CN113214264A - 二氢吡咯并五元杂芳基取代的氧杂螺环衍生物、其制法与医药上的用途 - Google Patents

Abstract

本发明涉及二氢吡咯并五元杂芳基取代的氧杂螺环衍生物、其制法与医药上的用途。具体地，本发明公开了式(I)化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或溶剂化物，及其制备方法和应用，式中各基团的定义详见说明书和权利要求书。

Description

二氢吡咯并五元杂芳基取代的氧杂螺环衍生物、其制法与医 药上的用途

技术领域

本发明涉及一类二氢吡咯并五元杂芳基取代的氧杂螺环衍生物、其制备方法及含有该衍生物的药物组合物以及其作为治疗剂，特别是作为MOR受体激动剂和在制备治疗和预防疼痛和疼痛等相关疾病的药物中的用途。

背景技术

阿片受体是一类重要的G蛋白偶联受体(G protein coupled receptor,GPCR)，是内源性阿片肽及阿片类药物结合的靶点，内源性阿片肽是哺乳动物体内天然生成的阿片样活性物质，目前已知的内源性阿片肽大致分为脑啡肽、内啡肽、强啡肽和新啡肽几类。中枢神经系统中存在其相应的阿片受体，即μ(MOR)、δ(DOR)、κ(KOR)受体等。研究发现，内源性阿片肽镇痛作用的强弱，主要取决于阿片受体表达的多少，阿片受体是阿片类药物以及内源性阿片肽镇痛作用的靶点。

目前的研究认为，GPCR介导及调控生理功能，主要经由两条途径：G蛋白途径和β-arrestin途径。传统的GPCR激动剂与受体结合后，激活G蛋白信号途径，包括钙离子等第二信使系统、腺苷酸环化酶(adenyl cyclase，AC)、丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activatedprotein kinases，MAPK)等，而β-arrestin偏爱性配体则主要激活β-arrestin途径。而β-arrestin介导的GPCR反应主要包括3个方面：1)作为负性调控因子，与G蛋白偶联受体激酶(GRK)作用，使GPCRs发生受体脱敏反应，中止G蛋白信号转导；2)作为支架蛋白(scaffoldprotein)，募集胞吞蛋白，诱导GPCR内吞；3)作为接头蛋白，与GPCR下游信号分子形成复合物，以G蛋白非依赖的方式激活信号转导分子，如MAPK、Src蛋白酪氨酸激酶和Akt等。配体刺激G蛋白信号和/或β-arrestin信号的差异，最终决定了GPCR的配体特异性细胞生物学效应。

MOR是内源性脑啡肽和吗啡等阿片类镇痛药物的作用靶点。早期研究显示，内源性脑啡肽和阿类药物埃托啡可以激动G蛋白并引发受体内吞，但是吗啡却完全不会引发受体的内吞，这是因为吗啡激动MOR磷酸化的能力太弱，仅能募集微量的β-arrestin于膜上(Zhang等，Proc Natl Acad Sci USA,1998,95(12):7157-7162)。此类配体完全通过G蛋白信号通路而不是β-arrestin途径来发挥其生理功能。研究发现给β-arrestin2基因敲除小鼠注射吗啡后，由G蛋白信号介导的镇痛效果更强且维持时间更长(Bohn等，Science，1999年)。可以预见，如果此类配体的负性β-arrestin偏爱性更强，甚至可以逃脱β-arrestin介导的受体脱敏，则可导致G蛋白信号传递时间延长，产生更强大的镇痛作用。

目前公开的MOR激动剂专利申请包括WO2017106547、WO2017063509、WO2012129495、WO2017106306等。

阿片类药物长期使用会产生耐受以及呼吸抑制、便秘等副作用，而这些副作用被证明与β-arrestin的功能密切相关。为了减小阿片类药物的副作用，可基于MOR的负性β-arrestin偏爱性配体设计药物，使β-arrestin介导的副作用降低，增强治疗效果。

发明内容

本发明的目的是提供一种结构新颖的可作为MOR受体激动剂的化合物。

本发明第一方面提供了一种式(I)所示的化合物，或其药学上可接受的盐、立体异构体或溶剂化物：

式中，

R_a为氢、氰基、卤素、取代或未取代的C_1-10烷氧基(优选为取代或未取代的C_1-6烷氧基，更优选为取代或未取代的C_1-3烷氧基)、取代或未取代的C_1-10烷基(优选为取代或未取代的C_1-6烷基，更优选为取代或未取代的C_1-3烷基)、-CONR₁₁R₁₂、NR₁₁R₁₂、-NR₁₃COC_1-10烷基(优选为-NR₁₃COC_1-6烷基，更优选为-NR₁₃COC_1-3烷基)、-NR₁₃C(O)OC_1-10烷基(优选为-NR₁₃C(O)OC_1-6烷基，更优选为-NR₁₃C(O)OC_1-3烷基)、-NR₁₃CONR₁₁R₁₂、或-NR₁₃SO₂R₀；

W₁为CR_b或N；

W₂为CR_c或N；

R_b、R_c各自独立地为氢、氰基、卤素、取代或未取代的C_1-10烷氧基(优选为取代或未取代的C_1-6烷氧基，更优选为取代或未取代的C_1-3烷氧基)、取代或未取代的C_1-10烷基(优选为取代或未取代的C_1-6烷基，更优选为取代或未取代的C_1-3烷基)、-CONR₁₁R₁₂、NR₁₁R₁₂、-NR₁₃COC_1-10烷基(优选为-NR₁₃COC_1-6烷基，更优选为-NR₁₃COC_1-3烷基)、-NR₁₃C(O)OC_1-10烷基(优选为-NR₁₃C(O)OC_1-6烷基，更优选为-NR₁₃C(O)OC_1-3烷基)、-NR₁₃CONR₁₁R₁₂、或-NR₁₃SO₂R₀；

R₁、R₂各自独立地为氢、卤素、取代或未取代的C_1-10烷基(优选为取代或未取代的C_1-6烷基)、卤代C_1-10烷基(优选为卤代C_1-6烷基，更优选为卤代C_1-3烷基)、卤代C_1-10烷氧基(优选为卤代C_1-6烷氧基，更优选为卤代C_1-3烷氧基)或-(CR₂₁R₂₂)_p-L₁；L₁为氢、氰基、羟基、取代或未取代的C_3-8环烷基(优选为取代或未取代的C_3-6环烷基)、取代或未取代的C_1-10烷氧基(优选为取代或未取代的C_1-6烷氧基，更优选为取代或未取代的C_1-3烷氧基)、-CONR₁₁R₁₂、NR₁₁R₁₂、-NR₁₃COC_1-10烷基(优选为-NR₁₃COC_1-6烷基，更优选为-NR₁₃COC_1-3烷基)、-NR₁₃C(O)OC_1-10烷基(优选为-NR₁₃C(O)OC_1-6烷基，更优选为-NR₁₃C(O)OC_1-3烷基)、-NR₁₃CONR₁₁R₁₂、或-NR₁₃SO₂R₀、-C(O)OC_1-10烷基(优选为-C(O)OC_1-6烷基，更优选为-C(O)OC_1-3烷基)、-SO₂C_1-10烷基(优选为-SO₂C_1-6烷基，更优选为-SO₂C_1-3烷基)、-SO₂NR₁₁R₁₂、取代或未取代的4至6元饱和或不饱和单杂环、取代或未取代的C_6-10芳基、取代或未取代的5或6元单环杂芳基、-CO-(CR₂₁R₂₂)_u-(CR₂₃R₂₄)C_1-10烷基(优选为-CO-(CR₂₁R₂₂)_u-(CR₂₃R₂₄)C_1-6烷基，更优选为-CO-(CR₂₁R₂₂)_u-(CR₂₃R₂₄)C_1-3烷基)、-(CR₂₃R₂₄)C_1-10烷基(优选为-(CR₂₃R₂₄)C_1-6烷基，更优选为-(CR₂₃R₂₄)C_1-3烷基)、-(CR₂₃R₂₄)CN、-(CR₂₃R₂₄)OH或-(CR₂₃R₂₄)C_1-10烷氧基(优选为-(CR₂₃R₂₄)C_1-6烷氧基，更优选为-(CR₂₃R₂₄)C_1-3烷氧基)；

或者R₁、R₂与相连的碳原子共同形成3至6元饱和单杂环或3至6元饱和单环；所述3至6元饱和单杂环或3至6元饱和单环为未取代的或被1-3个选自下组的取代基取代：卤素、C_1-10烷氧基(优选为C_1-6烷氧基，更优选为C_1-3烷氧基)、C_1-10烷基(优选为C_1-6烷基，更优选为C_1-3烷基)、卤代C_1-10烷基(优选为卤代C_1-6烷基，更优选为卤代C_1-3烷基)、NR₁₁R₁₂、-NR₁₃COC_1-10烷基(优选为-NR₁₃COC_1-6烷基，更优选为-NR₁₃COC_1-3烷基)、-NR₁₃C(O)OC_1-10烷基(优选为-NR₁₃C(O)OC_1-6烷基，更优选为-NR₁₃C(O)OC_1-3烷基)、-NR₁₃CONR₁₁R₁₂、或-NR₁₃SO₂R₀；

R₂₁、R₂₂相同或不同，且各自独立地为氢、羟基、卤素、取代或未取代的C_1-10烷基(优选为取代或未取代的C_1-6烷基，更优选为取代或未取代的C_1-3烷基)、取代或未取代的C_1-10烷氧基(优选为取代或未取代的C_1-6烷氧基，更优选为取代或未取代的C_1-3烷氧基)、卤代C_1-10烷基(优选为卤代C_1-6烷基，更优选为卤代C_1-3烷基)、-NR₁₁R₁₂、-NR₁₃COC_1-10烷基(优选为-NR₁₃COC_1-6烷基，更优选为-NR₁₃COC_1-3烷基)或-NR₁₃SO₂R₀；

R₂₃、R₂₄与相连的碳原子形成取代或未取代的3至6元饱和或不饱和单杂环、或取代或未取代的3至6元饱和或不饱和单环；

p为0、1、2或3；

u为0、1或2；

R₃、R₄各自独立地为氢、卤素、取代或未取代的C_1-10烷基(优选为取代或未取代的C_1-6烷基，更优选为取代或未取代的C_1-3烷基)、取代或未取代的C_1-10烷氧基(优选为取代或未取代的C_1-6烷氧基，更优选为取代或未取代的C_1-3烷氧基)、卤代C_1-10烷基(优选为卤代C_1-6烷基，更优选为卤代C_1-3烷基)、卤代C_1-10烷氧基(优选为卤代C_1-6烷氧基，更优选为卤代C_1-3烷氧基)、取代或未取代的C_3-8环烷基(优选为取代或未取代的C_3-6环烷基)或-(CR₃₁R₃₂)_q-L₂；L₂为氢、C_3-8环烷基(优选为C_3-6环烷基)、C_1-10烷氧基(优选为C_1-6烷氧基，更优选为C_1-3烷氧基)、-COC_1-10烷基(优选为-COC_1-6烷基，更优选为-COC_1-3烷基)、-COC_3-8环烷基(优选为-COC_3-6环烷基)、-CONR₁₁R₁₂、-C(O)OC_1-10烷基(优选为-C(O)OC_1-6烷基，更优选为-C(O)OC_1-3烷基)、-SO₂C_1-10烷基(优选为-SO₂C_1-6烷基，更优选为-SO₂C_1-3烷基)、-SO₂NR₁₁R₁₂、4至6元饱和或不饱和单杂环、-(CR₃₃R₃₄)C_1-10烷基(优选为-(CR₃₃R₃₄)C_1-6烷基，更优选为-(CR₃₃R₃₄)C_1-3烷基)、-(CR₃₃R₃₄)CN、-(CR₃₃R₃₄)OH或-(CR₃₃R₃₄)C_1-10烷氧基(优选为-(CR₃₃R₃₄)C_1-6烷氧基，更优选为-(CR₃₃R₃₄)C_1-3烷氧基)；

或者R₃、R₄与相连的碳原子共同形成3至6元饱和单杂环或3至6元饱和单环；所述3至6元饱和单杂环或3至6元饱和单环为未取代的或被1-3个选自下组的取代基取代：卤素、C_1-10烷氧基(优选为C_1-6烷氧基，更优选为C_1-3烷氧基)、C_1-10烷基(优选为C_1-6烷基，更优选为C_1-3烷基)、卤代C_1-10烷基(优选为卤代C_1-6烷基，更优选为卤代C_1-3烷基)；

q为0、1、2或3；

R₃₁、R₃₂相同或不同，且各自独立地为氢、羟基、卤素、取代或未取代的C_1-10烷基(优选为取代或未取代的C_1-6烷基，更优选为取代或未取代的C_1-3烷基)、取代或未取代的C_1-10烷氧基(优选为取代或未取代的C_1-6烷氧基，更优选为取代或未取代的C_1-3烷氧基)、卤代C_1-10烷基(优选为卤代C_1-6烷基，更优选为卤代C_1-3烷基)、-NR₁₁R₁₂、-NR₁₃COC_1-10烷基(优选为-NR₁₃COC_1-6烷基，更优选为-NR₁₃COC_1-3烷基)或-NR₁₃SO₂R₀；

