CN111601875A - 生物反应器的多传感器，生物反应器，制造多传感器和测量参数的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种用于在细胞培养和/或微生物学中所使用的生物反应器的多传感器，一种用于细胞培养和/或微生物学中的生物反应器，一种用于制造多传感器的方法以及一种用于在细胞培养和/或微生物学中所使用的生物反应器中测量参数的方法。多传感器包括至少三个测量装置，这些测量装置被构造为测量至少三个参数，其中，三个测量装置中的第一测量装置被设计为执行阻抗测量和/或电容测量，并且其中，第一测量装置具有至少两个包括导电塑料或由导电塑料制成的电极。
Description
技术领域
本发明涉及一种用于在细胞培养和/或微生物学中使用的生物反应器的多传感器，一种使用在细胞培养和/或微生物学中的生物反应器，一种制造多传感器的方法以及一种用于在细胞培养和/或微生物学中所使用的生物反应器中测量参数的方法。
背景技术
生物反应器、传感器和用于测量参数的方法是已知的，例如由专利文献EP2725095B1、WO2016092281A1、CN105044038A获知。然而，特别是为了在细胞培养和/或微生物学中的使用而期望能够对其进行进一步的改进。
发明内容
因此，本发明的目的在于提供一种改进的、用于在细胞培养和/或微生物学中使用的生物反应器的多传感器，一种改进的、用于在细胞培养和/或微生物学中使用的生物反应器，一种改进的、用于制造多传感器的方法以及一种改进的、用于在细胞培养和/或微生物学中所使用的生物反应器中测量参数的方法。
本发明的目的特别在于，提供一种在细胞培养和/或微生物学中使用的生物反应器，一种用于制造多传感器的方法以及一种用于在细胞培养和/或微生物学中所使用的生物反应器中测量参数的方法，它们是成本低廉的。本发明的目的还特别在于，提供一种用于在细胞培养和/或微生物学中使用的生物反应器，一种用于制造多传感器的方法以及一种用于在细胞培养和/或微生物学中所使用的生物反应器中测量参数的方法，它们也适合于小工作容积的工作。
根据本发明的目的通过一种用于在细胞培养和/或微生物学中所使用的生物反应器的多传感器来实现，该多传感器包括至少三个测量装置，这些测量装置被设计为测量至少三个参数，其中，该三个测量装置中的第一测量装置被设计用于执行阻抗测量和/或电容测量，并且其中，第一测量装置具有至少两个包括导电塑料或由导电塑料制成的电极。
因此，在此所描述的多传感器被设计为，借助于至少三个测量装置来测量至少三个参数，在此，优选地可以使用至少三个不同的测量装置和/或可以测量至少三个不同的参数。这三个测量装置中的第一测量装置适合于执行阻抗测量和/或电容测量。为此，第一测量装置具有两个或更多个电极，这些电极包括导电塑料或由导电塑料制成。
本发明特别是基于以下认识：即，通常只有很少的空间用于在细胞培养和/或微生物学中所使用的生物反应器上和/或之中布置传感器。同时，对于尽可能低的成本常常有很高的要求。利用此处描述的多传感器可以测量至少三个参数，因此与使用单个的传感器相比，使用多传感器可以节省两个传感器的空间。在此，多传感器的第一测量装置被设计用于特别是借助于阻抗光谱和/或介电光谱的阻抗测量，和/或被设计用于电容测量，这是特别有利的，并且在许多应用领域中是重要的测量方法。由于该第一测量装置的至少两个电极包括有导电塑料或者是由导电塑料制成，因此可以实现多传感器的特别经济的设计。
生物反应器，通常也称为发酵罐，一般包括一个反应室，在该反应室中可以进行实验室规模的、生物的或生物技术的过程。这样的过程包括例如在所定义的、优选被优化的、受控的且可再现的条件下培养细胞、微生物或小植物。为此，生物反应器大多数具有多个接口，通过这些接口可以将主要和次要材料以及各种仪器(例如传感器)引入到反应室中，或者可以通过这些接口连接例如流体管线，特别气体管线，例如充气管线或排气管线。此外，生物反应器通常还具有搅拌器，该搅拌器的搅拌轴可通过驱动器来旋转，由此使得与搅拌轴抗扭连接的搅拌元件通常也处于旋转中，从而使存在于反应室中的物质混合。也可以将两个或更多个搅拌元件通常是轴向间隔开地布置在搅拌轴上并与搅拌轴连接。该一个或多个搅拌元件也可以与搅拌轴一体地形成。生物反应器可以具有不同的几何形状。形状稳定的生物反应器可以优选是在工作状态下为水平的平面中具有例如这样的横截面，该横截面基本上是圆形的、椭圆形的、三角形的、矩形的、正方形的、梯形的、多边形的或自由形状的。柔性的生物反应器可以被构造为例如袋子，并且可以可选地具有形状稳定的连接装置。
