CN111638292A - 一种罗替戈汀关键中间体的高效液相拆分方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及药物分析检测技术领域，尤其为一种罗替戈汀关键中间体的高效液相拆分方法，所述方法采用高效液相色谱仪，以多糖衍生物正相涂敷型手性色谱柱，以正己烷、乙醇、二乙胺和三氟乙酸的混合溶液为流动相，流动相流速为1.0～1.5mL/min；色谱柱温度为30±5℃；检测波长为225nm；进样量为5～15uL。本发明的方法能够有效的将罗替戈汀关键中间体的R构型和S构型在色谱图中彻底分离，并准确的测出了其光学异构体的含量，解决了其质量控制问题，确保了最终产品罗替戈汀光学异构体的过程控制，为工业化生产带来了巨大的社会意义，具有很强的实用性。

Description

一种罗替戈汀关键中间体的高效液相拆分方法
技术领域
本发明涉及药物分析检测技术领域，具体为一种罗替戈汀关键中间体的高效液相拆分方法。
背景技术
罗替戈汀(Rotigotine)的化学名称(S)-5,6,7,8-四氢-6-[丙基[2-(2-噻吩)乙基]氨基]-1-萘酚盐酸盐，是由德国施瓦茨公(SchwarzBiosciences)研制，用于早期继发性帕金森病和晚期帕金森病的辅助治疗，2007年5月美国FDA批准其上市，是首个用于治疗帕金森氏综合症的透皮贴片。罗替戈汀(Rotigotine)化学名为((S)-5,6,7,8-四氢-6-(丙基(2-(2-噻吩基)乙基)氨基)-1-萘酚)，分子式为C19H25NOS，该药物是具有手性的，罗替戈汀的结构式如下所示：
Figure BDA0002585109410000011
根据罗替戈汀的文献报道，合成罗替戈汀是化合物5-甲氧基萘满酮和正丙胺为起始原料，通过还原胺化反应得到消旋体中间体A；消旋体中间体A与手性酸拆分试剂成盐后，拆分得到具有S构型的中间体B；中间体B与噻吩乙醇经过缩合反应和脱甲基反应后，制备得到罗替戈汀。
Figure BDA0002585109410000012
罗替戈汀的中间体只有S构型即(S)-5-甲氧基-N-丙基-1,2,3,4-四氢萘-2-胺具有药理活性。经合成得到的罗替戈汀中间体中可能存在(R)-5-甲氧基-N-丙基-1,2,3,4-四氢萘-2-胺，该对映体可通过后续反应，残留在罗替戈汀药物中，影响药品质量。(S)-5-甲氧基-N-丙基-1,2,3,4-四氢萘-2-胺作为罗替戈汀一个关键中间体，它的构型会对最终产品的质量产生重要作用，因此控制(S)-5-甲氧基-N-丙基-1,2,3,4-四氢萘-2-胺中光学异构体的含量对于提高罗替戈汀类药物质量，保证广大患者的用药安全具有重要意义。由于光学异构体的性质接近，目前手性对映异构体的主要检测方法有旋光法和高效液相色谱法，由于旋光法准确度相对不高，不能测出其对映异构体杂质的含量，所以开发既能有效分离手性异构体杂质又能准确检测其含量的高效液相色谱法是非常有必要的。
发明内容
本发明的目的在于提供一种罗替戈汀关键中间体的高效液相拆分方法，以解决上述背景技术中提出的问题。
为实现上述目的，本发明提供如下技术方案：
一种罗替戈汀关键中间体的高效液相拆分方法，其特征在于：采用高效液相色谱仪，以多糖衍生物正相涂敷型手性色谱柱，以正己烷、乙醇、二乙胺和三氟乙酸的混合溶液为流动相，流动相流速为1.0～1.5mL/min；色谱柱温度为30±5℃；检测波长为225nm；进样量为5～15uL。
其中，上述的一种罗替戈汀关键中间体的高效液相拆分方法，所述流动相的体积百分比为：正己烷：乙醇：二乙胺：三氟乙酸＝94％～98％：2％～6％：0.15％：0.05％。
其中，上述的一种罗替戈汀关键中间体的高效液相拆分方法，所述多糖衍生物正相涂敷型手性色谱柱为多糖衍生物正相涂敷型手性色谱CHIRALPAK OD，色谱柱的规格为250mm×4.6mm，5μm。
其中，上述的一种罗替戈汀关键中间体的高效液相拆分方法，所述高效液相色谱仪为安捷伦1260高效液相色谱仪。
其中，上述的一种罗替戈汀关键中间体的高效液相拆分方法，流动相流速为1.2mL/min；色谱柱温度为30℃；检测波长为225nm；进样量为10uL。
其中，上述的一种罗替戈汀关键中间体的高效液相拆分方法，所述方法包括下述步骤：