R₃₃、R₃₄与相连的碳原子形成取代或未取代的3至6元饱和或不饱和单杂环、或取代或未取代的3至6元饱和或不饱和单环；

R₀为取代或未取代的C_1-10烷基(优选为取代或未取代的C_1-6烷基，更优选为取代或未取代的C_1-3烷基)、NR₁₁R₁₂、或取代或未取代的C_3-8环烷基(优选为取代或未取代的C_3-6环烷基)；

R₁₁、R₁₂各自独立地为氢、取代或未取代的C_1-10烷基(优选为取代或未取代的C_1-6烷基，更优选为取代或未取代的C_1-3烷基)、卤代C_1-10烷基(优选为卤代C_1-6烷基，更优选为卤代C_1-3烷基)、取代或未取代的C_3-8环烷基(优选为取代或未取代的C_3-6环烷基)、或取代或未取代的3至6元饱和或不饱和单杂环；或者R₁₁、R₁₂与相连的氮原子形成取代或未取代的4至6元饱和或不饱和单杂环；

R₁₃各自独立地为氢、取代或未取代的C_1-10烷基(优选为取代或未取代的C_1-6烷基，更优选为取代或未取代的C_1-3烷基)、-COC_1-10烷基(优选为-COC_1-6烷基，更优选为-COC_1-3烷基)或卤代C_1-10烷基(优选为卤代C_1-6烷基，更优选为卤代C_1-3烷基)；

所述“取代”是指基团中的1、2或3个氢原子被各自独立地选自A组的取代基所取代；

所述L₁、L₂中的环烷基、烷氧基、烷基或4至6元饱和或不饱和单杂环为未取代的或被1、2或3个各自独立地选自A组的取代基所取代；

所述A组取代基选自：氰基、乙酰基、羟基、羟甲基、羟乙基、羧基、卤代C_1-8烷基(优选为卤代C_1-6烷基，更优选为卤代C_1-3烷基)、卤素(优选为F或Cl)、硝基、C_6-10芳基(优选苯基)、5或6元单环杂芳基、C_1-10烷基(优选为C_1-6烷基，更优选为C_1-3烷基)、C_1-10烷氧基(优选为C_1-6烷氧基，更优选为C_1-3烷氧基)、C_3-8环烷基(优选为C_3-6环烷基)、C_3-8环烷氧基(优选为C_3-6环烷氧基)、C_2-10烯基(优选为C_2-6烯基，更优选为C_2-4烯基)、C_2-10炔基(优选为C_2-6炔基，更优选为C_2-4炔基)、NR_a0R_b0、-CONR_a0R_b0、-C(O)OC_1-10烷基(优选为-C(O)OC_1-6烷基，更优选为-C(O)OC_1-3烷基)、-CHO、-OC(O)C_1-10烷基(优选为-OC(O)C_1-6烷基，更优选为-OC(O)C_1-3烷基)、-SO₂C_1-10烷基(优选为-SO₂C_1-6烷基，更优选为-SO₂C_1-3烷基)、-SO₂C_6-10芳基(优选为-SO₂C₆芳基，如-SO₂-苯基)、-COC_6-10芳基(优选为-COC₆芳基，如-CO-苯基)、4至6元饱和或不饱和单杂环或4至6元饱和或不饱和单环，其中所述C_6-10芳基、5或6元单环杂芳基、4至6元饱和或不饱和单杂环或4至6元饱和或不饱和单环为未取代的或被1、2或3个选自乙酰基、羟基、氰基、卤素、C_1-3烷基、C_1-3烷氧基、C_3-6环烷基、NR_a0R_b0的取代基取代；R_a0、R_b0各自独立地为氢或C_1-3烷基。

在另一优选例中，所述A组取代基选自：氰基、乙酰基、羟基、羟甲基、羟乙基、羧基、卤代C_1-3烷基、卤素(优选为F或Cl)、硝基、苯基、5或6元单环杂芳基、C_1-3烷基、C_1-3烷氧基、C_3-6环烷基、C_3-6环烷氧基、C_2-4烯基、C_2-4炔基、NR_a0R_b0、-CONR_a0R_b0、-C(O)OC_1-3烷基、-CHO、-OC(O)C_1-3烷基、-SO₂C_1-3烷基、-SO₂-苯基、-CO-苯基、4至6元饱和或不饱和单杂环或4至6元饱和或不饱和单环，其中R_a0、R_b0各自独立地为氢或C_1-3烷基。

在另一优选例中，R₁、R₂各自独立地为氢、卤素、取代或未取代的C_1-10烷基(优选为取代或未取代的C_1-6烷基)、取代或未取代的C_1-10烷氧基(优选为取代或未取代的C_1-6烷氧基，更优选为取代或未取代的C_1-3烷氧基)、取代或未取代的C_3-8环烷基(优选为取代或未取代的C_3-6环烷基)；所述“取代”是指基团中的1、2或3个氢原子被各自独立地选自下组的取代基所取代：氰基、乙酰基、羟基、羧基、卤代C_1-3烷基、卤素(优选为F或Cl)、硝基、苯基、5或6元单环杂芳基、C_1-3烷基、C_1-3烷氧基、C_3-6环烷基、C_3-6环烷氧基、C_2-4烯基、C_2-4炔基、NR_a0R_b0、-CONR_a0R_b0、-C(O)OC_1-3烷基、-CHO、-OC(O)C_1-3烷基、-SO₂C_1-3烷基、-SO₂-苯基、-CO-苯基、4至6元饱和或不饱和单杂环或4至6元饱和或不饱和单环，其中R_a0、R_b0各自独立地为氢或C_1-3烷基；

或者R₁、R₂与相连的碳原子共同形成3至6元饱和单杂环或3至6元饱和单环；所述3至6元饱和单杂环或3至6元饱和单环为未取代的或被1-3个选自下组的取代基取代：卤素、C_1-10烷氧基(优选为C_1-6烷氧基，更优选为C_1-3烷氧基)、C_1-10烷基(优选为C_1-6烷基，更优选为C_1-3烷基)、卤代C_1-10烷基(优选为卤代C_1-6烷基，更优选为卤代C_1-3烷基)。

在另一优选例中，R₁、R₂各自独立地为氢、卤素、取代或未取代的C_1-3烷基、取代或未取代的C_1-3烷氧基、取代或未取代的C_3-6环烷基；所述“取代”是指基团中的1、2或3个氢原子被各自独立地选自下组的取代基所取代：氰基、乙酰基、羟基、羧基、卤代C_1-3烷基、卤素(优选为F或Cl)、C_1-3烷基、C_1-3烷氧基、C_3-6环烷基、4至6元饱和单杂环或4至6元饱和单环；

或者R₁、R₂与相连的碳原子共同形成3至6元饱和单杂环或3至6元饱和单环；所述3至6元饱和单杂环或3至6元饱和单环为未取代的或被1-3个选自下组的取代基取代：卤素、C_1-3烷氧基、C_1-3烷基、卤代C_1-3烷基。

在另一优选例中，W₁为CR_b。

在另一优选例中，W₂为CR_c。

在另一优选例中，W₁为CR_b；W₂为N。

在另一优选例中，W₁为N；W₂为CR_c。

在另一优选例中，W₁为N；W₂为N。

在另一优选例中，R_a为氢、氰基、卤素、C_1-3烷氧基、C_1-3烷基或卤代C_1-3烷基。

在另一优选例中，R_a为氢、氰基、氟、氯、甲氧基、甲基、乙基、正丙基、异丙基或三氟甲基。

在另一优选例中，R_b、R_c各自独立地为氢、氰基、卤素、C_1-3烷基或卤代C_1-3烷基。

在另一优选例中，R_b、R_c各自独立地为氢、氰基、氟、氯、甲基、乙基、正丙基、异丙基或三氟甲基。

在另一优选例中，R_b、R_c为氢。

在另一优选例中，R₃、R₄各自独立地为氢或C_1-3烷基。

在另一优选例中，R₃、R₄各自独立地为氢或甲基。

在另一优选例中，式(I)化合物为式(Ⅱ)所示结构：

在另一优选例中，R₁、R₂各自独立地为氢、卤素、C_1-3烷基、卤代C_1-3烷基、C_1-3烷氧基或-(CR₂₁R₂₂)_p-L₁；L₁为氢、氰基、羟基、C_3-6环烷基、C_1-3烷氧基、-CONR₁₁R₁₂、NR₁₁R₁₂、-NHCOC_1-3烷基、-NHC(O)OC_1-3烷基、-NHCONR₁₁R₁₂、-NHSO₂R₀、-C(O)OC_1-3烷基、-SO₂C_1-3烷基；

或者R₁、R₂与相连的碳原子共同形成4至6元饱和单杂环或3至6元饱和单环；

其中R₂₁、R₂₂相同或不同，且各自独立地为氢、羟基、卤素、C_1-3烷基；

p为0、1、2或3；

R₀为C_1-3烷基或C_3-6环烷基；

R₁₁、R₁₂各自独立地为氢或C_1-3烷基。

在另一优选例中，式(I)化合物为下式所示化合物：

在另一优选例中，R₁、R₂与相连的碳原子共同形成环丙基环或氮杂环丁烷。

在另一优选例中，R₁、R₂各自独立地为氢或C_1-6烷基。

在另一优选例中，R₁、R₂各自独立地为氢或C_1-4烷基。

在另一优选例中，R₁、R₂各自独立地为氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基或仲丁基。

在另一优选例中，A组取代基中所述的4至6元饱和或不饱和单杂环选自：氮杂环丁烷、氧杂环丁烷、四氢呋喃、四氢噻吩、四氢吡咯、哌啶、哌嗪、吗啉、硫代吗啉、硫代吗啉-1,1-二氧化物、四氢吡喃、1,2-二氢氮杂环丁二烯、1,2-二氢氧杂环丁二烯、2,5-二氢-1H-吡咯、2,5-二氢呋喃、2,3-二氢呋喃、2,3-二氢-1H-吡咯、3,4-二氢-2H-吡喃、1,2,3,4-四氢吡啶、3,6-二氢-2H-吡喃或1,2,3,6-四氢吡啶。

在另一优选例中，A组取代基中所述的4至6元饱和或不饱和单环选自：环丁基环、环戊基环、环戊烯基环、环己基环、环己烯基环、环己二烯基环。

在另一优选例中，A组取代基中所述的5或6元单环杂芳基选自：噻吩、N-烷环吡咯、呋喃、噻唑、咪唑、噁唑、吡咯、吡唑、三唑、1,2,3-三唑、1,2,4-三唑、1,2,5-三唑、1,3,4-三唑、四唑、异噁唑、噁二唑、1,2,3-噁二唑、1,2,4-噁二唑、1,2,5-噁二唑、1,3,4-恶二唑、噻二唑、吡啶、哒嗪、嘧啶或吡嗪。

在另一优选例中，L₁中所述的4至6元饱和或不饱和单杂环选自：氮杂环丁烷、氧杂环丁烷、四氢呋喃、四氢噻吩、四氢吡咯、哌啶、哌嗪、吗啉、硫代吗啉、硫代吗啉-1,1-二氧化物、四氢吡喃、1,2-二氢氮杂环丁二烯、1,2-二氢氧杂环丁二烯、2,5-二氢-1H-吡咯、2,5-二氢呋喃、2,3-二氢呋喃、2,3-二氢-1H-吡咯、3,4-二氢-2H-吡喃、1,2,3,4-四氢吡啶、3,6-二氢-2H-吡喃或1,2,3,6-四氢吡啶。

在另一优选例中，L₁中所述的5或6元单环杂芳基选自：噻吩、N-烷环吡咯、呋喃、噻唑、咪唑、噁唑、吡咯、吡唑、三唑、1,2,3-三唑、1,2,4-三唑、1,2,5-三唑、1,3,4-三唑、四唑、异噁唑、噁二唑、1,2,3-噁二唑、1,2,4-噁二唑、1,2,5-噁二唑、1,3,4-恶二唑、噻二唑、吡啶、哒嗪、嘧啶或吡嗪。

