CN104303056A - 用于改进疾病检测的微器件 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了用于检测或治疗疾病的微器件(133)，每个器件包括第一分拣单元(311)，它能够在微观水平检测生物样品(211)的性质并依据性质分拣生物样品(211)；第一检测单元(312)，它能够检测分拣后的生物样品(211)在微观层面的一个相同或不同的性质；以及第一层材料，其包括外表面和内表面，内表面定义了第一通道，在该通道中生物样品(211)从第一分拣单元(311)被输运到第一检测单元(312)。

Description

用于改进疾病检测的微器件
相关申请
本申请的优先权为于2012年3月8日递交的美国专利申请号61/608,363，其全部内容在此以引用的方式视为本文件的一部分。
发明背景
许多高发病率和死亡率的严重疾病，包括癌症与心脏疾病，很难在早期准确诊断。当前的疾病诊断技术主要依靠宏观的检测数据与信息，如体温、血压和身体的扫描图像。检测严重疾病如癌症，当今许多常用的检测设备是基于成像技术，包括X射线，CT扫描，核磁共振(NMR)。虽然这些技术可以不同程度的对疾病检测提供价值，它们中的大多数无法对严重疾病提供准确、完全安全和低成本的早期诊断。此外，许多现有的诊断技术和相关的装置是侵入性的，而且有时不易获得，尤其是在偏远地区和农村地区。
即使新出现的技术，如基于DNA的测试还未证实能有效地以经济、快速、可靠、准确的方式检测广泛范围的疾病。近年来，也出现了一些将纳米技术用到各种生物应用上的努力，其中大部分的工作集中于基因的定位和温和疾病检测领域的发展。例如，Pantel等人讨论了利用微型电子机械系统(MEMS)传感器对血液和骨髓中的癌细胞进行体外检测(见Klaus Pantel et al.,Nature Reviews,2008,8,329)；Kubena等人在美国专利6922118中披露了使用MEMS检测生物媒介的方法；Weissman等人在美国专利6330885中披露了利用MEMS传感器检测生物物质增生的方法。
然而，迄今为止，大部分上述的技术限于对个例的传感，使用相对结构简单、大尺寸但通常功能有限、缺乏灵敏度与特异性的系统。此外，一些使用纳米颗粒和生物方法的现有技术有以下缺陷：要求复杂的样品准备程序(如使用化学或生物标志物)，编译数据困难，过分依赖于诊断方法的视觉和色彩的变化(主观且分辨率有限)。这使它们不适合疾病的早期诊断，如癌症等严重疾病，尤其不适合在医院的常规筛查和定期的身体检查中使用。一些技术无法同时实现高敏感性与高特异性。
这些缺点需要全新的解决方法来克服它们，并带来更高的精度、灵敏度、特异性、效率、非侵入性、实用性、简单性，加速早期疾病检测，降低成本。
发明概述
当前的发明涉及一类新型的、集成的微型器件，这类器件能够在单个细胞、在单个生物分子(如DNA,RNA或蛋白质)、单个生物体(如单个病毒)或其他足够小的单元及基本生物成分上进行微观水平的体内或体外的疾病检测。这类微器件可以通过使用先进的微型器件制造技术和新的工艺流程如集成电路制造技术来制造。本文所用的术语“疾病检测装置”可以与集成了微器件的疾病检测器件或仪器，或者其他含义相同或相近的术语互换。本发明中的微型器件包括多个微型单元以执行不同功能或，可选择性地，检测待测或待分析生物体的多个参数。检测仪的可选部件至少包括进行寻址、控制、驱动、接收、放大、操纵、处理、分析、决策(如逻辑判定)或存储来自每个探针的信息的方法。该方法可以是，例如一中央控制单元，其包括了控制电路、寻址单元、放大电路、逻辑处理电路、模拟器件、记忆单元、特定应用的芯片、信号发生器、信号接收器或传感器。
这些疾病检测微型器件能够检测早期疾病，并具有更高和更完善程度的敏感度、特异性、速度、简易性、实用性、便捷性(如简单的操作程序或更小的装置尺寸)或可负担度(如更低的成本)，并显著降低或完全没有的侵入性和副作用。因此，本发明的微型器件能够比常规疾病的检测设备或技术实现更高的水平。
用于本发明中微型器件制造的制造技术或工艺的例子包括但不限于力学、化学、物理化学、化学力学、电学、物理学、生物化学、生物物理学、生物物理力学、电化学、生物电力学、微电力学、电化学力学、电生物化学力学、纳米制造技术、集成电路和半导体制造技术与工艺。一些使用的制造技术可参见如R.Zaouk等的《微制造技术简述》，见《微流控技术》(S.Minteer,ed.),2006,Humana出版社；《实验室单芯片设备的微系统工程》第一版(Geschke,Klank & Telleman,eds.),John Wiley & Sons,2004。微型器件的功能将至少包括用于疾病检测的传感、检测、测量、诊断、监测和分析。多个微型器件可以整合于一个检测仪，使检测仪更先进和复杂，能够进一步加强检测灵敏度，特异性，速度和功能，具有测量同一参数或一组不同参数的能力。
具体地说，本发明的一方面提供了一些用于在生物体中测量疾病的微器件，具有高精度、高灵敏度、高特异性、高效、非侵入性、实用、简易、高速、低成本、小尺寸的特性小。每个微型器件包括：
第一分检单元，能够在微观水平检测生物体的一个性质并将生物体根据检测到的性质进行分拣；
第一检测单元，能够在微观水平检测分类后的生物体的一个相同或不同性质；以及
第一层材料，具有内表面与外表面，内表面定义了第一通道，生物体在第一通道内从第一分检单元流向第一检测单元。
其中的第一分检单元和第一检测单元集成于第一层材料中，被放置为至少部分暴露于第一通道。
在一些实施例中，该微型器件还包括一个第二分检单元，生物样本在到达第二分检单元之前流过第一分检单元，第二分检单元能够检测出与第一分检单元所测性质的相同或不同的性质，并进一步将生物样本按照检测到的性质进行分拣。或者，微型器件还可以包括一个第二检测单元，生物样本在到达第二检测单元之前流过第一检测单元，第二检测单元能够检测与第一检测单元所测性质相同或不同的生物样品的性质。可选择地，从分检单元出来的部分生物样本，是病变的疑似样本，会继续流入检测单元，而剩余的生物样本会导向另外的方向做分离处理(如作为废弃物排向另外的出口或作另外的测试用)。
在一些实施例中，从检测单元流出的生物样本被送回分检单元，做进一步的分检、检测微观水平上相同或不同的性质。该过程可以重复，以进一步聚集可疑样本的数量(如增加病变生物体在每单位体积中的数量以达到可以检测的水平)。
在一些实施例中，通过分检单元和检测单元检出的特性是独立的电学、磁学、电磁学、热学、光、声学、生物学、化学、机电、电化学、光电学、电热学，电化学机械，、生物化学、生物力学、生物光学、生物热学、生物物理、生物电子机械、生物电化学、生物光电、生物电热、生物力学、光学、生物热力学、生物热光学、生物电化学品光学、生物机电光、生物电热光、生物电化机械、物理学、力学或上述多种学科的结合特性。其中电学性能包括，表面电荷、表面电位，、静息电位、电流、电场分布、表面电荷分布、细胞电学特性、细胞表面电学特性、电学特性的动态变化、细胞电学特性的动态变化、细胞表面电学特性的动态变化、表面电学特性的动态变化、细胞膜的电学特性、膜表面的电学特性的动态变化、细胞膜电学特性的动态变化、电偶极子、双电偶极子、电信号的振荡、电流、电容、三维电子或电荷云分布、端粒DNA和染色体的电容、或阻抗的电性能；热性能是温度或振动频率；光学特性包括光吸收、光传输、光反射、光电特性、亮度或荧光发射；辐射特性包括辐射射线、放射性物质触发信号，放射性物质探测到的信息；化学特性包括pH值，、化学反应、生物化学反应、生物电化学反应、反应速度、反应能量、氧气浓度、耗氧率、离子强度、催化性能、增强信号响应的化学添加剂、生物添加剂、生物化学添加剂，提高检测的灵敏度化学品或生物化学品、以提高检测灵敏度或粘接强度生物添加剂；物理特性包括密度、形状、体积、表面积；生物学特性包括表面的形状、表面积、表面电荷、表面的生物学特性、表面化学特性、pH值、电解质、离子强度、电阻率、细胞浓度或者是某溶液的物理、化学或电气特性；声学特性包括声波的速度、声波的频率和强度的光谱分布、声强、吸声或声学共振；机械性能是内部压力、硬度、流速、粘度、流体机械性能、剪切强度、延展强度、断裂强度、附着力、机械共振频率、弹性、可塑性或压缩性。
在一些实施例中，该分检单元和检测单元各自包括第一传感器，第一传感器部分位于通道内，能够探测生物体在微观水平上的性质。由分检单元和检测单元各自传感器检测出的性质可以相同或不同。
在一些实施例中，传感器、分检单元和检测单元中的至少一个是由微电子技术制作的。例如，传感器可以整合为内表面的一部分，该内表面定义了第一通道；或者，传感器也可以独立制造，然后分别连结至内表面，所述的内表面定义了第一通道。
在一些实施例中，至少一个传感器是穿过第一层材料的外表面和内表面，暴露于由材料内表面定义了的通道以及外表面外部的空间。
在一些实施例中，第一传感器连接于一个在外表面之外的电路。
在一些实施例中，分检单元或检测单元还包括一个读取电路，其连接到第一传感器，并将数据从第一传感器传送到记录器件。读取电路和第一传感器之间的连接可以是数字的、模拟的、光学的、热的、压电电学的、压电光电池的、压电电学光电池的、光电的、电热的、光热的、电气的、电磁的、电机械学或机械学的。
在一些实施例中，分检单元或检测单元进而包括至少一个附加的传感器，位于内表面定义的通道中，能够检测与第一传感器所测性质相同或不同的性质。例如，分检单元或检测单元可进一步包括至少三个额外的传感器，分别位于同一内表面定义的通道中，能够检测与第一传感器所测相同或不同的性质。这些传感器可以分配为一组或至少两组。
在一些实施例中，每个传感器独立地是一个电学传感器、磁学传感器、电磁学传感器、热学传感器、光学传感器、声学传感器、生物传感器、化学传感器、电力学传感器、电化学传感器、电光学传感器、电热学传感器、电化学力学传感器、生物化学传感器、生物力学传感器、生物光学传感器、生物热学传感器、生物物理学传感器、生物电力学传感器、生物电化学传感器、生物电光学传感器、生物电热学传感器、生物力学光学传感器，生物电力光学传感器、生物电热光学传感器、生物电化学力学传感器、物理学传感器、力学传感器、压电电学传感器、压电电光学传感器、生物电学传感器，、生物标志物传感器、图像传感器或辐射传感器。例如，热学传感器可以包括电阻式微型温度传感器、微型热电偶，、热敏二极管和热敏三极管和表面声波(SAW)温度传感器；图像传感器包括一个电荷耦合器件(CCD)或CMOS图像传感器(CIS)；辐射传感器包括光导器件，、光伏器件、高温电学器件或微型天线；力学传感器可以包括压力微传感器、微加速度计、流量计、粘度测量工具、微陀螺或微流量传感器；磁传感器可以包括磁电偶微传感器、磁阻传感器、磁敏二极管或磁敏晶体管；生化传感器可以包括电导测量器件或电位器件。
在一些实施例中，至少有一个传感器是探测传感器，能够探测或干扰待测的生物样本。可选择地，至少一个传感器(并非之前提及的探测传感器)或另外一个传感器(与前面刚提到的传感器仪器一起)用作检测传感器，检测来自生物体对所施加的探测或干扰信号的反应。
在一些实施例中，一个或多个传感器制备于在材料层的内表面。例如，至少两个传感器，可被制作在材料层的内表面上并被置于一个阵列中。
在一些实施例中，内表面定义的通道有一个对称的布局，如椭圆形、圆形、三角形、正方形或矩形布局。在某些特定的实施例中，该通道有一个矩形的布局和4个侧壁。
在一些实施例中，通道的长度范围为1微米到5000微米；
在一些实施例中，至少两个传感器位于内表面定义的通道的一侧或相对的两侧。例如，至少有四个传感器可以位于内表面定义的通道的同一侧，对面的两侧，或者四个侧壁上。
在一些实施例中，分检单元或检测单元包括两个平板，两个平板中的至少一个由微电子技术制造，包括读取电路和传感器，传感器位于定义通道的内表面上。
在一些实施例中，分检单元或检测单元进而包括两个微柱，微柱置于两个平板之间，与平板相连。每个圆柱可以是实体的、空心的、多孔的，并可通过微电子技术选择性的制造。
在一些实施例中，微柱是实体的，并且其中至少一个圆柱包含由微电子技术制造的传感器。圆柱中的传感器可以探测的特性与平板中的传感器相同或不同。
在一些实施例中，微柱中的传感器向生物样本加一个探测信号。
在一些实施例中，微柱中的至少一个包括至少两个由微电子技术制造的传感器，传感器中的至少每两个都位于微柱中，形成面板上的传感器阵列。
在一些实施例中，微柱中的两个传感器之间的距离范围为0.1微米到500微米、0.1微米到50微米、1微米到100微米、2.5微米到100微米或5微米到250微米。
