，冷却到-78℃，缓慢滴加入2.5M n-BuLi(1.78mL，4.45mmol)，-78℃反应1小时。用3mL饱和氯化铵溶液淬灭，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系(PE/EA＝3/1)纯化所得残余物，得到化合物27-9(20mg,无色油状物)。产率：6％。MS m/z(ESI):191.1[M+1]。
步骤9：将化合物27-9(20mg,0.11mmol)、化合物1a(30mg,0.12mmol)和钛酸四异丙酯(1mL)溶解于15mL DCE。50℃下反应过夜后，加入硼氢化钠(30mg,0.79mmol)，60℃下继续反应2小时。冷却到室温后，加入1mL水，过滤，滤液减压浓缩，用制备液相色谱(制备柱：21.2X250mm C18柱；体系：10mM NH4HCO3 H2O；波长：254/214nm；梯度：30％-60％乙腈变化)纯化所得残余物，得到化合物H-27(13.21mg,无色油状物)，产率：29％。MS m/z(ESI):435.2[M+1]；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.55–8.45(m,1H),7.80–7.69(m,1H),7.49(t,J＝7.2Hz,1H),7.43–7.32(m,1H),7.24-7.19(m,1H),6.09-5.95(m,1H),3.75-3.66(m,J＝20.8,8.0Hz,3H),3.25-3.21(m,1H),2.61–2.35(m,3H),2.15–1.23(m,15H),1.11-1.04(m,1H),0.87–0.48(m,6H),0.44–0.24(m,2H).
实施例28：7-环丙基-N-(2-((R)-9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-基)乙基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-4-胺(H-28)的制备
Figure BDA0002401955230000421
步骤1：将环丙烷甲醛28-1(3.5g，50mmol)溶解于100mL乙腈中，加入磷酰基乙酸三乙酯(11.8g，52.5mmol)和氯化锂(2.2g，52.5mmol)，冷却至2-5℃，缓慢加入DBU(7.5g，52.5mmol)，室温18小时。反应液浓缩，用EA稀释(120mL)，用水洗(80ml×1)，用饱和食盐水洗涤(40mL×1)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。产物用硅胶柱色谱法纯化(PE/EA＝10/1)，得到化合物28-2(4.9g，黄色油状液体)，产率：70％。MS m/z(ESI):141.2[M+1]。
步骤2：向装有化合物28-2(4.9g，35mmol)和吡唑(3.57g，52.5mmol)的封管中加入乙腈溶液(90ml)和DBU(7.46g，52.5mmol)。这个混合物在120℃下搅拌18小时，冷却至室温，浓缩，剩余物用EA(100ml)稀释，用水洗(60ml×1)，用饱和食盐水洗涤(30mL×1)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。产物用硅胶柱色谱法纯化(PE/EA＝6/1)，得到化合物28-3(3.78g，黄色油状液体)，产率：52％。MS m/z(ESI):209.3[M+1]。
步骤3：化合物28-3(3.78g，18.2mmol)溶解于甲醇/水(50ml/10ml)中，加入氢氧化钠(1.46g，36.4mmol)，室温搅拌1小时，反应完全。浓缩，剩余物用水(60ml)溶解，用2M盐酸调节PH＝3-4，用DCM萃取(50mlx3)，合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到化合物28-4(2.29g，黄色油状液体)，产率：70％。MS m/z(ESI):181.2[M+1]。
步骤4：将化合物28-4(515mg，2.86mmol)溶解于15mL DCM中，冷却到0℃后，滴加入草酰氯(580mg，4.57mmol)，滴入2滴DMF，室温搅拌反应1小时。室温减压浓缩，得到的浓缩物溶解于20mL乙腈和20mL THF中，冷却到0℃后，加入2M三甲基硅烷化重氮甲烷(2.9mL，5.8mmol)，室温反应过夜。减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂(PE/EA＝1/0～1/1)纯化所得残余物，得到化合物28-5(400mg,黄色油状液体)，产率：69％。MS m/z(ESI):205.0[M+1]。
步骤5：将化合物28-5(400mg，1.96mmol)溶解于15mL1,4-二氧六环和5mL水中，加入苯甲酸银(44mg，0.20mmol)，避光90℃反应5小时。过滤，减压浓缩，用制备液相色谱得到化合物28-6(291mg,白色固体)，产率：77％。MS m/z(ESI):195.0[M+1]。
步骤6：将化合物28-6(291mg,1.50mmol)溶解于20mL THF，冷却到-78℃，缓慢滴加入2.5M n-BuLi(1.5mL，3.75mmol)，-78℃反应1小时。用1mL饱和氯化铵溶液淬灭，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂(PE/EA＝3/1)纯化所得残余物，得到化合物28-7(72mg,无色油状物)。产率：27％。MS m/z(ESI):177.0[M+1]。
步骤7：将化合物28-7(72mg,0.41mmol)、化合物1a(106mg,0.41mmol)和钛酸四异丙酯(1mL)溶解于18mL DCE。50℃下反应过夜后，加入硼氢化钠(80mg,2.11mmol)，60℃下继续反应3小时。冷却到室温后，加入2mL水，过滤，滤液减压浓缩，用制备液相色谱(制备柱：21.2X250mm C18柱；体系：10mM NH4HCO3 H2O；波长：254/214nm；梯度：30％-60％乙腈变化)纯化所得残余物，得到化合物H-28(50mg,无色固体)，产率：29％。MS m/z(ESI):421.1[M+1]；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.53–8.47(m,1H),7.76-7.72(m,1H),7.50-7.47(m,1H),7.37-7.30(m,1H),7.25-7.17(m,1H),6.08-5.99(m,1H),3.84-3.64(m,3H),3.42-3.33(m,1H),2.59-2.35(m,3H),2.29-1.30(m,15H),1.13-0.94(m,2H),0.81–0.55(m,3H),0.55-0.43(m,1H),0.33-0.20(m,1H).
实施例29：7-(环丙基甲基)-N-(2-((R)-9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-基)乙基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-4-胺(H-29)的制备
Figure BDA0002401955230000431
步骤1：将2-环丙基乙醇29-1(5g，56.72mmol)溶解于60mL乙腈和10mL DCM，加入醋酸碘苯(20g，62.1mmol)和2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物(443mg，2.84mmol)，室温反应过夜，得到溶液A。将氯化锂(3.8g，89.64mmol)加入60mL乙腈中，然后依次加入三乙基膦酰乙酸酯(11.9mL，71.33mmol)和DBU(28.8mL，190.21mmol)，冷却到0℃后，滴加入溶液A，室温反应过夜。加入100mL水，EA萃取(100mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂(PE/EA＝1/0～10/1)纯化所得残余物，得到化合物29-2(6.32g,淡黄色油状液体)，产率：72％。MS m/z(ESI):155.1[M+1]。
步骤2：将化合物29-2(2g,12.97mmol)，吡唑(1.77g，25.99mmol)和碳酸钾(3.6g，26.04mmol)加入10mL DMF中，60℃反应过夜。冷却到室温，加入200mL EA，用饱和氯化钠溶液(50mL×3)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂(PE/EA＝1/0～5/1)纯化所得残余物，得到化合物29-3(2.13g,黄色油状液体)，产率：74％。MS m/z(ESI):223.1[M+1]。
步骤3：将化合物29-3(2.13g，9.58mmol)溶解于20mL THF和5mL甲醇中，加入一水合氢氧化锂(804mg，19.16mmol)和5mL水，室温搅拌反应1小时。用6M盐酸溶液调整反应液pH值至4，减压旋去有机溶剂，水相用DCM萃取(50mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到化合物29-4(1.75g,黄色油状液体)，产率：94％。MS m/z(ESI):195.1[M+1]。
步骤4：将化合物29-4(950mg，4.89mmol)溶解于20mL DCM中，冷却到0℃后，滴加入草酰氯(1.05g，8.27mmol)，随后滴加入3滴DMF，搅拌反应1小时。室温减压浓缩，得到化合物29-5(1.01g,黄色固体)，产率：97％。MS m/z(ESI):209.0[M-Cl+OCH3+1](甲酯化)。
步骤5：将化合物29-5(1.01g，4.75mmol)溶解于20mL乙腈和20mL THF中，冷却到0℃后，加入2M三甲基硅烷化重氮甲烷(5mL，10mmol)，室温反应过夜。减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂(PE/EA＝1/0～1/1)纯化所得残余物，得到化合物29-6(426mg,黄色油状液体)，产率：41％。MS m/z(ESI):219.0[M+1]。
步骤6：将化合物29-6(426mg，1.95mmol)溶解于15mL 1,4-二氧六环和5mL水中，加入苯甲酸银(45mg，0.20mmol)，避光90℃反应5小时。过滤，减压浓缩，用制备液相色谱得到化合物29-7(280mg,无色固体)，产率：69％。MS m/z(ESI):209.1[M+1]。
步骤7：将化合物29-7(280mg,1.44mmol)溶解于15mL THF，冷却到-78℃，缓慢滴加入2.5M n-BuLi(1.3mL，2.26mmol)，-78℃反应1小时。用1mL饱和氯化铵溶液淬灭，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系(PE/EA＝3/1)纯化所得残余物，得到化合物29-8(25mg,无色油状物)。产率：9％。MS m/z(ESI):191.1[M+1]。
步骤8：将化合物29-8(25mg,0.13mmol)、化合物1a(38mg,0.15mmol)和钛酸四异丙酯(1mL)溶解于15mL DCE。50℃下反应过夜后，加入硼氢化钠(50mg,1.32mmol)，60℃下继续反应1小时。冷却到室温后，加入1mL水，过滤，滤液减压浓缩，用制备液相色谱(制备柱：21.2X250mm C18柱；体系：10mM NH4HCO3 H2O；波长：254/214nm；梯度：30％-60％乙腈变化)纯化所得残余物，得到化合物H-29(14.97mg,白色油状物)，产率：28％。MS m/z(ESI):435.2[M+1]；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.52-8.49(m,1H),7.80–7.70(m,1H),7.50-7.47(m,1H),7.33-7.31(m,1H),7.27–7.16(m,1H),6.06–5.95(m,1H),4.17-4.07(m,1H),3.83–3.59(m,3H),2.63–2.25(m,4H),2.18–1.22(m,16H),1.11-1.05(m,1H),0.75-0.66(m,2H),0.51–0.35(m,2H),0.17–0.04(m,2H).