在另一优选例中，L₂中所述的4至6元饱和或不饱和单杂环选自：氮杂环丁烷、氧杂环丁烷、四氢呋喃、四氢噻吩、四氢吡咯、哌啶、哌嗪、吗啉、硫代吗啉、硫代吗啉-1,1-二氧化物、四氢吡喃、1,2-二氢氮杂环丁二烯、1,2-二氢氧杂环丁二烯、2,5-二氢-1H-吡咯、2,5-二氢呋喃、2,3-二氢呋喃、2,3-二氢-1H-吡咯、3,4-二氢-2H-吡喃、1,2,3,4-四氢吡啶、3,6-二氢-2H-吡喃或1,2,3,6-四氢吡啶。

在另一优选例中，L₂中所述的5或6元单环杂芳基选自：噻吩、N-烷环吡咯、呋喃、噻唑、咪唑、噁唑、吡咯、吡唑、三唑、1,2,3-三唑、1,2,4-三唑、1,2,5-三唑、1,3,4-三唑、四唑、异噁唑、噁二唑、1,2,3-噁二唑、1,2,4-噁二唑、1,2,5-噁二唑、1,3,4-恶二唑、噻二唑、吡啶、哒嗪、嘧啶或吡嗪。

在另一优选例中，R₁₁、R₁₂中所述的3至6元饱和或不饱和单杂环选自：氮丙环、环氧乙烷、氮杂环丁烷、氧杂环丁烷、四氢呋喃、四氢噻吩、四氢吡咯、哌啶、哌嗪、吗啉、硫代吗啉、硫代吗啉-1,1-二氧化物、四氢吡喃、1,2-二氢氮杂环丁二烯、1,2-二氢氧杂环丁二烯、2,5-二氢-1H-吡咯、2,5-二氢呋喃、2,3-二氢呋喃、2,3-二氢-1H-吡咯、3,4-二氢-2H-吡喃、1,2,3,4-四氢吡啶、3,6-二氢-2H-吡喃、1,2,3,6-四氢吡啶。

在另一优选例中，R₁₁、R₁₂与相连的氮原子形成的4至6元饱和或不饱和单杂环选自：氮杂环丁烷、四氢吡咯、哌啶、哌嗪、吗啉、硫代吗啉、硫代吗啉-1,1-二氧化物、1,2-二氢氮杂环丁二烯、2,5-二氢-1H-吡咯、2,3-二氢-1H-吡咯、1,2,3,4-四氢吡啶、1,2,3,6-四氢吡啶。

在另一优选例中，R₂₃、R₂₄与相连的碳原子形成的3至6元饱和或不饱和单杂环选自：氮丙环、环氧乙烷、氮杂环丁烷、氧杂环丁烷、四氢呋喃、四氢噻吩、四氢吡咯、哌啶、哌嗪、吗啉、硫代吗啉、硫代吗啉-1,1-二氧化物、四氢吡喃、1,2-二氢氮杂环丁二烯、1,2-二氢氧杂环丁二烯、2,5-二氢-1H-吡咯、2,5-二氢呋喃、2,3-二氢呋喃、2,3-二氢-1H-吡咯、3,4-二氢-2H-吡喃、1,2,3,4-四氢吡啶、3,6-二氢-2H-吡喃、1,2,3,6-四氢吡啶。

在另一优选例中，R₂₃、R₂₄与相连的碳原子形成的3至6元饱和或不饱和单环选自：环丙基环、环丁基环、环戊基环、环戊烯基环、环己基环、环己烯基环、环己二烯基环。

在另一优选例中，R₃₃、R₃₄与相连的碳原子形成的3至6元饱和或不饱和单杂环选自：氮丙环、环氧乙烷、氮杂环丁烷、氧杂环丁烷、四氢呋喃、四氢噻吩、四氢吡咯、哌啶、哌嗪、吗啉、硫代吗啉、硫代吗啉-1,1-二氧化物、四氢吡喃、1,2-二氢氮杂环丁二烯、1,2-二氢氧杂环丁二烯、2,5-二氢-1H-吡咯、2,5-二氢呋喃、2,3-二氢呋喃、2,3-二氢-1H-吡咯、3,4-二氢-2H-吡喃、1,2,3,4-四氢吡啶、3,6-二氢-2H-吡喃、1,2,3,6-四氢吡啶。

在另一优选例中，R₃₃、R₃₄与相连的碳原子形成的3至6元饱和或不饱和单环选自：环丙基环、环丁基环、环戊基环、环戊烯基环、环己基环、环己烯基环、环己二烯基环。

在另一优选例中，R₁、R₂与相连的碳原子形成的3至6元饱和单杂环选自：氮丙环、环氧乙烷、氮杂环丁烷、氧杂环丁烷、四氢呋喃、四氢噻吩、四氢吡咯、哌啶、哌嗪、吗啉、硫代吗啉、硫代吗啉-1,1-二氧化物、四氢吡喃。

在另一优选例中，R₁、R₂与相连的碳原子形成的3至6元饱和单环选自：环丙基环、环丁基环、环戊基环、环己基环。

在另一优选例中，R₃、R₄与相连的碳原子形成的3至6元饱和单杂环选自：氮丙环、环氧乙烷、氮杂环丁烷、氧杂环丁烷、四氢呋喃、四氢噻吩、四氢吡咯、哌啶、哌嗪、吗啉、硫代吗啉、硫代吗啉-1,1-二氧化物、四氢吡喃。

在另一优选例中，R₃、R₄与相连的碳原子形成的3至6元饱和单环选自：环丙基环、环丁基环、环戊基环、环己基环。

在另一优选例中，所述3至6元或4至6元饱和单杂环选自以下结构：

上述3至6元或4至6元饱和单杂环上的氢原子任选地被1、2或3个各自独立地选自A组的取代基所取代。

在另一优选例中，所述的5至6元单环杂芳基选自以下结构：

上述5至6元单环杂芳基任选地被1、2或3个各自独立地选自A组的取代基所取代。

在另一优选例中，所述化合物选自下组：

本发明第三方面提供了一种药物组合物，所述药物组合物包括本发明第一或第二方面所述的化合物、或其药学上可接受的盐、立体异构体或溶剂化物；以及药学可接受的载体。

本发明第四方面提供了本发明第一或第二方面所述的化合物、或其药学上可接受的盐、立体异构体或溶剂化物、或如本发明第三方面所述药物组合物在制备预防和/或治疗MOR受体激动剂介导的相关疾病的药物中的用途。

本发明第五方面提供了本发明第一或第二方面所述的化合物、或其药学上可接受的盐、立体异构体或溶剂化物、或如本发明第三方面所述药物组合物在制备用于激动或拮抗MOR受体的药物中用途。

本发明第六方面提供了本发明第一或第二方面所述的化合物、或其药学上可接受的盐、立体异构体或溶剂化物、或如本发明第三方面所述药物组合物在制备预防和/或治疗疼痛和疼痛相关疾病的药物中的用途。

在另一优选例中，所述MOR受体激动剂介导的相关疾病选自疼痛、免疫功能障碍、炎症、食管回流、神经和精神疾病、泌尿和生殖疾病、心血管疾病和呼吸道疾病，优选疼痛。

在另一优选例中，所述疼痛选自术后疼痛、癌症引起的疼痛、神经性疼痛、创伤性疼痛和炎症引起的疼痛。

在另一优选例中，所述癌症选自乳腺癌、子宫内膜癌、宫颈癌、皮肤癌、前列腺癌、卵巢癌、输卵管肿瘤、卵巢瘤、血友病和白血病。

本发明第七方面提供了一种预防和/或治疗MOR受体激动剂介导的相关疾病的方法，包括给予所需患者治疗有效量的本发明第一或第二方面方面所述的化合物、或其药学上可接受的盐、立体异构体或溶剂化物，或如本发明第三方面所述药物组合物。

本发明第八方面体提供了一种预防和/或治疗疼痛和疼痛相关疾病的方法，包括给予所需患者治疗有效量的本发明第一或第二方面所述的化合物、或其药学上可接受的盐、立体异构体或溶剂化物，或如本发明第三方面所述药物组合物。

在另一优选例中，所述MOR受体激动剂介导的相关疾病选自疼痛、免疫功能障碍、炎症、食管回流、神经和精神疾病、泌尿和生殖疾病、心血管疾病和呼吸道疾病，优选疼痛。

在另一优选例中，所述疼痛选自术后疼痛、癌症引起的疼痛、神经性疼痛、创伤性疼痛和炎症引起的疼痛。

在另一优选例中，所述癌症选自乳腺癌、子宫内膜癌、宫颈癌、皮肤癌、前列腺癌、卵巢癌、输卵管肿瘤、卵巢瘤、血友病和白血病。

应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。

具体实施方式

本发明人经过广泛而深入的研究，意外地发现了这类二氢吡咯并五元杂芳基取代的氧杂螺环衍生物，不仅具有优异的镇痛效果，还具有较好的偏向性，此外本发明的化合物具有优异的药代动力学特性。因此该系列化合物有望开发成为用于治疗和预防疼痛和疼痛相关疾病的药物。在此基础上，发明人完成了本发明。

术语定义

如本文所用，“烷基”指直链和支链的饱和的脂族烃基，C_1-10烷基为包含1至10个碳原子的烷基，优选为C_1-6烷基，更优选为C_1-3烷基，定义类似；烷基的非限制性的例子包括：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基戊基、2,2-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2,3-二甲基己基、2,4-二甲基己基、2,5-二甲基己基、2,2-二甲基己基、3,3-二甲基己基、4,4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、正壬基、2-甲基-2-乙基己基、2-甲基-3-乙基己基、2,2-二乙基戊基、正癸基、3,3-二乙基己基、2,2-二乙基己基，及其各种支链异构体等更优选。

如本文所用，“烯基”指直链或支链的具有碳碳双键(C＝C)的不饱和脂族烃基，优选具有2-10个(C_2-10)，较佳地为2-6个(C_2-6)，更佳地为2-4个(C_2-4)碳原子。非限制性实施例包括乙烯基、丙烯基、异丙烯基、正丁烯基、异丁烯基、戊烯基、己烯基等。

如本文所用，“炔基”指直链和支链的具有碳碳三键的不饱和脂族烃基，优选具有2-10个(C_2-10)，较佳地为2-6个(C_2-6)，更佳地为2-4个(C_2-4)碳原子。非限制性实施例包括乙炔基、丙炔基、正丁炔基、异丁炔基、戊炔基、己炔基等。

如本文所用，“环烷基”和“环烷基环”可互换使用，均指饱和或部分不饱和单环环状烃基，“C_3-8环烷基”是指包含3至8个碳原子的环烃基，优选为C_3-6环烷基，定义类似。环烷基的非限制性实施例包括环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环庚三烯基、环辛基等，优选环丙基、环戊基、环己烯基。

如本文所用，“螺环”是指单环之间共用一个碳原子(称螺原子)的多环基团，这些可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。根据环的数目将螺环分为双螺环或多螺环，优选为双螺环。更优选为优选为4元/5元、5元/5元或5元/6元双螺环。例如：

如本文所用，“螺杂环”指单环之间共用一个原子(称螺原子)的多环烃，其中一个或两个环原子选自氮、氧或S(O)_n(其中n是整数0至2)的杂原子，其余环原子为碳。这些可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。根据环的数目将螺杂环分为双螺杂环或多螺杂环，优选双螺杂环。更优选为4元/5元、5元/5元或5元/6元双螺杂环。例如：

如本文所用，“桥环”是指共用两个或两个以上碳原子的多环基团，共用的碳原子称为桥头碳，两个桥头碳之间可以是碳链，也可以是一个键，称为桥。这些可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为双环或三环桥环。例如：

如本文所用，“桥杂环”指共用两个或两个以上原子的多环基团，其中一个或多个环原子选自氮、氧或S(O)_n(其中n是整数0至2)的杂原子，其余环原子为碳。这些可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为双环或三环桥杂环。例如：

如本文所用，“8至10元双环”是指含8至10个环原子的含两个环的桥环，双环可为饱和全碳双环或部分不饱和的全碳双环，8至10元双环的实例包括(但不限于)：

如本文所用，“8至10元双杂环”是指含8至10个环原子的含两个环的桥杂环，其中1、2、3、4或5个环碳原子被选自氮、氧或硫的杂原子所取代。8至10元双杂环的实例包括(但不限于)四氢喹啉环、四氢异喹啉环、十氢喹啉环等。

如本文所用，“C_1-10烷氧基”指-O-(C_1-10烷基)，其中烷基的定义如上所述。优选C_1-6烷氧基，更优选C_1-3烷氧基。非限制性实施例包含甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、异丁氧基、戊氧基等。

如本文所用，“C_3-8环烷氧基”指-O-(C_3-8环烷基)，其中环烷基的定义如上所述。优选C_3-6环烷氧基。非限制性实施例包含环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基等。