在一些实施例中，至少一个平板包括至少两个传感器，传感器置于至少两个相互独立的阵列中，每个阵列被微柱中的至少一个传感器隔离。
在一些实施例中，平板中的至少一个传感器阵列中包括两个或更多传感器。
在一些实施例中，分检单元或检测单元进而包括特定应用的集成电路芯片，芯片内与平板或微柱连接，或集成于平板或微柱上。
在一些实施例中，分检单元或检测单元进而包括光学器件、图像器件、镜头、观测点、声学器件、压电探测器、压电光探测器、光电探测器、电热探测器、电学探测器、生物电探测器、生物标志物探测器、电热探测器、生化探测器、化学传感器、热学探测器、离子发射探测器或热学探测器，这些探测器都集成在平板或微柱中。
在一些实施例中，内表面定义至少一个额外的通道用于运输、分检或探测生物样本。
在一些实施例中，内表面定义至少一个额外的通道用于在分检或检测时，将生物样本的非疑似病变的部分运输走。
在一些实施例中，内表面定义至少一个额外的通道根据分检或检测，将生物样本的疑似病变的部分运输至进一步的分检和/或检测。进一步的分检和/或检测可以包括如将疑似病变的生物样本运回分检和/或检测单元中，并在此处经处理改变浓度(如增加单位体积内病变生物样本的数量，或生物样样本中病变生物体的数量)。
在一些实施例中，微型器件有许多(例如，从几个到上百或百万个)用于生物样本传输、分检和检测的通道。
在一些实施例中，通道的直径或高度或宽度范围从0.1微米到150微米、从0.5微米到5微米、从1微米到2.5微米、从3微米到15微米、从5微米到25微米、从5微米到50微米、从25微米到50微米或从50微米到80微米。通道的长度范围从0.5微米到50000微米。
在一些实施例中，分检单元或检测单元包括并能够释放生物标志物、纳米颗粒、磁性颗粒或附着了生物标志物的纳米颗粒，或以上几者的组合，用以和生物本混合、分检或检测。
在一些实施例中，附着于生物标志物的纳米颗粒是磁性纳米颗粒，一个或多个磁性纳米颗粒与生物样本混合，用于生物样本的分离与检测。例如，生物标志物可以附着光发射器件并与生物样本混合。光发射器件可以使一个光产生组件。
在一些实施例中，混合后的生物样本流经通道，混合后生物样本的信号被分检或检测单元中的传感器检测并收集到，信号可以是电学、磁学、电磁学、热学、光学、声学、生物学、化工、机电、电子化学、光电、电-热学、电化学机械、生物化学、生物力学、生物光学、生物热、生物物理、生物电子机械、生物电化学、生物光电、生物电热、生物力学、光学、生物热力学、生物热光学、生物电化学品光学、生物机电光、生物电热光、生物电化机械、物理学、力学信号或上述多种信号的结合。
在一些实施例中，生物样本流过第一通道，经过分检单元后，被分离为疑似病变成分与非疑似病变成分。两种成分继续在通道内的两个不同方向流动。
在一些实施例中，本发明的微型器件进而包括一个或多个附加通道，每个通道都由第一层材料或附加材料的内表面定义，并集成于第一通道。疑似病变成分与非疑似病变成分流过附加通道，做进一步的分离。
在一些实施例中，本发明的微型器件进而包括多级附加通道，每个通道都由第一层材料或附加材料的内表面定义，直接或间接的集成于第一通道或其他通道，并且，可选择性地，包括一个附着于定义通道的内表面的分离单元或检测单元；生物样本同时流过多级通道，完成分检和检测。
在一些实施例中，第一通道相比于其他通道，位于微型器件的中间，并连接着至少两个其他通道。所需成分注入到第一通道，从第一通道流向其他相连的通道。
在一些实施例中，所需成分为生物标志物、纳米颗粒、磁性颗粒或附着了磁性颗粒的生物标志物、干扰流体或上述几者的组合。
在一些实施例中，所需成分注入到第一通道中的数量、时间、速度是预设的或实时控制的。
在一些实施例中，本发明的微型器件进而包括探测单元从而能够像生物样本施加一个探测或干扰信号，或一个介质来包含生物样本从而改变生物样本或介质的一个性质的属性或数值。
在一些实施例中，探测信号可以是与待测信号相同或不同的，并能该变待测信号某属性的数值的。探测信号或待测信号可以是独立的电学、磁学、电磁学、热学、光学、声学、生物学、化工、机电、电子化学、光电、电-热、电化学机械、生物化工、生物力学、生物光学、生物热、生物物理、生物电子机械、生物电化学、生物光电、生物电热、生物力学、光学、生物热力学、生物热光学、生物电化学品光学、生物机电光、生物电热光、生物电化机械、物理学、力学或上述多种学科的结合特性。其中电学性能包括，表面电荷、表面电位、静息电位、电流、电场分布、表面电荷分布、细胞电学特性、细胞表面电学特性、电学特性的动态变化、细胞电学特性的动态变化、细胞表面电学特性的动态变化、表面电学特性的动态变化、细胞膜的电学特性、膜表面的电学特性的动态变化、细胞膜电学特性的动态变化、电偶极子、双电偶极子、电信号的振荡、电流、电容、三维电子或电荷云分布、端粒DNA和染色体的电容或阻抗的电性能；热性能是温度或振动频率；光学特性包括光吸收、光传输、光反射、光电特性、亮度或荧光发射；辐射特性包括辐射射线、放射性物质触发信号，放射性物质探测到的信息；化学特性包括pH值、化学反应、生物化学反应、生物电化学反应、反应速度、反应能量、氧气浓度、耗氧率、离子强度、催化性能、增强信号响应的化学添加剂、生物添加剂、生物化学添加剂、提高检测的灵敏度化学品或生物化学品、提高检测灵敏度或粘接强度生物添加剂；物理特性包括密度、形状、体积、表面积；生物学特性包括表面的形状、表面积、表面电荷、表面的生物学特性、表面化学特性、pH值、电解质、离子强度、电阻率、细胞浓度或者是某溶液的物理、化学或电气特性。声学特性包括声波的速度、声波的频率和强度的光谱分布、声强、吸声或声学共振；机械性能是内部压力、硬度、流速、粘度、流体机械性能、剪切强度、延展强度、断裂强度、附着力、机械共振频率、弹性、可塑性或压缩性。
在一些实施例中，探测信号由静态信号转变为动态数值或转变为一个脉冲数值，或从一个较低的数值变为一个较高的数值。
在一些实施例中，所述介质的至少一种性质由静态信号转变为动态数值，或转变为一个脉冲数值，或从一个较低的数值变为一个较高的数值。
在一些实施例中，探测信号或介质属性是激光强度、温度、催化剂浓度、声能、生物标志物浓度、电压、电流、发光染料浓度、生物样本的搅拌量或流体的流量。
在一些实施例中，本发明中的微型器件进而包括预筛选单元，其能够基于两者的不同特性，将病变样本从非病变样本中预筛选出来。
在一些实施例中，待测疾病是癌症。癌症的例子包括乳腺癌、肺癌、食管癌、肠癌、与血液相关的癌症(如白血病)、肝癌和胃癌。而其他例子包括循环肿瘤细胞(CTCs)，循环肿瘤细胞非常重要，并能在晚期癌症病人身上出现(有时，也出现在癌症治疗相关的手术后)。
本发明的另一方面提供了检测极低浓度的病变生物样本的方法。每种方法都包括通过微型器件接触生物样本。微型器件包括：
第一分检单元，能够检测生物样本在微观尺度上的性质，并通过检测到的性质将生物样本分检；
第一检测单元，能够检测微观尺度上与分检单元检测的相同或不同的生物样本性质；
第一层材料，具有内表面和外表面，内表面定义了第一通道，生物样本在其中从分检单元向检测单元流动；
第一分检单元和第一检测单元集成于第一层材料中，并至少部分暴露在通道中。
在一些方法的实施例中，病变的生物样本是细胞、器官或组织的样本、DNA、RNA、病毒或蛋白质。
在一些方法的实施例中，细胞包括了循环肿瘤或癌细胞。
在一些方法的实施例中，生物样本包含于一些介质，并在微型器件的第一通道中运输。
在一些方法的实施例中，微型器件进而包括探测单元，能够向生物样本施加一个探测信号，或一种介质以包含生物样本，由此改变生物样本或介质的某属性的数值。
在一些方法的实施例中，微型器件进而包括预筛选单元，能够基于两者属性的差异，将病变生物样本从非病变生物样本中预筛选出来。
另一方面，本发明提供疾病检测的检测仪，每个检测仪包括第一微型器件、第一层衬底，用以支撑第一微型器件，第一微型器件与待测样品接触，能够检测生物样本在微观尺度上的电学、磁学、电磁学、热学、光学、声学、生物学、化工、机电、电子化学、光电、电热、电化学机械、生物化工、生物力学、生物光学、生物热、生物物理、生物电子机械、生物电化学、生物光电、生物电热、生物力学、光学、生物热力学、生物热光学、生物电化学品光学、生物机电光、生物电热光、生物电化机械、物理学、力学或上述多种学科的结合特性。检测仪进而选择性的包括从测量到的性质读取数据的器件。测试的生物样本的性质与完全无病的生物样本性质的差异，标志了早期患病的可能性。
在一些其他的实施例中，电学性质是表面电荷表面电视、电信号谐振(如离子谐振、脉冲电场、脉冲表面电荷、脉冲电压)、电容、电磁学参数、电场、电场分布；化学性质是PH值、电离强度、键强；物理性质是密度、流速、体积和表面积；力学性质是硬度、剪切强度、拉伸强度、断裂应力、粘附性、弹性或密度。这些性质可以是静态的或动态的。例如，电流可以是直流(DC)或交流(AC)。还可以在从静态到动态的转变时候，测量和记录它们的数值。
在一些实施例中，探测和检测器件施加在生物样本上的电压范围为1mV到大约10V，或者从1mV到大约1.0V。
在一些实施例中，第一微型器件包括导电材料、电绝缘材料、生物材料或半导体材料。
在一些实施例中，每个检测仪进而包括至少一个或多个附加微型器件。在这些实施例中，检测仪中的每个微型器件包括导电材、电绝缘材料或半导体材料；每个微型器件包括相同或不同的材料，可以同时或不同时测量相同或不同的性质。
在一些实施例中，探测器件和微型器件相隔一定的距离放置。这些器件可以被间隔，例如与衬底相距至少10埃，或相距的距离范围从5微米到岛屿100微米。
集成于疾病检测仪的多个微型器件可以依次或/和同时测量生物样本的宏观或微观的多个参数。有时，在有多个微型器件的检测仪中，某些微型器件可以作为探测器件来干扰生物样本并触发生物样本的反应，而另外一些微型器件作为检测器件用以测量来自生物样本触发的反应。本发明应用的另一创新点在于，在测试中，有时，至少一个施加到待测生物样本上的参数或至少一个周围介质的参数(生物样本存于介质中)是有意从静态(常数数值)变为动态(例如，一个脉冲值或交变值)的，或从一个数值变为另一数值。例如，在测量中，加在待测生物样本上的直流电流有意变为交流。又例如，加在生物样本上的常温变为更高的温度或者一个脉冲的热波(如从30℃到50℃，然后从50℃到30℃)。
在一些的实施例中，每个微型器件的尺寸范围从大约1埃到大约5毫米(例如，从5埃到1毫米)。
在一些其他的实施例中，检测仪包括一个或多个附加的衬底，衬底上放置有微型器件。每个衬底可以包括相同或不同的材料(如导电材料或绝缘材料)，可以具有相同或不同形状(一个板或管)，每个衬底可以是二维或三维的。可采取的形状为矩形、圆柱体、立方体、板、腔、长通道、长而窄的通道、空腔、连着通道的空腔，或任何其它所需的形状和配置，其目的是为了进一步提高测量的灵敏度、特异性、速度、样本大小和降低成本和尺寸。
关于集成微型器件的检测装置，有一种全新的检测装置的设计可用来提高测量的灵敏度，其中微型器件安装在两个被小间距相互分离的板上，待测生物样品在两板中间，这种设计可用于微型器件高速、并行地检测样本中的细胞、DNA和其他所需项目。板的表面积可以最大化以放置最大数量的微型器件，提高测量的速度和效率。可选择地，多个微型器件可以集成于板的表面，相互间的间距与细胞、DNA或其他测试项目的大小匹配。
在另一种新的配置中，集成了微型器件的检测仪的形状为圆柱的形式，多个还有微型探针的微型器件集成于圆柱的内表面，待测的样本(如血液、尿液，汗水，眼泪或唾液)从圆柱中流过。
在另一种全新的配置中，集成了微型器件的检测仪的形状为矩形管状的形式。多个微型探针的微型器件集成于管的内表面，待测的样本(如血液，尿液，汗水、眼泪或唾液)从矩形管中流过。
另一方面，本范明提供另一套检测仪，用于生物样本的疾病检测，其包括一个输送生物样本的输送系统，和一个用于探测和检测生物样本的探测和检测器件。
测试的生物样本的与标准生物样本性质的差异标志了疾病发生的可能性。
