CN111603478A - 一种鼻腔用组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种鼻腔用组合物，涉及抗鼻腔过敏领域，所述的鼻腔用组合物包含四氢甲基嘧啶羧酸、透明质酸盐，两者协同保护鼻腔黏膜免受外界过敏原刺激，同时有利于受损鼻黏膜的快速修复，协同预防或治疗鼻腔干燥、鼻腔过敏等鼻腔问题。

Description

一种鼻腔用组合物
技术领域
本发明属于预防或治疗鼻腔干燥、过敏领域，具体涉及一种鼻腔用组合物，该组合物主要包含四氢甲基嘧啶羧酸和透明质酸盐。
背景技术
目前，由于空气污染导致的空气质量下降，因花粉、室内外尘埃、细菌、动物皮毛等引起的鼻子过敏的人愈来愈多，另外在北方秋冬季节雨水较少，因气候干燥而导致的鼻腔干燥不适者也普遍存在。鼻腔干燥容易导致鼻腔免疫力脆弱，严重的可能会出现细小伤口，同时使鼻腔防御外来污染的能力降低，所以这也加剧了鼻炎的进一步发生。
过敏性鼻炎(AR)形成机制：当机体接触了花粉、尘埃、动物皮毛等过敏原以后，机体会产生IgE抗体，它会吸附在组织肥大细胞、嗜碱性粒细胞表面，机体即处于致敏状态。当人体再次接触同一过敏原时，这些过敏原就会和IgE抗体相结合，引起肥大细胞和嗜碱性粒细胞脱颗粒，释放组胺、白三烯、5-羟色胺、激肽等过敏介质，这些介质作用在相应的组织上会引起过敏反应。具体到鼻腔局部就是出现打喷嚏、流鼻涕、鼻痒、鼻黏膜水肿这些症状。
据不完全统计，全球有20％-30％人群患有轻中度过敏性鼻炎，由于它对患者的生活质量、学习成绩、工作效率产生很大影响，因此被认为是一个重要的健康问题。过敏性鼻炎以药物治疗为主，临床上一般使用抗过敏药物，主要有丙酸氟替卡松、可的松、地塞米松、氯雷他定。但是这些药物在治疗中会引起恶心、口干、呕吐、损伤肝肾等不同的毒副作用。而过敏性鼻炎还会因感冒、环境改变而复发，所以寻找一种安全、无毒副作用、真正有效的可预防又可治疗鼻炎的药物显得极为重要，也是市场迫切需求的。
隔离过敏原、预防鼻腔干燥、减少炎症反应的发生，从而增强鼻腔自身抵抗力是预防鼻腔过敏的常见途径。专利CN104629096B公开了一种含有聚季铵盐和阳离子瓜尔胶的阻隔PM2.5及其它鼻腔过敏原的凝胶；专利CN107510688A公开了一种阻隔鼻腔过敏原的乳膏。但是以上专利只是仅仅从隔离入手来预防鼻炎的再次发生，在预防或治疗鼻腔干燥、治疗炎症反应方面作用不大。
四氢甲基嘧啶羧酸是一种天然的氨基酸衍生物，属于小分子物质，它是由生活在极端恶劣环境条件下的微生物产生的，作为微生物渗透压调节的相容溶质，具有稳定微生物细胞膜、酶和核酸的作用，使其能在高盐、高温、高紫外线辐射的极端环境下生存。研究发现，四氢甲基嘧啶羧酸是一种细胞全能防护剂和功效卓越的抗压保护分子，是一种多功能的活性成分，具有保湿、抗炎、修复作用，并且安全、无毒。目前它主要用于护肤领域，国外也有极少数用于鼻腔的含四氢甲基嘧啶羧酸的鼻腔喷剂产品，但是因作用时间短，疗效并不理想。
透明质酸盐(HA)是生物体内普遍存在的一种无种族特异性的酸性黏多糖，分子量从几千道尔顿到几百万道尔顿均有分布。众所周知，HA具有优异的保湿性，被称为天然保湿因子，已经普遍应用在护肤领域。另外，HA在水溶液中存在非常独特的分子结构，HA分子中存在大量的羟基和羧基亲水基团，在溶液或凝胶状态下HA分子内或分子间形成氢键，同时还会和其他物质如氨基酸形成分子间氢键。HA与其它物质形成的氢键结构有利于维持这种物质的稳定，在局部给药的过程中可能会使该药物达到缓慢持续释放的作用，增加药物与给药部位的接触时间，一定程度上增加了药物的疗效[1]。
透明质酸季铵盐是透明质酸的季铵盐形式，属于透明质酸的衍生物，制备方法见专利2017108808231。目前透明质酸季铵盐主要是透明质酸的四丁基铵盐(HA-TBA)。HA-TBA一般用于透明质酸的衍生物的合成过程。由于透明质酸不溶于有机溶剂，而HA-TBA不但能溶于水也溶于二甲基亚砜等有机溶剂，所以透明质酸季铵盐的用途主要是作为中间体用于透明质酸的改性和接枝。在试验过程中意外发现，透明质酸季铵盐还具阳离子特性，并且保湿性也非常好。根据同性离子相斥，透明质酸季铵盐能够排斥空气中雾霾、粉尘等颗粒，因为这些离子一般带有正电荷，所以该物质用于鼻腔产品时可以防止空气污染物黏附在鼻腔黏膜上，避免鼻腔再次接触空气污染物而引起过敏反应；透明质酸季铵盐的保湿性还可以有效治疗鼻腔干燥不适症状。
基于高分子量的透明质酸盐和低分子量的透明质酸盐在水溶液中形成的立体网状结构理论、及可能使四氢甲基嘧啶羧酸达到缓慢持续释放的作用，另外因透明质酸盐和四氢甲基嘧啶羧酸具有的保湿性和抗炎修复功能、透明质酸季铵盐的阳离子性，而开发了一种鼻腔用组合物。该组合物主要含有四氢甲基嘧啶羧酸和透明质酸盐，该组合物用到鼻腔内，具有协同保护鼻腔黏膜免受外界过敏原刺激，具有协同预防或治疗鼻腔干燥和鼻腔过敏的作用。
参考文献【1】：
万秀玉,凌沛学,张天民.玻璃酸作为药物媒介的研究进展[J].中国生化药物杂志,2005,26(6):375-377.