实施例30：7-丙基-N-(2-((R)-9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-基)乙基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-4-胺(H-30)的制备
Figure BDA0002401955230000441
步骤1：将化合物30-1(6g,42mmol)，吡唑(4.3g，63mmol)和碳酸钾(8.7g，63mmol)加入30mL DMF中，60℃反应36小时。冷却到室温，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂(PE/EA＝1/0～10/1)纯化所得残余物，得到化合物30-2(5.5g,无色油状液体)，产率：62.3％。MS m/z(ESI):211.1[M+1]。
步骤2：将化合物30-2(4g，19mmol)溶解于20mL甲醇,20mL THF中，加入氢氧化钠(1.5g，38mmol)和10mL水，室温搅拌反应3小时。用6M盐酸溶液调整反应液pH值至4，减压旋去有机溶剂，水相用DCM萃取(40mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到化合物30-3(3g,白色固体)，产率：87％。MS m/z(ESI):183.1[M+1]。
步骤3：将化合物30-3(1g，5.48mmol)溶解于20mL DCM中，冷却到0℃后，滴加入草酰氯(1.05g，8.23mmol)，滴入3滴DMF，0℃搅拌反应1小时。室温减压浓缩，得到的浓缩物溶解于20mL乙腈和20mL THF中，冷却到0℃后，加入2M三甲基硅烷化重氮甲烷(5.5mL，10.96mmol)，室温反应过夜。减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂(PE/EA＝1/0～1/1)纯化所得残余物，得到化合物30-4(800mg,黄色油状液体)，产率：71％。MS m/z(ESI):207.0[M+1]。
步骤4：将化合物30-4(800mg，3.86mmol)溶解于15mL 1,4-二氧六环和5mL水中，加入苯甲酸银(90mg，0.39mmol)，避光90℃反应5小时。过滤，减压浓缩，用制备液相色谱得到化合物30-5(300mg,黄色液体)，产率：39.6％。MS m/z(ESI):197.1[M+1]。
步骤5：将化合物30-5(196mg,1mmol)溶解于5mL THF，冷却到-78℃，缓慢滴加入2.5M n-BuLi(1mL，2.5mmol)，-78℃反应1小时。用1mL饱和氯化铵溶液淬灭，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系(PE/EA＝3/1)纯化所得残余物，得到化合物30-6(17mg,无色油状物)。产率：9.6％。MS m/z(ESI):179.0[M+1]。
步骤6：将化合物30-6(17mg,0.1mmol)、化合物1a(26mg,0.1mmol)和钛酸四异丙酯(0.4mL)溶解于5mL DCE。55℃下反应过夜后，加入硼氢化钠(19mg,0.5mmol)，60℃下继续反应3小时。冷却到室温后，加入1mL水，过滤，滤液减压浓缩，用制备液相色谱(制备柱：21.2X250mm C18柱；体系：10mM NH4HCO3 H2O；波长：254/214nm；梯度：30％-60％乙腈变化)纯化所得残余物，得到化合物H-30(1.42mg,黄色液体)，产率：3.4％。MS m/z(ESI):423.2[M+1]；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.54(dd,J＝4.5,1.6Hz,1H),8.46(s,1H),7.77(td,J＝8.0,1.8Hz,1H),7.51(dd,J＝8.1,0.9Hz,1H),7.44–7.39(m,1H),7.25(ddd,J＝7.4,4.9,1.0Hz,1H),6.13(dd,J＝6.0,1.9Hz,1H),4.09(dd,J＝12.2,6.8Hz,2H),3.74(dd,J＝9.6,4.0Hz,2H),2.80(dt,J＝11.8,9.2Hz,1H),2.50(ddd,J＝26.2,15.9,8.1Hz,2H),2.26(ddd,J＝11.8,9.8,3.4Hz,1H),2.13–1.86(m,5H),1.84–1.27(m,13H),1.11-1.02(m,1H),0.94(dt,J＝12.6,7.3Hz,3H),0.76–0.64(m,1H).
实施例31：7-仲丁基-N-(2-((R)-9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-基)乙基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-4-胺(H-31)的制备
Figure BDA0002401955230000451
步骤1：将2-甲基丁醛31-1(8.2g，89mmol)加入200ml乙腈溶液中，在0度下加入三乙基膦酰乙酸酯(8.8g，89mmol)，氯化锂(5.61g，134mmol)和DBU(20.4g，134mmol)，室温搅拌过夜。有机相减压浓缩，用薄层层析以洗脱剂(PE：EA＝65:35)纯化所得残余物，得到化合物31-2(5g)，产率44％。MS m/z(ESI):157.1[M+1]。
步骤2：将化合物31-2(5g，31.8mmol)溶于DMF(100ml)溶液中，加入1H-吡唑(4.33g，63.7mmol)和碳酸钾(6.58g，47.7mmol)，60度搅拌过夜。加入EA萃取(600ml)，分别用3M盐酸溶液(100ml)，饱和碳酸氢钠溶液(150ml)，饱和食盐水溶液(100ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，有机相减压浓缩，用薄层层析以洗脱剂(PE：EA＝65:35)纯化所得残余物，得到化合物31-3(3g)，产率：34％。MS m/z(ESI):225.1[M+1]。
步骤3：将化合物31-3(3g，13.4mmol)溶于甲醇(20ml)溶液中，加入氢氧化锂(0.92g，40mmol)和水(4ml)，室温搅拌4小时。反应液加入3N盐酸溶液调pH值到2，DCM/甲醇(9/1)萃取，有机相减压浓缩得到化合物31-4(2.5g)，粗品。MS m/z(ESI):197.1[M+1]。
步骤4：将化合物31-4(750mg)溶于DCM(6ml)溶液中，0度条件下加入草酰氯(730mg，5.73mmol)，0度反应2小时。减压蒸馏，得到化合物31-5(900mg)，粗品。MS m/z(ESI):211.1[M-Cl+OCH3+1](甲酯)。
步骤5：将化合物31-5(900mg)加入THF(10ml)和乙腈(10ml)溶液中，在0度条件下加入三甲基硅烷化重氮甲烷(5ml)，室温搅拌过夜。有机相减压浓缩，用薄层层析以洗脱剂(PE：EA＝50:50)纯化所得残余物，得到化合物31-6(500mg)，产率54％。MS m/z(ESI):221.1[M+1]。
步骤6：化合物31-6(12ml)和水(4ml)溶液中，加入苯甲酸银(50mg)，90度搅拌2小时。反应液过滤，滤液减压浓缩得到黄色固体。用制备液相色谱纯化所得残余物，得到化合物31-7(180mg)，产率38％。MS m/z(ESI):221.1[M+1]。
步骤7：化合物31-7(160mg，0.76mmol)溶于THF(10ml)溶液中，在-78度条件下加入n-BuLi(0.8ml，1.9mmol，2.5M)溶液中，在0度反应1小时。反应液加入氯化铵溶液，EA溶液萃取，有机相减压浓缩，用薄层层析以洗脱剂(PE：EA＝50:50)纯化所得残余物，得到化合物31-8(25mg)，产率17％。MS m/z(ESI):193.1[M+1]。
步骤8：化合物1a(34mg,0.13mmol)溶于DCE(4ml)溶液中，加入化合物31-8(25mg,0.13mmol)和钛酸四异丙酯(0.2ml)，加热到60℃反应过夜。冷却到室温，加入硼氢化钠(15mg，0.39mmol)，室温搅拌1小时。加水，过滤，滤液减压浓缩，用制备液相色谱纯化所得残余物，得到化合物H-31(1.34mg)产率2.4％。MS m/z(ESI)437.1[M+1]；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.55-8354(m,1H),8.42-8.41(m,1H),7.78-7.76(m,1H),7.50-7.46(m,2H),7.28-7.27(m,1H),6.21-6.15(m,1H),4.21-4.12(m,2H),3.74-3.72(m,2H),3.03-2.90(m,1H),2.55-2.45(m,4H),2.15-1.85(m,6H),1.80-1.60(m,3H),1.51-1.28(m,9H),0.98-0.88(m,3H),0.83-0.80(m,1H),0.72-0.68(m,1H),0.62-0.58(m,1H)。
实施例32：7-异丙基-N-(2-((R)-9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-基)乙基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-4-胺(H-32)的制备
Figure BDA0002401955230000461
步骤1：将4-溴-5-甲基己-2-烯酸乙酯32-1(850mg,3.62mmol)加入10mL甲醇中。冷却到0℃，加入氯化镍(469mg，3.62mmol)，然后分批加入硼氢化钠(164mg，4.34mmol)，0℃反应1小时。加入30mL水，DCM萃取(50mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到化合物32-2(590mg,淡黄色油状液体)，产率：69％。
步骤2：将吡唑(147mg，2.16mmol)溶解于10mL DMF中，冷却到0℃，加入60％氢化钠(86mg，2.15mmol)，0℃搅拌反应30分钟。加入化合物32-2(590mg，2.16mmol)，室温反应过夜。加入80mL EA，用饱和氯化钠溶液(50mL×2)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂(PE/EA＝1/0～1/1)纯化所得残余物，得到化合物32-3(82mg,黄色油状物)，产率：15％。MS m/z(ESI):225.2[M+1]。
步骤3：将化合物32-3(160mg，0.71mmol)溶解于10mL THF和1mL甲醇中，加入一水合氢氧化锂(60mg，1.43mmol)和1mL水，室温搅拌反应过夜。用0.5M盐酸溶液调整反应液pH值至4，减压旋去有机溶剂，水相用EA萃取(30mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到化合物32-4(80mg,黄色油状物)，产率：57％。MS m/z(ESI):197.1[M+1]。
步骤4：将化合物32-4(80mg,0.41mmol)溶解于10mL THF，冷却到-78℃，缓慢滴加入2.5Mn-BuLi(0.4mL，1mmol)，-78℃反应1小时。用1mL饱和氯化铵溶液淬灭，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系(PE/EA＝4/1)纯化所得残余物，得到化合物32-5(20mg,无色油状物)。产率：26％。MS m/z(ESI):179.1[M+1]。
步骤5：将化合物32-5(20mg,0.112mmol)、化合物1a(35mg,0.134mmol)和钛酸四异丙酯(0.5mL)溶解于10mL DCE，50℃反应过夜。加入硼氢化钠(60mg，1.59mmol)，60℃反应2小时。用1mL水淬灭，室温搅拌10分钟，过滤，滤液减压浓缩。所得残余物用制备液相色谱(制备柱：21.2X250mm C18柱；体系：10mM NH4HCO3 H2O；波长：254/214nm；梯度：30％-60％乙腈变化)纯化所得残余物，得到化合物H-32(9.72mg,无色固体)。产率：21％。MS m/z(ESI):423.1[M+1]；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.55–8.49(m,1H),7.76(t,J＝7.7Hz,1H),7.51(d,J＝8.0Hz,1H),7.39(dd,J＝6.5,1.7Hz,1H),7.25-7.22(m,1H),5.84(dd,J＝28.4,1.5Hz,1H),4.20-4.14(m,1H),4.06-4.01(m,1H),3.79-3.69(m,2H),2.99-2.91(m,1H),2.67–2.34(m,4H),2.14–1.95(m,3H),1.94–1.86(m,1H),1.82–1.63(m,5H),1.58–1.38(m,5H),1.11-1.07(m,1H),0.97-0.92(m,6H),0.76–0.65(m,1H).