无论是对于细胞培养领域，还是对于微生物学领域，在优选为并行的生物反应器系统中使用生物反应器都是有利的。例如在专利文献DE102011054363.5或DE102011054365.1中描述了并行生物反应器系统。在这种生物反应器系统中，可以并行地操作多个生物反应器并且以很高的精度加以控制。在此，即使是在工作容积较小的情况下，也能够在单个生物反应器中以很高的通过量进行易于重现的和可扩展的实验。在此，小工作容积特别是指尺寸最大为2000ml的生物反应器，例如反应室的总容积为约350ml，其工作容积为约60至约250ml。
在细胞培养领域中，这种并行生物反应器系统例如是应用于基于统计规划方法(实验设计法DoE)的测试系列，用于过程优化、过程开发以及研究和开发，例如培养不同的细胞系，例如中国仓鼠卵巢(CHO)、杂交瘤或NSO细胞系。在本文中，术语“细胞培养”特别是应理解为在生物体外部的培养基中培养动物或植物细胞。(人类)干细胞的培养也属于该术语，或者说这些细胞同样可以在生物反应器中培养(摇动或搅拌)。
在微生物学领域中，并行生物反应器系统同样是用于基于统计规划方法(实验设计法DoE)的测试系列，用于过程优化、过程开发以及研究和开发，例如用于培养各种微生物，特别是细菌或真菌，例如酵母菌。
由于实验室中的空间大多数情况下是非常有限的，因此，无论是对于生物反应器系统还是对于生物反应器本身而言，其空间需求、特别是安放空间需求都应力争要小。
实验室使用的生物反应器通常是由玻璃和/或金属、特别是不锈钢制成，这是由于在不同的应用之间必须对生物反应器进行消毒，这优选通过在高压消毒器中进行热蒸汽消毒来实现。可重复使用的生物反应器的消毒和清洁是很费力的：消毒和清洁过程可能需要验证，并且可能需要针对每个单独的生物反应器准确记录其执行。未完全消毒的生物反应器中的残留物可能会导致后续过程的结果失真或不可用，并破坏后续的流程。此外，生物反应器的单个组件或材料可能会因为消毒过程而承受负荷，并且有时会损坏。
替代于可重复使用的生物反应器的是使用一次性生物反应器，其仅用于执行一种生物或生物技术过程，之后就被清除掉。通过为每个过程提供新的、优选在制造过程中已经过消毒的一次性生物反应器，可以降低(交叉)污染的危险，同时去除了对先前使用的生物反应器的进行良好清洁和消毒并记录的工作量。一次性生物反应器通常被构造为柔性的容器，例如袋子或具有至少部分柔性壁的容器，或者被构造为形状稳定的一次性反应器。
形状稳定的一次性生物反应器通常仍然相对昂贵，并且需要使其从结构上与制药工艺开发和制药生产工艺协调。它们特别是用于细胞培养过程，因此也被专门设计并匹配于此类细胞培养过程。然而，特别是对于微生物学应用而言，除了需要满足市场对价格以及适合的结构和可使用材料的要求之外，通常还存在其它要求，以满足对过程技术参数的更高数量级的要求，例如混合时间、能量输入和气体交换。
因此，本发明尤其是基于以下认识：这里所描述的多传感器恰好是在与用于细胞培养和/或微生物学中的一次性生物反应器一起使用时，可以特别好地发挥其优势，因为在此是将至少三个测量装置集成在一个多传感器中，一方面可以显著降低用于测量各种参数的空间要求，同时，通过使用导电塑料可以实现非常有成本效益的设计。通过使用多传感器，还可以降低连接材料的复杂性，例如只有一个多传感器而不是三个或更多个单独的传感器需要线缆和/或其它连接材料。
此外有利的是，可以利用多传感器随同过程地测量参数，特别是不需要进行采样，在采样过程中，必须从反应室中提取流体并在反应室外部进行分析。
多传感器可以具有沿着纵向轴线的主延伸方向，其中，多传感器沿着纵向轴线和/或在主延伸方向上的延伸优选地比正交于纵向轴线和/或主延伸方向的延伸大许多倍。多传感器可以例如被构造为杆形和/或圆柱形的。此外，多传感器可以正交于纵向轴线和/或主延伸方向地具有圆形、椭圆形或多边形的横截面。多传感器可以优选地具有第一端部和与该第一端部相对置的第二端部。