发明内容
鉴于以上问题以及透明质酸盐和四氢甲基嘧啶羧酸的特点，发明了一种鼻腔组合物，用于预防或治疗鼻腔干燥、鼻腔过敏。涂抹于鼻腔后，该组合物在鼻腔表面形成一层具有保湿、排斥过敏原的保护层，在隔离外界过敏原刺激的同时帮助快速修复受损鼻黏膜，协同预防或治疗鼻腔干燥、鼻腔过敏等鼻腔问题，提高鼻腔的外界刺激阈值，减少罹患鼻腔疾病的几率。
为实现上述目的，本发明采用如下技术方案。
1.一种鼻腔用组合物，其特征在于，所述鼻腔用组合物包含四氢甲基嘧啶羧酸和透明质酸盐。
2.根据项1所述的鼻腔用组合物，其特征在于，相对于总重量100重量份的组合物，所述四氢甲基嘧啶羧酸为0.1～6重量份，优选为0.5～3重量份，进一步优选为1.8重量份。
3.根据项1或2任一项所述的鼻腔用组合物，其特征在于，相对于总重量100重量份的组合物，所述透明质酸盐总量为0.3～4重量份，优选为1.5～2.8重量份。
4.根据项1～3中任一项所述的鼻腔用组合物，其特征在于，所述透明质酸盐包含低分子量透明质酸盐和高分子量透明质酸盐，其中，低分子量透明质酸盐分子量为0.1万～5万道尔顿，优选为0.1万～1万道尔顿，高分子量透明质酸盐分子量为120万～300万道尔顿，优选为180万～250万道尔顿。
5.根据项4所述的鼻腔用组合物，其特征在于，所述透明质酸盐中的低分子量透明质酸盐和高分子量透明质酸盐的质量比为1:1～19:1，优选为4:1。
6.根据项1～5中任一项所述的鼻腔用组合物，其特征在于，所述透明质酸盐为透明质酸季铵盐，优选为透明质酸四丁基铵盐。
7.根据项1～6中任一项所述的鼻腔用组合物，其特征在于，所述鼻腔用组合物还含有医学可接受的防腐剂、调味剂、增溶剂中的一种或两种以上。
8.根据项7所述的鼻腔用组合物，其特征在于，所述组合物中防腐剂为苯氧乙醇、乙基己基甘油、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯、山梨酸及盐、苯甲酸及盐中的一种或几种，优选苯氧乙醇和乙基己基甘油。
9.根据项7所述的鼻腔用组合物，其特征在于，所述组合物中调味剂为薄荷精油、柠檬精油、茶树精油、迷迭香精油中的一种或两种以上，优选为薄荷精油。
10.根据项7所述的鼻腔用组合物，其特征在于，所述组合物中增溶剂为聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯、聚氧乙烯氢化蓖麻油、聚氧乙烯月桂醇醚、聚氧乙烯硬脂酸酯、聚氧乙烯聚氧化丙烯醚、聚氧乙烯聚氧丙烯乙酰醚、聚氧乙烯烷基苯基醚、丁醇聚醚-26、聚乙二醇氢化蓖麻油中的一种或两种以上，优选为丁醇聚醚-26/PEG-40氢化蓖麻油。
11.项1～10中任一项所述的鼻腔用组合物作为预防或治疗鼻腔干燥、鼻腔过敏症状的应用。
12.一种药物制剂，其特征在于，所述药物制剂包含项1～11中任一项所述的鼻腔用组合物。
13.根据项12所述的药物制剂，其特征在于，所述药物制剂含有医学领域可接受的载体和辅料。
14.根据项12或13任一项所述的药物制剂，其特征在于，所述药物制剂包括用于鼻腔的滴剂、凝胶剂、气雾剂或喷雾剂、膏剂、搽剂、乳剂，贴剂，优选为凝胶和/或滴剂。
15.一种鼻腔用凝胶或溶液制剂的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
将透明质酸盐和四氢甲基嘧啶羧酸溶于水中，得A相物料；
将增溶剂、防腐剂、调味剂和少量的水混合，常温下搅拌使其溶解均匀，得B相物料；
搅拌下，在30～40℃将B相物料加入至A相物料中，搅拌使其均匀，然后降温至室温，即得含四氢甲基嘧啶羧酸和透明质酸盐的鼻腔用凝胶或溶液制剂。
16.根据项15所述的方法，其特征在于，相对于总重量100重量份的鼻腔用凝胶或溶液，所述四氢甲基嘧啶羧酸为0.1～6重量份，优选为0.5～3重量份，进一步优选为1.8重量份。
17.根据项15～16中任一项所述的方法，其特征在于，相对于总重量100重量份的鼻腔用凝胶或溶液，所述透明质酸盐总量为0.3～4重量份，优选为1.5～2.8重量份。
18.根据项15～17中任一项所述的方法，其特征在于，所述透明质酸盐包含低分子量透明质酸盐和高分子量透明质酸盐，其中，低分子量透明质酸盐分子量为0.1万～5万道尔顿，优选为0.1万～1万道尔顿，高分子量透明质酸盐分子量为120万～300万道尔顿，优选为180万～250万道尔顿。
19.根据项18所述的方法，其特征在于，所述透明质酸盐中的低分子量透明质酸盐和高分子量透明质酸盐的质量比为1:1～19:1，优选为4:1。
20.根据项18或19任一项所述的方法，其特征在于，包括如下步骤：
搅拌下，将所述高分子量透明质酸盐加入至80～95℃纯化水中，溶解完成后，加入四氢甲基嘧啶羧酸，搅拌使其溶解，保温10～30分钟，然后降温至30～40℃时加入所述低分子量透明质酸盐，搅拌溶解完全，得A相物料；
将增溶剂、防腐剂、调味剂和少量的水混合，常温下搅拌使其溶解均匀，得B相物料；
搅拌下，在30～40℃将B相物料加入至A相物料中，搅拌使其均匀，然后降温至室温，即得含四氢甲基嘧啶羧酸和透明质酸盐的鼻腔用凝胶或溶液制剂。
21.根据项15～20中任一项所述的方法，其特征在于，所述透明质酸盐为透明质酸季铵盐，优选为透明质酸四丁基铵盐。
22.根据项15～21中任一项所述的方法，其特征在于，所述鼻腔用凝胶或溶液中还含有医学可接受的防腐剂、调味剂、增溶剂中的一种或两种以上。