在一些实施例中，探测和检测器件包括第一微型器件和支撑第一微型器件的第一层衬底，第一微型器件与生物样本接触，能够测量微观尺度上的电学、磁学、电磁学、热学、光学、声学、生物学、化工、机电、电子化学、光电、电热、电化学机械、生物化工、生物力学、生物光学、生物热、生物物理、生物电子机械、生物电化学、生物光电、生物电热、生物力学、光学、生物热力学、生物热光学、生物电化学品光学、生物机电光、生物电热光、生物电化机械、物理学、力学或上述多种学科的结合特性。其中电学性能包括、表面电荷、表面电位、静息电位、电流、电场分布、表面电荷分布、细胞电学特性、细胞表面电学特性、电学特性的动态变化、细胞电学特性的动态变化、细胞表面电学特性的动态变化、表面电学特性的动态变化、细胞膜的电学特性、膜表面的电学特性的动态变化、细胞膜电学特性的动态变化、电偶极子、双电偶极子、电信号的振荡、电流、电容、三维电子或电荷云分布、端粒DNA和染色体的电容、或阻抗的电性能；热性能是温度或振动频率；光学特性包括光吸收、光传输、光反射、光电特性、亮度、或荧光发射；辐射特性包括辐射射线、放射性物质触发信号、放射性物质探测到的信息；化学特性包括pH值、化学反应、生物化学反应、生物电化学反应、反应速度、反应能量、氧气浓度、耗氧率、离子强度、催化性能、增强信号响应的化学添加剂、生物添加剂、生物化学添加剂、提高检测的灵敏度化学品或生物化学品、以提高检测灵敏度或粘接强度生物添加剂；物理特性包括密度、形状、体积、表面积；生物学特性包括表面的形状、表面积、表面电荷、表面的生物学特性、表面化学特性、pH值、电解质、离子强度、电阻率、细胞浓度、或者是某溶液的物理、化学或电气特性。声学特性包括声波的速度、声波的频率和强度的光谱分布、声强、吸声、或声学共振；机械性能是内部压力、硬度、流速、粘度、流体机械性能、剪切强度、延展强度、断裂强度、附着力、机械共振频率、弹性、可塑性、或压缩性。
在一些检测仪的实施例中，探测和检测器件施加于生物样本上的电压范围为1mV到大约10V，或从1mV到大约1.0V。
在一些检测仪的实施例中，第一微型器件包括导电材料、电绝缘材料、生物材料或半导体材料。
在一些检测仪的实施例中，第一微型器件的尺寸范围从大约1埃到大约5毫米。
在一些检测仪的实施例中，探测和检测器件进而包括一个或多个附加的微型器件，每个微型器件能够测量生物体在微观尺度上的电学、磁学、电磁学、热学、光学、声学、生物学、化工、机电、电子化学、光电、电热、电化学机械、生物化工、生物力学、生物光学、生物热、生物物理、生物电子机械、生物电化学、生物光电、生物电热、生物力学、光学、生物热力学、生物热光学、生物电化学品光学、生物机电光、生物电热光、生物电化机械、物理学、力学性质或上述多种性质的结合特性。
在一些检测仪的实施例中，每个附加的微型器件包括导电材料、电绝缘材料、生物材料或半导体材料。进而，每个附加的微型器件包括的材料与第一微型器件的材料相同或不同，能够测量与第一微型器件相同或不同的生物样本的性质。
在一些检测仪的实施例中，第一微型器件和每个附加微型器件可以同时或不同时测量相同或不同的特性。
在一些检测仪的实施例中，探测器件和微型器件相距一定的距离放置。
在一些检测仪的实施例中，每个附加的微型器件的尺寸范围为1埃到大约5毫米。
在一些检测仪的实施例中，微型器件在衬底上间隔的距离至少为10埃(如从大约5微米到大约100微米)。
在一些检测仪的实施例中，衬底的形状是的板、矩形、立方体、管、管阵列、空腔、长通道、长而窄的通道、腔室、连接有通道的腔室；或衬底是一个三维的物体。
在一些检测仪的实施例中，探测和检测器件进而包括第二衬底，与第一衬底的材料相同或不同。
在一些实施例中，检测仪进而包括了从探测和检测器件上读取测量性质数据的器件。
在一些实施例中，检测仪进而包括了流体输送系统，它包括压力发生器、压力调节器、节流阀、压力表、配套件。压力发生器可包括电机活塞系统和一个装有压缩气体容器；压力调节器可以下调或上调至所需的压力值；压力表反馈测量值与节流阀，然后调节接近目标值的压力。
检测仪中输送的流体可以使气体或液体，例如液体包括了血液，尿液、唾液、泪液、盐水和汗水；而气体的例子包括氮、氩、氦、氖、氪、氙或氡。
在一些检测仪的实施例中，探测和检测器件进而包括一个系统控制器，其包括有预放大器、锁相放大器、电表、热表、开关阵列、系统总线、非挥发性存储器、随机存取存储器、处理器或者用户接口。该接口可以包括传感器，可以是，例如，热传感器、电传感器、流量计、光学传感器或传感器包括一种或多种压电材料。
在一些实施例中，检测仪可进而包括生物接口、样品注射器和样品处理单元间的接口、系统控制器，或至少一个系统用于回收或处理医疗废物。回收和处理医疗废弃物是由一个相同系统或不同的两个系统进行操作。
在一些实施例中，检测仪进而包括测试样品的输送系统，测试样品的分配系统、分配通道、预处理单元、探测器件、定位系统、运动系统、信号发生器、信号接收器、传感器、存储单元、逻辑处理单元、专用芯片，测试样品的循环和回收单元、微机械器件、多功能器件或用于手术、清洗或医疗功能的微型仪器。这些附加器件每个都可以通过以下专利中描述的技术制造：PCT/US2010/041001,PCT/US2011/024672,美国申请号12/416,280,和PCT/US2011/042637，所有这些专利其全部内容在此纳入本申请。
在一些实施例中，生物样本的传送系统包括至少一个通道，待测生物样本在其中朝一定方向运动；探测和检测器件包括至少一个探测微型器件和一个检测微型器件，至少一个探测微型器件在生物样本流动方向上位于至少一个检测微型器件之前。探测微型器件和检测微型器件附着在通道的内壁或外壁上。
在一些实施例中，探测和检测器件包括至少两个检测微型器件，能够测量微米尺度上的相同或不同的特性。
在一些进一步的实施例中，探测微型器件能够测量微观尺度上的表面电荷，表面电位，静息电位，动态电位，电压，电流，电场分布，电荷分布，电偶极子，电四极，三维电子或电荷云分布，在DNA和染色体端粒的电学性能，电学特性的动态变化，动态变化的电位，表面电荷动力学的变化，在当前的动态变化，在电场中的动态变化，电压的动态变化，在电气分布的动态变化，在电子云分布，动态变化的电容，阻抗，温度，振动频率，光吸收，光传输，光的反射，光电性能，亮度，荧光发射，光电参数，pH值，化学反应，生物化学，生物化学反应，反应速度，反应能量，反应速度，氧浓度，氧的利弊消费率，离子强度，催化性能，粘结强度，密度，几何尺寸，频率，声波速度，声波频率和强度谱分布，声强，声吸收，声学共振，内压，硬度，体积，表面积，剪切强度，拉伸强度，断裂应力，附着力，机械共振频率，弹性，塑性或可压缩性。
在一些检测仪的实施例中，通道不同部分的形状和尺寸可以相同或不同；通道的宽度范围从1纳米到大约1毫米，通道可以是直的，弯曲的或倾斜；通道的内壁有一圆形，椭圆形或多边形空间；通道的内壁定义了一个圆形或矩形空间；通道是一个圆形的纳米碳管。
在一些检测仪的实施例中，纳米碳管的直径范围从大约0.5纳米到大约100纳米，长度范围从5.0纳米到大约10毫米。
在一些检测仪的实施例中，通道的内壁上具有至少一个凹槽，凹槽可与探测或检测器件在同一部分。凹槽可以是一个立方空间或倾斜的空间；凹槽的深度范围可以从约10纳米到约1毫米。
在一些检测仪的实施例中，在生物样本通过探测微型器件之前或之后，分配的流体注入到通道中，以帮助流体的运动或生物样本在通道内的分离。分配的流体由通道上的与开口连接的流体通道注入到通道中。
在另外一些全新的实施例中，清洗液可用于清洗检测仪，特别是在检测仪中的狭小空间中，生物残留和沉淀(如作为样品使用过的干了的血和蛋白)可能积累和阻碍这些空间。这种清洗液所需的特性包括，例如，低粘度、溶解生物残留和沉淀的能力。
检测仪可用来检测多于一种的生物样本的疾病，通道中包括了一个器件，可以根据生物样本同一性质的不同水平而将多个生物样本分离。用于分离的器件可以是，例如狭缝，并根据如表面电荷等性质将生物样本分离。
检测仪可以进而包括一个过滤器件，用于去除待测生物样本中不相关的物体。
生物样本可以是端粒DNA、DNA、RNA、染色体、细胞亚结构、细胞、组织、蛋白、病毒、血液、尿液、汗水、眼泪或唾液。
在一些实施例中，检测仪可进而包括生物样本输送单元、通道、数据存储单元、中央控制单元、生物样本循环单元、废弃物处理单元、预处理单元、信号处理单元、或处理工作单元。所有附加的部分可以集成于单个器件上，或沿着输送系统、探测和检测探针方向的板上。预处理单元可包括样品过滤单元、输送单元用于输送所需离子、生物组分或生物化学组分；充电单元、常压输送单元和样品预探测干扰单元。样品过滤单元可包括入口通道、扰流通道、加速腔与狭缝。信号处理单元可包括放大器、锁相放大器、模数(模拟到数字、或交流到直流)转换器、微型计算机、机械手、显示屏和网络连接。信号处理单元可以收集多于一种的信号，同时收集多路信号，同时收集不同位置的信号。信号可以通过相互整合消除噪声，或通过增加信号强度以提高性噪比。收集到的信号也可通过锁相放大器处理货提高信噪比，以此提高检测的灵敏度和重复性。
在该检测仪的一些实施例中，生物相容的流体注入扰流通道以分离生物样本，或生物相容性流体注入的流体通道的入口，扰动并送至在入口通道侧壁的开口出。生物相容性流体包括盐水，水，富氧液体或血浆。
在检测仪的一些实施例中，入口通道与扰流通道之间的夹角范围从约0至约180度，约30至150度，约60至120度，或约75至约105度，或约90度；每个通道的范围从1纳米到约1毫米；并且至少一个通道包括一个探测器件，探测器件连接到通道的侧壁，其中该探测器件能够测量生物样本在微观尺度上的电学、磁学、电磁学、热学、光学、声学、生物学、化工、机电、电子化学、光电、电热、电化学机械、生物化工、生物力学、生物光学、生物热、生物物理、生物电子机械、生物电化学、生物光电、生物电热、生物力学、光学、生物热力学、生物热光学、生物电化学品光学、生物机电光、生物电热光、生物电化机械、物理学、力学它们的组合。样本过滤单元可以包含一个入口通道，生物相容的微型过滤器，或出口通道。
在检测仪的一些实施例中，生物相容的微型过滤器可以过滤至少一个基于以下的属性：物理尺寸、硬度、弹性、剪切强度、重量、表面形貌、光学、光电、声、热、化学、物理、力学、电学、生物学、生物化学、生物物理、生物力学、生物电学、生物热学、生物化学力学、生物电力学、生物光学、生物电光学、生物化学光学、电化学、电学、磁学、电磁学、电力学、电化学力学和电化学生物学性质。
在一些实施例中，至少一个通道包括至少两个探测器件连接到该通道的侧壁，探测器件可以测量生物样本在微观水平的电学、磁学、电磁学、热学、光学、声学、生物学、化工、机电、电子化学、光电、电热、电化学机械、生物化工、生物力学、生物光学、生物热、生物物理、生物电子机械、生物电化学、生物光电、生物电热、生物力学、光学、生物热力学、生物热光学、生物电化学品光学、生物机电光、生物电热光、生物电化机械、物理学、力学或它们的组合。
在该检测仪的一些实施例中，充能单元向生物样本补充养分和呼吸气体。养分可以包括生物相容性强或弱的电解质、氨基酸、矿物质、离子、氧、富氧液、静脉滴注、葡萄糖或蛋白质；呼吸气体包括氧气。
在一些实施例中，被测试的生物样本包括血液、尿液、唾液、泪液、生理盐水或汗液。
在一些实施例中，该信号处理单元包括放大器、锁相放大器、一个模数转换器、微型计算机、机械手、显示屏、或者网络连接。它可以收集一种以上的信号，而信号可以被集成以减少(如，取消)噪声，提高信噪比。
另一方面，本发明提供另一种检测仪，进行生物样本的疾病检测。每个该检测仪包括发射腔用来以所需的速度和方向发射检测对象，检测单元，检测对象，检测部件，用于输送待测生物样本和探测物的通道
在检测仪的一些实施例中，发射腔包括一个活塞，用于释放探测对象，和将探测对象定向的通道。
在一些实施例中，检测单位和检测部件能够测量微观尺度上的电学、磁学、电磁学、热学、光学、声学、生物学、化工、机电、电子化学、光电、电热、电化学机械、生物化工、生物力学、生物光学、生物热、生物物理、生物电子机械、生物电化学、生物光电、生物电热、生物力学、光学、生物热力学、生物热光学、生物电化学品光学、生物机电光、生物电热光、生物电化机械、物理学、力学性质，或其组合。
另一套用于检测生物样本疾病的检测仪，为本发明提供的制备方法，包括：提供一衬底；依次淀积第一材料和第二材料至衬底上形成两层的材料堆栈；图形化第二材料形成的第一所需特征；淀积第三材料在材料堆栈上，以覆盖第二材料；可选择地，图形化第一材料和第三材料形成第二所需特征；可选择地，淀积第四材料至材料堆栈上；其中检测器件可与生物样本互动，产生响应信号。若需要的话，为了加强检测仪的功能、部件的密度如检测仪中的探测器密度和仪器的测量速度，以上一个或多个步骤可以重复。在一个实施例中，上述流程可以重复以形成垂直堆叠，多种类似特征的多个层(组件)，能够以可观的速度和效率同时测量许多生物样本。这将是有用的，例如，对于检测循环肿瘤细胞(CTCs)，其通常存在在于非常低的浓度(例如，十亿分之一)。
在一些实施例中，这些用于制造检测仪的方法中，第二材料可采用微电子工艺图形化。
在一些实施例中，这些用于制造检测仪的方法中，第一材料和第三材料可以是相同的或不同的。