实施例33：7-异丁基-N-(2-((R)-9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-基)乙基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-4-胺(H-33)的制备
Figure BDA0002401955230000471
步骤1：将氯化锂(5g，58.05mmol)加入40mL乙腈中，然后依次加入三乙基膦酰乙酸酯(19.5g，86.88mmol)和DBU(10.6g，69.63mmol)，冷却到0℃后，滴加入3-甲基丁醛33-1(5g，58.05mmol)，室温反应过夜。加入150mL水，EA萃取(50mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂(PE/EA＝1/0～10/1)纯化所得残余物，得到化合物33-2(6.3g,无色油状液体)，产率：70％。MS m/z(ESI):157.0[M+1]。
步骤2：将化合物33-2(2g,12.8mmol)，吡唑(1.74g，25.6mmol)和碳酸钾(3.5g，25.3mmol)加入20mL乙腈中，90℃反应过夜。冷却到室温，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂(PE/EA＝1/0～4/1)纯化所得残余物，得到化合物33-3(1.12g,无色油状液体)，产率：39％。MS m/z(ESI):225.1[M+1]。
步骤3：将化合物33-3(1.12g，4.99mmol)溶解于15mL乙醇中，加入氢氧化钠(400mg，10mmol)和5mL水，室温搅拌反应1小时。用6M盐酸溶液调整反应液pH值至4，减压旋去有机溶剂，水相用DCM萃取(30mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到化合物33-4(899mg,无色油状液体)，产率：92％。MS m/z(ESI):197.1[M+1]。
步骤4：将化合物33-4(899mg，4.58mmol)溶解于20mL DCM中，冷却到0℃后，滴加入草酰氯(1.05g，8.27mmol)，滴入3滴DMF，0℃搅拌反应1小时。室温减压浓缩，得到的浓缩物溶解于20mL乙腈和20mL THF中，冷却到0℃后，加入2M三甲基硅烷化重氮甲烷(4.6mL，9.2mmol)，室温反应过夜。减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂(PE/EA＝1/0～1/1)纯化所得残余物，得到化合物33-5(726mg,黄色油状液体)，产率：72％。MS m/z(ESI):221.0[M+1]。
步骤5：将化合物33-5(726mg，3.29mmol)溶解于20mL 1,4-二氧六环和6mL水中，加入苯甲酸银(74mg，0.33mmol)，避光90℃反应5小时。过滤，减压浓缩，用制备液相色谱得到化合物33-6(405mg,白色固体)，产率：58％。MS m/z(ESI):211.1[M+1]。
步骤6：将化合物33-6(405mg,1.93mmol)溶解于15mL THF，冷却到-78℃，缓慢滴加入2.5M n-BuLi(1.9mL，4.75mmol)，-78℃反应1小时。用1mL饱和氯化铵溶液淬灭，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系(PE/EA＝3/1)纯化所得残余物，得到化合物33-7(60mg,无色油状物)。产率：16％。MS m/z(ESI):193.1[M+1]。
步骤7：将化合物33-7(60mg,0.31mmol)、化合物1a(80mg,0.31mmol)和钛酸四异丙酯(1mL)溶解于12mL DCE。50℃下反应过夜后，加入硼氢化钠(50mg,1.32mmol)，60℃下继续反应2小时。冷却到室温后，加入1mL水，过滤，滤液减压浓缩，用制备液相色谱(制备柱：21.2X250mm C18柱；体系：10mM NH4HCO3 H2O；波长：254/214nm；梯度：30％-60％乙腈变化)纯化所得残余物，得到化合物H-33(9.37mg,棕色固体)，产率：7％。MS m/z(ESI):437.2[M+1]；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.50(d,J＝3.0Hz,1H),7.74(t,J＝7.8Hz,1H),7.48(d,J＝8.1Hz,1H),7.36–7.29(m,1H),7.25–7.18(m,1H),6.00(dd,J＝9.8,1.8Hz,1H),4.15-4.06(m,1H),3.81–3.63(m,3H),2.56–2.20(m,4H),2.05–1.37(m,17H),1.11-1.05(m,1H),1.00–0.76(m,6H),0.76–0.62(m,1H).
实施例34：7-(甲氧基甲基)-N-(2-((R)-9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-基)乙基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-4-胺(H-34)的制备
Figure BDA0002401955230000481
步骤1：将磷酸氢二钠(8.7g，61.3mmol)加入32mL DMSO中，加热到150℃，滴加如5-溴戊酸甲酯34-1(4g，20.5mmol)，反应10分钟。冰浴中冷却后，加入160mL水，DCM萃取(50mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂(PE/EA＝1/0～3/1)纯化所得残余物，得到化合物34-2(1.15g,无色液体)，产率：43％。MS m/z(ESI):131.1[M+1]。
步骤2：将化合物34-2(1.15g，8.79mmol)加入30mL乙醚中，冷却到0℃后，滴加入液溴(0.5mL，9.68mmol)，室温反应1小时。依次用饱和碳酸氢钠溶液(30mL×2)，饱和氯化钠溶液(20mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到化合物34-3(1.2g,无色油状液体)，产率：65％。MS m/z(ESI):209.0[M+1]。
步骤3：将化合物34-3(1.2g，5.74mmol)，吡唑(391mg，5.74mmol)和碳酸氢钠(965mg，11.49mmol)加热到110℃，反应1小时。加入40mL DCM，过滤，滤液减压浓缩。用硅胶柱色谱法以洗脱剂(PE/EA＝1/0～0/1)纯化所得残余物，得到化合物34-4(350mg,黄色油状液体)，产率：31％。MS m/z(ESI):197.1[M+1]。
步骤4：将化合物34-4(350mg，1.78mmol)溶解于10mL甲醇中，加入硼氢化钠(67mg，1.77mmol)，室温反应30分钟。用30mL饱和氯化铵溶液淬灭，DCM萃取(30mL×4)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到化合物34-5(335mg,无色油状液体)，产率：95％。MS m/z(ESI):199.1[M+1]。
步骤5：将化合物34-5(335mg，1.69mmol)，碘甲烷(5.8g，25.0mmol)和氧化银(2.4g，16.9mmol)加入20mL正己烷和5mL DCM中，避光封管60℃反应3天。过滤，滤液减压浓缩，得到化合物34-6(320mg,黄色油状液体)，产率：89％。MS m/z(ESI):213.1[M+1]。
步骤6：将化合物34-6(320mg，1.51mmol)溶解于10mL THF中，加入氢氧化钠(120mg，3mmol)和2mL水，室温搅拌反应1小时。用5M盐酸溶液调整反应液pH值至2，减压旋去有机溶剂，水相用DCM萃取(30mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用制备液相色谱得到化合物34-7(51mg,白色油状液体)，产率：17％。MS m/z(ESI):199.1[M+1]。
步骤7：将化合物34-7(51mg,0.26mmol)溶解于10mL THF，冷却到-78℃，缓慢滴加入2.5M n-BuLi(0.26mL，0.65mmol)，-78℃反应1小时，然后室温反应1小时。用2mL饱和氯化铵溶液淬灭，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系(PE/EA＝3/1)纯化所得残余物，得到化合物34-8(8mg,无色油状物)。产率：17％。MS m/z(ESI):181.1[M+1]。
步骤8：将化合物34-8(8mg,0.044mmol)、化合物1a(13mg,0.05mmol)和钛酸四异丙酯(0.3mL)溶解于10mL DCE。50℃下反应过夜后，加入硼氢化钠(30mg,0.79mmol)，60℃下继续反应1小时。冷却到室温后，加入1mL水，过滤，滤液减压浓缩，用制备液相色谱(制备柱：21.2X250mm C18柱；体系：10mM NH4HCO3 H2O；波长：254/214nm；梯度：30％-60％乙腈变化)纯化所得残余物，得到化合物H-34(4.95mg,无色油状物)，产率：26％。MS m/z(ESI):425.1[M+1]；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.50(d,J＝4.8Hz,1H),7.79–7.69(m,1H),7.48(d,J＝8.1Hz,1H),7.36-7.34(m,1H),7.25–7.18(m,1H),6.04–5.95(m,1H),4.21-4.14(m,1H),3.85–3.55(m,5H),3.28-3.26(m,3H),2.57–2.35(m,3H),2.18-2.11(m,1H),2.07–1.85(m,4H),1.82–1.29(m,10H),1.11-1.05(m,1H),0.76–0.63(m,1H).