23.根据项22所述的方法，其特征在于，所述鼻腔用凝胶或溶液中防腐剂为苯氧乙醇、乙基己基甘油、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯、山梨酸及盐、苯甲酸及盐中的一种或几种，优选为苯氧乙醇和乙基己基甘油。
24.根据项22所述的方法，其特征在于，所述鼻腔用凝胶或溶液中调味剂为薄荷精油、柠檬精油、茶树精油、迷迭香精油中的一种或两种以上，优选为薄荷精油。
25.根据项22所述的方法，其特征在于，所述鼻腔用凝胶或溶液中增溶剂为聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯、聚氧乙烯氢化蓖麻油、聚氧乙烯月桂醇醚、聚氧乙烯硬脂酸酯、聚氧乙烯聚氧化丙烯醚、聚氧乙烯聚氧丙烯乙酰醚、聚氧乙烯烷基苯基醚、丁醇聚醚-26、聚乙二醇氢化蓖麻油中的一种或两种以上，优选为丁醇聚醚-26/PEG-40氢化蓖麻油。
发明效果
本发明提供了一种预防或治疗鼻腔干燥、鼻腔过敏的组合物。所述组合物可以在鼻腔内表面形成一层具有保湿、排斥过敏原的保护层，在隔离外界过敏原刺激的同时帮助快速修复受损鼻黏膜，协同预防或治疗鼻腔干燥、鼻腔过敏等鼻腔问题，提高鼻腔的外界刺激阈值，减少罹患鼻腔疾病的几率。
附图说明
图1是过敏小鼠模型试验中各组小鼠行为状况平均得分示意图。
图2是过敏小鼠模型试验中各组小鼠血清lgE抗体表达示意图。
图3是人体感官评价试验的结果示意图。
图4是人体感官评价试验的结果示意图。
发明的具体实施方式
本发明提供一种鼻腔用组合物，包含四氢甲基嘧啶羧酸和透明质酸盐。四氢甲基嘧啶羧酸是一种天然的氨基酸衍生物，不但具有很强的水分子络合能力，还能增加细胞的修复能力，具有保湿、抗炎的功效，且安全无毒。透明质酸盐(HA)广泛存在于生物体内细胞间质中，具有很好的生物可降解性和生物相容性，并因其良好的保湿作用，被誉为理想的天然保湿因子。HA分子中存在大量的羟基和羧基亲水基团，在溶液或凝胶状态下HA分子内或分子间形成氢键，同时还会和其他物质如氨基酸形成分子间氢键，有利于维持这种物质的稳定，在局部给药的过程中可能会使该药物达到缓慢持续释放的作用，增加药物与给药部位的接触时间，一定程度上增加了药物的疗效。
在本发明的具体实施方式中，相对于总重量100重量份的组合物，所述四氢甲基嘧啶羧酸为0.1～6重量份，例如为0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1.0、1.2、1.5、1.8、2.0、2.5、3.0、3.5、4.0、4.5、5.0、5.5、6.0重量份，优选为0.5～3重量份，进一步优选的，100重量份组合物中的四氢甲基嘧啶羧酸为1.8重量份。
在本发明的具体实施方式中，相对于总重量100重量份的组合物，所述透明质酸盐总量为0.3～4重量份，例如为0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1.0、1.2、1.5、2.0、2.5、2.8、3.0、3.5、4.0重量份，进一步优选的，100重量份组合物中的透明质酸盐总量为1.5～2.8重量份。
在本发明的具体实施方式中，所述透明质酸盐包含低分子量透明质酸盐和高分子量透明质酸盐，其中，低分子量透明质酸盐的分子量为0.1万～5万道尔顿，例如为0.1万、0.2万、0.5万、0.8万、1万、1.5万、2万、3万、4万、5万道尔顿，进一步优选地，低分子量透明质酸盐分子量为0.1万～1万道尔顿。高分子量透明质酸盐的分子量为120万～300万道尔顿，例如为120万、150万、180万、200万、250万、300万道尔顿，进一步优选地，高分子量透明质酸盐分子量为180万～250万道尔顿。高分子量的透明质酸盐和低分子量的透明质酸盐可以在水溶液中形成立体网状结构。这种结构可以使组合物中的四氢甲基嘧啶羧酸及其他成分缓慢而持续地释放，将可能延长组合物在其应用中的作用时间。
在本申请的具体实施方式中，所述透明质酸盐中包含的低分子量透明质酸盐和高分子量透明质酸盐的质量比为1:1～19:1，进一步地，优选为4:1。
在本申请的具体实施方式中，所述透明质酸盐为透明质酸的衍生物，在一个具体的实施方式中，可以为透明质酸钠盐或透明质酸季铵盐。进一步优选的，为透明质酸季铵盐。最优选的，为透明质酸四丁基铵盐(HA-TBA)。
HA-TBA属于透明质酸的季铵盐形式衍生物，不但能溶于水，也可溶于二甲基亚砜等有机溶剂，是HA很好的改性和接枝中间体，也具有优异的保湿效果。同时，HA-TBA具有阳离子特性，能够排斥空气中的雾霾、粉尘等带有正电荷的颗粒，可以起到有效防止空气中的致敏性物质粘附在鼻腔粘膜的作用，减少鼻腔的过敏症状。
具体的，本申请中所使用的透明质酸季铵盐，可以通过专利2017108808231中所记载的制备方法获得。
在本申请的具体实施方式中，所述鼻腔用组合物还含有医学可接受的防腐剂、调味剂、增溶剂中的一种或几种。
在一个具体的实施方式中，所述防腐剂为苯氧乙醇、乙基己基甘油、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯、山梨酸及盐、苯甲酸及盐中的一种或几种，优选苯氧乙醇和乙基己基甘油。
在一个具体的实施方式中，所述调味剂为薄荷精油、柠檬精油、茶树精油、迷迭香精油中的一种或几种，优选薄荷精油。