优选地，将第一测量装置的至少两个电极布置在多传感器的表面上和/或布置为，使得这些电极当按照规定使用于生物反应器中时，可以与位于生物反应器的反应室中的流体接触。
根据一种优选的实施方式，多传感器包括分析单元和/或通向例如外部的分析单元的接口，在此，将分析单元、特别是多传感器的分析单元和/或外部的分析单元设计为，基于阻抗测量推导出关于生物反应器中的生物质的信息，特别是关于细胞数量和/或细胞尺寸和/或细胞活性的信息。
关于生物反应器中的生物质的信息对于细胞培养和/或微生物学中的过程尤其重要，这就是为什么在多传感器中集成合适的阻抗测量可能会特别有利。
细胞内的流体与细胞外的流体之间的阻抗测量可以用于例如确定细胞尺寸、特别是平均细胞尺寸。细胞膜与流体之间的阻抗测量可以用于例如确定活细胞的数量和/或细胞活性。细胞内的和细胞外的流体与具有不同频率的细胞膜之间的阻抗测量可以用于例如确定细胞活性。这样的阻抗测量例如也用作生物电阻抗分析，以确定人和其它生物的身体组成成分，例如在体脂计
中。
电容测量和/或液位测量和/或泡沫测量对于细胞培养和/或微生物学中的过程也特别重要，这就是为什么将它们集成在多传感器中是特别有利的。例如在Cypress的CY8CKIT-022
液位感测屏蔽器中也使用到了电容测量和/或液位测量和/或泡沫测量(http://www.cypress.com/documentation/development-kitsboards/cy8ckit-022-capsense-liquid-level-sensing-shield)。
此外，优选地，将这三个测量装置中的第二个测量装置设计为，执行阻抗测量和/或电容测量和/或液位测量和/或泡沫测量。
在另一种优选的实施方式中，该第二测量装置具有至少两个包括导电塑料或者由导电塑料制成的电极。
第一测量装置的至少两个电极和/或第二测量装置的至少两个电极可以例如布置在多传感器的表面下方和/或被布置为，使它们在生物反应器中根据规定使用时不与生物反应器的反应室中的流体直接接触。
在一种优选的扩展方案中，其特征在于，将三个测量装置中的第三测量装置设计为执行温度测量。此外，优选地，该第三测量装置具有至少一个用于温度测量的测量元件。该用于温度测量的测量元件可以例如被构造为电阻温度计。
第一测量装置和/或第二测量装置和/或第三测量装置可以优选地具有两个或更多个电极，这些电极全部或部分地由导电塑料制成或者具有导电塑料。导电塑料可以是例如具有导电添加剂的塑料，或者是本征导电塑料。特别地，可以使用诸如聚丙烯这样的具有导电添加剂的聚合物(例如，导电炭黑、碳纤维、碳纳米管、金属粉末或纤维、低熔点合金)或本征导电聚合物(例如，聚苯胺、聚噻吩或聚吡咯)作为导电塑料。
在一种优选的实施方式中，第一测量装置和/或第二测量装置和/或第三测量装置具有一个、两个或更多个绝缘部，这些绝缘部全部或部分地由不导电的和/或绝缘的塑料制成，或者具有不导电的和/或绝缘的塑料。该绝缘部可以布置在电极之间和/或旁边。该绝缘部也可以布置在电极上方和/或下方，以防止例如电极与围绕多传感器的流体直接接触并形成保护性的外表面。
特别地，可以使用聚烯烃作为不导电和/或绝缘的塑料，例如聚丙烯、聚乙烯或两者的共混物。
优选地，电极和绝缘部包括相同的塑料，这有助于材料配合的连接。特别优选地，电极使用导电聚丙烯，而绝缘部使用不导电的和/或绝缘的聚丙烯。
优选地，选择满足美国药典(USP)VI级的要求的材料和/或材料组合。特别优选地，导电塑料和/或不导电的和/或绝缘的塑料满足美国药典(USP)VI级的要求。
优选地，第一测量装置和/或第二测量装置和/或第三测量装置全部或部分地通过成形来制造。在一种优选的实施方式中，第一测量装置和/或第二测量装置和/或第三测量装置的一个、两个或更多个电极通过成形来制造。此外，优选地，第一测量装置和/或第二测量装置和/或第三测量装置的一个、两个或更多个绝缘部通过成形来制造。优选地也可以规定，第一测量装置和/或第二测量装置和/或第三测量装置的一个、两个或更多个电极以及第一测量装置和/或第二测量装置的一个、两个或更多个绝缘部通过成形来制造。