在一些实施例中，这些用于制造检测仪的方法中，第一材料和第三材料通过对第二材料具有选择性的光刻和蚀刻工艺实现图形化，以形成的至少一种在第三和第一材料层的沟槽特性。
在一些实施例中，这些用于制造检测仪的方法中，制造方法可以进一步包括封盖材料堆栈的顶部以形成一个封闭的沟槽。封闭的沟槽可以，例如，用于观察和记录生物样本的行为和特征。覆盖可以包括，如，将第二器件放置于材料堆栈的顶部，其中第二器件可以是一个与被覆盖的检测器件相同的器件、一块玻璃或水晶、或一个选自下列的功能器件：图像器件，传感器(如，光学传感器)，存储部件，信号传输部件，逻辑处理部件，数据存储电路，信号传输，接收和处理电路。
在一些实施例中，这些用于制造检测仪的方法中，第一特征和第二特征是选自下列：分隔腔、腔连接通道、通道、探针发生器(探针)、检测探针、互连线电连接、光纤传输线、压电光子线、压电光电池线、和压电线。例如，分隔腔可以用于预处理生物样本，为进一步测试提高患病的生物样本浓度的初步筛选，连接通道的空腔用于预处理和检测，通道可以通过生物样本，探头发生器(探针)可用于生成探测和干扰信号，出发生物样本的响应信号，检测探针可用于测量生物样本的特性和响应信号，电互连线可以传输信号，光传输线可以传输信号，压电线可以利用压电效应来探测生物样本。
在一些实施例中，这些方法用于制造检测仪，第二材料使用光刻和蚀刻工艺图形化，该过程对第一材料具有选择性，形成所需的部件如检测探头。
在一些实施例中，这些用于制造检测仪的方法中，第一和第三材料使用光刻和蚀刻工艺图形化，该过程对第二材料具有选择性，在第三和第一材料层中形成的至少一种沟槽特性，第二材料合理的与沟槽侧壁合理对齐。
在一些实施例中，这些用于制造检测仪的方法中，第四材料比第三材料薄。
在一些实施例中，第二和第四材料形成检测探针。
在一些实施例中，第二和第四材料分别形成一个探头和一个探测器。
在一些实施例中，检测仪可以进一步包括用于观察和记录生物样本的行为特性的成像装置。
在一些实施例中，该装置还包括一个带空腔的预处理单元，可以预筛选和提高待测生物样本，还包括携带流体样品流动的通道，探测和扰乱生物样本生成响应信号的探测探针，检测生物样本的响应信号的性质的检测探针，和成像设备、相机、观景点、一个声学探测器、热探测器、离子发射探测器或温度记录仪观察和记录生物样本的行为特性。
在一些实施例中，该装置还包括一个存储单元、信号传输部件、一个逻辑处理组件或数据储存电路，用于信号传输、信号接收或信号处理。这些额外的设备可以采用微电子工艺在淀积第一材料的衬底上制备。
在一些实施例中，检测仪典型的通道尺寸范围可以从约2微米×2微米至约100微米×100微米的横截面为方形通道、矩形通道，半径范围从约1微米至约20微米的横截面面积为圆形的通道。典型的探针尺寸范围从约0.5微米×0.5微米至20微米×20微米，其横截面为方形探针。
在一些实施例中，检测仪可能具有的典型的通道的尺寸范围从约6微米×6微米至约14微米×14微米，横截面为方形的通道，半径范围从约3微米至8微米，横截面为圆形的通道，和典型的探针尺寸范围从约0.5微米×0.5微米至10微米×10微米的横截面为方形的探针。
在一些实施例中，第一材料和第四个材料各自包括未掺杂氧化物(SiO2)，氮化硅，掺杂的氧化物，高分子材料，玻璃或绝缘材料。可选择性地，上述材料可涂覆有至少一种涂层材料以改善兼容性(生物样品与检测仪和生物样品接触的表面之间)、易清洗性和设备的可靠性和寿命。
在一些实施例中，第二材料和第三个材料包括导电材料如铝、铝合金、铜、铜合金、钨、钨合金、金合金、金合金、银、银合金、导电聚合物、纳米碳管或压电材料。压电材料的例子包括、但不限于石英、磷酸铝、镓、磷酸盐、磷酸镓、电气石、陶瓷、钛酸钡、钛酸铅、锆、陶瓷、氧化锌、氮化铝和聚偏二氟乙烯。
而在另一些实施例中，第二材料和第四个材料包括导电材料或压电材料。导电材料的例子包括，但不限于，铝、铝合金、铜、铜合金、钨、钨合金、金合金、金合金、银、银合金；而压电材料的例子包括、但不限于、石英、磷酸铝、镓、正磷酸盐、磷酸镓、电气石、陶瓷、钛酸钡、钛酸铅、锆、陶瓷、氧化锌、氮化铝、和聚偏二氟乙烯。
在检测仪的一些实施例中，该检测器件包括至少一个探针，至少一个检测器，或至少一对探针和检测探针，其发送一个探测或干扰信号到生物样本，使生物样本产生一个响应信号，检测器测量由此产生的响应信号。
在检测仪的一些实施例中，第二材料通过微电子工艺图形化，形成第一所需特征；第一材料和第三材料可选地由微电子工艺图形化，形成第二所需特征；第一材料和第三个材料可以是相同的或不同的。
在一些实施例中，用于制造检测仪的方法还包括覆盖材料堆栈的顶部形成一个封闭的沟槽，沟槽用于待测样品的运输或用作检测端。
本发明应用的关键新颖点是微器件的设计与制造流程以及在微观尺度和三维空间内用微器件接触和测量生物样本(例如，一个单细胞或单个生物分子如DNA或RNA)的性质的用法。微器件的微探针以三维的方式排布，特征尺寸小至细胞、DNA、RNA，并能够捕获、排序、探测、测量、通信、移动、接触、切割、操纵或修改生物样本。
本发明的另一方面涉及用于制造微器件的方法。该方法包括在衬底上淀积各种材料，在每两个材料淀积的间隔中，用微电子技术和相关的制程图形化材料。其中微器件能够测量所接触的生物样本在微观水平的电学、磁学、电磁学、热学、光学、声学、生物学、化工、机电、电子化学、光电、电热、电化学机械、生物化工、生物力学、生物光学、生物热、生物物理、生物电子机械、生物电化学、生物光电、生物电热、生物力学、光学、生物热力学、生物热光学、生物电化学品光学、生物机电光、生物电热光、生物电化机械、物理学、力学性能，或它们的组合。
另一方面，本发明涉及一种微器件的制造方法，包括在衬底上淀积第一材料，通过微电子工艺图形化第一材料，形成至少一个部分图形化的剩余物，并使部分衬底表面不被第一材料覆盖。将第二非导电材料淀积至第一材料和衬底上，在第二材料制造一个开口，露出图形化后剩余的部分第一材料，将第三材料填入第二材料开口。在实施例中，微电子工艺包括薄膜淀积、光刻、刻蚀、清洗或化学机械抛光。
但另一方面，本发明提供了用于制造微器件的方法，包括在衬底上淀积第一材料；在第一材料上淀积第二材料，然后用微电子技术图形化第二材料或；重复第二步至少一次，使用一种可与第一或第二材料相同的或不同的材料。在一些实施例中，至少一个用于制造微器件的材料是压电材料或导电材料。
在一些实施例中，多个微型器件可以配对、连结、连接，并通过物理或电结合方法构成了更先进的器件。
在一些实施例中，制造由微电子工艺制作完成(例如，用化学气相淀积，物理气相淀积或原子层淀积，淀积各种材料到衬底上作为绝缘体或导体或半导体；用光刻和蚀刻或化学机械抛光，将图形从设计转移到结构；化学机械抛光以平坦化，化学清洗以去除颗粒；热脉冲退火以减少晶体缺陷；扩散或离子注入以将特定元素掺杂至特定层)。在一些实施例中，平面化通过化学抛光、机械抛光或化学机械抛光实现。
在另一些实施例中，该方法进一步包括湿法蚀刻，、离子体蚀刻或通过气相蚀刻去除一个堆栈的多层材料。
在一些实施例中，该微型装置可以向任何方向移动。例如，两个微型器件可以在相反的方向移动。
在一些实施例中，该微器件的制备是如此的图形化的，它是能够捕获、排序、探测、测量、通信、控制、接触、移动、切割、切割或修改一个生物样本；或者它可以透过细胞膜。
本发明的另一方面涉及制备方法的装置或设备检测在生物样本的疾病，其中包括提供衬底，依次淀积第一材料和作为两个不同的层在衬底上形成一个材料堆栈的第二材料，用微电子工艺图形化第二材料，形成一个第一特征，在材料堆淀积第三材料，可选的图形的第一和第三材料的微电子工艺形成第二所需特征，和可选的将第四材料淀积到材料堆栈。上述一种、一些或所有的工艺和流程可以重复以产生额外的相同的、变化的或不同的结构，其包括但不限于通道运输生物样品的通道，加工、处理或测量生物样品的腔，探测器，检测器和其他部件。
在一些实施例中，该方法进一步包括的制造(利用的工艺，包括但不限于淀积，图形化，抛光，清洗)附加元件到衬底上的步骤。依次淀积第一材料和第二材料层在衬底上，所述附加组件包括数据存储组件，一个信号处理部件，存储器存储组件，信号传输部件(接收和发送信号)，逻辑处理部件或RF(射频)组件。
在另一些实施例中，该方法进而包括在衬底上制作至少一个电路。依次淀积第一材料和第二材料层在衬底上，该电路包括数据存储电路，信号处理电路，存储电路，信号发射电路或逻辑处理电路。
在另一些实施例中，本发明的方法进一步包括平坦化第三材料使用化学机械抛光工艺或回蚀刻过程中的一个步骤，淀积第三材料在材料堆在图形的第一和第三材料的一步后。
适合的微电子工艺的例子包括，但不限于通常用于在微电子工艺中的薄膜淀积、光刻、蚀刻、抛光、清洗、离子注入、扩散、退火、和封装。
第一和第三材料可以是相同的或不同的。他们可以是，例如，电绝缘材料、如氧化物、掺杂的氧化物、氮化硅、碳化硅、氧化铝或聚合物。
第二材料可以是导电材料、压电材料、压电材料的压电光电池、光电材料、半导体材料、热敏感材料、光学材料、压力敏感材料、离子辐射敏感材料，或任何组合。例如，第二材料可以是铜、铝、钨、金、银、玻璃、铝合金、铜合金、钨合金、金合金、银合金、石英、磷酸铝、镓、磷酸盐、磷酸镓、电气石、陶瓷、钛酸钡、钛酸钡、钛酸铅、锆、压电陶瓷、氧化锌、氮化铝和聚偏二氟乙烯。
在一些实施例中，第一所需特征可以是探针，而第二所需的特征可以是一个凹形，或在第一和第三材料层形成的沟槽。
其他一些实施例中，本发明的方法进一步包括淀积第四材料到材料堆栈，然后图形化第四材料以形成一个凹陷区域，如在选定的位置的通孔。此外，可选的，额外的材料层可以增加和加工形成额外的功能和组件。
在另一个实施例中，本发明的方法进一步包括使用湿法或气相刻蚀的步骤去除材料堆栈上的第三材料，形成第四材料和衬底之间的检测腔。此外，还包括以下步骤：用是伐或气相刻蚀从材料堆栈去除第一材料，形成沟道蚀刻。通道可以连接形成检测腔和附加腔，用于输送生物样品。
在另一个实施例中，本发明的方法进一步包括密封或覆盖材料的堆栈的顶部形成一个封闭的沟槽的步骤。在这一步的一个例子，该材料堆栈顶部密封或覆盖有附加装置的材料堆栈上。这样一个附加装置的例子包括，但不限于，成像设备，通信设备，和检测探头。上面说的顶部的堆料装置包括光学装置，成像设备，照相机，观景台，声波探测器，压电检波器，压电式光电探测器，光电探测器的压电传感器，电，热探测器，离子发射探测器和温度记录仪。
在另一方面，本发明提供了用于检测或治疗疾病的微器件，包括第一微传感器用于在微观水平检测生物样品的性质，和一个内壁，其定义了一个通道，所述微传感器位于微器件的内壁并在微观水平检测生物样品的性能，生物样品在通道内被运输。该通道的尺寸范围从0.5微米到80微米半径的圆形通道，从1微米到50000微米的长度为每个边为一个矩形通道。要测量的属性，例如，可以是一个电学、磁学、电磁学、热学、光学、声学、生物学、化工、机电、电子化学、光电、电热、电化学机械、生物化工、生物力学、生物光学、生物热、生物物理、生物电子机械、生物电化学、生物光电、生物电热、生物力学、光学、生物热力学、生物热光学、生物电化学品光学、生物机电光、生物电热光、生物电化机械、物理学、力学性能，或它们的组合。
在一些实施例中，第一微传感器、微器件由微电子技术制造的。例如，第一个微型传感器可制成的微型装置内壁的一部分，或第一微传感器独立制作，结合在微器件的内壁。
在一些实施例中，每个微器件还包括一个读取电路，其连接于微传感器并从第一微型传感器传输数据至一个记录装置。读取电路和第一微传感器之间的连接是数字(例如编码或解码技术)、模拟(例如，通过电子或质子的运动或无线电)、光、电或力学的(例如一个纳米线)。
在一些实施例中，每个微设备可以进一步包括至少一个额外的微传感器其与第一微传感器邻近并位于相同的内壁，其中至少有一个额外的微传感器由微技术工艺制造。例如，每个微型装置可进一步包括至少三(例如5、8或15)额外的微传感器，其与第一微传感器邻近并位于相同的内壁，其中有至少三个额外的微传感器由微技术工艺制造。这些微型传感器可以安排成一个组或至少两组(以一定的几何顺序)。
在一些实施例中，每两个传感器可以检测到生物样品的相同或不同的属性，或者他们可以执行相同的或不同的功能。例如，至少一个微传感器可以是一个探测传感器并对生物样品施加干扰信号，而至少另一个微型传感器仅在微观层面检测生物样品的信号或性质(无论该生物信号是否已被探测传感器探测或干扰)。
在一些实施例中，微传感器被制备在一个平板上并暴露于由微器件内壁定义的通道。