实施例35：7-(1-甲氧基乙基)-N-(2-((R)-9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-基)乙基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-4-胺(H-35)的制备
Figure BDA0002401955230000501
步骤1：将5-氧己酸乙酯35-1(2g，12.64mmol)加入50mL乙醚中，冷却到0℃后，滴加入液溴(0.7mL，13.66mmol)，室温反应1小时。依次用饱和碳酸氢钠溶液(30mL×2)，饱和氯化钠溶液(20mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到化合物35-2(2.6g,无色油状液体)，产率：87％。MS m/z(ESI):237.0[M+1]。
步骤2：将化合物35-2(1g，4.22mmol)，吡唑(287mg，4.22mmol)和碳酸氢钠(708mg，8.43mmol)加热到110℃，反应1小时。加入30mL DCM，过滤，滤液减压浓缩。用硅胶柱色谱法以洗脱剂(PE/EA＝1/0～1/1)纯化所得残余物，得到化合物35-3(635mg,淡黄色油状液体)，产率：67％。MS m/z(ESI):225.1[M+1]。
步骤3：将化合物35-3(555mg，2.47mmol)溶解于15mL甲醇中，冷却到0℃后，加入硼氢化钠(67mg，1.77mmol)，反应1小时。用15mL饱和氯化铵溶液淬灭，DCM萃取(30mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到化合物35-4(512mg,无色油状液体)，产率：91％。MS m/z(ESI):227.1[M+1]。
步骤4：将化合物35-4(350mg，1.55mmol)，碘甲烷(2.2g，15.5mmol)和氧化银(1.8g，7.77mmol)加入20mL正己烷和5mL DCM中，避光封管60℃反应2.5天。过滤，滤液减压浓缩，得到化合物35-5(328mg,无色油状液体)，产率：88％。MS m/z(ESI):241.1[M+1]。
步骤5：将化合物35-5(328mg，1.36mmol)溶解于15mL THF中，加入氢氧化钠(109mg，2.73mmol)和2mL水，室温搅拌反应1小时。用5M盐酸溶液调整反应液pH值至2，减压旋去有机溶剂，水相用DCM萃取(30mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用制备液相色谱得到化合物35-6(158mg,无色油状液体)，产率：55％。MS m/z(ESI):213.1[M+1]。
步骤6：将化合物35-6(158mg,0.74mmol)溶解于10mL THF，冷却到-78℃，缓慢滴加入2.5M n-BuLi(0.7mL，1.75mmol)，-78℃反应1小时，然后室温反应1小时。用2mL饱和氯化铵溶液淬灭，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系(PE/EA＝3/1)纯化所得残余物，得到化合物35-7(26mg,无色油状物)。产率：18％。MS m/z(ESI):195.1[M+1]。
步骤7：将化合物35-7(26mg,0.13mmol)、化合物1a(38mg,0.15mmol)和钛酸四异丙酯(0.5mL)溶解于10mL DCE。50℃下反应过夜后，加入硼氢化钠(50mg,1.32mmol)，60℃下继续反应1小时。冷却到室温后，加入1mL水，过滤，滤液减压浓缩，用制备液相色谱(制备柱：21.2X250mm C18柱；体系：10mM NH4HCO3 H2O；波长：254/214nm；梯度：30％-60％乙腈变化)纯化所得残余物，得到化合物H-35(14.92mg,白色油状物)，产率：25％。MS m/z(ESI):439.2[M+1]；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.55–8.44(m,1H),7.77-7.70(m,1H),7.50-7.45(m,1H),7.38–7.30(m,1H),7.26–7.16(m,1H),6.08–5.91(m,1H),4.32–4.15(m,1H),4.05-4.01(m,1H),3.78-3.69(m,3H),3.34(dd,J＝20.2,0.8Hz,1.5H),3.02–2.95(m,1.5H),2.56–2.35(m,3H),2.19–1.80(m,6H),1.76–1.35(m,9H),1.19–1.14(m,1H),1.11-1.04(m,1H),0.91(t,J＝6.3Hz,1H),0.79(d,J＝6.3Hz,1H),0.76–0.62(m,1H).
实施例36：7-乙基-3-氟-N-(2-((R)-9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-基)乙基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-4-胺(H-36)的制备
Figure BDA0002401955230000511
步骤1：将化合物22-5(248mg，1.51mmol)溶解于10mL甲醇中，加入硼氢化钠(114mg，3.01mmol)，室温反应1小时。用1mL水淬灭，减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂(DCM/甲醇＝1/0～10/1)纯化所得残余物得到化合物36-1(183mg,无色油状液体)，产率：73％。MS m/z(ESI):167.1[M+1]。
步骤2：将化合物36-1(183mg，1.10mmol)溶解于10mL DCM中，加入1-氯甲基-4-氟-1,4-重氮化二环2.2.2辛烷双(四氟硼酸)盐(780mg，2.20mmol)，室温反应过夜。用50mL水淬灭，EA萃取(50mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到化合物36-2(156mg,淡黄色油状液体)，产率：77％。MS m/z(ESI):185.1[M+1]。
步骤3：将化合物36-2(156mg，0.85mmol)溶解于15mL DCM中，加入戴斯-马丁氧化剂(718mg，1.69mmol)，室温搅拌反应2小时。用1mL水淬灭，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系(PE/EA＝2/1)得到化合物36-3(40mg,黄色油状液体)，产率：26％。MS m/z(ESI):183.1[M+1]。
步骤4：将化合物36-3(40mg,0.22mmol)、化合物1a(68mg,0.26mmol)和钛酸四异丙酯(1mL)溶解于10mL DCE。50℃下反应过夜后，加入硼氢化钠(60mg,1.59mmol)，60℃下继续反应1小时。冷却到室温后，加入1mL水，过滤，滤液减压浓缩，用制备液相色谱(制备柱：21.2X250mm C18柱；体系：10mM NH4HCO3 H2O；波长：254/214nm；梯度：30％-60％乙腈变化)纯化所得残余物，得到化合物H-36(6.96mg,淡红色油状物)，产率：8％。MS m/z(ESI):427.2[M+1]；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.49-8.48(m,1H),7.78–7.68(m,1H),7.46(d,J＝8.1Hz,1H),7.31–7.17(m,2H),3.99–3.65(m,4H),2.56–2.33(m,3H),2.24–2.11(m,1H),2.08–1.28(m,16H),1.10-1.04(m,1H),1.00–0.81(m,3H),0.73-0.66(m,1H).
实施例37：7-乙基-3-甲基-N-(2-((R)-9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-基)乙基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-4-胺(H-37)的制备
Figure BDA0002401955230000512
步骤1：将化合物38-2(150mg，0.52mmol)，三甲基环三硼氧烷(0.5mL，1.75mmol)，Pd(dppf)Cl2(38mg，0.052mmol)和碳酸钾(357mg，2.58mmol)加入10mLDMF中，加热到100℃，反应1.5小时。过滤，滤液减压浓缩。用硅胶柱色谱法以洗脱剂(PE/EA＝1/0～3/1)纯化所得残余物得到化合物37-1(88mg,黄色油状液体)，产率：96％。MS m/z(ESI):179.1[M+1]。
步骤2：将化合物37-1(88mg,0.49mmol)、化合物1a(129mg,0.50mmol)和钛酸四异丙酯(1mL)溶解于10mL DCE。50℃下反应过夜后，加入硼氢化钠(100mg,2.64mmol)，60℃下继续反应2小时。冷却到室温后，加入2mL水，过滤，滤液减压浓缩，用制备液相色谱(制备柱：21.2X250mm C18柱；体系：10mM NH4HCO3 H2O；波长：254/214nm；梯度：30％-60％乙腈变化)纯化所得残余物，得到化合物H-37(31.86mg,无色油状物)，产率：15％。MS m/z(ESI):423.2[M+1]；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.53–8.45(m,1H),7.75-7.70(m,1H),7.46(d,J＝8.0Hz,1H),7.23-7.15(m,2H),4.04-3.98(m,0.5H),3.84-3.78(m,0.5H),3.76-3.71(m,3H),2.55–2.33(m,3H),2.27–2.12(m,1H),2.03–1.79(m,8H),1.78–1.25(m,11H),1.10-1.04(m,1H),0.95–0.83(m,3H),0.73-0.64(m,1H).