特别优选地，第一测量装置和/或第二测量装置和/或第三测量装置全部或部分地通过注塑成型来制造，和/或第一测量装置和/或第二测量装置和/或第三测量装置全部或部分地通过多组分注塑成型来制造。在一种优选的实施方式中，第一测量装置和/或第二测量装置和/或第三测量装置的一个、两个或更多个电极通过注塑成型来制造。此外，优选地，第一测量装置和/或第二测量装置和/或第三测量装置的一个、两个或更多个绝缘部通过注塑成型来制造。优选地，还可设置为，第一测量装置和/或第二测量装置和/或第三测量装置的一个、两个或更多个电极和第一测量装置和/或第二测量装置的一个、两个或更多个绝缘部通过多组分注塑成型来制造。
特别优选地，第一测量装置和/或第二测量装置和/或第三测量装置全部或部分地通过增材制造来生产。在一种优选的实施方式中，第一测量装置和/或第二测量装置和/或第三测量装置的一个、两个或更多个电极通过增材制造来生产。此外，优选地，第一测量装置和/或第二测量装置和/或第三测量装置的一个、两个或更多个绝缘部分通过增材制造来生产。优选地，还可以设置为，第一测量装置和/或第二测量装置和/或第三测量装置的一个、两个或更多个电极以及第一和/或第二测量装置的一个、两个或更多个绝缘部通过增材制造来生产。
成形制造在此特别是指用不成形的材料来制造具有几何定义形状的固体的制造方法。
成形制造方法的一个示例是注塑成型和/或多组分注塑成型。注塑成型和/或多组分注塑成型可以例如该包括注塑包覆和/或顺序注塑包覆和/或内插式注塑成型和/或外插式注塑成型和/或混合注塑成型。
多组分注塑成型在此还特别是指双组分注塑成型。多组分注塑成型特别是描述了由两种或更多种不同的塑料或材料来制造注塑成型部件，并且可以用于复合注塑成型和/或组装注塑成型和/或三明治式注塑成型中。在一种多组分注塑成型技术中，可以仅使用一个注塑模具，或者使用两个或更多个注塑模具。
多组分注塑成型方法可以按照不同的方式实施。在型芯回抽方法(Kernrückzug-Verfahren)中，在注入并固化了第一塑料组分之后，通过抽回型腔中的一个或多个元件来释放另一个中空腔室，在该中空腔室中注入有第二塑料组分，但是模具在此保持闭合。在转移方法(Umsetz-Verfahren)中，在注入并固化第一塑料组分之后，打开模具，将第一塑料组分插入到新的腔室中，该腔室具有用于第二塑料组分的相应凹部。这可以通过搬运系统来实现，在此，第二腔室可以位于同一模具中，甚或是以分开的方式，并且位于第二机器上。折衷方案是在分度板、转盘或分层翻转工具(Etagenwende-Werkzeug)中进行转移，其中，预注塑件或者被保留在型芯上，或者被保留在一个半模的型腔中，并且当打开模具时，通过转动工具区域而转移到第二腔室中。这种解决方案要求预注塑件的内聚力保持在针上。
成形制造方法的另一示例是增材制造，其也被称为生成制造或3D打印。使用塑料进行增材制造的一个示例是FFF(熔丝制造)方法或FDM(熔融沉积成型)方法。
多传感器还可以包括一个或多个其他的测量装置。该一个或多个其他的测量装置可以全部或部分地与第一测量装置和/或第二测量装置和/或第三测量装置一样地设计，或者全部或部分地设计为不同的。
采用注塑成型方法和/或多组分注塑成型方法的制造除了具有低成本制造的优点之外，还具有能够一体化和/或整体制造的优点，从而避免或减少了接合点和/或间隙和/或连接点。通过这种方式，例如还可以减少或避免使用粘合剂，由此能够进一步降低生物反应器的反应室被污染的风险。
优选地，将多传感器设计为一次性多传感器。一次性多传感器的特征特别在于其被设计为一次性使用的。为此，可以将多传感器设计为，其不适合于在一次性使用之后被再次使用。这可以例如以如下方式实现：即，多传感器全部或部分地由不能无损地幸免于重复使用所必需的消毒过程的材料制成，因为例如在稳定化过程中所出现的温度会完全或部分地破坏材料或使材料变形。多传感器还可以包含例如用于阻止多次使用的警告提示和/或使用说明。也可以将机械连接和/或电连接设计为仅允许一次使用的。