如本文所用，“C_6-10芳基”和“C_6-10芳环”可互换使用，均指具有共轭的π电子体系的全碳单环或稠合多环(也就是共享毗邻碳原子对的环)基团，指含有6至10个碳原子的芳基；优选苯基和萘基，更优选苯基。

如本文所用，“一个键”指由其连接的两个基团通过一个共价键连接。

如本文所用，“卤素”指氟、氯、溴或碘。

如本文所用，“卤代”指基团中一个或多个(如1、2、3、4或5个)氢被卤素所取代。

例如，“卤代C_1-10烷基”指烷基被一个或多个(如1、2、3、4或5个)卤素取代，其中烷基的定义如上所述。选为卤代C_1-6烷基，更优选为卤代C_1-3烷基。卤代C_1-10烷基的例子包括(但不限于)一氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、一氯乙基、1,2-二氯乙基、三氯乙基、一溴乙基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、一氟乙基、二氟乙基、三氟乙基等。

又例如，“卤代C_1-10烷氧基”指烷氧基被一个或多个(如1、2、3、4或5个)卤素取代，其中烷氧基的定义如上所述。优选为卤代C_1-6烷氧基，更优选为卤代C_1-3烷氧基。包括(但不限于)三氟甲氧基、三氟乙氧基、一氟甲氧基、一氟乙氧基、二氟甲氧基、二氟乙氧基等。

又例如，“卤代C_3-8环烷基”指环烷基被一个或多个(如1、2、3、4或5个)卤素取代，其中环烷基的定义如上所述。优选为卤代C_3-6环烷基。包括(但不限于)三氟环丙基、一氟环丙基、一氟环己基、二氟环丙基、二氟环己基等。

如本文所用，“氘代C_1-8烷基”指烷基被一个或多个(如1、2、3、4或5个)氘原子取代，其中烷基的定义如上所述。优选为氘代C_1-6烷基，更优选为氘代C_1-3烷基。氘代C_1-8烷基的例子包括(但不限于)单氘代甲基、单氘代乙基、二氘代甲基、二氘代乙基、三氘代甲基、三氘代乙基等。

如本文所用，“氨基”指NH₂，“氰基”指CN，“硝基”指NO₂，“苄基”指-CH₂-苯基，“氧代基”指＝O，“羧基”指-C(O)OH，“乙酰基”指-C(O)CH₃，“羟甲基”指-CH₂OH，“羟乙基”指-CH₂CH₂OH或-CHOHCH₃，“羟基”指-OH，“硫醇”指SH，“亚环丙基”结构为：

如本文所用，“杂芳基环”与“杂芳基”可互换使用，是指具有5到10个环原子，优选5或6元单环杂芳基或8至10元双环杂芳基；环阵列中共享6、10或14个π电子；且除碳原子外还具有1到5个杂原子的基团。“杂原子”是指氮、氧或硫。

如本文所用，“3至7元(4至7元)饱和或不饱和单环”是指含3至7个环原子的饱和或部分不饱和的全碳单环。优选3至6元，较优选4至6元，更优选5至6元。3至7元饱和或部分不饱和单环的实例包括(但不限于)：环丙基环、环丁基环、环戊基环、环戊烯基环、环己基环、环己烯基环、环己二烯基环、环庚基环、环庚三烯基环、环辛基环等。

如本文所用，“3至6元饱和单环”是指含3至6个环原子的饱和全碳单环。3至6元饱和单环的实例包括(但不限于)：环丙基环、环丁基环、环戊基环、环己基环等。

如本文所用，“3至7元(4至6元)饱和或不饱和单杂环”是指3至7元单环中的1、2或3个碳原子被选自氮、氧或S(O)_t(其中t是整数0至2)的杂原子所取代，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的环部分，其余环原子为碳；优选3至6元，较优选4至6元，更优选5至6元。3至7元饱和或不饱和单杂环的实例包括(但不限于)环氧丙烷、氮杂环丁烷、氧杂环丁烷、四氢呋喃、四氢噻吩、四氢吡咯、哌啶、吡咯啉、噁唑烷、哌嗪、二氧戊环、二氧六环、吗啉、硫代吗啉、硫代吗啉-1,1-二氧化物、四氢吡喃、1,2-二氢氮杂环丁二烯、1,2-二氢氧杂环丁二烯、2,5-二氢-1H-吡咯、2,5-二氢呋喃、2,3-二氢呋喃、2,3-二氢-1H-吡咯、3,4-二氢-2H-吡喃、1,2,3,4-四氢吡啶、3,6-二氢-2H-吡喃、1,2,3,6-四氢吡啶等。

如本文所用，“3至6元饱和单杂环”是指3至6元单环中的1、2或3个碳原子被选自氮、氧或S(O)_t(其中t是整数0至2)的杂原子所取代，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的环部分，其余环原子为碳；优选4至6元，更优选5至6元。3至6元饱和单杂环的实例包括(但不限于)环氧丙烷、氮杂环丁烷、氧杂环丁烷、四氢呋喃、四氢噻吩、四氢吡咯、哌啶、噁唑烷、哌嗪、二氧戊环、二氧六环、吗啉、硫代吗啉、四氢吡喃等。

如本文所用，“5至6元单环杂芳基环”和“5至6元单环杂芳基”可互换使用，均是指含5至6个环原子的单杂芳基环，例如包括(但不限于)：噻吩环、N-烷环吡咯环、呋喃环、噻唑环、咪唑环、噁唑环、吡咯环、吡唑环、三唑环、1,2,3-三唑环、1,2,4-三唑环、1,2,5-三唑环、1,3,4-三唑环、四唑环、异噁唑环、噁二唑环、1,2,3-噁二唑环、1,2,4-噁二唑环、1,2,5-噁二唑环、1,3,4-恶二唑环、噻二唑环、吡啶环、哒嗪环、嘧啶环、吡嗪环等。

如本文所用，“8至10元双环杂芳基环”和“8至10元双环杂芳基”可互换使用，均是指含8至10个环原子的双杂芳基环，例如包括(但不限于)：苯并呋喃、苯并噻吩、吲哚、异吲哚、喹啉、异喹啉、吲唑、苯并噻唑、苯并咪唑、喹唑啉、喹喔啉、噌啉、酞嗪、吡啶并[3,2-d]嘧啶、吡啶并[2,3-d]嘧啶、吡啶并[3,4-d]嘧啶、吡啶并[4,3-d]嘧啶、1,8-萘啶、1,7-萘啶、1,6-萘啶、1,5-萘啶。

除非另有定义，“取代的”指基团中的一个或多个氢原子，优选为1～5个氢原子彼此独立地被相应数目的取代基取代，更优选为1～3个氢原子彼此独立地被相应数目的取代基取代。不言而喻，取代基仅处在它们的可能的化学位置，本领域技术人员能够在不付出过多努力的情况下确定(通过实验或理论)可能或不可能的取代。例如，具有游离氢的氨基或羟基与具有不饱和(如烯属)键的碳原子结合时可能是不稳定的。

除非另有定义，本发明所述“各自独立地选自……的取代基”是指当基团上的一个以上的氢被取代基取代时，所述的取代基种类可以相同或不同，所选自的取代基为各自独立的种类。

除非另有定义，本发明所述“……相同或不同，且各自独立地为……”是指当通式中存在一个以上的相同取代基团时，该基团可以相同或不同，为各自独立的种类。例如L为(CR₀₁R₀₂)_s，当s为2时，即L为(CR₀₁R₀₂)-(CR₀₁R₀₂)，其中的两个R₀₁或R₀₂可以相同或不同，为各自独立的种类，例如L可以为C(CH₃)(CN)-C(CH₂CH₃)(OH)，C(CH₃)(CN)-C(CH₃)(OH)或C(CN)(CH₂CH₃)-C(OH)(CH₂CH₃)。

如本文所用，本文任一基团可以是取代的或未取代的。上述基团被取代时，取代基优选为1至5个以下基团，独立地选自CN、卤素、C_1-10烷基(优选为C_1-6烷基，更优选为C_1-3烷基)、C_1-10烷氧基(优选为C_1-6烷氧基，更优选为C_1-3烷氧基)、卤代C_1-8烷基(优选为卤代C_1-6烷基，更优选为卤代C_1-3烷基)、C_3-8环烷基(优选为C_3-6环烷基)、卤代C_1-8烷氧基(优选为卤代C_1-6烷氧基，更优选为卤代C_1-3烷氧基)、C_1-8烷基取代的胺基、胺基、卤代C_1-8烷基取代的胺基、乙酰基、羟基、羟甲基、羟乙基、羧基、硝基、C_6-10芳基(优选苯基)、C_3-8环烷氧基(优选为C_3-6环烷氧基)、C_2-10烯基(优选为C_2-6烯基，更优选为C_2-4烯基)、C_2-10炔基(优选为C_2-6炔基，更优选为C_2-4炔基)、-CONR_a0R_b0、-C(O)OC_1-10烷基(优选为-C(O)OC_1-6烷基，更优选为-C(O)OC_1-3烷基)、-CHO、-OC(O)C_1-10烷基(优选为-OC(O)C_1-6烷基，更优选为-OC(O)C_1-3烷基)、-SO₂C_1-10烷基(优选为-SO₂C_1-6烷基，更优选为-SO₂C_1-3烷基)、-SO₂C_6-10芳基(优选为-SO₂C₆芳基，如-SO₂-苯基)、-COC_6-10芳基(优选为-COC₆芳基，如-CO-苯基)、4至6元饱和或不饱和单杂环、4至6元饱和或不饱和单环、5至6元单环杂芳基环、8至10元双环杂芳基环、螺环、螺杂环、桥环或桥杂环，其中R_a0、R_b0各自独立地为氢或C_1-3烷基。。

本文以上所述的各类取代基团其自身也是可以被本文所描述的基团取代。

本文所述的4至6元(5至6元)饱和单杂环被取代时，取代基的位置可处在它们可能的化学位置，示例性的单杂环的代表性的取代情况如下所示：

其中“Sub”表示本文所述的各类取代基；

表示与其他原子的连接。

除非另有定义，当本发明所述的4至6元饱和单杂环为取代基时，其自身也可以为取代或被1、2或3个选自下组的取代基所取代：卤素、羟基、C_1-3烷基、O＝、NR_a0R_b0、羟甲基、羟乙基、羧基、-C(O)OC_1-3烷基、乙酰基、卤代C_1-3烷基、C_1-3烷氧基、C_3-6环烷基、氮杂环丁烷、氧杂环丁烷、四氢呋喃、四氢噻吩、四氢吡咯、哌啶、噁唑烷、哌嗪、二氧戊环、二氧六环、吗啉、硫代吗啉、硫代吗啉-1,1-二氧化物、四氢吡喃、噻吩环、N-烷基吡咯环、呋喃环、噻唑环、咪唑环、噁唑环、吡咯环、吡唑环、三唑环、四唑环、异噁唑环、噁二唑环、噻二唑环、吡啶环、哒嗪环、嘧啶环、吡嗪环；其中R_a0、R_b0各自独立地为氢或C_1-3烷基。

所述“药学上可接受的盐”包括药学可接受的酸加成盐和药学可接受的碱加成盐。

“药学上可接受的酸加成盐”是指能够保留游离碱的生物有效性而无其他副作用的，与无机酸或有机酸所形成的盐。

“药学可接受的碱加成盐”，包括但不限于无机碱的盐如钠盐，钾盐，钙盐和镁盐等。包括但不限于有机碱的盐，比如铵盐，三乙胺盐，赖氨酸盐，精氨酸盐等。

本发明中提及的“溶剂化物”是指本发明的化合物与溶剂形成的配合物。它们或者在溶剂中反应或者从溶剂中沉淀析出或者结晶出来。例如，一个与水形成的配合物称为“水合物”。式(I)化合物的溶剂化物属于本发明范围之内。

本发明式(I)或式(Ⅱ)所示的化合物可以含有两个或两个以上的手性中心，并以不同的光学活性形式存在。本发明式(I)或式(Ⅱ)所示的化合物的立体异构体可以是对映异构体，也可以是非对映异构体。式(I)或式(Ⅱ)所示的化合物可以是以拆分过的光学纯的特定立体异构体形式存在，例如以对映异构体或非对映异构体形式存在，也可以以两种立体异构体的混合物形式存在，例如以对映异构体的混合物，如外消旋体混合物，或非对映异构体的混合物，或对映异构体和非对映异构体的混合物形式存在。其中对映异构体可以通过本专业已知的方法，例如结晶以及手性色谱等方法拆分得到。非对映异构体可由本专业已知方法，比如结晶以及制备色谱等方法拆分得到。本发明式(I)或式(Ⅱ)所示的化合物的对映异构体或非对映异构体，以及这些立体异构体的混合物均在本发明保护范围之内。