实施例38：7-乙基-4-(2-((R)-9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-基)乙氨基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈(H-38)的制备
Figure BDA0002401955230000521
步骤1：将化合物22-5(142mg，0.87mmol)溶解于10mL乙腈中，加入碘(160mg，0.63mmol)和硝酸铈铵(680mg，1.24mmol)，室温反应1天。用50mL饱和硫代硫酸钠溶液淬灭，EA萃取(50mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。用薄层色谱法以展开剂体系(PE/EA＝2/1)得到化合物38-1(100mg,黄色油状液体)，产率：40％。MS m/z(ESI):291.0[M+1]。
步骤2：将化合物38-1(100mg，0.35mmol)和氰化亚铜(93mg，1.04mmol)加入3mLDMF中，加热到150℃，反应2小时。加入200mL EA，过滤，滤液用饱和氯化钠溶液(50mL×2)，水(50mL×2)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂(PE/EA＝1/0～2/1)纯化所得残余物得到化合物38-2(63mg,黄色固体)，产率：97％。MSm/z(ESI):190.1[M+1]。
步骤3：将化合物38-2(63mg,0.33mmol)、化合物1a(95mg,0.37mmol)和钛酸四异丙酯(1mL)溶解于10mL DCE。50℃下反应过夜后，加入硼氢化钠(50mg,1.32mmol)，50℃下继续反应2小时。冷却到室温后，加入2mL水，过滤，滤液减压浓缩，用制备液相色谱(制备柱：21.2X250mm C18柱；体系：10mM NH4HCO3 H2O；波长：254/214nm；梯度：30％-60％乙腈变化)纯化所得残余物，得到化合物H-38(18.86mg,无色油状物)，产率：13％。MS m/z(ESI):434.2[M+1]；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.48(s,1H),7.83–7.65(m,2H),7.48(t,J＝7.0Hz,1H),7.21-7.18(m,1H),4.08-3.95(m,1H),3.90-3.83(m,1H),3.79–3.64(m,2H),2.61–2.35(m,3H),2.28–1.24(m,17H),1.11-1.04(m,1H),0.95-0.86(m,3H),0.76–0.63(m,1H).
实施例39：6-乙基-N-(2-((R)-9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-基)乙基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-4-胺(非对映异构体混合物H-39-1和非对映异构体混合物H-39-2)的制备
Figure BDA0002401955230000531
步骤1：将19g(100mmol)碘化亚铜加入150毫升乙醚中，在氩气保护下，将混合物冷却到-20℃。乙基溴化镁(3M，67ml，200mmol)慢慢滴加到上述混合物。搅拌30分钟后，将反应液冷却到-40℃。三甲基氯硅烷(10.8g，100mmol)慢慢加入，接着，呋喃-2(5H)-酮39-1(8.4g，100mmol)滴加入反应液。将反应液缓慢升到室温，继续搅拌20h。在0℃下，反应用饱和氯化铵淬灭，EA萃取(50mlx3)，无水硫酸钠干燥，浓缩。用硅胶柱色谱法纯化(PE/EA＝5/1)，得到化合物39-2(3g，油状物产品)，粗品。
步骤2：将化合物39-2(2.9g，25.4mmol)溶于15毫升的HBr/HOAc溶液，升到75℃搅拌4小时。反应温度降到室温，30毫升甲醇加入。在室温搅拌20h。反应液减压浓缩，用碳酸氢钠溶液中和，EA萃取(30mlx3)，无水硫酸钠干燥，浓缩。粗产物用硅胶柱色谱法纯化(PE/EA＝5/1)，得到化合物39-3(1.2g，无色液体)，收率22.7％。
步骤3：向100毫升单口瓶中加入化合物39-3(1.1g，5.29mmol)，1H-吡唑-5-羧酸乙酯(0.74g，5.29mmol)，碳酸钾(0.73g，5.29mmol)和10毫升DMF。混合物在室温下搅拌20h。向反应液中加入60mL水，EA萃取(30mlx3)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗产物用硅胶柱色谱法纯化(PE/EA＝1/1)，得到化合物39-4(300mg，收率26.2％，无色油状)。MS m/z(ESI):269.2[M+1]。
步骤4：向100毫升单口瓶中加入化合物39-4(275mg，1.03mmol)，叔丁醇钾(230mg，2.06mmol)和12毫升甲苯。将混合物在氩气保护下加热到110℃，搅拌2h。把溶剂浓缩，粗产物用硅胶柱色谱法纯化(PE/EA＝1/3)，得到化合物39-5(95毫克，产率40％，黄色固体)。MSm/z(ESI):237.1[M+1]。
步骤5：向100毫升单口瓶中加入化合物39-5(85mg，0.36mmol)，氯化锂(45mg，1.08mmol)，水(0.5ml)和5mL DMSO。将混合物在氩气保护下加热到100℃，搅拌3h。向反应液中加入30mL水，EA萃取(15mlx3)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗产物用硅胶柱色谱法纯化(PE/EA＝1/5)，得到化合物39-6(53mg，收率90％，无色油状)。MS m/z(ESI):165.1[M+1]。
步骤6：将化合物39-6(53mg，0.32mmol)溶解于5mL DCE中，加入化合物1a(85mg，0.32mmol)和钛酸四异丙酯(0.4mL),50℃搅拌反应16小时。加入硼氢化钠(39mg，1mmol)。向反应液中加入20mL水，过滤，滤液用DCM(20mL×2)萃取，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到粗品化合物H-39。
将粗品化合物H-39经制备色谱纯化(制备柱：21.2X250mm C18柱；体系：10mMNH4HCO3 H2O；波长：254/214nm；梯度：30％-60％乙腈变化)，分别得到非对映异构体混合物H-39-1(2.8mg，白色固体)，MS m/z(ESI):409.3[M+1]；H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.55-8.52(m,1H),7.74-7.71(m,1H),7.49-7.46(m,1H),7.28-7.26(m,1H),7.22-7.19(m,1H),5.99(s,1H),4.12-4.08(m,1H),3.61-3.56(m,3H),3.45-3.39(m,1H),2.36-2.32(m,3H),2.11-1.72(m,6H),1.70-1.30(m,10H),0.94-0.88(m,4H),0.64-0.57(m,1H).
和非对映异构体混合物H-39-2(2.5mg，白色固体)：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.55-8.52(m,1H),7.74-7.71(m,1H),7.49-7.46(m,1H),7.28-7.26(m,1H),7.22-7.19(m,1H),5.99(s,1H),4.12-4.08(m,1H),3.61-3.56(m,3H),3.45-3.39(m,1H),2.36-2.32(m,3H),2.11-1.72(m,6H),1.70-1.34(m,10H),0.92-0.88(m,4H),0.64-0.57(m,1H).
实施例40：7-甲基-N-(2-((R)-9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-基)乙基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-4-胺(非对映异构体混合物H-40-1和非对映异构体混合物H-40-2)的制备
Figure BDA0002401955230000541
步骤1：将5-甲基二氢呋喃-2(3H)-酮40-1(2g，15.4mmol)加入溴化氢的冰醋酸溶液(5ml，33％)，在80℃搅拌4小时。反应液降温至室温，加入甲醇30ml，室温搅拌过夜。减压浓缩，加入EA(400ml)，饱和碳酸氢钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，得到粗品化合物40-2(2.5g)。MS m/z(ESI):195.1[M+1]。
步骤2：将化合物40-2(2.5g，12.9mmol)溶于DMF(50ml)溶液中，加入1H-吡唑-5-甲酸乙酯(2.16g，15.5mmol)和碳酸钾(2.67g，19.4mmol)，室温搅拌过夜。加入EA萃取(600ml)，分别用3M盐酸溶液(100ml)，饱和碳酸氢钠溶液(150ml)，饱和食盐水溶液(100ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，有机相减压浓缩，用薄层层析以洗脱剂(PE：EA＝85:15)纯化所得残余物，得到化合物40-3(0.8g)，产率：24％。MS m/z(ESI):255.1[M+1]。
步骤3：将化合物40-3(0.8g，3.1mmol)溶于甲苯(20ml)溶液中，加入叔丁醇钾(0.70g，6.2mmol)，加热至110℃反应1小时。冷却过滤，减压蒸馏，用薄层层析以洗脱剂(PE：EA＝80:20)纯化所得残余物，得到化合物40-4(0.4g)，产率55％。MS m/z(ESI):223.1[M+1]。
步骤4：将化合物40-4(0.4g，1.8mmol)溶于DMSO(4ml)溶液中，加入氯化锂(0.21g，5.4mmol)和水(0.5ml)，加热至150℃反应1小时。减压蒸馏，用薄层层析以洗脱剂(PE：EA＝60:40)纯化所得残余物，得到化合物40-5(0.15g)，产率56％。MS m/z(ESI):151.1[M+1]。
步骤5：化合物1a(260mg,1mmol)溶于DCE(10ml)溶液中，加入化合物40-5(150mg,1mmol)和钛酸四异丙酯(1ml)，加热到60℃反应过夜。冷却到室温，加入硼氢化钠(114mg，3mmol)，室温搅拌1小时。加水，过滤，滤液减压浓缩，，得到粗品化合物H-40。
将粗品化合物H-40用制备液相色谱(制备柱：21.2X250mm C18柱；体系：10mMNH4HCO3 H2O；波长：254/214nm；梯度：30％-60％乙腈变化)纯化所得残余物，分别得到：
非对映异构体混合物H-40-1((2mg，产率1％)；MS m/z(ESI):395.1[M+1]。和非对映异构体混合物H-40-2(2mg,产率1％)。MS m/z(ESI):395.1[M+1]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.50-8.49(d,J＝4Hz,1H),8.22(s,1H),7.71-7.69(t,J＝8Hz,1H),7.44-7.42(d,J＝8Hz,1H),7.25(s,1H),7.18-7.15(m,1H),5.92(s,1H),4.00-3.98(m,2H),2.35-2.29(m,4H),2.10-1.60(m,6H),1.53-1.20(m,14H),0.58-0.54(m,1H)。
实施例41：N-(2-((R)-9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-基)乙基)-4＇,5＇,6＇,7＇-四氢螺[环丁烷-1,8＇-吡唑啉[1,5-a]氮杂卓]-4＇-胺(H-41)的制备
Figure BDA0002401955230000551
步骤1：步骤1：将环丁酮(3.5g，50mmol)溶解于100mL乙腈中，加入磷酰基乙酸三乙酯(11.8g，52.5mmol)和氯化锂(2.2克，52.5mmol)，冷却至2-5度，慢加入DBU(7.5克，52.5mmol)，室温18小时。反应液浓缩，用EA稀释(120mL)，用水洗(70ml×1)，用饱和食盐水洗涤(40mL×1)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。产物用硅胶柱色谱法纯化(PE/EA＝10/1)，得到2-环丁烯基乙酸乙酯(5.6g，黄色油状液体)，产率：80％。MS m/z(ESI):141.2[M+1]。
步骤2：向装有2-环丁烯基乙酸乙酯(5.6克，40mmol)和吡唑(4克，60mmol)的封管中加入乙腈溶液(90ml)和DBU(9.12g，60mmol)。这个混合物在100度下搅拌18小时，冷却至室温，浓缩，剩余物用EA(100ml)稀释，用水洗(60ml×1)，用饱和食盐水洗涤(30mL×1)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。产物用硅胶柱色谱法纯化(PE/EA＝6/1)，得到产物2-(1-(1H-吡唑-1-基)环丁基)乙酸乙酯(5g，黄色油状液体)，产率：60％。MS m/z(ESI):209.1[M+1].