在一个具体的实施方式中，所述增溶剂为聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯、聚氧乙烯氢化蓖麻油、聚氧乙烯月桂醇醚、聚氧乙烯硬脂酸酯、聚氧乙烯聚氧化丙烯醚、聚氧乙烯聚氧丙烯乙酰醚、聚氧乙烯烷基苯基醚、丁醇聚醚-26、聚乙二醇氢化蓖麻油中的一种或几种，优选为丁醇聚醚-26/PEG-40氢化蓖麻油。
本申请所述的鼻腔用组合物在预防或治疗鼻腔干燥、鼻腔过敏症状中的应用。该组合物具有保湿、抗炎、修复的功效，安全无毒，并且能有效隔绝或减少空气中雾霾、粉尘等致敏物质在鼻腔黏膜处的吸附，对鼻腔干燥及过敏等症状具有良好的改善效果，并能提高鼻腔的外界刺激阈值，减少罹患鼻腔疾病的几率。
本申请还涉及包含有所述鼻腔用组合物的药物制剂。
在一个具体的实施方式中，该药物制剂中还含有医学上可接受的载体或辅料。
具体的，上述医学上可接受的载体或辅料包括赋形剂(例如，淀粉，乳糖，蔗糖，碳酸钙，磷酸钙等)，粘合剂(例如，淀粉，阿拉伯胶，羧甲纤维素，羟丙基纤维素，结晶纤维素，海藻酸，凝胶，聚乙烯吡咯烷酮等)，润滑剂(例如，硬脂酸镁，硬脂酸钙，滑石粉等)，崩解剂(例如，羧甲纤维素钙，滑石粉等)，稀释剂(例如，注射用水，盐水等)及其他添加剂等。
在一个具体的实施方式中，所述药物制剂可以以如下形式制得：将所述药物制剂与医学上可接收的载体混合，得到例如滴剂、凝胶剂、气雾剂、喷雾剂、呼吸制剂(吸入剂)、控释制剂(例如持续释放微囊剂)、膏剂、搽剂、乳剂，贴剂等，优选为凝胶和/或滴剂。
本申请还涉及一种鼻腔用凝胶或溶液制剂的制备方法，包括如下步骤：
S1：将透明质酸盐和四氢甲基嘧啶羧酸溶于水中，得A相物料；
S2：将增溶剂、防腐剂、调味剂和少量的水混合，常温下搅拌使其溶解均匀，得B相物料；
S3：搅拌下，在30～40℃下将B相物料加入至A相物料中，搅拌使其均匀，然后降温至室温，即得含四氢甲基嘧啶羧酸和透明质酸盐的鼻腔用凝胶或溶液制剂。
在一个具体的实施方式中，相对于所制得的总重量100重量份的鼻腔用凝胶或溶液，S1步骤中加入的四氢甲基嘧啶羧酸为0.1～6重量份，优选为0.5～3重量份，进一步优选为1.8重量份。
在一个具体的实施方式中，相对于所制得的总重量100重量份的鼻腔用凝胶或溶液，S1步骤中加入的透明质酸盐总量为0.3～4重量份，优选为1.5～2.8重量份。
在一个具体的实施方式中，S1步骤中加入的透明质酸盐包含低分子量透明质酸盐和高分子量透明质酸盐，其中，低分子量透明质酸盐分子量为0.1万～5万道尔顿，优选为0.1万～1万道尔顿，高分子量透明质酸盐分子量为120万～300万道尔顿，优选为180万～250万道尔顿。
在一个具体的实施方式中，S1步骤中加入的透明质酸盐中，低分子量透明质酸盐和高分子量透明质酸盐的质量比为1:1～19:1，优选为4:1。
在一个具体的实施方式中，本申请提供一种鼻腔用凝胶或溶液制剂的制备方法，包括如下步骤：
S1：搅拌下，将所述高分子量透明质酸盐加入至80～95℃纯化水中，溶解完成后，加入四氢甲基嘧啶羧酸，搅拌使其溶解，保温10～30分钟，然后降温至30～40℃时加入所述低分子量透明质酸盐，搅拌溶解完全，得A相物料；
S2：将增溶剂、防腐剂、调味剂和少量的水混合，常温下搅拌使其溶解均匀，得B相物料；
S3：搅拌下，在30～40℃将B相物料加入至A相物料中，搅拌使其均匀，然后降温至室温，即得含四氢甲基嘧啶羧酸和透明质酸盐的鼻腔用凝胶或溶液制剂。
由于低分子量透明质酸盐在常温下稳定性更高，采用上述方法进行制备可较大提升制得物料的性能。
在一个具体的实施方式中，S1步骤中加入的透明质酸盐为透明质酸季铵盐，优选为透明质酸四丁基铵盐。
在一个具体的实施方式中，S2步骤中加入的增溶剂为丁醇聚醚-26/PEG-40氢化蓖麻油，防腐剂为苯氧乙醇和乙基己基甘油。
在本申请一个具体的实施方式中，S1步骤中加入的透明质酸盐为透明质酸四丁基铵盐，加入量为：分子量200万道尔顿的透明质酸四丁基铵盐0.5g和分子量0.5万道尔顿的透明质酸四丁基铵盐2.0g；四氢甲基嘧啶羧酸加入量为1.8g；S2中加入的增溶剂为0.15g丁醇聚醚-26/PEG-40氢化蓖麻油，防腐剂为0.7g苯氧乙醇和0.1g乙基己基甘油，调味剂为0.015g薄荷精油。
以下对本申请的示范性实施例做出说明，其中包括本申请实施例的各种细节以助于理解，应当将它们认为仅仅是示范性的。因此，本领域普通技术人员应当认识到，可以对这里描述的实施例做出各种改变和修改，而不会背离本申请的范围和精神。同样，为了清楚和简明，以下的描述中省略了对公知功能和结构的描述。
实施例
下述实施例中所使用的实验方法如无特殊要求，均为常规方法。
下述实施例中所使用的四氢甲基嘧啶羧酸(华熙生物科技股份有限公司)，透明质酸钠盐和透明质酸四丁基铵盐(华熙生物科技股份有限公司)及其他材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。
实施例1