本发明包括上述化合物的前药。前药包括已知的氨基保护基和羧基保护基，在生理条件下被水解或经由酶反应释放得到母体化合物。具体的前药制备方法可参照(Saulnier，M.G.；Frennesson，D.B.；Deshpande，M.S.；Hansel，S.B and Vysa，D.M.Bioorg.Med.Chem Lett.1994，4，1985-1990；和Greenwald，R.B.；Choe，Y.H.；Conover，C.D.；Shum，K.；Wu，D.；Royzen，M.J.Med.Chem.2000，43，475.)。

通常，本发明化合物或其药学可接受的盐、或其溶剂化物、或其立体异构体、或前药可以与一种或多种药用载体形成适合的剂型施用。这些剂型适用于口服、直肠给药、局部给药、口内给药以及其他非胃肠道施用(例如，皮下、肌肉、静脉等)。例如，适合口服给药的剂型包括胶囊、片剂、颗粒剂以及糖浆等。这些制剂中包含的本发明的化合物可以是固体粉末或颗粒；水性或非水性液体中的溶液或是混悬液；油包水或水包油的乳剂等。上述剂型可由活性化合物与一种或多种载体或辅料经由通用的药剂学方法制成。上述的载体需要与活性化合物或其他辅料兼容。对于固体制剂，常用的无毒载体包括但不限于甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、纤维素、葡萄糖、蔗糖等。用于液体制剂的载体包括水、生理盐水、葡萄糖水溶液、乙二醇和聚乙二醇等。活性化合物可与上述载体形成溶液或是混悬液。

本发明的组合物以符合医学实践规范的方式配制，定量和给药。给予化合物的“治疗有效量”由要治疗的具体病症、治疗的个体、病症的起因、药物的靶点以及给药方式等因素决定。

如本文所用，“治疗有效量”是指将引起个体的生物学或医学响应，例如降低或抑制酶或蛋白质活性或改善症状、缓解病症、减缓或延迟疾病进程或预防疾病等的本发明化合物的量。

本发明的药物组合物中含有的本发明化合物或其药学上可接受的盐、或其溶剂化物、或其立体异构体的治疗有效量优选为0.1mg-5g/kg(体重)。

如本文所用，“药学可接受的载体”是指无毒、惰性、固态、半固态的物质或液体灌装机、稀释剂、封装材料或辅助制剂或任何类型辅料，其与患者相兼容，最好为哺乳动物，更优选为人，其适合将活性试剂输送到目标靶点而不终止试剂的活性。

如本文所用，“患者”是指一种动物，最好为哺乳动物，更好的为人。术语“哺乳动物”是指温血脊椎类哺乳动物，包括如猫、狗、兔、熊、狐狸、狼、猴子、鹿、鼠、猪和人类。

如本文所用，“治疗”是指减轻、延缓进展、衰减、预防，或维持现有疾病或病症(例如癌症)。治疗还包括将疾病或病症的一个或多个症状治愈、预防其发展或减轻到某种程度。

制备方法

下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件如Sambrook等人，分子克隆：实验室手册(New York:Cold Spring Harbor Laboratory Press，1989)中所述的条件，或按照制造厂商所建议的条件。

除非另行定义，本文所用的术语与本领域熟练人员所熟悉的意义相同。此外，任何与所记载内容相似或同等的方法及材料皆可应用于本发明中。

与现有技术相比，本发明的主要优点在于：

提供了一系列结构新颖的二氢吡咯并五元杂芳基取代的氧杂螺环衍生物，其对cAMP具有较高的抑制活性(EC₅₀为1nM至100nM，更佳地为1nM至30nM，最佳的为1nM至10nM)，以及较高的Emax值(Emax大于50％，更佳地Emax大于100％)，具有优异的镇痛效果，此外本发明的化合物对β-arrestin具有较低的Emax值(Emax小于50％，更佳地Emax小于30％，最佳的Emax小于10％)，偏向性好。因此可开发成为用于治疗和预防疼痛和疼痛相关疾病的药物。

下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数按重量计算。除非另行定义，本文所用的术语与本领域熟练人员所熟悉的意义相同。此外，任何与所记载内容相似或同等的方法及材料皆可应用于本发明中。

如本文所用，DMB为2,4-二甲氧基苄基，THF为四氢呋喃，EA为乙酸乙酯，PE为石油醚，Ac₂O为乙酸酐，NBS为N-溴代琥珀酰亚胺，DCM为二氯甲烷，AIBN为偶氮二异丁腈，Pd(dppf)Cl₂为1,1'-双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯，TFA为三氟乙酸，TBSCl为叔丁基二甲基氯硅烷，NCS为N-氯代丁二酰亚胺，DHP为二氢四氢吡喃，LiAlH₄为氢化铝锂，PMB为对甲氧基苄基，LiHMDS为二(三甲基硅基)氨基锂，Pd₂(dba)₃为三(二亚苄基丙酮)二钯，RuPhos为2-二环己基磷-2',6'-二异丙氧基-1,1'-联苯,DMAP为4-二甲氨基吡啶，THP为四氢四氢吡喃，n-BuLi为正丁基锂，TMsOTf为三氟甲磺酸三甲基硅酯，TEBAC为三乙基苄基氯化铵，HATU为2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯，DMF为二甲基甲酰胺，DMSO为二甲基亚砜，DIEA为N,N-二异丙基乙胺，BINAP为(2R,3S)-2,2'-双二苯膦基-1,1'-联萘，PPA为聚邻苯二甲酰胺，NMP为N-甲基吡咯烷酮。

如本文所用，室温是指约为20-25℃。

(R)-2-(9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-基)乙-1-胺

将(R)-2-(9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-基)乙腈(10g,39mmol，购于上海予成医药科技有限公司，CAS编号1401031-38-6)和雷尼镍(1g)加入200mL乙醇和30mL氨水中，在氢气保护下室温搅拌12小时。过滤，滤液减压浓缩得到(R)-2-(9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-基)乙-1-胺(10g,无色油状液体)。产率：99％。MS m/z(ESI):261.2[M+1]。

实施例1：3-甲基-1-((2-((R)-9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-基)乙基)氨基)-2,3-二氢-1H-吡呤-5-腈(H-1)的制备

步骤1：室温下，把化合物1-1(1.46g,10.0mmol)和2,5-二甲氧基四氢呋喃(2.61g,15.0mmol)溶解于5毫升乙酸中。反应液加热回流反应6小时，冷却到室温后，用2M盐酸淬灭反应，乙酸乙酯萃取(50ml*3)。合并有机相后用1M氢氧化钠溶液洗涤，分离出水相用乙酸乙酯洗涤(30ml*2)，用2M的盐酸酸化至pH～2，再用乙酸乙酯萃取(50ml*2)。合并有机相，用饱和食盐水洗涤(50ml)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系(石油醚：乙酸乙酯：100/0～50/50)纯化所得残余物，得到化合物1-2(0.9g,棕色液体)，产率32.8％。MS m/z(ESI):154.4[M+1]。

步骤2：将化合物1-2(0.9g,棕色液体)，15毫升PPA，加热140度2小时。残余物用50毫升乙酸乙酯稀释，用2M氢氧化钠溶液洗涤，分离出水相，用30毫升乙酸乙酯洗涤，水相用浓盐酸调节pH至2～3，用乙酸乙酯萃取(50ml*2)。合并有机相，饱和食盐水洗涤(30ml)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系(石油醚：乙酸乙酯：100/0～70/30)纯化所得残余物，得到化合物1-3(230mg,白色固体)，产率17.4％。MS m/z(ESI):136.2[M+1]。

步骤3：将化合物NBS(180mg,0.511mmol)溶解于30毫升四氢呋喃中，在0度下加入化合物1-3(190mg g,0.511mmol)，零度下反应2小时。减压蒸馏除去溶剂，残余物用50毫升乙酸乙酯稀释，用乙酸乙酯萃取(150ml*2)。合并有机相，饱和食盐水洗涤(30ml)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系(石油醚：乙酸乙酯：100/0～70/30)纯化所得残余物，得到化合物1-4(91mg,白色固体)，产率51％。MS m/z(ESI):215.6[M-1]。

步骤4：将化合物1-4(91mg)溶解于5毫升NMP，加入氰化亚铜(120mg)，室温下用氢气置换三次后，在180度下反应2小时，过滤除去催化剂，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系(石油醚：乙酸乙酯：100/0～70/30)纯化所得残余物，得到化合物1-5(40mg,白色固体)，产率45％。MS m/z(ESI):161.3[M+1]。

步骤5：化合物1-5(38mg,020mmol)和(R)-2-(9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-基)乙-1-胺(44mg,0.17mmol)溶解于5毫升二氯乙烷中，加热到80摄氏度反应16小时后加入硼氢化钠(13mg,0.34mmol)，继续在80摄氏度下反应48小时。冷却到室温后，过滤，滤饼用甲醇洗涤，滤液减压浓缩，用制备液相色谱纯化所得残余物，得到化合物H-1(3.0mg,黄色固体)，产率5.2％。MS m/z(ESI):405.6[M+1]。¹H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.48(s,1H),8.31(s,1H),7.76–7.58(m,1H),7.41(dd,J＝16.3,9.5Hz,1H),7.36–6.67(m,2H),3.53(d,J＝20.3Hz,4H),2.66(d,J＝6.4Hz,2H),2.46–2.14(m,5H),2.09–0.84(m,14H),0.58(dd,J＝8.8,4.4Hz,1H).

实施例2：N-(2-((R)-9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-基)乙基)-5-(三氟甲基)-2,3-二氢-1H-吡呤-1-胺(H-2)的制备

步骤1：室温下，把氯化钾(2.61g,15.0mmol)和氯化钠(2.59g,15.0mmol，加入到三氯化铝(5.61g,30.0mmol)加热130反应2小时，加入化合物2-1(1g,8.0mmol)130度反应10分钟，加入200ml水90度反应过夜，乙酸乙酯萃取(150ml*3)。分离出水相用乙酸乙酯洗涤(130ml*2)，用饱和食盐水洗涤(50ml)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系(石油醚：乙酸乙酯：100/0～50/50)纯化所得残余物，得到化合物2-2(0.5g,棕色液体)，产率51.0％。MS m/z(ESI):122.1[M+1]。

步骤2：将NBS(1.80g,5.11mmol)溶解于30毫升四氢呋喃中，在0度下加入化合物2-2(1.80g,5.11mmol)，零度下反应2小时。减压蒸馏除去溶剂，残余物用50毫升乙酸乙酯稀释，用乙酸乙酯萃取(150ml*2)。合并有机相，饱和食盐水洗涤(30ml)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系(石油醚：乙酸乙酯：100/0～70/30)纯化所得残余物，得到化合物2-3(1.3mg,白色固体)，产率75％。MS m/z(ESI):201.2[M+1]。

步骤3：将化合物2-3(500mg)溶解于5毫升NMP，加入氟磺酰基二氟乙酸甲酯(5ml)，室温下用氮气置换三次后，在180度下反应2小时，过滤除去催化剂，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系(石油醚：乙酸乙酯：100/0～70/30)纯化所得残余物，得到化合物2-4(200mg,白色固体)，产率45％。MS m/z(ESI):190.2[M-1]。

步骤4：化合物2-4(38mg,020mmol)和(R)-2-(9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-基)乙-1-胺(44mg,0.17mmol)溶解于5毫升二氯乙烷中，加热到80摄氏度反应16小时后加入硼氢化钠(13mg,0.34mmol)，继续在80摄氏度下反应48小时。冷却到室温后，过滤，滤饼用甲醇洗涤，滤液减压浓缩，用制备液相色谱纯化所得残余物，得到化合物H-2(5mg,黄色固体)，产率5.2％。MS m/z(ESI):434.2[M+1]。¹H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.61-8.42(m,1H),8.17(s,1H),7.64(tdd,J＝7.8,3.7,1.9Hz,1H),7.28(dd,J＝8.0,3.3Hz,1H),7.14(ddd,J＝7.6,4.9,2.7Hz,1H),6.47(s,1H),5.78(dd,J＝7.1,3.8Hz,1H),4.24-4.16(m,1H),4.11-4.02(m,1H),3.96-3.86(m,1H),3.77-3.69(m,2H),2.87-2.61(m,2H),2.50-1.96(m,5H),1.91-1.57(m,5H),1.52-1.35(m,4H),1.11-1.06(m,1H),0.79-0.51(m,1H).