还可以有另一种变型，其中，将(在工作状态下)位于生物反应器中的传感器元件设计为(被电子封装的)一次性单元，而将测量电子器件设计为多次性单元。优选地，在测试期间将测量电子器件插入到被封装的传感器单元中，锁定，并在实验之后将其转移或安装在带有另一个封装传感器单元的新的一次性容器中。
多传感器可以被设计为单独的元件，其可以例如被引入和/或连接到容器和/或生物反应器，并且优选地可以再从中取出和/或从中被移除。
多传感器可以一体化地构成或者包括两个或更多个模块，这些模块被可松脱地或不可松脱地彼此连接。多传感器的这种一体化设计可以优选地通过成形制造来实现。
多传感器还可以包括两个或更多个模块，其中，一个模块可以包括例如一个测量装置。一个模块也可以包括两个或更多个测量装置。模块也可以包括测量装置的一个、两个或更多个部分。两个或更多个模块可以例如通过插接而彼此连接。该连接可以被构造为可松脱的或不可松脱的，特别是不可无损松脱的。不同模块之间的彼此连接可以有不同的设计。各个模块均可以通过成形制造获得。
该两个或更多个模块也可以被设计为基础模块和一个或多个扩展模块。优选地，基础模块包括(将在下面做详细说明的)连接头和/或分析单元和/或用于分析单元的接口和/或多传感器的一个或多个其他的元件。扩展模块优选地包括一个、两个或更多个测量装置或其部件。
多传感器的模块化结构具有以下优点：可以例如使用不同的测量装置低成本地制造不同的多传感器，从而能够灵活地迎合客户要求。
一种优选的扩展方案，其特征在于，多传感器包括连接头，该连接头可以被紧固在生物反应器的连接装置上。该连接头可以例如具有螺纹，特别是内螺纹和/或外螺纹，以便与生物反应器的连接装置的相应螺纹协同作用。连接头优选地布置在多传感器的第一端部上。此外，连接头还可以具有接口，特别是用于分析单元、特别是外部分析单元的接口。该接口可以优选地被设计用于电连接和/或通信连接。
多传感器优选地包括一个或多个其他的测量装置，特别用于测量其他的参数，例如pH值和/或溶解氧和/或二氧化碳含量和/或离析物/产物或代谢物浓度，例如：葡萄糖、谷氨酸、谷氨酰胺、铵盐等。该一个或多个其他的测量装置可以优选地布置在多传感器的第二端部上。优选地，该一个或多个其他的测量装置可以具有一个或多个电极，和/或包括导电塑料和/或不导电的和/或绝缘的塑料，或者由一种或多种这样的材料制成。在一个多传感器中集成三个以上的测量装置的优点是可以削减更多的空间需求。此外，通过使多传感器低成本地构成，可以省去提供另外的单传感器所需的成本。
根据在此讨论的优选特征的组合，可以获得根据本发明的装置的其他优选的变型方案。
根据本发明的另一方面，前述的目的还通过一种用于细胞培养和/或微生物学中的生物反应器来实现，该生物反应器包括前述的多传感器。
优选地，将该生物反应器设计为一次性生物反应器。一次性生物反应器的特征特别在于，其被配置为一次性使用的。为此，可以将生物反应器设计为，其在一次性使用之后不再适合于继续使用。这可以例如以如下方式实现：即，生物反应器全部或部分地由无法无损地经受再利用所需的消毒工艺的材料制成，这是由于例如在稳定情况下出现的温度完全或部分地损坏材料或使材料变形。例如，生物反应器还可包含例如用于阻止多次使用的警告提示和/或使用说明。
根据本发明的另一方面，前述的目的通过一种用于制造先前所述的多传感器的方法来实现，该方法包括将至少三个测量装置集成在一个多传感器中，其中，这三个测量装置中的第一测量装置被设计为执行阻抗测量和/或电容测量，并且其中第一测量装置具有至少两个包括导电塑料或由导电塑料制成的电极。
此外，用于制造前述的多传感器的方法优选地包括：
-全部或部分地成形制造第一测量装置和/或第二测量装置和/或第三测量装置，和/或
-由导电塑料、特别是导电的聚丙烯全部或部分地成形制造第一测量装置和/或第二测量装置和/或第三测量装置的一个、两个或更多个电极，和/或
-由不导电的和/或绝缘的塑料全部或部分地成形制造第一测量装置和/或第二测量装置和/或第三测量装置的一个、两个或更多个绝缘部，和/或
-成形制造第一测量装置和/或第二测量装置和/或第三测量装置的一个、两个或更多个电极和第一测量装置的一个、两个或更多个绝缘部。
用于制造前述的多传感器的方法特别是包括：