在搅拌下将0.2g透明质酸四丁基铵盐(分子量为300万道尔顿)加入80g 80～95℃的纯化水中，搅拌使其完全溶解，然后将0.1g四氢甲基嘧啶羧酸加入，80～95℃下搅拌至溶解，然后再缓慢搅拌并保温25分钟后，缓慢降温至30～40℃，然后加入3.8g透明质酸四丁基铵盐(分子量为0.1万道尔顿)，搅拌使其完全溶解，得A相物料；同时将PPG-26丁醇聚醚-26/PEG-40氢化蓖麻油0.15g、苯氧乙醇0.7g、乙基己基甘油0.1g及薄荷精油0.015g加至10g纯化水，得B相物料；然后将B相物料加入至A相物料中，并用少量纯化水清洗盛B相物料容器，清洗液一并倒入A相中，然后补充纯化水至料液100g，搅拌使其混匀，然后降温至室温，即得含四氢甲基嘧啶羧酸和透明质酸四丁基铵盐的鼻腔用凝胶制剂。该实施例的组分见表1。
实施例2
在搅拌下将0.15g透明质酸四丁基铵盐(分子量为120万道尔顿)加入80g 80～95℃的纯化水中，搅拌使其完全溶解，然后将6g四氢甲基嘧啶羧酸加入，80～95℃下搅拌至溶解，然后再缓慢搅拌并保温25分钟后，缓慢降温至30～40℃，然后加入0.15g透明质酸四丁基铵盐(分子量为5万道尔顿)，搅拌完全溶解，得A相物料；同时将PPG-26丁醇聚醚-26/PEG-40氢化蓖麻油0.15g、苯氧乙醇0.7g、乙基己基甘油0.1g及薄荷精油0.015g加至10g纯化水，得B相物料；然后将B相物料加入至A相物料中，并用少量纯化水清洗盛B相物料容器，清洗液一并倒入A相中，然后补充纯化水至料液100g，搅拌使其混匀，然后降温至室温，即得含四氢甲基嘧啶羧酸和透明质酸四丁基铵盐的鼻腔用凝胶制剂。该实施例的组分见表1。
实施例3
在搅拌下将0.5g透明质酸四丁基铵盐(分子量为180万道尔顿)加入80g 80～95℃的纯化水中，搅拌使其完全溶解，然后将0.5g四氢甲基嘧啶羧酸加入，80～95℃下搅拌至溶解，然后再缓慢搅拌并保温25分钟后，缓慢降温至30～40℃，然后加入1.0g透明质酸四丁基铵盐(分子量为1万道尔顿)，搅拌使其完全溶解，得A相物料；同时将PPG-26丁醇聚醚-26/PEG-40氢化蓖麻油0.15g、苯氧乙醇0.7g、乙基己基甘油0.1g及薄荷精油0.015g加至10g纯化水，得B相物料；然后将B相物料加入至A相物料中，并用少量纯化水清洗盛B相物料容器，清洗液一并倒入A相中，然后补充纯化水至料液100g，搅拌使其混匀，然后降温至室温，即得含四氢甲基嘧啶羧酸和透明质酸四丁基铵盐的鼻腔用凝胶制剂。该实施例的组分见表1。
实施例4
在搅拌下将0.3g透明质酸四丁基铵盐(分子量为250万道尔顿)加入80g 80～95℃的纯化水中，搅拌使其完全溶解，然后将3g四氢甲基嘧啶羧酸加入，80～95℃下搅拌至溶解，然后再缓慢搅拌并保温25分钟后，缓慢降温至30～40℃，然后加入2.5g透明质酸四丁基铵盐(分子量为0.1万道尔顿)，搅拌使其完全溶解，得A相物料；同时将PPG-26丁醇聚醚-26/PEG-40氢化蓖麻油0.15g、苯氧乙醇0.7g、乙基己基甘油0.1g及薄荷精油0.015g加至10g纯化水，得B相物料；然后将B相物料加入至A相物料中，并用少量纯化水清洗盛B相物料容器，清洗液一并倒入A相中，然后补充纯化水至料液100g，搅拌使其混匀，然后降温至室温，即得含四氢甲基嘧啶羧酸和透明质酸四丁基铵盐的鼻腔用凝胶制剂。该实施例的组分见表1。
实施例5
在搅拌下将0.5g透明质酸四丁基铵盐(分子量为200万道尔顿)加入80g 80～95℃的纯化水中，搅拌使其完全溶解，然后将1.8g四氢甲基嘧啶羧酸加入，80～95℃下搅拌至溶解，然后再缓慢搅拌并保温25分钟后，缓慢降温至30～40℃，然后加入2.0g透明质酸四丁基铵盐(分子量为0.5万道尔顿)，搅拌使其完全溶解，得A相物料；同时将PPG-26丁醇聚醚-26/PEG-40氢化蓖麻油0.15g、苯氧乙醇0.7g、乙基己基甘油0.1g及薄荷精油0.015g加至10g纯化水，得B相物料；然后将B相物料加入至A相物料中，并用少量纯化水清洗盛B相物料容器，清洗液一并倒入A相中，然后补充纯化水至料液100g，搅拌使其混匀，然后降温至室温，即得含四氢甲基嘧啶羧酸和透明质酸四丁基铵盐的鼻腔用凝胶制剂。该实施例的组分见表1。
实施例6
在搅拌下将0.5g透明质酸四丁基铵盐(分子量为250万道尔顿)加入80g 80～95℃的纯化水中，搅拌使其完全溶解，然后将1.8g四氢甲基嘧啶羧酸加入，80～95℃下搅拌至溶解，然后再缓慢搅拌并保温25分钟后，缓慢降温至30～40℃，然后加入2.0g透明质酸四丁基铵盐(分子量为1万道尔顿)，搅拌使其完全溶解，得A相物料；同时将PPG-26丁醇聚醚-26/PEG-40氢化蓖麻油0.15g、苯氧乙醇0.7g、乙基己基甘油0.1g及薄荷精油0.015g加至10g纯化水，得B相物料；然后将B相物料加入至A相物料中，并用少量纯化水清洗盛B相物料容器，清洗液一并倒入A相中，然后补充纯化水至料液100g，搅拌使其混匀，然后降温至室温，即得含四氢甲基嘧啶羧酸和透明质酸四丁基铵盐的鼻腔用凝胶制剂。该实施例的组分见表1。
实施例7
在搅拌下将0.5g透明质酸四丁基铵盐(分子量为120万道尔顿)加入80g 80～95℃的纯化水中，搅拌使其完全溶解，然后将1.8g四氢甲基嘧啶羧酸加入，80～95℃下搅拌至溶解，然后再缓慢搅拌并保温25分钟后，缓慢降温至30～40℃，然后加入2.0g透明质酸四丁基铵盐(分子量为5万道尔顿)，搅拌使其完全溶解，得A相物料；同时将PPG-26丁醇聚醚-26/PEG-40氢化蓖麻油0.15g、苯氧乙醇0.7g、乙基己基甘油0.1g及薄荷精油0.015g加至10g纯化水，得B相物料；然后将B相物料加入至A相物料中，并用少量纯化水清洗盛B相物料容器，清洗液一并倒入A相中，然后补充纯化水至料液100g，搅拌使其混匀，然后降温至室温，即得含四氢甲基嘧啶羧酸和透明质酸四丁基铵盐的鼻腔用凝胶制剂。该实施例的组分见表1。