步骤3：将2-(1-(1H-吡唑-1-基)环丁基)乙酸乙酯41-1(2.08g，10mmol)溶解于干燥THF中(60ml)中，冰浴下加入LiAlH4(0.76g，20mmol)，后升温至室温，搅拌2小时，反应完全。加入十水硫酸钠，搅拌至无气泡产生，过滤，浓缩，得到化合物41-2(1.0g，黄色油状液体)，产率：60％。MS m/z(ESI):167.2[M+1]。
步骤4：将化合物41-2(1g，6mmol)溶解于DCM中(60ml)中，加入戴斯－马丁氧化剂(6.36g，15mmol)，室温搅拌过夜，反应完全。反应液过滤，水洗，干燥，浓缩，产物用硅胶柱色谱法纯化(PE/EA＝5/1)，得到化合物41-3(0.5g，黄色油状液体)，产率：51％。MS m/z(ESI):165.2[M+1]。
步骤5：将化合物41-3(0.5g，3mmol)溶解于30mL乙腈中，加入磷酰基乙酸三乙酯(0.8g，3.6mmol)和氯化锂(0.15g，3.6mmol)，搅拌下，慢慢加入DBU(0.55g，3.6mmol)，室温18小时。反应液浓缩，用EA稀释(60ml)，用水洗(30ml×1)，用饱和食盐水洗涤(30ml×1)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。产物用硅胶柱色谱法纯化(PE/EA＝8/1)，得到化合物41-4(0.49g，黄色油状液体)，产率：70％。MS m/z(ESI):235.1[M+1]。
步骤6：化合物41-4(0.49g，2.1mmol)溶解于乙醇中(50ml)中，加入10％Pd/C(0.15g)，室温下氢化还原2小时，反应完全。反应液过滤，浓缩，得到化合物41-5(0.44g，黄色油状液体)，产率：90％。MS m/z(ESI):237.3[M+1]。
步骤7：化合物41-5(0.49g，2.1mmol)溶解在甲醇/水(15ml/3ml)中，加入氢氧化钠(0.166g，4.2mmol)，室温搅拌1小时，反应完全。旋走甲醇，剩余物用水(15ml)稀释，用2M盐酸调节PH＝3-4，用DCM萃取(40mlx3)，合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到化合物41-6(0.28g，黄色油状液体)，产率：65％。MS m/z(ESI):209.2[M+1]。
步骤8：化合物41-6(0.28g，1.35mmol)溶解在干燥的THF(20ml)，氮气保护下，冷却至-70度，慢慢滴加2.5M的丁基锂的THF溶液(1.35ml，3.36mmol)。滴加完毕，反应液缓慢升温至-40度，搅拌45分钟。反应液用2ml水淬灭，过滤，浓缩。产物用硅胶柱色谱法纯化(PE/EA＝5/1)，得到化合物41-7(31mg，黄色油状液体)，产率：12％。MS m/z(ESI):191.1[M+1].
步骤9：将化合物41-7(31mg，0.16mmol)和化合物1a(42mg，0.16mmol)溶解于8mLDCE中，加入0.4mL钛酸四异丙酯，45℃搅拌反应18小时。冷却至室温，向反应液加入硼氢化钠(25mg，0.64mmol)，搅拌3小时，向反应液中加入2mL水，搅拌0.5分钟，过滤，滤液减压浓缩，制备色谱纯化(制备柱：21.2X250mm C18柱；体系：10mM NH4HCO3 H2O；波长：254/214nm；梯度：30％-60％乙腈变化)所得产物H-41(2mg，无色油状)，产率：2.9％。MS m/z(ESI):435.2[M+1]。
实施例42：5-乙基-8-(2-((R)-9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-基)乙氨基)-5,6,7,8-四氢吲哚嗪-3-羧酰胺(H-42)的制备
Figure BDA0002401955230000561
将化合物H-11(27mg，6.24mmol)溶解于2mL DMSO中，加入碳酸钾(11mg，7.96mol)和0.5mL 30％的双氧水，搅拌反应1.5小时。用制备液相色谱(制备柱：21.2X250mm C18柱；体系：10mM NH4HCO3 H2O；波长：254/214nm；梯度：30％-60％乙腈变化)纯化，得到化合物H-42(14.2mg，白色固体)，产率：51％。MS m/z(ESI):451.2[M+1]； 1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.54–8.46(m,1H),7.77-7.71(m,1H),7.48(t,J＝8.8Hz,1H),7.26–7.17(m,1H),6.74(dd,J＝7.9,4.1Hz,1H),5.95(dd,J＝9.8,3.3Hz,1H),3.80-3.72(m,3H),2.60–2.35(m,3H),2.15–1.21(m,18H),1.11-1.04(m,1H),0.88(t,J＝7.4Hz,3H),0.76–0.62(m,1H).
实施例43：N-(2-((R)-9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-基)乙基)-5＇,6＇-二氢-4＇H-螺[环丙烷-1,7＇-吡唑并[1,5-a]吡啶]-4＇-胺(H-43)的制备
Figure BDA0002401955230000571
化合物H-43参考实施例41的方法制备。MS m/z(ESI):407.2[M+1]。
生物测试
以下测试例所使用的细胞株为
Figure BDA0002401955230000572
CHO-K1OPRM1β-Arrestin Cell Line，来源：DiscoverX，编号：93-0213C2,批号：13K0402。
所使用的试剂、其供应商、货号和存储温度如下：
Assay CompleteTMCell Culture Kit 107，DiscoverX，92-3107G，-20℃；
AssayCompleteTMThawing Reagent，DiscoverX，92-4002TR，-20℃；
AssayCompleteTMCell Detachment Reagent，DiscoverX，92-0009，-20℃；
Assay CompleteTMCell Plating Reagent，DiscoverX，93-0563R2，-20℃；
PathhunterDetection Kit，DiscoverX，93-0001，-20℃；
PBS(1×)0.0067M(PO4)，Hyclone，SH30256.01，4℃；
DMSO，Sigma，D5879-100ML，常温；
NKH477，Sigma，1603，-20℃；
IBMX，Tocris，I5879，-20℃。
所使用的仪器、其型号和供应商如下：
Countsatr BioMed，IM1200，ALIT；
Microscope，IX51，OLYMPUS；
Centrifuge，5804，Eppendorf；
Thermostatic Water Bath，DK-S420，ShanghaiShenxian thermostaticequipment factory；
Cell Incubator，3111，Thermo；
Biological Safety Cabinet，BSC-1300IIA2，AIRTECH；
OptiPlate-384White Opaque，6007290，Perkin Elmer；
Multimode plate Reader，Victor X5，PerkinElmer；
Culture Plate-384 White Opaque,TC-treated，6007680，PerkinElmer。
测试例一HTRF-cAMP细胞实验
实验方法和步骤
一、细胞复苏
1、将复苏液从4℃冰箱中取出放37℃水浴锅中预热15分钟。
2、从液氮罐中取出P6代细胞，将冰冻的细胞冻存管迅速放在37℃水浴锅中轻轻晃动30秒到1分钟，直到看见小冰晶或细胞即将完全融化。
3、用70％的酒精进行彻底的消毒擦干。
4、离心去除冻存液，用预先预热的新鲜复苏液重悬细胞。
a、吸取3ml预先预热的细胞复苏液到15ml离心管。
b、1300rpm离心3分钟。
c、去除上清冻存液，用4ml预热的复苏液重悬细胞。
5、将细胞混悬液转移到T25细胞培养瓶中培养24小时，37℃，5％CO2。
6、培养24小时后，将细胞培养瓶中的复苏液换成预热好的细胞培养基。
二、细胞传代
1、当细胞在T25培养瓶中的生长密度>70％时,用细胞消化液对细胞进行消化传代培养。
a、吸出培养瓶中的培养基，加入4ml预先预热的PBS，轻轻晃动润洗细胞，吸弃PBS。
b、吸取1ml细胞消化液加入到T25培养瓶中。
c、反复摇晃培养瓶使消化液彻底覆盖培养瓶，放在37℃,5％CO2培养箱中5分钟。
d、取出细胞培养瓶，在显微镜下观察细胞，看细胞是否被分离。
e、加入3ml预热好的细胞培养基，终止消化。
f、用细胞培养基反复轻轻冲洗培养瓶，收集细胞悬液到15ml离心管。
g、1300rpm离心3分钟，去除上清。
h、用3ml细胞培养基重悬。
2、按1：3的比例进行细胞传代(每瓶加入1ml的细胞重悬液+3ml的细胞培养基，传至T25瓶)。
三、细胞种板
1、重复步骤2.2.1(a-h)，直到细胞传到P8代。细胞计数，然后用2×/1mM IBMXstimulation buffer液重悬细胞，使细胞密度为1.2*10^6/ml.