在一些实施例中，本发明的每个微器件具有对称的内部或外部配置。例如，微型装置可以有一个椭圆形、圆形、六角形、三角形、方形或矩形的内部结构或通道。
在一些实施例中，本发明的微型装置有一个方形、椭圆形、圆形、六角形、三角形或矩形的内部通道和内壁四侧。在一些实施例中，所有的微传感器可位于内壁的一侧或相对的两侧。
在一些实施例中，本发明的微型装置包括两个平板，至少一个平板是由微电子技术制作，并包括微传感器和读取电路，其中微传感器位于平板的内壁，平板和微器件的其他内壁共同定义了微器件内部通道的内壁。
在另一些实施例中，本发明的微型装置还包括两个微型柱，放置在两个板之间并与它们接合，其中每个微柱的固体、中空或多孔的，并且，可选择地，由微电子技术制造。例如，微型柱可以是实心的，其中至少有一个微型柱包含一个由微电子技术制作的微型传感器。与一个在板上的微传感器相比，在微柱中的微传感器可以检测到一个相同或不同的性质。例如，在微柱中的微传感器可以作为探测传感器，对待侧生物样品施加探测或干扰信号，而在一个面板的微传感器不提供一个干扰信号，仅检测生物样品在微观水平的性质。
在一些实施例中，至少一个微柱包括了至少两个由微电子技术制造的微传感器，并且传感器在柱中排列，使每两个柱中传感器之间的位置，在板上放置有一个微传感器阵列。例如，至少一个板包括至少两个微型传感器，设置在至少两个阵列，每个阵列被至少一个柱中的微传感器隔开。或者，至少一个板上的微传感器阵列可以包括两个或多个(例如，4、9或16)微传感器。
两个传感器在微型柱可分开的距离范围从0.1微米到500微米、从0.1微米到50微米、从1微米到100微米、2.5微米到100微米、5微米至250微米。
在一些实施例中，本发明的微型装置包括两个板，每个板都包括至少一个微传感器和读取电路，其中微传感器位于每面板的内壁，板的内壁与微型装置的其他内壁一起定义了微器件中的内部通道。例如，每个板可以包括至少两个微传感器，排列成一个阵列。
微型装置可进一步包括两个微型柱，放置在两个板之间并与它们接合，其中每个微柱可以是实心的、中空的或多孔的，并可选择地，由微电子技术制造。例如，微型柱可以是实心的，其中至少有一个由微电子技术制作的微型传感器。
与一个板上的微传感器相比，在微柱的微传感器可以检测一个到与之相同或不同的性质。例如，在微柱的微传感器可以对待侧生物样本施加一个探测信号，引发生物样品反应并产生一个信号。
在另一些实施例中，至少一个微柱包括至少由微电子技术制造的两个微传感器，每两个两个传感器在微柱中放置为，使板上一个微传感器阵列位于每两个柱中的传感器的之间。
在另一些实施例中，至少一个板包括至少两个微型传感器，它们排成至少两个阵列，每个阵列被至少一个柱中的微传感器隔开。在一些实施例中，至少一个上的微传感器阵列包括两个或多个微传感器。
在一些进一步的实施例中，本发明的微型器件包括：
两个面板，至少其中之一是由微电子技术制作，包括微传感器和读取电路，微传感器位于面板的内壁，板的内壁微器件的其它内壁一起定义了微器件内部通道；
两个微型柱，放置在两板之间并与它们粘合，其中每个微型柱是固体，中空，或多孔的，并且可选地，用微电子技术制作；以及
一个专用集成电路芯片，其与一个面板或微柱内部粘结或集成，并且其连同微器件的其他组件一起定义了微器件内部的通道。
在这些实施例中，一个微型装置可进一步包括光学装置、压电检波器、压电光电探测器、光电探测器、压电、电探测器、成像设备、照相机、观景台、声波探测器、感温探测器、离子发射探测器或温度记录仪，其中每个集成于一个板或微柱。
每一个微传感器可以是一个热传感器、电传感器、电磁传感器、压电传感器、压电式光电传感器、压电式光电传感器、图像传感器、光学传感器、辐射传感器、力学传感器、磁传感器、生物传感器、化学传感器、生物化学传感器或声学传感器。
微型传感器的例子包括热传感器、压电传感器、压电式光电传感器、压电光学电子传感器、电传感器、电磁传感器、图像传感器、光学传感器、辐射传感器、力学传感器、磁传感器、生物传感器、化学传感器、生物化学传感器和声学传感器。热传感器的例子包括电阻式温度传感器、微型热电偶、热管和热管和一个表面声波(SAW)温度传感器。图像传感器的例子包括一个电荷耦合器件(CCD)和CMOS图像传感器(CIS)。一个辐射传感器的例子包括一个光电装置、光电装置、Pyro电气装置或一个微型天线。一个力学传感器的例子包括压力微传感器、微加速度计、微陀螺和微流量传感器。一个磁传感器的例子包括磁电流的微传感器、磁阻传感器、磁敏二极管和磁敏晶体管。一个生物化学传感器的例子包括一个导电度量装置和电位计量装置。
一些其他的实施例中，本发明的微型器件可进一步包括读取装置，用于接收或传送微型传感器收集的有关生物样品测量性质的数据。
与上述的微器件相关的是用于制造微器件检测或治疗疾病的方法。每一种方法可以包括以下步骤：通过微电子技术制造第一个板，通过微电子技术制造至少一个微传感器并集成到前述板，可选择地，提供或制造至少一个微型柱和第二板，粘合第一板和可选的第二面和可选的微柱，其中板的内壁和可选的微型柱的内壁一起定义了微器件的内部通道并且微传感器暴露在内部通道。在这些方法的一些例子中，至少一个微传感器在制作第一板的同时被制作为第一板的一个内部部分。在其他一些实施例中，制造第一板也产生了读取电路，它通过数字，模拟或机械方式连接板中的微型传感器。
与上述用于检测受试者疾病的微器件相关的每一种方法的需要，包括步骤：从主体以生物样品和无病样本以生物样品，分析两种生物样品，利用本发明的微型装置比较两个生物样品测量其在微观尺度上的性质。要测量的性质可以是，例如，电学、磁学、电磁学、热学、光学、声学、生物学、化工、机电、电子化学、光电、电热、电化学机械、生物化工、生物力学、生物光学、生物热、生物物理、生物电子机械、生物电化学、生物光电、生物电热、生物力学、光学、生物热力学、生物热光学、生物电化学品光学、生物机电光、生物电热光、生物电化机械、物理学、力学性能，或它们的组合。
在另一方面，本发明提供了用于制造设备的检测在生物样本的疾病的方法，包括：提供衬底，依次淀积第一和第二材料层在衬底上形成材料堆栈，图形化第二材料，可选择地通过光刻和蚀刻工艺或直接刻写的过程，形成第二材料层的凹陷区域，在材料堆栈上淀积第三材料，通过蚀刻后和/或抛光工艺去除第二材料上的部分第三材料(回蚀，蚀刻后的抛光，或抛光工艺)，图形化第三材料，可选择性地通过光刻和蚀刻工艺或直接的刻写过程中，在这第三个材料层形成至少部分凹陷区域。将第四材料淀积至堆栈，并通过回蚀或抛光工艺去除第三材料上的第四材料，保持一部分第二和第四材料至少在同一层。
如果需要的话，更多的不同的材料层可以淀积，图形化，清洗，或平坦化以形成额外的结构部件、层、功能和复杂性。
第一和第三材料在本发明的方法中可以是相同的或不同的。在一些实施例中，它们是相同的。他们可以是，例如，一个电绝缘材料。在第一和第三材料的例子包括，但不限于氧化物、掺杂的氧化、氮化硅或聚合物。
在一些实施例中，在第三或第四的材料淀积和处理后，至少有一个以上额外的材料淀积和加工以形成顶层、检测腔或通道在其下方形成。
第二材料的例子包括，但不限于，导电材料、压电材料、压电光电材料、半导体材料、热敏感材料、压力敏感材料、离子辐射敏感材料、光学材料或其任何组合。
在一些实施例中，一种新的检测器件包括一个用于传输测试样品的检测腔和/或通道，其制作方法包括步骤：淀积第一材料，图形化第一材料(“材料A”)形成至少一个凹陷区，淀积第二材料(“材料B”)，通过使用抛光和/或回蚀刻工艺去除第一材料上部的第二材料(“材料B”)使第二材料(“材料B”)在第一材料层的凹区，淀积第三材料(“材料C”)使其覆盖第一材料(“材料A”)和第二材料(“材料B”)，图形化第三材料(“材料C”)形成至少一个小于凹陷区域的孔，可选地通过气相刻蚀或湿法刻蚀或加热去除第二材料(“材料B”)，形成第一材料层中的封闭的空腔。
除了新颖的微器件和制造它们的制造工艺，这些设备的封装在如下方面也很重要(a)在确保其正确的功能和(b)如何将(运输到微器件)的生物样品的处理、分选、检测、探测、通信，并进行可能的操纵，修改和治疗这种生物样本。具体来说，制造完成后，微器件通常需要封装以在外界环境中被保护，且与外部世界或设备连接(例如，通过电气连接)。
在这个应用中，披露了一组新的设计、结构、工艺、材料，以保护微器件为目标，连接到外部世界，并合理、有效输送生物样品到微器件中。在这方面的一些实施例中，制造后的微型装置可以用封装材料形成一个保护或封装周围的微器件层。封装过程也可以允许在封装材料形成引脚上从而与外部设备连接(例如磁或电连接)，例如，数据传输和指令通信。封装材料可以是有机高分子材料、无机高分子材料或模制化合物。
在其他一些实施例中，一种新的腔可以形成在封装层或保护层，其具有至少一个开口连接到微型装置的入口和至少一个其它的开口连接到外部设备如喷射装置。在这种方式中，一个生物样品可以通过开口注入腔(例如，通过连接到一个注射器)并通过与入口相连的开口输送到微型装置中。
还是一些其他的应用，一个外部设备如喷射装置，可直接连接到一个入口，或安装在微器件内部，以输送生物样品的。在这种情况下，这个入口是无泄漏的两端连接到微器件和外部装置是非常重要的(如注射器)。要做到这一点，一个大高粘度的第一材料可用来密封入口和微型装置之间或外部设备和微型装置之间的接缝和裂缝。它可能是一个坚实的材料或具有很高的粘度的材料。为了确保其稳定性和解决与第一材料和设备可能有的粘连问题，第二材料(例如，一种材料，具有较低的粘度并且当熔体或溶液时具有粘性)可以被应用。这样的材料的例子包括：环氧树脂、粘合剂和胶水。当第二材料是溶液，为了加快其干燥过程时，可以应用热(例如，空气流量在40℃或更高温度下)。
而在另一些实施例中，一种新的检测器件可与至少一个微喷射器和至少一个检测器集成，其中的微喷射器可以注入所需物质进待侧生物样本从而引发生物样本生成响应，并且检测器检测生物样本的响应。
本发明还提供了方法来检测一个生物样本的动态响应检测。这些方法包括提供一种装置，包括两个微器件，其中之一是探测微器件和另一种是检测微装置，检测微装置与探测微器件具有一定距离；用探测微器件接触生物样本，探测微器件测量生物样本在微观水平上的一个性质或发送一个激励(干扰)信号至生物样本；并且，检测微器通过微观水平测量性质，来测量生物样品的响应。可选择性地，在测量时检测微器件接触生物样本。如何施加上述激励(干扰)信号(例如，加怎样的速度)和信号的幅度大小，对于从待侧生物样品获得最佳的和/或最大响应也很重要。例如，当一个热波作为激励(干扰)信号，它从初始值到最终值(例如，从30℃到40℃)的上升速度对于最大化生物样品的响应信号有重要作用。
在一些实施例中，激励(干扰)或响应信号是电学、磁学、电磁学、热学、光学、声学、生物学、化工、机电、电子化学、光电、电热、电化学机械、生物化工、生物力学、生物光学、生物热、生物物理、生物电子机械、生物电化学、生物光电、生物电热、生物力学、光学、生物热力学、生物热光学、生物电化学品光学、生物机电光、生物电热光、生物电化机械、物理学、力学信号，或它们的组合。
在另一些实施例中，在微观层面的性质是电学、磁学、电磁学、热学、光学、声学、生物学、化工、机电、电子化学、光电、电热、电化学机械、生物化工、生物力学、生物光学、生物热、生物物理、生物电子机械、生物电化学、生物光电、生物电热、生物力学、光学、生物热力学、生物热光学、生物电化学品光学、生物机电光、生物电热光、生物电化机械、物理学、力学性质，或它们的组合。
对于刺激(干扰)信号和响应信号，电性质的例子包括，但不限于，表面电荷、表面电位、静息电位、电流、电场分布、电偶极子、电四极、三维电气和/或电子云分布、在DNA和染色体端粒电气性能(也被称为粘性末端或末端)电容、阻抗。热性质的例子包括温度、、和生物项目和分子的振动频率。光学性质的例子包括光吸收、光传输、光的反射、光电性能、亮度、和荧光发射；化学性质、包括pH值、化学反应、生物化学、生物化学反应、反应速度快、反应能量、反应速度、氧浓度、耗氧率、离子强度增加、催化性能、化学成分、和粘接强度。物理性质包括密度、几何形状和尺寸(体积和表面积)。声学性质的例子包括频率、声波速度、声波频率和强度谱分布、声强、声吸收、和声学共振。例力学性质的例子包括内部压力、流速、粘度、硬度、抗剪强度、拉伸强度、断裂应力、附着力、力学共振频率、弹性、可塑性、和可压缩性。生物特性的例子包括生物样本的表面性质(如表面形状、表面积、表面电荷和表面化学和生物学特性)，在生物样本所处溶液的性质(如pH、电解质、离子强度、电阻率、细胞浓度、和生物、电气、物理性质和化学性质)。测量一个或多个微观层面性质的数据可用于检测疾病例如早期癌症，或用于估计生物样本载体的预期寿命。