实施例8
在搅拌下将0.2g透明质酸四丁基铵盐(分子量为250万道尔顿)加入80g 80～95℃的纯化水中，搅拌使其完全溶解，然后将3g四氢甲基嘧啶羧酸加入，80～95℃下搅拌至溶解，然后再缓慢搅拌并保温25分钟后，缓慢降温至30～40℃，然后加入1.0g透明质酸四丁基铵盐(分子量为0.1万道尔顿)，搅拌使其完全溶解，得A相物料；同时将PPG-26丁醇聚醚-26/PEG-40氢化蓖麻油0.15g、苯氧乙醇0.7g、乙基己基甘油0.1g及薄荷精油0.015g加至10g纯化水，得B相物料；然后将B相物料加入至A相物料中，并用少量纯化水清洗盛B相物料容器，清洗液一并倒入A相中，然后补充纯化水至料液100g，搅拌使其混匀，然后降温至室温，即得含四氢甲基嘧啶羧酸和透明质酸四丁基铵盐的鼻腔用凝胶制剂。该实施例的组分见表1。
实施例9
在搅拌下将0.5g透明质酸四丁基铵盐(分子量为200万道尔顿)加入80g 80～95℃的纯化水中，搅拌使其完全溶解，然后将6g四氢甲基嘧啶羧酸加入，80～95℃下搅拌至溶解，然后再缓慢搅拌并保温25分钟后，缓慢降温至30～40℃，然后加入2.0g透明质酸四丁基铵盐(分子量为0.5万道尔顿)，搅拌使其完全溶剂，得A相物料；同时将PPG-26丁醇聚醚-26/PEG-40氢化蓖麻油0.15g、苯氧乙醇0.7g、乙基己基甘油0.1g及薄荷精油0.015g加至10g纯化水，得B相物料；然后将B相物料加入至A相物料中，并用少量纯化水清洗盛B相物料容器，清洗液一并倒入A相中，然后补充纯化水至料液100g，搅拌使其混匀，然后降温至室温，即得含四氢甲基嘧啶羧酸和透明质酸四丁基铵盐的鼻腔用凝胶制剂。该实施例的组分见表1。
实施例10
在搅拌下将0.5g透明质酸钠盐(分子量为200万道尔顿)加入80g80～95℃的纯化水中，搅拌使其完全溶解，然后将1.8g四氢甲基嘧啶羧酸加入，80～95℃下搅拌至溶解，然后再缓慢搅拌并保温25分钟后，缓慢降温至30～40℃，然后加入2.0g透明质酸钠盐(分子量为0.5万道尔顿)，搅拌使其完全溶解，得A相物料；同时将PPG-26丁醇聚醚-26/PEG-40氢化蓖麻油0.15g、苯氧乙醇0.7g、乙基己基甘油0.1g及薄荷精油0.015g加至10g纯化水，得B相物料；然后将B相物料加入至A相物料中，并用少量纯化水清洗盛B相物料容器，清洗液一并倒入A相中，然后补充纯化水至料液100g，搅拌使其混匀，然后降温至室温，即得含四氢甲基嘧啶羧酸和透明质酸钠盐的鼻腔用凝胶制剂。该实施例的组分见表1。
对比例1
在搅拌下将0.1g透明质酸四丁基铵盐(分子量为100万道尔顿)加入80g 80～95℃的纯化水中，搅拌使其完全溶解，然后将0.05g四氢甲基嘧啶羧酸加入，80～95℃下搅拌至溶解，然后再缓慢搅拌并保温25分钟后，缓慢降温至30～40℃，然后加入0.1g透明质酸四丁基铵盐(分子量为6万道尔顿)，搅拌使其完全溶解，得A相物料；同时将PPG-26丁醇聚醚-26/PEG-40氢化蓖麻油0.15g、苯氧乙醇0.7g、乙基己基甘油0.1g及薄荷精油0.015g加至10g纯化水，得B相物料；然后将B相物料加入至A相物料中，并用少量纯化水清洗盛B相物料容器，清洗液一并倒入A相中，然后补充纯化水至料液100g，搅拌使其混匀，然后降温至室温，即得一种含四氢甲基嘧啶羧酸和透明质酸四丁基铵盐的鼻腔用凝胶制剂。该对比例的组分见表1。
对比例2
在搅拌下将0.5g透明质酸四丁基铵盐(分子量为200万道尔顿)加入80g 80～95℃的纯化水中，搅拌使其完全溶解，80～95℃下搅拌至溶解，然后再缓慢搅拌并保温25分钟后，缓慢降温至30～40℃，然后加入2.0g透明质酸四丁基铵盐(分子量为0.5万道尔顿)，搅拌使其完全溶解，得A相物料；同时将PPG-26丁醇聚醚-26/PEG-40氢化蓖麻油0.15g、苯氧乙醇0.7g、乙基己基甘油0.1g及薄荷精油0.015g加至10g纯化水，得B相物料；然后将B相物料加入至A相物料中，并用少量纯化水清洗盛B相物料容器，清洗液一并倒入A相中，然后补充纯化水至料液100g，搅拌使其混匀，然后降温至室温，即得一种含透明质酸四丁基铵盐的鼻腔用凝胶制剂。该对比例的组分见表1。
对比例3
在搅拌下将1.8g四氢甲基嘧啶羧酸加入80g纯水中，80～95℃下搅拌至溶解，然后再缓慢搅拌并保温25分钟后，缓慢降温至30～40℃，得A相物料；同时将PPG-26丁醇聚醚-26/PEG-40氢化蓖麻油0.15g、苯氧乙醇0.7g、乙基己基甘油0.1g及薄荷精油0.015g加至10g纯化水，得B相物料；然后将B相物料加入至A相物料中，并用少量纯化水清洗盛B相物料容器，清洗液一并倒入A相中，然后补充纯化水至料液100g，搅拌使其混匀，然后降温至室温，即得一种含四氢甲基嘧啶羧酸的鼻腔用凝胶制剂。该对比例的组分见表1。
对比例4
将1.8g四氢甲基嘧啶羧酸加入80g纯化水中，80～95℃下搅拌至溶解，然后再缓慢搅拌并保温25分钟后，缓慢降温至30～40℃，然后加入2.0g透明质酸四丁基铵盐(分子量为2.5万道尔顿)，搅拌使其完全溶解，得A相物料；同时将PPG-26丁醇聚醚-26/PEG-40氢化蓖麻油0.15g、苯氧乙醇0.7g、乙基己基甘油0.1g及薄荷精油0.015g加至10g纯化水，得B相物料；然后将B相物料加入至A相物料中，并用少量纯化水清洗盛B相物料容器，清洗液一并倒入A相中，然后补充纯化水至料液100g，搅拌使其混匀，然后降温至室温，即得一种含四氢甲基嘧啶羧酸和透明质酸四丁基铵盐的鼻腔用凝胶制剂。该对比例的组分见表1。