实施例3：1-((2-((R)-9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-基)乙基)氨基)-2,3-二氢-1H-吡呤-5-腈(H-3)的制备

步骤1：将化合物2-3(500mg)溶解于5毫升NMP，加入氰化亚铜(500mg)，室温下用氢气置换三次后，在180度下反应2小时，过滤除去催化剂，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系(石油醚：乙酸乙酯：100/0～70/30)纯化所得残余物，得到化合物3-1(200mg,白色固体)，产率45％。MS m/z(ESI):147[M+1]。

步骤2：化合物3-1(38mg,020mmol)和(R)-2-(9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-基)乙-1-胺(44mg,0.17mmol)溶解于5毫升二氯乙烷中，加热到80摄氏度反应16小时后加入硼氢化钠(13mg,0.34mmol)，继续在80摄氏度下反应48小时。冷却到室温后，过滤，滤饼用甲醇洗涤，滤液减压浓缩，用制备液相色谱纯化所得残余物，得到化合物H-3(5mg,黄色固体)，产率5.2％。MS m/z(ESI):391[M+1]。¹H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.78–8.41(m,1H),8.15(s,1H),7.65(tdd,J＝7.7,3.6,1.9Hz,1H),7.32–7.26(m,1H),7.15(dddd,J＝7.4,4.9,2.3,1.0Hz,1H),6.73(t,J＝3.5Hz,1H),5.83(dd,J＝9.9,3.9Hz,1H),4.20(dt,J＝8.0,4.1Hz,1H),4.13(dq,J＝12.8,6.6Hz,1H),4.05–3.87(m,1H),3.81–3.66(m,1H),2.88–2.57(m,1H),2.47–2.15(m,2H),2.10–1.95(m,1H),1.91–1.56(m,3H),1.54–1.32(m,2H),1.09(d,J＝13.4Hz,1H),0.79–0.54(m,1H).

实施例4：5-氯-N-(2-((R)-9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-基)乙基)-2,3-二氢-1H-吡呤-1-胺(H-4)的制备

步骤1：将化合物NCS(1.80g,5.11mmol)溶解于30毫升四氢呋喃中，在0度下加入化合物2-2(1.80g,5.11mmol)，零度下反应2小时。减压蒸馏除去溶剂，残余物用50毫升乙酸乙酯稀释，用乙酸乙酯萃取(150ml*2)。合并有机相，饱和食盐水洗涤(30ml)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系(石油醚：乙酸乙酯：100/0～70/30)纯化所得残余物，得到化合物4-1(500mg,白色固体)，产率75％。MS m/z(ESI):156.8[M+1]。

步骤2：化合物4-1(38mg,020mmol)和(R)-2-(9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-基)乙-1-胺(44mg,0.17mmol)溶解于5毫升二氯乙烷中，加热到80摄氏度反应16小时后加入硼氢化钠(13mg,0.34mmol)，继续在80摄氏度下反应48小时。冷却到室温后，过滤，滤饼用甲醇洗涤，滤液减压浓缩，用制备液相色谱纯化所得残余物，得到化合物H-4(20mg,黄色固体)，产率35％。MS m/z(ESI):400.3[M+1]。¹H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.54(td,J＝5.5,2.8Hz,1H),8.23(s,1H),7.64(tdd,J＝7.4,5.0,1.9Hz,1H),7.28(dd,J＝8.1,4.9Hz,1H),7.13(dt,J＝7.7,4.0Hz,1H),5.93(t,J＝4.1Hz,1H),5.70(dd,J＝12.8,3.6Hz,1H),4.15–4.06(m,1H),3.96-3.87(m,1H),3.83–3.66(m,3H),2.65(dtt,J＝23.1,11.0,5.0Hz,2H),2.47–2.12(m,4H),2.12–1.86(m,2H),1.85–1.56(m,4H),1.53–1.32(m,4H),1.09(d,J＝13.8Hz,1H),0.66(dtd,J＝12.4,8.8,3.4Hz,1H).

实施例5：(3S)-3-异丁基-N-(2-(9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-基)乙基)-2,3-二氢-1H-吡呤-1-胺(H-5)的制备

步骤1：室温下，把4-甲基戊-2-酮5-1(1.46g,10.0mmol)和(2R，4S)-4-羟基吡咯烷-2-羧酸(2.61g,15.0mmol)溶解于5毫升丙酸。反应液120度回流反应16小时，冷却到室温后，用2M盐酸淬灭反应，乙酸乙酯萃取(50ml*3)。合并有机相后用1M氢氧化钠溶液洗涤，分离出水相用乙酸乙酯洗涤(30ml*2)，用2M的盐酸酸化至pH～2，再用乙酸乙酯萃取(50ml*2)。合并有机相，用饱和食盐水洗涤(50ml)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系(石油醚：乙酸乙酯：100/0～50/50)纯化所得残余物，得到化合物5-2(0.20g,棕色液体)，产率5.1％。MS m/z(ESI):178.3[M+1]。

步骤2：化合物5-2(40mg,020mmol)和(R)-2-(9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-基)乙-1-胺(44mg,0.17mmol)溶解于5毫升二氯乙烷中，加热到80摄氏度反应16小时后加入硼氢化钠(13mg,0.34mmol)，继续在80摄氏度下反应48小时。冷却到室温后，过滤，滤饼用甲醇洗涤，滤液减压浓缩，用制备液相色谱纯化所得残余物，得到化合物H-5(3.0mg,黄色固体)，产率2.6％。MS m/z(ESI):422.6[M+1]。¹H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.63–8.45(m,1H),8.31(s,0H),7.64(td,J＝7.7,1.9Hz,1H),7.31(d,J＝7.9Hz,1H),7.12(dd,J＝7.5,4.8Hz,1H),6.63–6.47(m,1H),6.13(dt,J＝6.4,3.0Hz,1H),5.68(dd,J＝28.6,3.4Hz,1H),4.21–3.94(m,2H),3.74(dq,J＝4.7,2.7Hz,2H),2.91–2.71(m,1H),2.55–2.19(m,8H),2.14–1.56(m,8H),1.55–1.32(m,5H),1.14-1.03(s,1H),0.94(dd,J＝10.3,6.5Hz,4H),0.68(tt,J＝13.5,8.7Hz,1H).

实施例6：(2S，3S)-2,3-二甲基-N-(2-(9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-基)乙基)-2,3-二氢-1H-吡呤-1-胺(H-6)的制备

步骤1：室温下，把化合物6-1(1.46g,10.0mmol)和(2R，4S)-4-羟基吡咯烷-2-羧酸(2.61g,15.0mmol)溶解于5丙酸。反应液120度回流反应16小时，冷却到室温后，用2M盐酸淬灭反应，乙酸乙酯萃取(50ml*3)。合并有机相后用1M氢氧化钠溶液洗涤，分离出水相用乙酸乙酯洗涤(30ml*2)，用2M的盐酸酸化至pH～2，再用乙酸乙酯萃取(50ml*2)。合并有机相，用饱和食盐水洗涤(50ml)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系(石油醚：乙酸乙酯：100/0～50/50)纯化所得残余物，得到化合物6-2(0.16g,棕色液体)，产率5％。MS m/z(ESI):150.9[M+1]。

步骤2：化合物6-2(38mg,020mmol)和(R)-2-(9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-基)乙-1-胺(44mg,0.17mmol)溶解于5毫升二氯乙烷中，加热到80摄氏度反应16小时后加入硼氢化钠(13mg,0.34mmol)，继续在80摄氏度下反应48小时。冷却到室温后，过滤，滤饼用甲醇洗涤，滤液减压浓缩，用制备液相色谱纯化所得残余物，得到化合物H-6(2.3mg,黄色固体)，产率2.6％。MS m/z(ESI):394.5[M+1]。¹H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.64–8.45(m,1H),8.24(s,0H),7.78–7.57(m,1H),7.31(d,J＝8.0Hz,1H),7.12(dd,J＝7.5,4.9Hz,1H),6.49(t,J＝3.0Hz,1H),6.13(dt,J＝8.3,3.0Hz,1H),5.62(dd,J＝40.8,3.4Hz,1H),3.80–3.70(m,2H),3.65-3.58(m,2H),2.86-2.80(m,1H),2.46(d,J＝14.2Hz,1H),2.41–2.21(m,2H),2.11-2.05(m,2H),1.92(d,J＝13.8Hz,1H),1.82–1.57(m,4H),1.56–1.31(m,7H),1.17(d,J＝6.6Hz,3H),1.13-1.09(m,1H),0.82-0.63(m,1H).

实施例7：N-(2-(9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-基)乙基)-2,3-二氢-1H-吡呤-1-胺(H-7)的制备

化合物2-2(38mg,020mmol)和(R)-2-(9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-基)乙-1-胺(44mg,0.17mmol)溶解于5毫升二氯乙烷中，加热到80摄氏度反应16小时后加入硼氢化钠(13mg,0.34mmol)，继续在80摄氏度下反应48小时。冷却到室温后，过滤，滤饼用甲醇洗涤，滤液减压浓缩，用制备液相色谱纯化所得残余物，得到化合物H-7(5mg,黄色固体)，产率5.2％。MS m/z(ESI):366.52[M+1]。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.52(td,J＝4.9,1.9Hz,1H),8.27(s,1H),7.72(tt,J＝7.7,2.1Hz,1H),7.53–7.37(m,1H),7.20(ddt,J＝7.4,4.8,1.2Hz,1H),6.67–6.50(m,1H),5.96(dt,J＝7.0,3.0Hz,1H),5.54(ddd,J＝24.0,3.4,1.2Hz,1H),4.04-4.00(m,1H),3.94-3.87(m,1H),3.79-3.73(m,1H),3.63-3.52(m,2H),2.68–2.48(m,2H),2.45–2.27(m,2H),2.16-1.98(m,2H),1.99-1.85(m,1H),1.84–1.69(m,2H),1.69–1.20(m,7H),1.05–0.86(m,1H),0.64-0.55(m,1H).

生物测试

以下测试例所使用的细胞株为

CHO-K1 OPRM1β-Arrestin CellLine，来源：DiscoverX，编号：93-0213C2,批号：13K0402。

所使用的试剂、其供应商、货号和存储温度如下：

Assay Complete^TM Cell Culture Kit 107，DiscoverX，92-3107G，-20℃；

AssayComplete^TM Thawing Reagent，DiscoverX，92-4002TR，-20℃；

AssayComplete^TM Cell Detachment Reagent，DiscoverX，92-0009，-20℃；

Assay Complete^TM Cell Plating Reagent，DiscoverX，93-0563R2，-20℃；

PathhunterDetection Kit，DiscoverX，93-0001，-20℃；

PBS(1×)0.0067M(PO4)，Hyclone，SH30256.01，4℃；

DMSO，Sigma，D5879-100ML，常温；

NKH477，Sigma，1603，-20℃；

IBMX，Tocris，I5879，-20℃。

所使用的仪器、其型号和供应商如下：

Countsatr BioMed，IM1200，ALIT；

Microscope，IX51，OLYMPUS；

Centrifuge，5804，Eppendorf；

Thermostatic Water Bath，DK-S420，ShanghaiShenxian thermostaticequipment factory；

Cell Incubator，3111，Thermo；

Biological Safety Cabinet，BSC-1300IIA2，AIRTECH；

OptiPlate-384White Opaque，6007290，Perkin Elmer；

Multimode plate Reader，Victor X5，PerkinElmer；

Culture Plate-384 White Opaque,TC-treated，6007680，PerkinElmer。

测试例一HTRF-cAMP细胞实验

实验方法和步骤

一、细胞复苏

1、将复苏液从4℃冰箱中取出放37℃水浴锅中预热15分钟。

2、从液氮罐中取出P6代细胞，将冰冻的细胞冻存管迅速放在37℃水浴锅中轻轻晃动30秒到1分钟，直到看见小冰晶或细胞即将完全融化。

3、用70％的酒精进行彻底的消毒擦干。

4、离心去除冻存液，用预先预热的新鲜复苏液重悬细胞。

a、吸取3ml预先预热的细胞复苏液到15ml离心管。

b、1300rpm离心3分钟。

c、去除上清冻存液，用4ml预热的复苏液重悬细胞。

5、将细胞混悬液转移到T25细胞培养瓶中培养24小时，37℃，5％CO2。

6、培养24小时后，将细胞培养瓶中的复苏液换成预热好的细胞培养基。

二、细胞传代

1、当细胞在T25培养瓶中的生长密度>70％时,用细胞消化液对细胞进行消化传代培养。

a、吸出培养瓶中的培养基，加入4ml预先预热的PBS，轻轻晃动润洗细胞，吸弃PBS。

b、吸取1ml细胞消化液加入到T25培养瓶中。

c、反复摇晃培养瓶使消化液彻底覆盖培养瓶，放在37℃,5％CO2培养箱中5分钟。

d、取出细胞培养瓶，在显微镜下观察细胞，看细胞是否被分离。

e、加入3ml预热好的细胞培养基，终止消化。

f、用细胞培养基反复轻轻冲洗培养瓶，收集细胞悬液到15ml离心管。

g、1300rpm离心3分钟，去除上清。

h、用3ml细胞培养基重悬。

2、按1：3的比例进行细胞传代(每瓶加入1ml的细胞重悬液+3ml的细胞培养基，传至T25瓶)。

三、细胞种板

1、重复步骤2.2.1(a-h)，直到细胞传到P8代。细胞计数，然后用2×/1mM IBMXstimulation buffer液重悬细胞，使细胞密度为1.2*10^6/ml.