S1、取S构型罗替戈汀关键中间体、R构型罗替戈汀关键中间体和罗替戈汀关键中间体消旋体，分别用流动相稀释为浓度为0.4～1.2mg/ml的S构型溶液、0.4～1.2mg/ml的R构型溶液以及0.4～1.2mg/ml的消旋体溶液；
S2、取S构型溶液、R构型溶液和消旋体溶液，分别注入液相色谱仪，记录色谱图，分析色谱图。
与现有技术相比，本发明的有益效果是：
本发明以多糖衍生物正相涂敷型手性色谱柱，以正己烷、乙醇、二乙胺和三氟乙酸按一定配比混合为流动相，能够有效的将罗替戈汀关键中间体的R构型和S构型在色谱图中彻底分离，并准确的测出了其光学异构体的含量，解决了其质量控制问题，确保了最终产品罗替戈汀光学异构体的过程控制，为工业化生产带来了巨大的社会意义，具有很强的实用性。同时，本发明方法的流动相易得，方法简单。
附图说明
图1是实施例1中的空白色谱图；
图2是实施例1中的S构型罗替戈汀关键中间体定位色谱图；
图3是实施例1中的R构型罗替戈汀关键中间体定位色谱图；
图4是实施例1中的罗替戈汀关键中间体混合消旋体的分离色谱图；
图5是实施例2中的S构型罗替戈汀关键中间体定位色谱图；
图6是实施例2中的R构型罗替戈汀关键中间体定位色谱图；
图7是实施例2中的罗替戈汀关键中间体混合消旋体的分离色谱图。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例,基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
请参阅图1-7，本发明提供一种技术方案：
一种罗替戈汀关键中间体的高效液相拆分方法，采用高效液相色谱仪，以多糖衍生物正相涂敷型手性色谱柱，以正己烷、乙醇、二乙胺和三氟乙酸的混合溶液为流动相，其具体步骤如下：
S1；配制S构型溶液：称取5.00mg的S构型罗替戈汀关键中间体到10mL容量瓶里，用流动相作为稀释剂，溶解，并用稀释剂定容，充分混合摇匀，得到S构型罗替戈汀中间体溶液；
S2；配制R构型溶液：称取5.16mg的R构型罗替戈汀关键中间体到10mL容量瓶里，用流动相作为稀释剂，溶解，并用稀释剂定容，充分混合摇匀，得到R构型罗替戈汀中间体溶液；
S3；配制消旋体混合物溶液：称取10.01mg罗替戈汀关键中间体消旋体到10mL容量瓶里，用流动相作为稀释剂，溶解，并用稀释剂定容，充分混合摇匀，得到消旋体溶液；
S4；取S构型溶液，注入液相色谱仪，记录色谱图；取R构型溶液，液相色谱仪，记录色谱图；取消旋体混合物溶液，注入液相色谱仪，记录色谱图；分析色谱图。
实施例1；
所用到的仪器与条件：Agilent 1260(美国安捷伦科技公司)；Ultra SonicCleaner USK Type超声波清洗器；XS105电子天平(梅特勒-托利多国际贸易(上海)有限公司)
色谱柱CHIRALPAK OD(250mmx4.6mm x5um)(大赛璐(中国)投资有限公司)
流动相流速为1.2mL/min；
色谱柱温度为30℃；
进样量为10uL；
检测波长为225nm；
所述流动相中，按体积百分比计算，正己烷：乙醇：二乙胺：三氟乙酸为94％：6％：0.15％：0.05％
步骤1：配制S构型溶液：称取5.00mg的S构型罗替戈汀关键中间体到10mL容量瓶里，用流动相作为稀释剂，溶解，并用稀释剂定容，充分混合摇匀，得到S构型溶液；
步骤2：配制R构型溶液：称取5.16mg的R构型罗替戈汀关键中间体到10mL容量瓶里，用流动相作为稀释剂，溶解，并用稀释剂定容，充分混合摇匀，得到R构型溶液；
步骤3：配制消旋体混合物溶液：称取10.01mg罗替戈汀关键中间体消旋体到10mL容量瓶里，用流动相作为稀释剂，溶解，并用稀释剂定容，充分混合摇匀，得到消旋体混合物溶液；
步骤4：色谱测定：取空白溶液，也就是稀释剂即流动相，注入液相色谱仪，记录色谱图1；取S构型溶液，注入液相色谱仪，记录色谱图2；取R构型溶液注入液相色谱仪，记录色谱图3；取消旋体混合物溶液注入液相色谱仪，记录色谱图4；