Figure BDA0002560954170000161
效果评价试验
一、用动物模型评价过敏性鼻炎的治疗效果
目前，国内外比较公认的AR动物模型的制备主要通过卵清蛋白对小鼠或大鼠的全身致敏和局部激发相结合的制备方法使动物致敏。所以本实验采用卵清蛋白全身致敏和局部激发相结合方式逐步使小鼠致敏，制备过敏性鼻炎小鼠模型。通过观察治疗过程中小鼠的行为状况和末次用药后的血清中的lgE值，评价本发明组合物对过敏性鼻炎的治疗效果。
1.动物及实验试剂
小鼠(96只，雌雄各半，体重范围18～22g，购自济南朋悦实验动物繁育有限公司)；小鼠饲料(市售)；氢氧化铝粉(分析纯，市售)；鸡卵清蛋白(市售)。
2.样品制备
取实施例1～实施例10、对比例1～对比例4制备的样品各5g分别置于一次性离心管中，然后各加入无菌生理盐水5g，充分震荡使其混合均匀，冷藏备用。
3.实验过程
将96只小鼠随机分为16组，每组6只小鼠，分别是模型组(AR)、空白对照组(Control)、治疗组1～14(给药时分别对应实施例1～实施例10、对比例1～对比例4经上述样品制备方法所制备的样品。)
全身基础致敏：对模型组(AR)、治疗组1～14小鼠使用卵清蛋白全身致敏；将10mg卵清蛋白、0.3g氢氧化铝粉末与15mL生理盐水混合，制成混悬液后，给每只小鼠0.1mL腹腔注射，分别于第1、3、5、7、9、11、13d对小鼠进行腹腔注射。
局部激发致敏：对于模型组(AR)第15～24d内每天给小鼠双侧鼻孔滴生理盐水20μL，每个鼻孔10μL，然后用2.5％卵清蛋白生理盐水溶液对小鼠进行滴鼻，每个鼻孔10μL；对于治疗组1～14在第15～24d内，每天给对应组小鼠双侧鼻腔滴已配制好实验样品20μL，每个鼻孔10μL，然后用2.5％的卵清蛋白生理盐水溶液对小鼠进行滴鼻，每个鼻孔10μL；对于空白对照组(Control)在第15～24d内，以生理盐水代替2.5％卵清蛋白生理盐水溶液，每天给小鼠双侧鼻腔滴生理盐水20μL，每个鼻孔10μL。
4.评价指标
(1)动物行为学评价：通过用卵清蛋白激发，动物模型会出现打喷嚏、挠鼻、流鼻涕等症状，在末次激发后，立即观察30min，观察每组小鼠的行为反应状况，并按照表2评分标准进行记分，各项指标采取叠加化记分，用每组小鼠的行为状况平均得分评价治疗效果。
表2动物行为学评分标准
症状评分 喷嚏 挠痒 流涕
1分 1～3个 轻度抓挠鼻1-5次 流到前鼻孔
2分 4～10个 中度抓挠鼻6-10次 超过前鼻孔
3分 11个以上 重度抓挠鼻超过11次。 流涕满面
(2)血清IgE抗体水平变化：末次卵清蛋白激发12h后，用水合氯醛腹腔注射麻醉小鼠，仰卧位固定，用酒精消毒小鼠腹部皮肤，剪开皮肤，暴露心脏，用无菌一次性注射器抽血，约5mL，立即注入已湿热灭菌的无菌离心管中，静置2h后以3000r/min离心15min，获得血清，血清在-80℃保存，采用ELISA检测试剂盒(CUSABIO公司)检测血清IgE。用血清lgE相对值(％)评价组合物样品对小鼠的治疗效果。
血清IgE相对值(％)＝治疗组的血清IgE/模型组(AR)的血清IgE×100％5.实验结果
(1)动物行为状况评价：通过卵清蛋白激发，使小鼠产生过敏反应，然后用实验样品进行治疗实验，观察末次激发后小鼠行为状况，其得分结果如图1所示。由图1所示可以看出，模型组(AR)的得分明显高于空白对照组(Control)，说明本实验造模成功，可以使小鼠产生过敏性反应。治疗组1～10即实施例1～实施例10的得分明显低于模型组(AR)，并且也低于治疗组11～14即对比例1～对比例4，说明实施例1～实施例10对小鼠的过敏性鼻炎有比较好的治疗效果，优于对比例1～对比例4；实施例1～实施例10中实施例5和实施例6的治疗效果最好。
(2)小鼠血清IgE抗体水平变化：分别检测模型组、空白对照组及1～14治疗组中造模小鼠的血清IgE抗体值，结果如图2所示。由图2显示的小鼠血清IgE抗体水平可以看出，与空白对照组(Control)相比，造模动物血清样本IgE抗体均呈阳性反应，说明造模成功；与模型组(AR)相比，治疗组1～10即实施例1～实施例10的lgE抗体表达相对值均有显著降低，并且明显低于对比例1～对比例4组，与小鼠的行为状况得分相符，实施例5和实施例6中的LgE的表达相对值最低。所以说明本发明申请公开的鼻腔用组合物具有良好的治疗过敏性鼻炎的作用。
二、评价鼻炎的治疗效果
采用感官、随机、双盲、对照法评价实施例5样品对过敏性鼻炎的治疗效果。
对照样品：市售的抗过敏凝胶
Figure BDA0002560954170000191
测试方法：选取有轻中度过敏性鼻炎患者20位，随机分成A、B两组，每组10人，A组使用实施例5所制样品，B组使用市售产品，每日早晚各一次，连续使用30天；使用方法：用卫生棉签取0.1g涂抹于患者左、右鼻孔，涂抹后志愿者挤压鼻孔三次。使用30天后，采用3分制记录使用前后的改善程度，具体评价指标如表3所示，评价结果如图3所示。
表3人体感官评价指标
症状评分 喷嚏 鼻痒 流涕
无任何改善 0 0 0
有改善，但不太明显 1 1 1
有改善，较明显 2 2 2