-全部地或部分地注塑成形制造第一测量装置和/或第二测量装置和/或第三测量装置，和/或全部地或部分地多组分注塑成形制造第一测量装置和/或第二测量装置和/或第三测量装置，和/或
-由导电塑料、特别是导电的聚丙烯全部或部分地注塑成形制造第一测量装置和/或第二测量装置和/或第三测量装置的一个、两个或更多个电极，和/或
-由不导电的和/或绝缘的塑料全部或部分地注塑成形制造第一测量装置和/或第二测量装置和/或第三测量装置的一个、两个或更多个绝缘部，和/或
-多组分注塑成形制造第一测量装置和/或第二测量装置和/或第三测量装置的一个、两个或更多个电极和第一测量装置的一个、两个或更多个绝缘部，
-全部或部分地增材制造第一测量装置和/或第二测量装置和/或第三测量装置，和/或
-由导电塑料、特别是导电的聚丙烯全部或部分地增材制造第一测量装置和/或第二测量装置和/或第三测量装置的一个、两个或更多个电极，和/或
-由不导电的和/或绝缘的塑料全部或部分地增材制造第一测量装置和/或第二测量装置和/或第三测量装置的一个、两个或更多个绝缘部，和/或
-增材制造第一测量装置和/或第二测量装置和/或第三测量装置的一个、两个或更多个电极和第一测量装置的一个、两个或更多个绝缘部。
根据本发明的另一方面，前述的目的通过使用先前所述的多传感器在用于细胞培养和/或微生物学中的生物反应器中测量至少三个参数来实现。
根据本发明的另一方面，前述的目的通过一种在用于细胞培养和/或微生物学中的生物反应器中测量至少三个参数的方法来实现，该方法包括：
-提供先前所述的多传感器，
-利用三个测量装置中的第一测量装置执行阻抗测量和/或电容测量，
-利用三个测量装置中的第二测量装置和第三测量装置执行两个另外的测量。
关于本发明的其他方面的优点、实施变型以及实施细节，参照以上对多传感器的相应特征的先前描述。
此处所描述的用于制造先前所述的多传感器的方法以及用于在细胞培养和/或微生物学中所使用的生物反应器中测量至少三个参数的方法以及它们各自的改进方案特别具有以下特征或方法步骤：这些特征或方法步骤使其适合用于在此所述的多传感器及其改进方案，和/或与在此所述的多传感器及其改进方案被一起使用。
附图说明
下面参照附图对本发明的优选的实施方式做示例性的说明。其中：
图1示出了多传感器的三维视图；
图2示出了包括第一测量装置的多传感器的一部分的三维视图；
图3示出了包括第二测量装置的一部分的多传感器的一部分的三维视图；以及
图4示出了具有多传感器的一次性生物反应器的三维视图。
在附图中，类似的或基本上功能相同的元件以相同的附图标记来表示。
具体实施例
图1示出了多传感器1的一种实施方案的三维视图。在此示出的多传感器1具有沿着纵向轴线X的主延伸方向，其中，多传感器1沿着纵向轴线X的延伸比正交于纵向轴线X的延伸大许多倍。在此处所示的示例中，多传感器1被构造为杆形的并具有基本上为圆柱体的形状。多传感器的正交于纵向轴线和主延伸方向的横截面具有圆形的横截面。
在多传感器1的第一端部上布置有带有接口610的连接头600，该接口优选地适合于电连接和/或通信连接。
多传感器1具有第一测量装置100，其被设计用于阻抗测量。此外，多传感器1具有第二测量装置200，其被设计用于执行电容测量和/或液位测量和/或泡沫测量。多传感器1还具有第三测量装置300，其被设计用于执行温度测量。
此外，多传感器1还可以具有其他的测量装置，用于测量其他的参数，例如pH值和/或溶解氧和/或二氧化碳含量和/或离析物/产物或代谢物浓度，例如：葡萄糖、谷氨酸、谷氨酰胺、铵盐等，这些测量装置例如可以布置在多传感器1的与第一端部500相对置的第二端部上。
第三测量装置300被布置在具有集成电子器件的部件400上，该集成电子器件具有微控制器和模拟前端部。部件400的集成电子器件可以用作分析单元，在必要时也可以与经由布置在连接头600中的接口所连接的外部分析单元一起使用。