色谱图结果，图1空白色谱图，图2是S构型罗替戈汀关键中间体定位色谱图，保留时间为6.330min；图3是R构型罗替戈汀关键中间体定位色谱图，保留时间为5.662min；图4是罗替戈汀关键中间体混合消旋体的分离色谱图，S构型罗替戈汀关键中间体保留时间是6.309min，R构型罗替戈汀关键中间体保留时间是5.682min，两者分离度2.1；具有很好的分离，分析时间短，分离效率高，并且可以实现异构体杂质的完全分离，可以准确定量。
实施例2；
所用到的仪器与条件：Agilent 1260(美国安捷伦科技公司)；Ultra SonicCleaner USK Type超声波清洗器；XS105电子天平(梅特勒-托利多国际贸易(上海)有限公司)
色谱柱CHIRALPAK OD(250mmx4.6mm x5um)(大赛璐(中国)投资有限公司)。
流动相流速为1.2mL/min；
色谱柱温度为30℃；
进样量为10uL
检测波长为225nm；
所述流动相中，按体积百分比计算，正己烷：乙醇：二乙胺：三氟乙酸为98％：2％：0.15％：0.05％
步骤1：配制S构型溶液：称取5.00mg的S构型罗替戈汀关键中间体到10mL容量瓶里，用流动相作为稀释剂，溶解，并用稀释剂定容，充分混合摇匀，得到S构型溶液；
步骤2：配制R构型溶液：称取5.16mg的R构型罗替戈汀关键中间体到10mL容量瓶里，用流动相作为稀释剂，溶解，并用稀释剂定容，充分混合摇匀，得到R构型溶液；
步骤3：配制消旋体混合物溶液：称取10.01mg罗替戈汀中间体消旋体到10mL容量瓶里，用流动相作为稀释剂，溶解，并用稀释剂定容，充分混合摇匀，得到消旋体混合物溶液；
步骤4：色谱测定：取S构型溶液，注入液相色谱仪，记录色谱图5；取R构型溶液注入液相色谱仪，记录色谱图6；取消旋体混合物溶液注入液相色谱仪，记录色谱图7；
色谱图结果，图5是S构型罗替戈汀关键中间体定位色谱图，保留时间为14.934min；图6是R构型罗替戈汀关键中间体定位色谱图，保留时间为11.395min；从图7可以看出，S构型罗替戈汀关键中间体保留时间是15.222min，R构型罗替戈汀关键中间体保留时间是11.954min，两者分离度4.6；相比实施例1，达到更好的分离。
综上所述，本发明提供了一种罗替戈汀关键中间体的拆分方法，可以有效的将R构型和S构型的罗替戈汀关键中间体从消旋体中很好的分离。
尽管已经示出和描述了本发明的实施例，对于本领域的普通技术人员而言，可以理解在不脱离本发明的原理和精神的情况下可以对这些实施例进行多种变化、修改、替换和变型，本发明的范围由所附权利要求及其等同物限定。

Claims (6)

1.一种罗替戈汀关键中间体的高效液相拆分方法，其特征在于：采用高效液相色谱仪，以多糖衍生物正相涂敷型手性色谱柱，以正己烷、乙醇、二乙胺和三氟乙酸的混合溶液为流动相，流动相流速为1.0～1.5mL/min；色谱柱温度为30±5℃；检测波长为225nm；进样量为5～15uL。
2.根据权利要求1所述的一种罗替戈汀关键中间体的高效液相拆分方法，其特征在于：所述流动相的体积百分比为：正己烷：乙醇：二乙胺：三氟乙酸＝94％～98％：2％～6％：0.15％：0.05％。
3.根据权利要求1或2所述的一种罗替戈汀关键中间体的高效液相拆分方法，其特征在于：所述多糖衍生物正相涂敷型手性色谱柱为多糖衍生物正相涂敷型手性色谱CHIRALPAKOD，色谱柱的规格为250mm×4.6mm，5μm。
4.根据权利要求1或2所述的一种罗替戈汀关键中间体的高效液相拆分方法，其特征在于：所述高效液相色谱仪为安捷伦1260高效液相色谱仪。
5.根据权利要求1～4任一项所述的一种罗替戈汀关键中间体的高效液相拆分方法，其特征在于：流动相流速为1.2mL/min；色谱柱温度为30℃；检测波长为225nm；进样量为10uL。
6.根据权利要求5所述的一种罗替戈汀关键中间体的高效液相拆分方法，其特征在于，所述方法包括下述步骤：
S1、取S构型罗替戈汀关键中间体、R构型罗替戈汀关键中间体和罗替戈汀关键中间体消旋体，分别用流动相稀释为浓度为0.4～1.2mg/ml的S构型溶液、0.4～1.2mg/ml的R构型溶液以及0.4～1.2mg/ml的消旋体溶液；
S2、取S构型溶液、R构型溶液和消旋体溶液，分别注入液相色谱仪，记录色谱图，分析色谱图。
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