在另一些实施例中，该装置进一步包括第三微型器件，其不同于探测微型器件和检测微型器件；第三微器件测量生物样本的一个与探测微器件和微器件测量的相同或不同的性质。
在一些其他的实施例中，该装置还包括一个时钟微装置，其不同于探测微型装置和检测微装置；这种时钟微装置以一个固定的距离被放置在探测微器件与检测微器件之前，并具有一个不同的信号，当生物样本经过时，作为一个时钟装置。
在一些实施例中，通过检测微装置记录的数据通过相位锁定技术进行滤波以去除与时钟信号不同步的噪声，从而提高信号的信噪比和提高测量灵敏度。例如，为了提高测量的响应信号从生物样品和降低噪声(干扰)，一个模拟信号可以以脉冲的形式(例如，脉冲激光束在所需频率)或交替方式(例如，交流)，并且一个锁定放大器可以用于只放大与刺激(干扰)信号频率同步的部分测量信号。
本发明的另一方面涉及生物样本的疾病的检测方法，包括提供一种装置，其包括：通道，检测探头，成像设备，存储元件，信号传输部件，信号接收元件，或一个逻辑处理组件，它对生物样本进行预处理以提高其浓度，测量生物样本的性质，可选地，通过通道将生物样本与探测部件接触(探测微器件或探针)触发或引发响应信号，使用检测探针(例如，检测微器件或检测组件)检测从生物样本产生的响应信号，可选地基于响应信号将患病的生物体从健康的生物样本中分离，可选地输送分离后的疑似病生物样本作进一步检查，并分析响应信号、达到诊断结论。生物样本可以是DNA、细胞中的子结构、细胞或蛋白质。
在一些实施例中，本发明的方法进一步包括测量响应信号以及两个生物样本或至少一个生物样本和具有至少一个非生物样本之间的互动或发生事件。至少两个生物样本在组合物的类型方面可以不同或相同的。发生在至少两个生物样本之间的互动或事件的例子包括，但不限于，DNA碰撞另一个DNA，一个细胞砸碎一个细胞，一个DNA碰撞一个细胞，蛋白质与其他蛋白质或DNA撞击蛋白质。发生在至少一个生物样本和至少一个非生物样本之间的互动或事件的例子包括，但不限于，无机粒子碰撞生物样本，有机颗粒碰撞生物样本，或复合粒子与生物样本的碰撞。
响应信号的例子包括，但不限于，电学、磁学、电磁学、热学、光学、声学、生物学、化工、机电、电子化学、光电、电热、电化学机械、生物化工、生物力学、生物光学、生物热、生物物理、生物电子机械、生物电化学、生物光电、生物电热、生物力学、光学、生物热力学、生物热光学、生物电化学品光学、生物机电光、生物电热光、生物电化机械、物理学、力学信号，或它们的组合。
在本发明的装置的一些实施例，运输生物样本的系统包括至少一个通道，在通道内待测生物样本以一个特定的方向行进；检测和探测器件包括至少一个探测微装置和至少一个检测微装置，其中至少一个探测微装置相对生物样本行进方向来说位于至少一个检测微器件的前方，并且探测微器件和检测微器件可以连接到该通道的内壁或外壁。在另一些实施例中，利用了不同几何形状的多个通道。
在一些实施例，检测和探测器件包括至少两个检测能够在微观层面测量生物样本的相同或不同的性质的微器件。
在另一些实施例中，不同的通道部分的形状和大小可以是相同或不同的；通道的宽度可以是约1纳米～1毫米(例如，1～750纳米、1～600纳米、100～800纳米、200～750纳米或400～650nm)；通道可以是直的、弯曲的或倾斜的；通道的内壁定义了一圆形、椭圆形或多边形(例如，矩形)的空间。
一个合适的通道的一个例子是一个圆形的纳米碳管，它可以有一个直径，例如约0.5～100纳米，和长度，例如5纳米～10毫米。
另一个通道的合适例子是在硅或多晶硅衬底上的方形通道，它可以有一个尺寸(每边)的范围，例如从0.5微米到100微米，和长度范围，例如从5纳米到10毫米。
另一个通道的合适例子是在二氧化硅衬底的方形通道，它可以有一个尺寸(每边)，例如从0.5微米到100微米，和长度，例如5nm～10毫米。
可选地，通道都涂有薄膜以增强与生物样本相容性或/和提高检测的灵敏度和/或效率。
在一些实施例中，该通道的内壁上具有至少一个凹形，可在一个探测或检测微器件的同一部分。凹槽可以是，例如，一个立方体空间或倾斜的空间。它可以有一个深度，例如10nm～1毫米。
在另一些实施例中，分配流体可在生物样本通过探测微装置之前或之后注入通道，辅助通道内的生物样本的进行或分离。一个合适的分配流体是一种生物相容的液体或溶液，例如，水或生理盐水。流体的分布可以通过一个与通道壁中开口相连接的分配流体通道注入通道。利用这种分配流体可以允许，包括，通道的表面处理(即生物样本的旅行)、通道清洗、仪器的消毒以及提高仪器的测量灵敏度。
还有其他一些实施例中，清洗液可以用来清洁本发明的装置，特别是生物残留物和沉积物特别(例如，干了的血或蛋白质时，当它们作为或被包括在待测样品中)容易在装置的狭小空间中积累阻塞。这种清洗液的所需性质包括低粘度和溶解生物残留物和沉积物的能力。例如，当本发明的一个装置用于检测疾病，某些生物样品，如血液，当允许干燥，可能导致狭窄通道的阻塞。清洗溶液可以通过溶解生物样品有望解决这一问题。
一些其他的实施例中，本发明的检测仪可用于检测多个生物样本的疾病，且通道中包括基于生物样本不同水平的相同性质分离或划分这些生物样本的装置。这种分离或划分装置的一个例子是一个狭缝，可以，例如，通过以下性质分离或划分生物样本：其表面电荷，表面化学，表面生物功能和属性，它们的密度，尺寸，或其他性能如电、热、光、化学、物理、生物、声、磁、电磁和力学性质。
其他的实施例中，本发明的检测仪可以进一步包括一个过滤装置，用于从待测生物样本中去除不相关的对象。
在另一方面，本发明提供了一种获取生物材料的动态信息的方法，每一个方法包括将生物样本(例如，包括但不限于一个细胞，一个细胞的子结构如细胞膜、DNA、RNA、蛋白质或病毒)接触一个装置，其包括第一微型装置，第二微器件，以及支撑第一和第二微器件微器件的第一衬底，其中第一微器件能够测量生物样本在微观水平的电、磁、电、热、光、声、生物、化学、物理或力学性能，或它们的组合，第二微器件接触生物样本并刺激用一个信号刺激它。
在另一个实施例中，在检测仪器中的微型装置可与诸如细胞、DNA、RNA、病毒生物样本、组织或蛋白质进行交流。此外，微型装置可捕获、整理，、分析、处理和修改生物样本如细胞、DNA、RNA、病毒、组织或蛋白质。具体来说，一个这列的微型装置可以通过设定的方式捕获、整理、探测、检测、通信、操作、移动、接触和修改DNA结构。
在一些实施例中，该装置进一步包括第三微装置，其能够在微观水平测量与第一微装置所测性质相同的细胞性质，包括电学、磁学、电磁学、热学、光学、声学、生物学、化工、机电、电子化学、光电、电热、电化学机械、生物化工、生物力学、生物光学、生物热、生物物理、生物电子机械、生物电化学、生物光电、生物电热、生物力学、光学、生物热力学、生物热光学、生物电化学品光学、生物机电光、生物电热光、生物电化机械、物理学、力学性能，或它们的组合。在另一些实施例中，细胞依次接触第一微装置，第二微装置，和第三微装置。在另一些实施例中，该信号是一个电信号，磁信号，电磁信号，热信号，光信号，声音信号，生物信号，化学信号，物理信号，光电信号，电化学信号，机电信号，生物化学信号，或生物化学力学信号。
在另一方面，本发明提供了另一种方法用于检测生物样本的动态信息。该方法包括提供一种仪器，该仪器包括一个时钟微型装置，探测微装置，和第一检测微装置，其中探测微装置被放置在时钟微装置和检测微装置之间；将生物样本接触时钟微装置，从而时钟微装置寄存生物样本的到来，并可选择地测量生物样本在微观水平上的一个性质；将生物样本接触探测装置，使一个周期性探测信号被传递到生物样本；通过检测微装置检测生物样本的响应信号；和处理检测微装置检测到的信号，如通过锁相技术滤除信号中与探测信号的频率非同步的信号部分，并放大与探测信号同步的信号。
在这些方法的一些实施例中，时钟微装置和第一检测微装置之间的距离至少为10埃。
在另一些实施例中，该响应信号是一个电学、磁学、电磁学、热学、光学、声学、生物学、化工、机电、电子化学、光电、电热、电化学机械、生物化工、生物力学、生物光学、生物热、生物物理、生物电子机械、生物电化学、生物光电、生物电热、生物力学、光学、生物热力学、生物热光学、生物电化学品光学、生物机电光、生物电热光、生物电化机械、物理学、力学信号，或它们的组合。
在另一些实施例中，第一探测微装置可选地在微观水平上测量一个与第一检测微装置所测性质相同的生物样本的性质。
在一些其他的实施例中，该方法中使用的仪器还包括第二探测微装置，其能够向生物样本发送一个与第一探测微装置发送的信号不同的激发信号。
一些其他的实施例中，该方法中使用的仪器还包括第二检测微装置，可在微观层面上测量生与第一检测微装置所测性质相通的生物样本的性质。
在一些实施例中，第一检测微装置记录的数据通过相位锁定技术进行滤波，去除与第一探测微装置或时钟微装置记录的数据非同步的噪声的。过滤后的数据可具有更高的信号噪声比。
本发明的另一方面是设计，制造，和集成疾病检测器件中的各种组件。这些组件包括，例如，一个取样和输送装置；样品运送通道阵列；中央疾病检测单元包括多个检测探针，中央控制单元包括一个逻辑处理单元，一个存储单元、一个传感器、一个信号发射器、信号接收器和一个专用芯片；以及一个样品废弃物的处理单元，其中使用后的样品可以被处理，回收，再利用处理，或丢弃。
本申请的另一个关键的新颖点是设计、制造、集成微装置的流程，该装置能够对具有很弱信号的复杂环境和相对高的噪声背景下的生物系统，进行微弱信号的高度敏感的和先进测量以进行疾病测量。这些微型器件的测量疾病的新的能包括，例如，动态测量，实时测量(如飞行时间测量，并结合使用探针信号和检测响应信号)，锁相技术降低背景噪声，四点探针技术测量非常微弱的信号，新颖独特的探针测量生物样本中细胞、生物体(例如，病毒)或分子(例如，DNA或RNA)水平的各种电、电或磁性质。例如，为进一步提高测量灵敏度的动态测量，在测量过程中，至少一个应用于待测生物样品的参数或至少一个在周围介质(其中生物样品驻留)的性质是从静态(定值)故意改变到一个动态(例如，一个脉冲值或交替值)，或从一个值到一个新的值。作为一种新型的测量例子，施加于生物样品的直流故意改变为交流。在另一个新的实例，应用于生物样品的恒温转变到一个更高的温度，或脉冲热波(例如，从30℃到50℃，然后从50℃到30℃)。
最后，本发明的另一方面涉及检测生物样本疾病的器件。该装置包括由一个由以下方法制造的检测设备，包括：提供一个衬底；依次在衬底上淀积第一和第二材料作为两层以形成材料堆栈；用微电子工艺图形化第二材料的形成第一所需特征；淀积第三材料在材料堆栈上，以叠盖第二材料；可选地，用微电子工艺图形话第一和第三材料形成第二所需特征；和可选地，淀积第四材料到材料堆栈。第一材料和第三材料可以是相同的或不同的。该检测器件能够探测待测生物样本和引发响应信号。
在一些实施例中，该制造方法还包括覆盖材料堆栈的顶部形成一个封闭的沟槽。
在另一些实施例中，覆盖包括密封或用成像装置覆盖在在材料堆栈栈顶。
一些其他的实施例中，该装置还包括一个预筛选和提高待测生物样本以进行进一步测试的预处理单元(腔)，携带流体样品流动的通道，探测和干扰测试的生物样本以生成响应信号的探测探针，测量性质和生物样本响应信号的检测探针，或观察和记录生物样本性质和行为的成像装置。
而在另一些实施例中，该检测器件具有典型的通道尺寸范围：方形通道的横截面为约2微米×2微米至约100微米×100微米的，圆形通道的横截面半径范围为约0.5微米至约80微米，和方形探针一个典型的探头尺寸范围为约0.5微米×0.5微米至20微米×20微米。另外，本装置具有典型的通道的尺寸范围：方形通道的横截面为约6微米×6微米至约80微米×80微米，圆形通道的横截面半径范围为3微米到60微米，和方形探针一个典型的探头尺寸范围为约0.5微米×0.5微米至10微米×10微米。
在仍然一些实施例中，第一和第四材料的每一个包括非掺杂氧化物(SiO2)，掺杂氧化物，氮化硅，聚合物材料，玻璃，或电绝缘材料；每个第二和第三材料包括导电材料，铝，铜合金，铜，铜合金，钨，钨合金，金合金，金，银，银合金，光学材料，一个热敏感材料，磁性材料，电磁材料，光电材料，压力敏感材料，力学应力敏感材料，离子辐射敏感材料，压电材料，压光电池材料，或压电材料的光电池。