在图2中放大示出了具有第一测量装置100的多传感器的一种可能的实施方案的一部分。第一测量装置100优选包括四个电极101、102、103、104，这些电极分别由导电塑料制成或包括导电塑料。电极101、102、103、104被绝缘部111、112、113、114分隔和/或包围，这些绝缘部由不导电的和/或绝缘的塑料制成或具有这种塑料。第一测量装置100被设计用于执行阻抗测量。电极101、102、103、104沿多传感器1的主延伸方向彼此等距地间隔开。电极101和104沿多传感器1的主延伸方向的延伸大于另两个电极102和103。电极101、102、103、104布置在多传感器1的表面上并且被布置为，这些电极在按照规定使用在生物反应器中时与位于生物反应器的反应室中的流体接触。
优选地，提供多传感器1的分析单元，和/或提供多传感器1的用于分析单元的接口600，其中，该分析单元被设计为，基于阻抗测量推到出有关生物反应器中的生物质的信息，特别是有关细胞数量和/或细胞尺寸和/或细胞活性的信息。
在图3中放大示出了多传感器的一部分，其具有第二测量装置200的一部分。第二测量装置200被设计用于执行电容测量和/或液位测量和/或泡沫测量。此外，第二测量装置200还具有多个电极201，这些电极在这里示出的示例中是沿多传感器1的主延伸方向等距地间隔开，这些电极包括导电塑料或由该导电塑料制成。这些电极201也被绝缘部202分隔开和/或被绝缘部202包围，其中，绝缘部202由不导电的和/或绝缘的塑料制成或者具有这种塑料。通过这样布置第二测量装置200的电极，特别是沿着纵向轴线X间隔开，能够影响到液位测量和/或泡沫测量的分辨率。电极201被布置在多传感器的表面下方，并且被布置为，使得电极201在按照规定在生物反应器中使用时不与生物反应器的反应室中的流体直接接触。为此，优选在电极201上也构成绝缘部，以防止电极201与围绕多传感器1的流体直接接触并形成保护性的外表面。
在图4中可以看到，多传感器1是被布置在一次性生物反应器900中。该一次性生物反应器900具有顶板920、形状稳定的容器910和搅拌器930。顶板920和容器910围成一反应室。顶板920具有面向反应室的内侧，在其上布置有多个伸入反应室中的浸入管940、950。在顶板920的背向反应室的外侧上布置有多个连接口，在连接口上布置有软管、连接材料970以及消毒过滤器960。
多传感器1在被安装在一次性生物反应器900中的状态下基本上是被竖直取向地布置，以便使多传感器1的连接头600布置在一次性生物反应器900的顶板920上，并且多传感器1从那里沿着其主延伸方向伸入到一次性生物反应器900的反应室中。
搅拌器930具有带有旋转轴线的搅拌轴310和两个搅拌元件，搅拌元件在此被设计为具有倾斜45°的叶片，例如被设计为桨叶式叶轮。替代地，例如也可以使用至少一个拉什顿叶轮(Rushton叶轮)作为搅拌元件。搅拌元件被抗扭刚性地紧固在搅拌轴上，使得搅拌元件在搅拌轴旋转时随同旋转。
顶板920和容器910可以例如由聚酰胺制成或者包括聚酰胺，并且可以通过超声波焊接不可松脱地彼此连接。搅拌器930，特别是搅拌轴和/或搅拌元件，可以例如由聚苯乙烯制成或者包括聚苯乙烯。
与一次性生物反应器900一起使用的、能够与反应介质接触的软管和连接材料970优选地由根据美国药典(USP)VI级认证的材料制成，例如聚苯乙烯、聚碳酸酯、聚酰胺或硅酮。所使用的软管优选是由热塑性弹性体制成的柔性软管。
通过在一次性生物反应器900中使用多传感器1，顶板920上的连接口可以用于测量三个(或更多个)参数。如在图4中示例性看到的，顶板上的空间是受到限制的，在此需要同时连接多个元件。因此，将三个传感器集成在一个多传感器中是特别有利的，尤其是在第一测量装置适合于阻抗测量和/或电容测量的情况下。
此外，将导电塑料用于电极可以实现多传感器的经济高效的设计，这特别是允许将其设计为一次性多传感器。这样可以开拓更多的应用领域。
Claims (18)
1.一种用于在细胞培养和/或微生物学中所使用的生物反应器的多传感器，所述多传感器包括：
-至少三个测量装置，所述测量装置被设计为测量至少三个参数，
-其中，所述三个测量装置中的第一测量装置被设计为执行阻抗测量和/或电容测量，并且
-其中，所述第一测量装置具有至少两个包括导电塑料或者由导电塑料制成的电极。
2.根据前述权利要求中至少一项所述的多传感器，包括分析单元和/或用于分析单元的接口，其中，所述分析单元被设计为，基于阻抗测量推导出有关位于生物反应器中的生物质的信息，特别是有关细胞数量和/或细胞尺寸和/或细胞活性的信息。