2、使用多通道移液器，将1.2*10^6/ml的细胞溶液，以每孔10μl的体积(即每孔12000个细胞)种在384孔板内。

四、c-AMP试验

1、配置相关试剂，按药物稀释配置表，配置化合物。

a、1×Stimulation buffer液：取1ml的5×Stimulation buffer存储液加到4ml的蒸馏水中，混匀。

b、2×/1mM IBMX stimulation buffer液5ml：取10ul 500mM IBMX存储液加到4990ul细胞培养基中，轻轻吹打混匀。

c、阳性药吗啡的梯度稀释配置表：

d、化合物稀释之前，先将化合物用DMSO溶解，使其存储浓度为10mM.

阳性药TRV130和各化合物稀释配置表：

e、50uM NK477 1ml：取1ul 50mM NKH477存储液加到999ul 1×Stimulationbuffer液中，震荡混匀。

f、检测试剂

A.cAMP-Cryptate(donor,lyophilized)反应液：取1ml 5×cAMP-Cryptate存储液加到4ml 1×Lysis&Detection Buffer液中，轻轻混匀。

B.Anti-cAMP-d2(acceptor,lyophilized)反应液：取1ml 5×Anti-cAMP-d2存储液加到4ml 1×Lysis&Detection Buffer液中，轻轻混匀。

2、cAMP试验步骤

a、种12000个细胞在10μl含2xIBMX stimulation缓冲液种，每孔。

b、在每孔细胞中加入8μl的化合物样品稀释液。

c、每孔中加入配置好的2μl 10xNKH477液。

d、37℃孵育45mins。

e、加入10μl cAMP-d2和10μl抗cAMP Cryptate反应液。

f、室温避光孵育60mins。

g、HTRF读板。

3、RFU检测读板

孵育60分钟后，所有的样品将通过均相时间分辨荧光的方法检测读板。

数据分析

将数据从多功能读板仪连接的电脑中对应软件导出，包括665nm和620nm两个信号值。比率的计算公式为：比率＝665nm信号值/620nm信号值×10000。用GraphPad Prism软件对数据进行分析。最佳拟合曲线选用log(agonist)vs.response.利用计算机辅助剂量-反应曲线的非线性回归分析方式确定化合物的EC50值；PEC50＝-logEC50(EC50值的单位是摩尔)；％吗啡的最大效应值＝(化合物样品比率-空白孔比率)/TOP×100(注：TOP值是吗啡样品比率-空白孔比率后通过软件Graphpad Prism分析拟合的曲线Top值)。结果如表1所示：

表1化合物对cAMP的活性

测试例二β-Arrestin细胞实验

实验方法和步骤

一、细胞复苏

1、将复苏液从4℃冰箱中取出放37℃水浴锅中预热15分钟。

2、从液氮罐中取出P6代细胞，将冰冻的细胞培养管迅速放在37℃水浴锅中轻轻晃动30秒到1分钟，直到看见小冰晶或细胞即将完全融化。

3、用70％的酒精进行彻底的消毒擦干。

4、离心去除冻存液，用预先预热的新鲜复苏液重悬细胞。

a、吸取3ml预先预热的细胞复苏液到15ml离心管。

b、1300rpm离心3分钟。

c、去除上清，用4ml预热的复苏液重悬细胞。

5、将细胞混悬液转移到T25细胞培养瓶中培养24小时，37℃，5％CO2。

6、培养24小时后，将细胞培养瓶中的复苏液换成预热好的细胞培养基。

二、细胞传代

1、当细胞在T25培养瓶中的生长密度>70％时,用细胞消化液对细胞进行消化传代培养。

a.吸出培养瓶中的培养基，加入4ml预先预热的PBS，轻轻晃动润洗细胞，吸弃PBS。

b.吸取1ml细胞消化液加入到T25培养瓶中。

c.反复摇晃培养瓶使消化液彻底覆盖培养瓶，放在37℃,5％CO2培养箱中5分钟。

d.取出细胞培养瓶，在显微镜下观察细胞，看细胞是否被分离。

e.加入3ml预热好的细胞培养基，终止消化。

f.用细胞培养基反复轻轻冲洗培养瓶，最后将细胞悬液转移到15ml离心管。

g.1300rpm离心3分钟，去除上清。

h.用3ml细胞培养基重悬。

2、按1：3的比例进行细胞传代(每瓶加入1ml的细胞重悬液+3ml的细胞培养基，传至T25瓶)。

3、重复步骤2.2.1(a-h)，直到细胞传到P8代。

三、细胞种板

1、用移液器取20μl的细胞悬液用细胞计数仪测量细胞数。

2、1300rpm离心3分钟，沉淀细胞。

3、去除上清，加入相应细胞铺板液使细胞浓度为2×10^5/ml。

4、使用多通道移液器，根据实验设计，将2×10^5/ml的细胞溶液，以每孔20μl的体积(即每孔4000个细胞)种在384孔板内。

5、将种好细胞的384孔板放到37℃,5％CO2培养箱中培养24h。

四、β-arrestin试验

1、按照下列稀释表配置化合物。

a.阳性药吗啡的梯度稀释配置表：

b.化合物稀释之前，先将化合物用DMSO溶解，使其存储浓度为10mM.

阳性药TRV130和各化合物稀释配置表：

2、取5ul上述配置好的各化合物样品稀释液加到384孔板中。

3、加完样后，将384孔板放回37℃,5％CO2培养箱中培养90分钟。

五、RLU检测

1、化合物孵育结束前，按下列比例配置Working Detection溶液(注意避光)。然后每孔加入12.5ul，避光、常温、摇床孵育1h。

2、化合物孵育结束，每孔加入12.5ul上述工作液，避光、常温、80rpm摇床孵育1h。

3、孵育结束，运用多功能读板仪进行读板。

数据分析

将数据从多功能读板仪连接的电脑中对应软件导出，用GraphPad Prism软件对数据进行分析。最佳拟合曲线选用log(agonist)vs.response.利用计算机辅助剂量-反应曲线的非线性回归分析方式确定化合物的EC50值；PEC50＝-logEC50(EC50值的单位是摩尔)；％吗啡的最大效应值＝(化合物样品的RLU值-空白孔的RLU值)/TOP×100(注：TOP值是吗啡样品的RLU值-空白孔的RLU值后通过软件Graphpad Prism分析拟合的曲线Top值)。结果如表2所示：

表2化合物对β-arrestin的测试结果

从表1和表2可以看出，本发明代表性化合物对cAMP具有较高的抑制活性，以及较高的Emax值。此外本发明的化合物对β-arrestin具有较低的Emax值，偏向性好。

在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims (21)

1.一种式(I)所示的化合物，或其药学上可接受的盐、立体异构体或溶剂化物：

式中，

R_a为氢、氰基、卤素、取代或未取代的C_1-10烷氧基(优选为取代或未取代的C_1-6烷氧基，更优选为取代或未取代的C_1-3烷氧基)、取代或未取代的C_1-10烷基(优选为取代或未取代的C_1-6烷基，更优选为取代或未取代的C_1-3烷基)、-CONR₁₁R₁₂、NR₁₁R₁₂、-NR₁₃COC_1-10烷基(优选为-NR₁₃COC_1-6烷基，更优选为-NR₁₃COC_1-3烷基)、-NR₁₃C(O)OC_1-10烷基(优选为-NR₁₃C(O)OC_1-6烷基，更优选为-NR₁₃C(O)OC_1-3烷基)、-NR₁₃CONR₁₁R₁₂、或-NR₁₃SO₂R₀；

W₁为CR_b或N；

W₂为CR_c或N；

R_b、R_c各自独立地为氢、氰基、卤素、取代或未取代的C_1-10烷氧基(优选为取代或未取代的C_1-6烷氧基，更优选为取代或未取代的C_1-3烷氧基)、取代或未取代的C_1-10烷基(优选为取代或未取代的C_1-6烷基，更优选为取代或未取代的C_1-3烷基)、-CONR₁₁R₁₂、NR₁₁R₁₂、-NR₁₃COC_1-10烷基(优选为-NR₁₃COC_1-6烷基，更优选为-NR₁₃COC_1-3烷基)、-NR₁₃C(O)OC_1-10烷基(优选为-NR₁₃C(O)OC_1-6烷基，更优选为-NR₁₃C(O)OC_1-3烷基)、-NR₁₃CONR₁₁R₁₂、或-NR₁₃SO₂R₀；

R₁、R₂各自独立地为氢、卤素、取代或未取代的C_1-10烷基(优选为取代或未取代的C_1-6烷基)、卤代C_1-10烷基(优选为卤代C_1-6烷基，更优选为卤代C_1-3烷基)、卤代C_1-10烷氧基(优选为卤代C_1-6烷氧基，更优选为卤代C_1-3烷氧基)或-(CR₂₁R₂₂)_p-L₁；L₁为氢、氰基、羟基、取代或未取代的C_3-8环烷基(优选为取代或未取代的C_3-6环烷基)、取代或未取代的C_1-10烷氧基(优选为取代或未取代的C_1-6烷氧基，更优选为取代或未取代的C_1-3烷氧基)、-CONR₁₁R₁₂、NR₁₁R₁₂、-NR₁₃COC_1-10烷基(优选为-NR₁₃COC_1-6烷基，更优选为-NR₁₃COC_1-3烷基)、-NR₁₃C(O)OC_1-10烷基(优选为-NR₁₃C(O)OC_1-6烷基，更优选为-NR₁₃C(O)OC_1-3烷基)、-NR₁₃CONR₁₁R₁₂、或-NR₁₃SO₂R₀、-C(O)OC_1-10烷基(优选为-C(O)OC_1-6烷基，更优选为-C(O)OC_1-3烷基)、-SO₂C_1-10烷基(优选为-SO₂C_1-6烷基，更优选为-SO₂C_1-3烷基)、-SO₂NR₁₁R₁₂、取代或未取代的4至6元饱和或不饱和单杂环、取代或未取代的C_6-10芳基、取代或未取代的5或6元单环杂芳基、-CO-(CR₂₁R₂₂)_u-(CR₂₃R₂₄)C_1-10烷基(优选为-CO-(CR₂₁R₂₂)_u-(CR₂₃R₂₄)C_1-6烷基，更优选为-CO-(CR₂₁R₂₂)_u-(CR₂₃R₂₄)C_1-3烷基)、-(CR₂₃R₂₄)C_1-10烷基(优选为-(CR₂₃R₂₄)C_1-6烷基，更优选为-(CR₂₃R₂₄)C_1-3烷基)、-(CR₂₃R₂₄)CN、-(CR₂₃R₂₄)OH或-(CR₂₃R₂₄)C_1-10烷氧基(优选为-(CR₂₃R₂₄)C_1-6烷氧基，更优选为-(CR₂₃R₂₄)C_1-3烷氧基)；

或者R₁、R₂与相连的碳原子共同形成3至6元饱和单杂环或3至6元饱和单环；所述3至6元饱和单杂环或3至6元饱和单环为未取代的或被1-3个选自下组的取代基取代：卤素、C_1-10烷氧基(优选为C_1-6烷氧基，更优选为C_1-3烷氧基)、C_1-10烷基(优选为C_1-6烷基，更优选为C_1-3烷基)、卤代C_1-10烷基(优选为卤代C_1-6烷基，更优选为卤代C_1-3烷基)、NR₁₁R₁₂、-NR₁₃COC_1-10烷基(优选为-NR₁₃COC_1-6烷基，更优选为-NR₁₃COC_1-3烷基)、-NR₁₃C(O)OC_1-10烷基(优选为-NR₁₃C(O)OC_1-6烷基，更优选为-NR₁₃C(O)OC_1-3烷基)、-NR₁₃CONR₁₁R₁₂、或-NR₁₃SO₂R₀；