2、使用多通道移液器，将1.2*10^6/ml的细胞溶液，以每孔10ul的体积(即每孔12000个细胞)种在384孔板内。
四、c-AMP试验
1、配置相关试剂，按药物稀释配置表，配置化合物。
a、1×Stimulation buffer液：取1ml的5×Stimulation buffer存储液加到4ml的蒸馏水中，混匀。
b、2×/1mM IBMX stimulation buffer液5ml：取10ul 500mM IBMX存储液加到4990ul细胞培养基中，轻轻吹打混匀。
c、阳性药吗啡的梯度稀释配置表：
Figure BDA0002401955230000581
Figure BDA0002401955230000591
d、化合物稀释之前，先将化合物用DMSO溶解，使其存储浓度为10mM.
阳性药TRV130和各化合物稀释配置表：
Figure BDA0002401955230000592
e、50uM NK477 1ml：取1ul 50mM NKH477存储液加到999ul 1×Stimulationbuffer液中，震荡混匀。
f、检测试剂
A.cAMP-Cryptate(donor,lyophilized)反应液：取1ml 5×cAMP-Cryptate存储液加到4ml 1×Lysis&Detection Buffer液中，轻轻混匀。
B.Anti-cAMP-d2(acceptor,lyophilized)反应液：取1ml 5×Anti-cAMP-d2存储液加到4ml 1×Lysis&Detection Buffer液中，轻轻混匀。
2、cAMP试验步骤
a、种12000个细胞在10μl含2xIBMX stimulation缓冲液种，每孔。
b、在每孔细胞中加入8μl的化合物样品稀释液。
c、每孔中加入配置好的2μl 10xNKH477液。
d、37℃孵育45mins。
e、加入10μl cAMP-d2和10μl抗cAMP Cryptate反应液。
f、室温避光孵育60mins。
g、HTRF读板。
3、RFU检测读板
孵育60分钟后，所有的样品将通过均相时间分辨荧光的方法检测读板。
数据分析
将数据从多功能读板仪连接的电脑中对应软件导出，包括665nm和620nm两个信号值。比率的计算公式为：比率＝665nm信号值/620nm信号值×10000。用GraphPad Prism软件对数据进行分析。最佳拟合曲线选用log(agonist)vs.response.利用计算机辅助剂量-反应曲线的非线性回归分析方式确定化合物的EC50值；PEC50＝-logEC50(EC50值的单位是摩尔)；％吗啡的最大效应值＝(化合物样品比率-空白孔比率)/TOP×100(注：TOP值是吗啡样品比率-空白孔比率后通过软件Graphpad Prism分析拟合的曲线Top值)。结果如表1所示：
表1化合物对cAMP的活性
Figure BDA0002401955230000601
测试例二β-Arrestin细胞实验
实验方法和步骤
一、细胞复苏
1、将复苏液从4℃冰箱中取出放37℃水浴锅中预热15分钟。
2、从液氮罐中取出P6代细胞，将冰冻的细胞培养管迅速放在37℃水浴锅中轻轻晃动30秒到1分钟，直到看见小冰晶或细胞即将完全融化。
3、用70％的酒精进行彻底的消毒擦干。
4、离心去除冻存液，用预先预热的新鲜复苏液重悬细胞。
a、吸取3ml预先预热的细胞复苏液到15ml离心管。
b、1300rpm离心3分钟。
c、去除上清，用4ml预热的复苏液重悬细胞。
5、将细胞混悬液转移到T25细胞培养瓶中培养24小时，37℃，5％CO2。
6、培养24小时后，将细胞培养瓶中的复苏液换成预热好的细胞培养基。
二、细胞传代
1、当细胞在T25培养瓶中的生长密度>70％时,用细胞消化液对细胞进行消化传代培养。
a.吸出培养瓶中的培养基，加入4ml预先预热的PBS，轻轻晃动润洗细胞，吸弃PBS。
b.吸取1ml细胞消化液加入到T25培养瓶中。
c.反复摇晃培养瓶使消化液彻底覆盖培养瓶，放在37℃,5％CO2培养箱中5分钟。
d.取出细胞培养瓶，在显微镜下观察细胞，看细胞是否被分离。
e.加入3ml预热好的细胞培养基，终止消化。
f.用细胞培养基反复轻轻冲洗培养瓶，最后将细胞悬液转移到15ml离心管。
g.1300rpm离心3分钟，去除上清。
h.用3ml细胞培养基重悬。
2、按1：3的比例进行细胞传代(每瓶加入1ml的细胞重悬液+3ml的细胞培养基，传至T25瓶)。
3、重复步骤2.2.1(a-h)，直到细胞传到P8代。
三、细胞种板
1、用移液器取20ul的细胞悬液用细胞计数仪测量细胞数。
2、1300rpm离心3分钟，沉淀细胞。
3、去除上清，加入相应细胞铺板液使细胞浓度为2×10^5/ml。
4、使用多通道移液器，根据实验设计，将2×10^5/ml的细胞溶液，以每孔20ul的体积(即每孔4000个细胞)种在384孔板内。
5、将种好细胞的384孔板放到37℃,5％CO2培养箱中培养24h。
四、β-arrestin试验
1、按照下列稀释表配置化合物。
a.阳性药吗啡的梯度稀释配置表：
Figure BDA0002401955230000611
b.化合物稀释之前，先将化合物用DMSO溶解，使其存储浓度为10mM.
阳性药TRV130和各化合物稀释配置表：
Figure BDA0002401955230000612
Figure BDA0002401955230000621
2、取5ul上述配置好的各化合物样品稀释液加到384孔板中。
3、加完样后，将384孔板放回37℃,5％CO2培养箱中培养90分钟。
五、RLU检测
1、化合物孵育结束前，按下列比例配置Working Detection溶液(注意避光)。然后每孔加入12.5ul，避光、常温、摇床孵育1h。
Figure BDA0002401955230000622
2、化合物孵育结束，每孔加入12.5ul上述工作液，避光、常温、80rpm摇床孵育1h。
3、孵育结束，运用多功能读板仪进行读板。
数据分析
将数据从多功能读板仪连接的电脑中对应软件导出，用GraphPad Prism软件对数据进行分析。最佳拟合曲线选用log(agonist)vs.response.利用计算机辅助剂量-反应曲线的非线性回归分析方式确定化合物的EC50值；PEC50＝-logEC50(EC50值的单位是摩尔)；％吗啡的最大效应值＝(化合物样品的RLU值-空白孔的RLU值)/TOP×100(注：TOP值是吗啡样品的RLU值-空白孔的RLU值后通过软件Graphpad Prism分析拟合的曲线Top值)。结果如表2所示：
表2化合物对β-arrestin的测试结果
Figure BDA0002401955230000623
从表1和表2可以看出，本发明代表性化合物对cAMP具有较高的抑制活性，以及较高的Emax值。此外本发明的化合物对β-arrestin具有较低的Emax值，偏向性好。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims (11)

1.一种式(I)所示的化合物、或其药学上可接受的盐、立体异构体或溶剂化物：
Figure FDA0002401955220000011
式中，
Ra为取代或未取代的C6-10芳基、8至10元双环杂芳基、或取代或未取代的5或6元单环杂芳基；
Rb为氢、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-8环烷基、或取代或未取代的4至6元饱和单杂环；
R01、R02、R03、R04各自独立地为氢、羟基、氰基、卤素、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C1-10烷氧基、卤代C1-10烷基、取代或未取代的C3-8环烷基、或取代或未取代的4至6元饱和单杂环；
或者R01、R02与相连的碳原子共同形成3至6元饱和单杂环或3至6元饱和单环；所述3至6元饱和单杂环或3至6元饱和单环任选为未取代的或被1-3个选自下组的取代基取代：卤素、C1-10烷氧基、C1-10烷基或卤代C1-10烷基；
或者R03、R04与相连的碳原子共同形成3至6元饱和单杂环或3至6元饱和单环；所述3至6元饱和单杂环或3至6元饱和单环任选为未取代的或被1-3个选自下组的取代基取代：卤素、C1-10烷氧基、C1-10烷基或卤代C1-10烷基；
或者R01、R03与相连的碳原子共同形成3至6元饱和单杂环或3至6元饱和单环；所述3至6元饱和单杂环或3至6元饱和单环任选为未取代的或被1-3个选自下组的取代基取代：卤素、C1-10烷氧基、C1-10烷基或卤代C1-10烷基；
Z1为N或CR1；
Z2为N或CR2；
Z3为N或CR3；
R1、R2、R3各自独立地为氢、氰基、卤素、取代或未取代的C1-10烷氧基、取代或未取代的C1-10烷基、-CONR11R12、NR11R12、-NR13COC1-10烷基、-NR13C(O)OC1-10烷基、-NR13CONR11R12、或-NR13SO2R0；
W1为C(RcRd)、O-(CRcRd)、NRh-(CRcRd)、(CRcRd)-O、(CRcRd)-NRh、NRh或O；
W2为(CReRf)、(CReRf)2、O-(CReRf)、NRg-(CReRf)、(CReRf)-O、(CReRf)-NRg、NRg或O；且W1、W2不同时含杂原子；
Rc1、Rc2各自独立地为氢、卤素、取代或未取代的C1-10烷基、卤代C1-10烷基、卤代C1-10烷氧基或-(CR21R22)p-L1；L1为氢、氰基、羟基、C3-8环烷基、C1-10烷氧基、-CONR11R12、NR11R12、-NR13COC1-10烷基、-NR13C(O)OC1-10烷基、-NR13CONR11R12、或-NR13SO2R0、-C(O)OC1-10烷基、-SO2C1-10烷基、-SO2NR11R12、4至6元饱和或不饱和单杂环、C6-10芳基、5或6元单环杂芳基、-CO-(CR21R22)u-(CR23R24)C1-10烷基、-(CR23R24)C1-10烷基、-(CR23R24)CN、-(CR23R24)OH或-(CR23R24)C1-10烷氧基；