3.根据前述权利要求中至少一项所述的多传感器，其特征在于，所述三个测量装置中的第二测量装置被设计为，执行阻抗测量和/或电容测量和/或液位测量和/或泡沫测量。
4.根据前述权利要求中至少一项所述的多传感器，其特征在于，所述第二测量装置具有至少两个包括导电塑料或者由导电塑料制成的电极。
5.根据前述权利要求中至少一项所述的多传感器，其特征在于，所述三个测量装置中的第三测量装置被设计为执行温度测量。
6.根据前述权利要求中至少一项所述的多传感器，其特征在于，所述第一测量装置和/或所述第二测量装置和/或所述第三测量装置具有一个、两个或更多个绝缘部，这些绝缘部全部或部分地由不导电的和/或绝缘的塑料制成或者具有不导电的和/或绝缘的塑料。
7.根据前述权利要求中至少一项所述的多传感器，其特征在于，
-所述第一测量装置和/或所述第二测量装置和/或所述第三测量装置全部或部分地通过成形制造，和/或
-所述第一测量装置和/或所述第二测量装置和/或所述第三测量装置的一个、两个或更多个电极通过成形制造，和/或
-所述第一测量装置和/或所述第二测量装置和/或所述第三测量装置的一个、两个或更多个绝缘部通过成形制造，和/或
-所述第一测量装置和/或所述第二测量装置和/或所述第三测量装置的一个、两个或更多个电极和所述第一测量装置和/或所述第二测量装置的一个、两个或更多个绝缘部通过成形制造。
8.根据前述权利要求中至少一项所述的多传感器，其特征在于，所述多传感器被设计为一次性多传感器。
9.根据前述权利要求中至少一项所述的多传感器，其特征在于，所述多传感器被一体化地构成或者包括两个或更多个模块，所述模块彼此可松脱地或不可松脱地连接。
10.根据前述权利要求中至少一项所述的多传感器，其特征在于，位于所述生物反应器中的传感器元件被设计为一次性单元，并且测量电子器件被设计为多次性单元。
11.根据前述权利要求中至少一项所述的多传感器，包括连接头，所述连接头能够被紧固在所述生物反应器的连接装置上。
12.根据前述权利要求中至少一项所述的多传感器，包括一个或多个其他的测量装置，特别是用于测量其他的参数，例如pH值和/或溶解氧和/或二氧化碳含量和/或离析物/产物或代谢物浓度，例如：葡萄糖、谷氨酸、谷氨酰胺、铵盐等。
13.一种用于细胞培养和/或微生物学中的生物反应器，包括根据前述权利要求中至少一项所述的多传感器。
14.根据前述权利要求中至少一项所述的生物反应器，其中，所述生物反应器被构造为一次性的生物反应器。
15.一种用于制造根据前述权利要求中至少一项所述的多传感器的方法，所述方法包括：
-将至少三个测量装置集成在多传感器中，其中，所述三个测量装置中的第一测量装置被设计为执行阻抗测量和/或电容测量，并且其中，所述第一测量装置具有至少两个包括导电塑料或由导电塑料制成的电极。
16.根据前述权利要求中至少一项所述的方法，包括：
-全部或部分地成形制造所述第一测量装置和/或第二测量装置和/或第三测量装置，和/或
-全部或部分地由所述导电塑料，特别是导电的聚丙烯成形制造所述第一测量装置和/或所述第二测量装置和/或所述第三测量装置的一个、两个或更多个电极，和/或
-全部地或部分地由不导电的和/或绝缘的塑料成形制造所述第一测量装置和/或所述第二测量装置和/或所述第三测量装置的一个、两个或更多个绝缘部，和/或
-成形制造所述第一测量装置和/或所述第二测量装置和/或所述第三测量装置的一个、两个或更多个电极和所述第一测量装置的一个、两个或更多个绝缘部。
17.一种将根据前述权利要求中至少一项所述的多传感器用于在细胞培养和/或微生物学中所使用的生物反应器中测量至少三个参数的应用。
18.一种用于在细胞培养和/或微生物学中所使用的生物反应器中测量至少三个参数的方法，所述方法包括：
-提供根据前述权利要求中至少一项所述的多传感器，
-利用三个测量装置中的第一测量装置执行阻抗测量和/或电容测量，
-利用三个测量装置中的第二测量装置和第三测量装置执行两个另外的测量。
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