有改善，非常明显 3 3 3
结果：由图3所示可知，使用本发明所述组合物(实施例5制备的样品)治疗30天后，在打喷嚏、鼻痒、流涕方面明显改善，并且优于市售产品。所以本发明由四氢甲基嘧啶羧酸和透明质酸盐组成的组合物具有有效阻隔过敏原、治疗过敏性鼻炎的作用。
三、评价鼻腔干燥的治疗效果
采用感官、随机、双盲、对照法评价本发明组合物(实施例5样品)预防或治疗鼻腔干燥的效果。
对照样品：市售鼻腔润湿剂
Figure BDA0002560954170000192
测试方法：选择在中国北方、冬季干燥气候进行试验，筛选自我感觉有鼻干症状的自愿者30位，随机分成A、B两组，每组15人，A组使用实施例5所制样品，B组使用市售产品，每日早晚各一次，连续使用30天；使用方法：凝胶状样品用卫生棉签取0.1g涂抹于患者左、右鼻孔，涂抹后志愿者挤压鼻孔三次，使用喷剂时左右鼻孔各喷2下。使用30天后，采用3分制评价使用前后的改善程度，具体及评价指标如表4所示，评价结果如图4所示。
表4人体感官评价指标
症状评分 鼻干 鼻痒
无任何改善 0 0
有改善，但不太明显 1 1
有改善，较明显 2 2
有改善，非常明显 3 3
结果：由图4所示结果可知，对于经常自我感觉鼻干的30名志愿者使用本发明所述组合物(实施例5制备的样品)和市售产品30天后，在鼻干、鼻痒方面都有明显改善。而本发明公开的组合物的保湿效果比市售产品效果更好。
四、评价对过敏性鼻炎的预防作用
测试方法：花粉期到来前20天，选取有花粉过敏性鼻炎史的志愿者30人，随机分成两组，A组使用本发明实施例5制备的样品，每天早晚各一次，连续使用至花粉期过后。使用方法：用卫生棉签取0.1g涂抹于志愿者左、右鼻孔，涂抹后挤压鼻孔2-3次，使其均匀分布。B组不使用任何治疗或防护产品。试验结束，随访A组和B组过敏鼻炎在观察期间的过敏症状是否复发，并记录复发人数。过敏症状包括：凡是志愿者出现鼻痒、打喷嚏或流涕持续大于等于1天即为过敏症状复发。
实验结果：A组坚持用药共15人，过敏症状复发人数为3人，复发率为20％；B组为无任何用药，共15人，过敏症状复发人数为9人，复发率为60％，所以可说明本发明组合物可以有效预防过敏性鼻炎的再次复发，具有很好的预防作用。
综上，经过动物模型试验、人体感官评价试验结果可知，本发明组合物在预防或治疗鼻腔干燥、过敏性鼻炎方面效果显著；四氢甲基嘧啶羧酸和高、低分子量不同的透明质酸盐进行复配形成的组合物，在预防或治疗鼻腔干燥、过敏性鼻炎等方面具有明显优于现有常规产品的有益效果；并且透明质酸盐和四氢甲基嘧啶羧酸原料均为生物发酵来源，无毒副作用，安全性高，所以该组合物实用性高。
以上所述，仅是本发明的优选实施例而已，并非是对本发明作其它形式的限制，凡是依据本发明的技术实质对以上实施例所作的任何简单修改、等同变化与改型，均应包含在本发明技术方案的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种鼻腔用组合物，其特征在于，所述鼻腔用组合物包含四氢甲基嘧啶羧酸和透明质酸盐。
2.根据权利要求1所述的鼻腔用组合物，其特征在于，相对于总重量100重量份的组合物，所述四氢甲基嘧啶羧酸为0.1～6重量份，优选为0.5～3重量份，进一步优选为1.8重量份。
3.根据权利要求1或2任一项所述的鼻腔用组合物，其特征在于，相对于总重量100重量份的组合物，所述透明质酸盐总量为0.3～4重量份，优选为1.5～2.8重量份。
4.根据权利要求1～3中任一项所述的鼻腔用组合物，其特征在于，所述透明质酸盐包含低分子量透明质酸盐和高分子量透明质酸盐，其中，低分子量透明质酸盐分子量为0.1万～5万道尔顿，优选为0.1万～1万道尔顿，高分子量透明质酸盐分子量为120万～300万道尔顿，优选为180万～250万道尔顿。
5.根据权利要求4所述的鼻腔用组合物，其特征在于，所述透明质酸盐中的低分子量透明质酸盐和高分子量透明质酸盐的质量比为1:1～19:1，优选为4:1。
6.根据权利要求1～5中任一项所述的鼻腔用组合物，其特征在于，所述透明质酸盐为透明质酸季铵盐，优选为透明质酸四丁基铵盐。
7.根据权利要求1～6中任一项所述的鼻腔用组合物，其特征在于，所述鼻腔用组合物还含有医学可接受的防腐剂、调味剂、增溶剂中的一种或两种以上。
8.根据权利要求7所述的鼻腔用组合物，其特征在于，所述组合物中防腐剂为苯氧乙醇、乙基己基甘油、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯、山梨酸及盐、苯甲酸及盐中的一种或几种，优选为苯氧乙醇和乙基己基甘油。
9.根据权利要求7所述的鼻腔用组合物，其特征在于，所述组合物中调味剂为薄荷精油、柠檬精油、茶树精油、迷迭香精油中的一种或两种以上，优选为薄荷精油。
10.根据权利要求7所述的鼻腔用组合物，其特征在于，所述组合物中增溶剂为聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯、聚氧乙烯氢化蓖麻油、聚氧乙烯月桂醇醚、聚氧乙烯硬脂酸酯、聚氧乙烯聚氧化丙烯醚、聚氧乙烯聚氧丙烯乙酰醚、聚氧乙烯烷基苯基醚、丁醇聚醚-26、聚乙二醇氢化蓖麻油中的一种或两种以上，优选为丁醇聚醚-26/PEG-40氢化蓖麻油。
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