或者Rc1、Rc2与相连的碳原子共同形成3至6元饱和单杂环或3至6元饱和单环；所述3至6元饱和单杂环或3至6元饱和单环任选为未取代的或被1-3个选自下组的取代基取代：卤素、C1-10烷氧基、C1-10烷基、卤代C1-10烷基、NR11R12、-NR13COC1-10烷基、-NR13C(O)OC1-10烷基、-NR13CONR11R12、或-NR13SO2R0；
p为0、1、2或3；
u为0、1或2；
Rc3为氢、氰基、卤素、取代或未取代的C1-10烷基、或取代或未取代的C3-8环烷基；
Rc、Rd各自独立地为氢、卤素、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C1-10烷氧基、卤代C1-10烷基、卤代C1-10烷氧基、取代或未取代的C3-8环烷基或-(CR31R32)q-L2；L2为氢、C3-8环烷基、C1-10烷氧基、-COC1-10烷基、-COC3-8环烷基、-CONR11R12、-C(O)OC1-10烷基、-SO2C1-10烷基、-SO2NR11R12、4至6元饱和或不饱和单杂环、-(CR33R34)C1-10烷基(、-(CR33R34)CN、-(CR33R34)OH或-(CR33R34)C1-10烷氧基；
或者Rc、Rd与相连的碳原子共同形成3至6元饱和单杂环或3至6元饱和单环；所述3至6元饱和单杂环或3至6元饱和单环任选为未取代的或被1-3个选自下组的取代基取代：卤素、C1-10烷氧基、C1-10烷基、或卤代C1-10烷基；
q为0、1、2或3；
Re、Rf相同或不同，各自独立地为氢、卤素、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C1-10烷氧基、卤代C1-10烷基、卤代C1-10烷氧基、取代或未取代的C3-8环烷基或-(CR51R52)r-L3；L3为氢、C3-8环烷基、C1-10烷氧基、-COC1-10烷基、-COC3-8环烷基、-CONR11R12、-C(O)OC1-10烷基、-SO2C1-10烷基、-SO2NR11R12、4至6元饱和或不饱和单杂环、-(CR53R54)C1-10烷基、-(CR53R54)CN、-(CR53R54)OH或-(CR53R54)C1-10烷氧基；
或者Re、Rf与相连的碳原子共同形成3至6元饱和单杂环或3至6元饱和单环；所述3至6元饱和单杂环或3至6元饱和单环为未取代的或被1-3个选自下组的取代基取代：卤素、C1-10烷氧基、C1-10烷基、或卤代C1-10烷基；
r为0、1、2或3；
或者Rc3、Rc与相连的碳原子共同形成3至6元饱和单杂环或3至6元饱和单环；所述3至6元饱和单杂环或3至6元饱和单环任选为未取代的或被1-3个选自下组的取代基取代：卤素、C1-10烷氧基、C1-10烷基、或卤代C1-10烷基；
或者Rc、Re与相连的碳原子共同形成3至6元饱和单杂环或3至6元饱和单环；所述3至6元饱和单杂环或3至6元饱和单环为未取代的或被1-3个选自下组的取代基取代：卤素、C1-10烷氧基、C1-10烷基、或卤代C1-10烷基；
或者Re、Rc1与相连的碳原子共同形成3至6元饱和单杂环或3至6元饱和单环；所述3至6元饱和单杂环或3至6元饱和单环任选为未取代的或被1-3个选自下组的取代基取代：卤素、C1-10烷氧基、C1-10烷基、或卤代C1-10烷基；
或者Rc3和Re通过-(CH2)m-X-(CH2)n-连接，m、n各自独立地为0、1、2、3、4或5；X不存在，或为NRi或O；Ri为氢、取代或未取代的C1-10烷基、-COC1-10烷基、-CONR11R12或-SO2C1-10烷基；
或者Rc3和Rc1通过-(CH2)m-X-(CH2)n-连接，m、n各自独立地为0、1、2、3、4或5；X不存在，或为NRi或O；Ri为氢、取代或未取代的C1-10烷基、-COC1-10烷基、-CONR11R12或-SO2C1-10烷基；
或者Rc1和Rc通过-(CH2)m-X-(CH2)n-连接，m、n各自独立地为0、1、2、3、4或5；X不存在，或为NRi或O；Ri为氢、取代或未取代的C1-10烷基、-COC1-10烷基、-CONR11R12或-SO2C1-10烷基；
Rg、Rh各自独立地为氢、取代或未取代的C1-10烷基、-COC1-10烷基、-CONR11R12或-SO2C1-10烷基；
R21、R22相同或不同，且各自独立地为氢、羟基、卤素、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C1-10烷氧基、卤代C1-10烷基、-NR11R12、-NR13COC1-10烷基或-NR13SO2R0；
R31、R32相同或不同，且各自独立地为氢、羟基、卤素、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C1-10烷氧基、卤代C1-10烷基、-NR11R12、-NR13COC1-10烷基或-NR13SO2R0；
R51、R52相同或不同，且各自独立地为氢、羟基、卤素、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C1-10烷氧基、卤代C1-10烷基、-NR11R12、-NR13COC1-10烷基或-NR13SO2R0；
R23、R24与相连的碳原子形成取代或未取代的3至6元饱和或不饱和单杂环、或取代或未取代的3至6元饱和或不饱和单环；
R33、R34与相连的碳原子形成取代或未取代的3至6元饱和或不饱和单杂环、或取代或未取代的3至6元饱和或不饱和单环；
R53、R54与相连的碳原子形成取代或未取代的3至6元饱和或不饱和单杂环、或取代或未取代的3至6元饱和或不饱和单环；
R0为取代或未取代的C1-10烷基、NR11R12、或取代或未取代的C3-8环烷基；
R11、R12各自独立地为氢、取代或未取代的C1-10烷基、卤代C1-10烷基、取代或未取代的C3-8环烷基、或取代或未取代的3至6元饱和或不饱和单杂环；或者R11、R12与相连的氮原子形成取代或未取代的4至6元饱和或不饱和单杂环；
R13各自独立地为氢、取代或未取代的C1-10烷基、-COC1-10烷基或卤代C1-10烷基；
所述“取代”是指基团中的1、2或3个氢原子被各自独立地选自A组的取代基所取代；
所述L1、L2、L3中的C3-8环烷基、C1-10烷氧基、C1-10烷基或4至6元饱和或不饱和单杂环为未取代的或被1、2或3个各自独立地选自A组的取代基所取代；
所述A组取代基选自：氰基、乙酰基、羟基、羟甲基、羟乙基、羧基、卤代C1-8烷基、卤素、硝基、C6-10芳基、5或6元单环杂芳基、C1-10烷基、C1-10烷氧基、C3-8环烷基、C3-8环烷氧基、C2-10烯基、C2-10炔基、NRa0Rb0、-CONRa0Rb0、-C(O)OC1-10烷基、-CHO、-OC(O)C1-10烷基、-SO2C1-10烷基、-SO2C6-10芳基、-COC6-10芳基、4至6元饱和或不饱和单杂环或4至6元饱和或不饱和单环，其中所述C6-10芳基、5或6元单环杂芳基、4至6元饱和或不饱和单杂环或4至6元饱和或不饱和单环为未取代的或被1、2或3个选自乙酰基、羟基、氰基、卤素、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C3-6环烷基、NRa0Rb0的取代基取代；Ra0、Rb0各自独立地为氢或C1-3烷基。
2.如权利要求1所述的化合物、或其药学上可接受的盐、立体异构体或溶剂化物，其特征在于，Ra为取代或未取代的吡啶；所述“取代”是指基团中的1、2或3个氢原子被各自独立地选自A组的取代基所取代。
3.如权利要求1所述的化合物、或其药学上可接受的盐、立体异构体或溶剂化物，其特征在于，W1为C(RcRd)；W2为(CReRf)或(CReRf)2；Z1为N或CR1；Z2为N或CR2；Z3为N或CR3。
4.如权利要求1所述的化合物、或其药学上可接受的盐、立体异构体或溶剂化物，其特征在于，W1为O-(CRcRd)、NRh-(CRcRd)、(CRcRd)-O、(CRcRd)-NRh、NRh或O；W2为C(ReRf)或(CReRf)2；Z1为N或CR1；Z2为N或CR2；Z3为N或CR3。
5.如权利要求1所述的化合物、或其药学上可接受的盐、立体异构体或溶剂化物，其特征在于，W1为C(RcRd)；W2为C(ReRf)；Z1为N；Z2为CR2；Z3为CR3。
6.如权利要求1所述的化合物、或其药学上可接受的盐、立体异构体或溶剂化物，其特征在于，所述化合物选自以下任一化合物：
Figure FDA0002401955220000051
Figure FDA0002401955220000061
7.一种式(Ⅱ)所示的化合物、或其药学上可接受的盐、立体异构体或溶剂化物：
Figure FDA0002401955220000071
式中，W1、W2、Z1、Z2、Z3、Rc1、Rc2、R01、R02、R03、R04、Rb如权利要求1所定义。
8.一种药物组合物，所述药物组合物包括权利要求1至7中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐、立体异构体或溶剂化物；以及药学可接受的载体。
9.如权利要求1至7中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐、立体异构体或溶剂化物、或如权利要求8所述药物组合物在制备预防和/或治疗MOR受体激动剂介导的相关疾病的药物中的用途。
10.如权利要求1至7中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐、立体异构体或溶剂化物、或如权利要求8所述药物组合物在制备预防和/或治疗疼痛和疼痛相关疾病的药物中的用途。
11.如权利要求1至7中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐、立体异构体或溶剂化物、或如权利要求8所述药物组合物在制备激动或拮抗MOR受体的药物中用途。
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