R₂₁、R₂₂相同或不同，且各自独立地为氢、羟基、卤素、取代或未取代的C_1-10烷基(优选为取代或未取代的C_1-6烷基，更优选为取代或未取代的C_1-3烷基)、取代或未取代的C_1-10烷氧基(优选为取代或未取代的C_1-6烷氧基，更优选为取代或未取代的C_1-3烷氧基)、卤代C_1-10烷基(优选为卤代C_1-6烷基，更优选为卤代C_1-3烷基)、-NR₁₁R₁₂、-NR₁₃COC_1-10烷基(优选为-NR₁₃COC_1-6烷基，更优选为-NR₁₃COC_1-3烷基)或-NR₁₃SO₂R₀；

R₂₃、R₂₄与相连的碳原子形成取代或未取代的3至6元饱和或不饱和单杂环、或取代或未取代的3至6元饱和或不饱和单环；

p为0、1、2或3；

u为0、1或2；

R₃、R₄各自独立地为氢、卤素、取代或未取代的C_1-10烷基(优选为取代或未取代的C_1-6烷基，更优选为取代或未取代的C_1-3烷基)、取代或未取代的C_1-10烷氧基(优选为取代或未取代的C_1-6烷氧基，更优选为取代或未取代的C_1-3烷氧基)、卤代C_1-10烷基(优选为卤代C_1-6烷基，更优选为卤代C_1-3烷基)、卤代C_1-10烷氧基(优选为卤代C_1-6烷氧基，更优选为卤代C_1-3烷氧基)、取代或未取代的C_3-8环烷基(优选为取代或未取代的C_3-6环烷基)或-(CR₃₁R₃₂)_q-L₂；L₂为氢、C_3-8环烷基(优选为C_3-6环烷基)、C_1-10烷氧基(优选为C_1-6烷氧基，更优选为C_1-3烷氧基)、-COC_1-10烷基(优选为-COC_1-6烷基，更优选为-COC_1-3烷基)、-COC_3-8环烷基(优选为-COC_3-6环烷基)、-CONR₁₁R₁₂、-C(O)OC_1-10烷基(优选为-C(O)OC_1-6烷基，更优选为-C(O)OC_1-3烷基)、-SO₂C_1-10烷基(优选为-SO₂C_1-6烷基，更优选为-SO₂C_1-3烷基)、-SO₂NR₁₁R₁₂、4至6元饱和或不饱和单杂环、-(CR₃₃R₃₄)C_1-10烷基(优选为-(CR₃₃R₃₄)C_1-6烷基，更优选为-(CR₃₃R₃₄)C_1-3烷基)、-(CR₃₃R₃₄)CN、-(CR₃₃R₃₄)OH或-(CR₃₃R₃₄)C_1-10烷氧基(优选为-(CR₃₃R₃₄)C_1-6烷氧基，更优选为-(CR₃₃R₃₄)C_1-3烷氧基)；

或者R₃、R₄与相连的碳原子共同形成3至6元饱和单杂环或3至6元饱和单环；所述3至6元饱和单杂环或3至6元饱和单环为未取代的或被1-3个选自下组的取代基取代：卤素、C_1-10烷氧基(优选为C_1-6烷氧基，更优选为C_1-3烷氧基)、C_1-10烷基(优选为C_1-6烷基，更优选为C_1-3烷基)、卤代C_1-10烷基(优选为卤代C_1-6烷基，更优选为卤代C_1-3烷基)；

q为0、1、2或3；

R₃₁、R₃₂相同或不同，且各自独立地为氢、羟基、卤素、取代或未取代的C_1-10烷基(优选为取代或未取代的C_1-6烷基，更优选为取代或未取代的C_1-3烷基)、取代或未取代的C_1-10烷氧基(优选为取代或未取代的C_1-6烷氧基，更优选为取代或未取代的C_1-3烷氧基)、卤代C_1-10烷基(优选为卤代C_1-6烷基，更优选为卤代C_1-3烷基)、-NR₁₁R₁₂、-NR₁₃COC_1-10烷基(优选为-NR₁₃COC_1-6烷基，更优选为-NR₁₃COC_1-3烷基)或-NR₁₃SO₂R₀；

R₃₃、R₃₄与相连的碳原子形成取代或未取代的3至6元饱和或不饱和单杂环、或取代或未取代的3至6元饱和或不饱和单环；

R₀为取代或未取代的C_1-10烷基(优选为取代或未取代的C_1-6烷基，更优选为取代或未取代的C_1-3烷基)、NR₁₁R₁₂、或取代或未取代的C_3-8环烷基(优选为取代或未取代的C_3-6环烷基)；

R₁₁、R₁₂各自独立地为氢、取代或未取代的C_1-10烷基(优选为取代或未取代的C_1-6烷基，更优选为取代或未取代的C_1-3烷基)、卤代C_1-10烷基(优选为卤代C_1-6烷基，更优选为卤代C_1-3烷基)、取代或未取代的C_3-8环烷基(优选为取代或未取代的C_3-6环烷基)、或取代或未取代的3至6元饱和或不饱和单杂环；或者R₁₁、R₁₂与相连的氮原子形成取代或未取代的4至6元饱和或不饱和单杂环；

R₁₃各自独立地为氢、取代或未取代的C_1-10烷基(优选为取代或未取代的C_1-6烷基，更优选为取代或未取代的C_1-3烷基)、-COC_1-10烷基(优选为-COC_1-6烷基，更优选为-COC_1-3烷基)或卤代C_1-10烷基(优选为卤代C_1-6烷基，更优选为卤代C_1-3烷基)；

所述“取代”是指基团中的1、2或3个氢原子被各自独立地选自A组的取代基所取代；

所述L₁、L₂中的环烷基、烷氧基、烷基或4至6元饱和或不饱和单杂环为未取代的或被1、2或3个各自独立地选自A组的取代基所取代；

所述A组取代基选自：氰基、乙酰基、羟基、羟甲基、羟乙基、羧基、卤代C_1-8烷基(优选为卤代C_1-6烷基，更优选为卤代C_1-3烷基)、卤素(优选为F或Cl)、硝基、C_6-10芳基(优选苯基)、5或6元单环杂芳基、C_1-10烷基(优选为C_1-6烷基，更优选为C_1-3烷基)、C_1-10烷氧基(优选为C_1-6烷氧基，更优选为C_1-3烷氧基)、C_3-8环烷基(优选为C_3-6环烷基)、C_3-8环烷氧基(优选为C_3-6环烷氧基)、C_2-10烯基(优选为C_2-6烯基，更优选为C_2-4烯基)、C_2-10炔基(优选为C_2-6炔基，更优选为C_2-4炔基)、NR_a0R_b0、-CONR_a0R_b0、-C(O)OC_1-10烷基(优选为-C(O)OC_1-6烷基，更优选为-C(O)OC_1-3烷基)、-CHO、-OC(O)C_1-10烷基(优选为-OC(O)C_1-6烷基，更优选为-OC(O)C_1-3烷基)、-SO₂C_1-10烷基(优选为-SO₂C_1-6烷基，更优选为-SO₂C_1-3烷基)、-SO₂C_6-10芳基(优选为-SO₂C₆芳基，如-SO₂-苯基)、-COC_6-10芳基(优选为-COC₆芳基，如-CO-苯基)、4至6元饱和或不饱和单杂环或4至6元饱和或不饱和单环，其中所述C_6-10芳基、5或6元单环杂芳基、4至6元饱和或不饱和单杂环或4至6元饱和或不饱和单环为未取代的或被1、2或3个选自乙酰基、羟基、氰基、卤素、C_1-3烷基、C_1-3烷氧基、C_3-6环烷基、NR_a0R_b0的取代基取代；R_a0、R_b0各自独立地为氢或C_1-3烷基。

2.如权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐、立体异构体或溶剂化物，其特征在于，R₁、R₂各自独立地为氢、卤素、取代或未取代的C_1-10烷基(优选为取代或未取代的C_1-6烷基)、取代或未取代的C_1-10烷氧基(优选为取代或未取代的C_1-6烷氧基，更优选为取代或未取代的C_1-3烷氧基)、取代或未取代的C_3-8环烷基(优选为取代或未取代的C_3-6环烷基)；所述“取代”是指基团中的1、2或3个氢原子被各自独立地选自下组的取代基所取代：氰基、乙酰基、羟基、羧基、卤代C_1-3烷基、卤素(优选为F或Cl)、硝基、苯基、5或6元单环杂芳基、C_1-3烷基、C_1-3烷氧基、C_3-6环烷基、C_3-6环烷氧基、C_2-4烯基、C_2-4炔基、NR_a0R_b0、-CONR_a0R_b0、-C(O)OC_1-3烷基、-CHO、-OC(O)C_1-3烷基、-SO₂C_1-3烷基、-SO₂-苯基、-CO-苯基、4至6元饱和或不饱和单杂环或4至6元饱和或不饱和单环，其中R_a0、R_b0各自独立地为氢或C_1-3烷基；

或者R₁、R₂与相连的碳原子共同形成3至6元饱和单杂环或3至6元饱和单环；所述3至6元饱和单杂环或3至6元饱和单环为未取代的或被1-3个选自下组的取代基取代：卤素、C_1-10烷氧基(优选为C_1-6烷氧基，更优选为C_1-3烷氧基)、C_1-10烷基(优选为C_1-6烷基，更优选为C_1-3烷基)、卤代C_1-10烷基(优选为卤代C_1-6烷基，更优选为卤代C_1-3烷基)。

3.如权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐、立体异构体或溶剂化物，其特征在于，R₁、R₂各自独立地为氢、卤素、C_1-3烷基、卤代C_1-3烷基、C_1-3烷氧基或-(CR₂₁R₂₂)_p-L₁；L₁为氢、氰基、羟基、C_3-6环烷基、C_1-3烷氧基、-CONR₁₁R₁₂、NR₁₁R₁₂、-NHCOC_1-3烷基、-NHC(O)OC_1-3烷基、-NHCONR₁₁R₁₂、-NHSO₂R₀、-C(O)OC_1-3烷基、-SO₂C_1-3烷基；

或者R₁、R₂与相连的碳原子共同形成4至6元饱和单杂环或3至6元饱和单环；

其中R₂₁、R₂₂相同或不同，且各自独立地为氢、羟基、卤素、C_1-3烷基；

p为0、1、2或3；

R₀为C_1-3烷基或C_3-6环烷基；

R₁₁、R₁₂各自独立地为氢或C_1-3烷基。

4.如权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐、立体异构体或溶剂化物，其特征在于，R₁、R₂与相连的碳原子共同形成环丙基环或氮杂环丁烷。

5.如权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐、立体异构体或溶剂化物，其特征在于，R₁、R₂各自独立地为氢或C_1-6烷基。

6.如权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐、立体异构体或溶剂化物，其特征在于，W₁为CR_b。

7.如权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐、立体异构体或溶剂化物，其特征在于，W₂为CR_c。

8.如权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐、立体异构体或溶剂化物，其特征在于，W₁为CR_b；W₂为N。

9.如权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐、立体异构体或溶剂化物，其特征在于，W₁为N；W₂为CR_c。

10.如权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐、立体异构体或溶剂化物，其特征在于，W₁为N；W₂为N。

11.如权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐、立体异构体或溶剂化物，其特征在于，R_a为氢、氰基、卤素、C_1-3烷氧基、C_1-3烷基或卤代C_1-3烷基。

12.如权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐、立体异构体或溶剂化物，其特征在于，R_b、R_c各自独立地为氢、氰基、卤素、C_1-3烷基或卤代C_1-3烷基。

13.如权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐、立体异构体或溶剂化物，其特征在于，R₃、R₄各自独立地为氢或C_1-3烷基。

14.如权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐、立体异构体或溶剂化物，其特征在于，式(I)化合物为式(Ⅱ)所示结构：

15.如权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐、立体异构体或溶剂化物，其特征在于，式(I)化合物为下式所示化合物：

16.如权利要求15所述的化合物，或其药学上可接受的盐、立体异构体或溶剂化物，其特征在于，R_a选自：氢、氰基、卤素、C_1-3烷基或卤代C_1-3烷基；

R₁、R₂各自独立地为氢或C_1-4烷基。

17.如权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐、立体异构体或溶剂化物，其特征在于，所述化合物选自下组任一化合物：

18.一种药物组合物，所述药物组合物包括权利要求1至17中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐、立体异构体或溶剂化物；以及药学可接受的载体。

19.如权利要求1至17中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐、立体异构体或溶剂化物、或如权利要求18所述药物组合物在制备预防和/或治疗MOR受体激动剂介导的相关疾病的药物中的用途。

20.如权利要求1至17中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐、立体异构体或溶剂化物、或如权利要求18所述药物组合物在制备预防和/或治疗疼痛和疼痛相关疾病的药物中的用途。

21.如权利要求1至17中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐、立体异构体或溶剂化物、或如权利要求18所述药物组合物在制备激动或拮抗MOR受体的药物中用途。