其他的实施例中，第二和第四的材料可以与探测器在同一水平，或作为探针和探测器制备，第一和第三材料的每一个包括掺杂氧化物(SiO2)，掺杂氧化物，氮化硅、碳化硅、高分子材料、玻璃或电绝缘材料；第二和第四材料包括导电材料(例如，铝、铝合金、铜、铜合金、钨、钨合金、金合金、金、银、或银合金、难熔金属、碳纳米管)，光学材料(例如，光学各向异性材料、玻璃、陶瓷、激光增益介质、非线性光学材料、荧光材料、荧光和闪烁、透明材料)，一个热敏感材料，磁性材料，电磁材料，压力敏感材料，力学应力敏感材料，离子辐射敏感材料，和一个压电材料(例如，石英、磷酸铝、镓、磷酸盐、磷酸镓、电气石、陶瓷、钛酸钡、钛酸钡、钛酸铅、锆、陶瓷、氧化锌、氮化铝、聚偏二氟乙烯)，压电材料的压电材料的光电池，光电池，光电材料，电热材料。
在另一个实施例中，该检测器件包括至少一个探针，至少一个检测器，至少一对探针和探测器其中探针产生一个探测或干扰(刺激)信号至生物样本引发响应信号且探测器检测由此产生的响应信号。
在其它方面，本发明提供了用于微电子工艺制作微型器件或微探测器的方法，可包括淀积，光刻，蚀刻，清洗，直写，分子自组装，激光烧蚀，电子束写入，X射线的刻写，扩散，退火，离子注入，清洗，抛光，平坦化，或封装。
在一些实施例中，该制造微型器件或微检测器的方法包括在衬底上淀积多种材料，在淀积每两个材料的间歇，用微电子工艺图形化部分或全部的淀积材料。
在另一些实施例中，该制造方法包括步骤：
提供衬底；
在衬底上淀积第一材料；
淀积第二材料上到第一材料上并用微电子工艺图形话第二材料；和
重复第二步至少一次，其材料可以与任何先前淀积的材料是相同的或不同的。
该方法进而包括通过以下方法去除一个多层材料的堆栈：湿法蚀刻，干法刻蚀，气相蚀刻，直写，烧蚀如激光，或选择性去除(例如，使用局部加热，通过离子轰击，局部或局部声波能量)。
在这些方法中，用于重复步骤的材料可以与第一或第二材料是相同的或不同的。至少一个用于制造微器件的材料是生物材料、生物化学物质、生物无机复合材料、聚合物、压电材料、压电材料的压电光电池、光电材料、保温材料、光学材料、光学材料、半导体材料、一个电绝缘材料或导电材料。
微器件制备有下列一个或多个特性或功能：任何方向移动；可整理、探测、测量、检测、控制、运动、切割、切片、沟通或修改一个生物样本。
该方法还可以包括一个或多个以下步骤：
将第三材料淀积至第二材料上，通过平坦化工艺完成对第三材料的图形化；
在第三材料上淀积第四材料，通过微电子工艺图形化第四材料；
利用微电子工艺、以第四材料作为硬掩模，图形化第三材料；
连接两个制造好的对称设备，从而组成一个检测器件的通道或形成一个探测装置能够发送一个信号到生物样本引发响应；
将三个或更多的微器件集成以得到增强的带有通道阵列的器件。
该方法进而可包括以下步骤：
淀积第二材料之前，用微电子工艺图形化第一材料的产生至少一个图形了的残余并使得衬底表面的至少一部分没有被第一材料覆盖；
在第二材料形成一个开口以暴露部分图形第一材料的图形化了的残余；
在第二材料开口填补第三材料；其中该第二材料是一种非导电材料；
可选地，平坦化第三材料，第三材料留在第二材料中的凹陷区域；
可选地，淀积第四材料；
可选地，创建第四材料的开口；
可选地，选择性主要去除第三材料，以及剩余的第一材料，第二材料和第四材料；以及
可选地，淀积第五材料以密封第四材料的开口。
在上述工艺流程，第三个材料的平坦化可以被回蚀刻，后面紧跟着抛光或抛光工艺。此外，淀积第四材料后的去除第三材料可以使用湿蚀刻，气相蚀刻，或加热(如果第三材料的蒸发温度高于其他材料)。
这样得到的微装置可以包括一个微沟槽(或通道)，其具有侧壁和探针嵌入在微沟槽或通道的侧壁。可选地，每个通道的入口可以为钟形口；每个通道的横截面形状为矩形，椭圆，圆，椭圆或多边形。微沟槽的尺寸范围从约0.1微米至约500微米。
微器件的微沟槽可被覆盖一个平板或耦合两个微沟槽以形成一个或多个通道。平板可以包括硅、锗、二氧化硅、氧化铝、丙烯酸酯聚合物、合金、合成变石、硒化砷、三氧化二砷、氟化钡、铯CR-39、硒化镉、氯化镉、碳酸钙、氟化钙、硫系玻璃、磷化镓、硫、锗、锗、玻璃代码、氢倍半硅氧烷、冰岛晶石、液晶、氟化锂、透明陶瓷镜片、超导材料、镁、氧化镁、负折射率材料、中子超反射镜、荧光粉、picarin透镜、聚(甲基丙烯酸甲酯)、聚碳酸酯、溴化钾、蓝宝石、暗光适应的Spectralon、反射镜、金属、开口环谐振器、氟化锶、钇铝石榴石、氟化钇锂、钒酸钇、氟锆酸盐玻璃、硫化锌、硫化锌、荧光材料或电光材料。
在另一些实施例中，用于制造微器件或微探测器的本发明的方法包括以下步骤：
提供一个衬底；
在衬底上依次淀积第一和第二材料作为两层形成材料堆；
用微电子工艺图形化第二材料形成第一所需特征；在材料堆栈淀积第三材料；
可选地，用微电子工艺图形化第一和第三材料形成第二所需特征；和
可选地，淀积第四材料到材料堆。
这些方法可以进一步包括：
在依次淀积第一材料和第二材料层之前，在衬底上制造至少一个附加组件，所述附加组件包括数据存储组件、信号处理部件、存储器存储组件、信号接收器、信号传输部件、一个逻辑处理组件、数据解码器、一个专用芯片组件或RF组件；或
在依次淀积第一材料和第二材料层之前，在衬底上制造至少一个集成电路，该集成电路包括数据存储电路，信号处理电路，存储电路，信号发射电路，传感器，或逻辑处理电路。另外，上述部件(附加组件包括数据存储组件，信号处理部件，存储器存储组件，信号接收器，信号传输部件，一个逻辑处理组件，数据解码器，应用程序特定的芯片组件，或RF组件)可以在一个单独的衬底作为一个芯片制作，然后与含有材料堆栈的衬底结合或的集成(包括腔，通道，和检测元件)。这可以通过使用技术例如倒装芯片，晶片键合，硅通孔(TSV)技术。
在某些情况下，第一材料和第三个材料都是相同的；第一材料和第三材料是电绝缘的(例如，氧化物，掺杂的氧化物、氮化硅、碳化硅或聚合物)；第一材料和第四材料都是相同的；第一材料和第第四材料电子绝缘；第二材料或第三材料是导电材料、磁性材料、电磁材料、光学材料、一个热敏感材料、压力敏感材料、离子辐射敏感材料、压电材料、压电材料的压电材料的光电池、光电池、光电材料、电热材料、生物化学物质、生物材料力学或生物无机材料。
在其他一些情况下，第二材料是导电材料、压电材料、压电材料、压电材料的压电材料的光电池、光电池、光电材料、电热材料、生物化学物质、生物材料力学、生物无机材料、半导体材料、一个热敏感材料、磁性材料、压力敏感材料、力学应力敏感材料、离子辐射敏感材料、光学材料、或它们的组合。例如，它可能包括铜、铝、钨、金、银、折射率的金属材料、荧光材料、磷、它们的合金或玻璃。
因此制作的探测器能够探测或干扰(模拟)来衡量生物样本；它可能有一个凹形，或一个第三和第四材料层中的沟槽。在检测器中，第二种材料可以与在第三和第一材料层形成的沟槽壁对齐。
在某些情况下，该方法可以进一步包括覆盖材料堆栈的顶部以覆盖第三材料并形成一个封闭的沟槽。作为一个例子，覆盖包括密封或在材料堆栈顶层覆盖、成像设备、照相机、一个观景台、一个声音探测器、热探测器、离子发射探测器、压电检波器、压电光电探测器、光电探测器的压电、光电探测器或热记录仪。
在其他一些情况下，该方法还可以进一步包括一个或多个以下步骤：
淀积第一材料和第二材料层之前，在衬底上制造至少一个集成电路，该电路包括数据存储电路、信号处理电路、存储电路、传感器、信号发射电路、传感器、或逻辑处理电路；
在淀积第三材料到材料堆栈之后和图形化第一和第三材料之前，图形使用化学机械抛光工艺或回蚀刻过程平坦化第三材料；
采用化学机械抛光工艺或回蚀刻过程坦化第三材料形成一个能够从生物样本检测响应信号的检测器；
淀积第四材料在材料堆上之后，图形化第四材料以在选定的地点形成一个洞；
通过湿法或气相刻蚀去除第三个材料，形成第四材料和衬底之间的检测腔；
通过湿蚀刻或气相刻蚀或热从材料堆栈去除第一材料，以形成一个通道；
覆盖材料堆栈的顶部形成一个封闭的沟槽或通道；
密封或覆盖第五材料堆栈的顶部形成一个封闭的通道可观察和记录生物样本；或
密封或在材料堆栈上覆盖成像设备、探测器、光学传感器、一个相机、一个观景台、一个声音探测器、热探测器、电探测器、离子发射探测器、压电检波器、压电光电探测器、压电电光电探测器、光电探测器或热记录仪。
在一些实施例中，用于制造本发明微器件的方法包括以下步骤：
提供一个衬底；
依次淀积第一材料和第二材料层在衬底上以形成一个材料堆栈；
用微电子工艺图形化第二材料，在第二材料中至少形成部分的凹区域(例如，形成一个探针，检测或检测子组件的集成单元)；
淀积第三材料到材料堆栈以覆盖第二材料，并通过反蚀刻或抛光工艺除去部分在第二材料以上的第三材料；
用光刻和蚀刻工艺图形化第三材料以除去第三材料的至少一部分；
淀积第四材料到材料堆栈，以覆盖第二和第三材料，并通过蚀刻或抛光工艺去除部分在第二和第三材料以上的第四材料；
可选地，淀积第五材料，重复使用上述第三材料的过程。
在某些情况下，他们还可以包括下列一个或多个步骤：
淀积第一材料和第二材料层之前，在衬底上制造至少一个附加组件，所述附加组件包括数据存储组件、信号处理部件、存储器存储组件、信号传输部件、一个逻辑处理组件、数据解码器、应用程序特定的芯片组或RF组件；和
淀积第一材料和第二材料层之前，在衬底上制造至少一个集成电路，该集成电路包括数据存储电路、信号处理电路、存储电路、信号发射电路、传感器、数据解码器、应用程序特定的芯片组件或逻辑处理电路。
衬底可以是硅、多晶硅、氮化硅或高分子材料；第一材料是氧化物，掺杂的氧化物、氮化硅、碳化硅或高分子材料。第二和第四的材料可以是相同的(例如，作为导电材料、半导体材料、压电材料、压电材料的压电材料的光电池、光电池、光电材料、电热材料、生物化学物质、生物材料力学、生物无机材料、热敏感材料、离子辐射敏感材料、磁性材料、压力敏感材料、力学应力敏感材料或光学材料)。合适材料的具体例子包括铝、铜、钨、金、银、难熔金属、合金、石英、磷酸铝、镓、磷酸盐、磷酸镓、电气石、陶瓷、钛酸钡、钛酸钡、钛酸铅、锆、陶瓷、氧化锌、氮化铝、聚偏氟乙烯、荧光材料、磷材料、电光材料、生物光学材料、生物光电材料。
本文所使用的术语“或”，是指既包括“与”和“或”。它可以互换，“和/或”。
本文所用的，一个单数名词是指包含复数的含义。例如，一个微型装置可以是一个单一的微装置或多个微器件。
本文所使用的术语“图形化”的手段，塑造一种材料在一定的物理形式或图形，包括平面(在这种情况下，“图形化”也意味着“平坦化”。)
本文所使用的术语“生物相容性材料”，是指材料的目的是与生物体或生物体组织的界面和功能可以在亲密接触。当用作涂料，它可以减少生物体或生物体组织对材料涂层的不良反应，例如，减轻甚至消除生物体或活体的排斥反应。本文所用的它包括合成材料和天然材料。合成材料通常包括生物相容性的聚合物，由合成的或天然的原料，而自然发生的生物相容性材料包括，例如，蛋白质或组织。
本文所用的，“生物样本”“生物体”或待测“生物样本”是指由疾病检测仪要分析的物体。它可以是一个单细胞，一个单一的生物分子(例如，DNA，RNA，蛋白质)，一个单一的生物样本(例如，一个单细胞或病毒)，其他任何足够小的单元或基本的生物成分，或一个样本物体可能有疾病或紊乱的器官或组织。
本文所使用的术语“病”，是可以互换的术语“紊乱”，一般是指生物样本(例如，哺乳动物或生物物种)的任何不正常的微观性质或条件(例如，物理条件)。
此处所用的“主体”，一般是指一种哺乳动物，例如，一个人。
本文所用的，“微观”是指由本发明的疾病检测仪分析的主题是微观性质，可以是一个单细胞，一个单一的生物分子(例如，DNA、RNA、蛋白质)，一个单一的生物样本(例如，一个单细胞或病毒)，和其他的足够小的单位和基本的生物组成。
本文所用的“微(型)器件”或“微(型)装置”包含广泛的材料、性质、形状和复杂性和集成度。这个词的普遍意义的范围包括从一个单一的材料到非常复杂的包括多个材料、多个子单元、多功能的装置。在本发明的复杂性范围从非常小的具有所需性能的单一粒子到较为复杂的集合单元，其中包含各种功能单元。例如，一个简单的微型装置可以是一个直径小到100埃的单一的球形，其具有所需的表面电荷或其表面吸附有所需的有机化学物质。一个更复杂的微型器件可以是1毫米的装置，其集成了一个传感器，一个简单的计算器，一个存储单元，一个逻辑单元，和刀。在前一种情况下，粒子可以通过气相或胶体沉淀过程中形成的，而集成各种组件可以采用不同的集成电路制造工艺。
一个用于本发明微器件的尺寸范围(例如，直径)从约1埃到5毫米左右。例如，一个大小从约10埃到100微米的微器件可用于为靶向生物分子、实体或小尺寸组合物，如细胞结构、DNA，和细菌。或者，大小为从大约一微米至约5毫米的微器件可用于比较大的生物物质如人体器官的一部分。作为一个例子，一个简单的微器件可以是直径小于100埃的单粒子，其具有所需的表面特性(例如，表面电荷或化工涂料)能优先吸收或吸附到目标细胞。
本发明还提供了一个在生物样本中检测疾病的装置，包括预处理单元，探测和检测单元，信号处理单元，和一个处理单元。
在装置的一些实施例中，该预处理单元包括一个简单的过滤装置，充电单元，一个恒定的压力输送单元，和样品预探测干扰装置。这增加了一定利益物质的浓度比率(如癌细胞)，使装置更有效和高效地检测靶向生物样本(如癌细胞)。
在一些实施例中，该过滤单元可以通过物理过滤(例如，基于电子的电荷或物质的大小)或通过化学反应(从而完全去除有害物质)，生化反应，电反应，电化学反应，或生物反应分离，以过滤掉不需要的物质。
在一些实施例中，样品过滤单元可以包括一个入口通道，一个干扰流体通道，加速腔，和狭缝。狭缝和入口通道内壁定义了两个通道(例如，一个顶通道和底部通道)该生物样本可以在其中根据性能的差异被分离(例如，电或物理性能)。
在一些实施例中，一个生物相容性流体可注入干扰流体通道分开生物样本。例如，生物相容性流体可以被注入干扰流体通道的入口，并运输到入口通道壁的开口。生物相容性流体可以是液体或半液体，并可以包括盐水、水、血浆、富氧液体，或任何组合。
在另一些实施例中，入口通道和干扰流体通道之间的角度范围从约0至约180度(例如，从大约30到150度，约60至120度，或约75度到约105度，或约90度)。
在另一些实施例中，每个通道的宽度范围从1纳米到1毫米(例如，从2纳米到0.6毫米或约10纳米到约0.2毫米)。
在另一些实施例中，至少一个通道包括一个连接到通道的侧壁的探测装置，和一个探测装置，其能测量生物样本在微观水平的电学、磁学、电磁学、热学、光学、声学、生物学、化工、机电、电子化学、光电、电热、电化学机械、生物化工、生物力学、生物光学、生物热、生物物理、生物电子机械、生物电化学、生物光电、生物电热、生物力学、光学、生物热力学、生物热光学、生物电化学品光学、生物机电光、生物电热光、生物电化机械、物理学、力学性能，或它们的组合。
在一些实施例中，至少一个通道包括至少两个探测器件连接到该通道的侧壁，探测器件可以测量生物样本在微观水平的电学、磁学、电磁学、热学、光学、声学、生物学、化工、机电、电子化学、光电、电热、电化学机械、生物化工、生物力学、生物光学、生物热、生物物理、生物电子机械、生物电化学、生物光电、生物电热、生物力学、光学、生物热力学、生物热光学、生物电化学品光学、生物机电光、生物电热光、生物电化机械、物理学、力学性能，或它们的组合。探测仪器可在同一时间或不同的时间测量相同或不同的特性。
两个或两个以上的探测器件可以放置在特定的距离(至少10埃)。特定距离的例子包括从5纳米到100毫米，从10纳米到10毫米，从10纳米到5毫米，从10纳米到1毫米，从约15纳米到约500纳米。
在一些实施例中，本发明的微型装置包括至少一个探针和至少一个检测器。探针可以用来发射探测(干扰或模拟)信号探测(即干扰或刺激)生物样本，并能够检测生物样本对探测信号的反应(信号)。作为一个例子，一个微器件有至少一个声探针微器件(如声换能器或麦克风)和至少一个检测器(如声信号接收器)来检测利用生物样本，其中声探测器和探测器可以与一个或多个压电材料构造。在这个例子中，一个探针首先发送声信号首先，并扫描整个频率范围(例如，从亚赫兹到MHz)。然后，对声信号的响应信号由检测器收集，记录，扩增(例如由一个锁定放大器)，并分析。响应信号中包含待测生物样本的特征信息。例如，根据测试的生物样本的某些性质，由检测器检测到的共振频率，强度，频率和强度谱，或强度分布可表明被测试的生物样本的特征信息。这些信息包括密度、密度分布、吸收特性、形状、表面特性和其他生物样本的静态和动态特性。
在一些实施例中，样品过滤单元可以包括一个入口通道，一个生物过滤器，一个出口通道，或它们的任何组合。当一个生物样本通过通道入口向出口的通道，尺寸大于滤孔的生物样本将阻止到达出口通道，从而较小的生物样本被冲洗通过出口通道。生物相容性流体从出口注入将堆积在过滤器的生物样本冲洗出通道。大尺寸生物样本随后过滤在检测器件的检测元件或装置作进一步分析。
在一些实施例中，样品预探测干扰单元可以包括一个微器件与一个通道，位于通道内的狭缝，和可选地，有两板外的通道。两个板可以施加一个信号，例如，，对通过通道的生物样本加一个电压，通过它的电子电荷对生物样本分离。狭缝和通道的内部通道定义两个通道，分离后的生物样本进入并可选地被测量微观水平的性质。
在一些实施例中，样本探测前干扰单元对生物样本施加一个电学、磁学、电磁学、热学、光学、声学、生物学、化工、机电、电子化学、光电、电热、电化学机械、生物化工、生物力学、生物光学、生物热、生物物理、生物电子机械、生物电化学、生物光电、生物电热、生物力学、光学、生物热力学、生物热光学、生物电化学品光学、生物机电光、生物电热光、生物电化机械、物理学、力学信号，或它们的组合。信号可以应用，例如，与上述或其他方式的两个板块(取决于信号的性质)。信号的可以是脉冲或恒定的。
在一些实施例中，充能单元补充生物样本的营养和呼吸气体(如氧气)。另外，它还可以清理生物样本的代谢物。这种充能单元，使得样品中的生物样本的生活稳定，其持续使用得到扩展，从而得到更加准确和可靠的检测结果。营养的例子包括生物相容性营养强或弱电解质、氨基酸、矿物质、离子、氧，、富氧液、静脉滴注、葡萄糖和蛋白质。另一个例子是一个含有纳米颗粒的养分，能选择性地被某些生物样本吸收液(例如，细胞或病毒)的。
充能系统可独立存在于其他组件之外。另外，它也可以安装在另一个部件之中，例如，检测探测单元或处理单元。
在另一些实施例中，该信号处理单元包括放大器(例如，一个锁定放大器)，一个A/D(交流/直流电流或模拟到数字)转换器，微型计算机，一个操作器，显示器和网络连接。
在某些情况下，信号处理单元采集多个信号(例如，多个信号)，多个信号可以被集成从而抵消噪声和提高信号噪声比。多个信号可以是多个位置或多个时间的信号。
本发明还提供了一种高灵敏度检测受试者疾病的方法，包括：从主体取出一个生物样品和从一个无病的物体中取出一个生物样品；可选地，放置生物样品在生物相容性的媒体；分析两种生物样品用微装置在微观水平测量其性能，微装置包括在微观水平检测生物样本属性的第一微传感器和定义了一个通道的内壁，其中微传感器位于微器件的内壁并检测生物样品水平的性质在微观，生物样品在通道内输送；并比较两种生物样品测量的属性。
在一些实施例中，该微器件还包括一个第二微传感器对生物样品或可选的媒体施加探测信号，从而改变和优化(提升)在微观水平检测的性质属性或价值。这个过程将导致放大或增强的待测性质，从而使得财产容易检测和测量，从而提高测量灵敏度的检测。探测信号与被检测的性能可以同类型或不同类型的。例如，探测信号和被检测性质都是电性、光学性能、力学性能、热性能。或者，探测信号与被检测的属性可以分别是，例如，光学性能和电学性能，光学性能和磁性能，电性能和力学性能，力学性能和电气性能，化学性能和生物性能，物理性能和电性能，电气性能和热性能，生物化学性质和物理性质，生物电的力学性能和热性能，生物化学特性和电气特性，生物化学性质和光学性质，生物化学性能和热性能，生物化学性质和化学性质，一生物学特性和电气特性，生物特性和光学性能，生物性能和热性能。
每个探测信号和待测性质可以是生物样本的电学、磁学、电磁学、热学、光学、声学、生物学、化工、机电、电子化学、光电、电热、电化学机械、生物化工、生物力学、生物光学、生物热、生物物理、生物电子机械、生物电化学、生物光电、生物电热、生物力学、光学、生物热力学、生物热光学、生物电化学品光学、生物机电光、生物电热光、生物电化机械、物理学、力学性质，或它们的组合。
在一些实施例中，该性质的变化是从静态到动态的或脉冲的状态，或从一个较低的值到一个更高的价值。
在另一些实施例中，探测信号或生物样本所处环境的至少一个参数是从一个值改变到一个新的参数值，或从静态到动态，以进一步提高性能进行检测，从而优化的微型装置的测量灵敏度。这样的参数或探测信号包括，但不限于，电气、电磁、光、热、力学、化学、生物化学、物理、生物电、生物声学、光学、光电或它们的组合。具体来说，探测信号和媒体性质的例子包括，但不限于，激光强度、温度、催化剂浓度、声能、生物标记物浓度、电压、电流、荧光染料的浓度，在生物样品搅拌量和流体流速。
具体地说，为了提高测量灵敏度和最大化正常生物样品和患病生物样品之间的信号差，施加的探测(干扰)信号和/或至少一个生物样品周围环境的参数是故意从一个值改变到一个新的参数值，或从静态值(直流值)改到一个脉冲值(交流值)。新的值可以被优化以触发生物样品的最大响应。新的值也可以获得增强正常的生物样品和患病的样本间的信号差，从而提高测量灵敏度。例如，为进一步提高测量灵敏度的动态测量，在测量过程中，至少一个施加到待测生物样品的性质或至少一个在周围介质的性质(即生物样品驻留)是从静态故意改变(定值)到一个动态(例如，一个脉冲值或交替值)，或从一个值到一个新的价值。作为一种新型的例子，在测量电流，施加于生物样品的直流故意改变成交流。在另一个新的实例，应用于生物样品恒温转变到一个更高的温度，或脉冲热波(例如，从30℃到50℃，然后从50℃到30℃)。上述公开发明的方法(利用(干扰或刺激)信号动态探测，优化探测(干扰或刺激)值和探测信号的上升速度)也可用于各种锁定技术包括但不限于锁相技术和/或使用脉冲或交变信号放大与探测信号频率同步的探测信号。
由装置检测的生物样本可以包括，例如，血液、尿液、唾液、眼泪和汗水。检测结果可以显示疾病可能发生或存在(例如，一个在它的早期阶段)在生物样本。
本文所使用的术语“吸收”，通常是指表面和连接到它的材料之间的物理连接(吸收到它，在这种情况下)。另一方面，“吸附”通常意味着两者之间的一个强的化学键。这些特性是非常重要的发明，因为他们可以有效地用于微器件的靶向附着以在微观水平进行测量。
本文所用的，“接触”(如“第一微器件接触的生物实体”)是指既包括“直接”(或物理)和“非直接接触”(或间接的或非物质的)接触。当两个对象是“直接接触”，一般这两个学科的接触点之间是没有可测量的空间或距离；而当他们在“间接”接触，这两个物体的接触点之间有一个可衡量的空间或距离。
本文所使用的术语“探针”，或“探测，“除了字典的意义，可能意味着施加一个信号(例如，电，声，磁或热信号)到物体，从而刺激了主体，使它产生某种内在的响应。
本文所用的，“电”指的是表面电荷，表面电位，电场，电荷分布，电场分布，静息电位，动作电位或阻抗进行分析的生物样本。
本文使用，术语“磁性”指的是反磁性，顺磁性或铁磁性。
本文所使用的术语“电磁特性”，是指同时具有电、磁的维度属性
本文所用的，“热性”指的是温度、凝固点、熔点、蒸发温度、玻璃化转变温度和热导率。
本文所使用的术语“光学性质”，是指反射、光吸收、光散射、波长依赖性、色彩、光泽、光彩、闪烁或分散。
本文所使用的术语“声学特性”，是指在结构特点，确定其相关性在听到声音的质量。它通常是由声吸收系数的测量。见，例如，美国专利号3915016，《决定一个材料声学性质的方法》；T.J.Cox等,《声学吸收和扩散器》,2004,Spon出版社.
本文所使用的术语“生物性”，是指一般包括生物样本的物理和化学性质。
本文所用的，“化学性质”指的是生物样本的pH值，电离强度或键强度。
本文所用的，“物理性质”是指在任何特定的时刻描述一个物理系统的状态的任何可测量的属性值。生物样品的物理性质可能包括，但不限于吸收、反照率、面积、脆性大、沸点、电容、颜色、浓度、密度、介电常数、电荷、导电性、电阻抗、电场、电势、发射、流速、流动性、频率、电感、固有阻抗、强度、照度、亮度、光泽、柔韧性、磁场、磁通量、质量、动量、熔点、磁导率、介电常数、压力、辐射、溶解度、比热、强度、温度、压力、热传导系数、流量、速度、粘度、体积、表面积、形状和波阻抗。
本文所使用的术语“力学性”，是指强度、硬度、流速、粘度、韧性、弹性、塑性、脆性大、延性、抗剪强度、拉伸强度、断裂应力、或粘附的生物样本。
本文所使用的术语“干扰信号”，具有相同的意义为“探测信号”和“刺激信号”。
本文所使用的术语“干扰单元”，具有相同的意义为“探测单元”和“刺激组”。
本文所使用的术语“导电材料，”(或相当的“导体”)是包含有可移动的电荷的材料。导电材料可以是金属(例如铜、银、金)或非金属(如，石墨、解盐、等离子体或导电聚合物)。在金属导体，如铜或铝，可移动的带电粒子是电子(见电气传导)。正电荷也可能以原子的形式在丢失电子的格子中移动(称为孔)，或以离子形式，如在电池的电解质。
本文所用的，“电绝缘材料”(也称为“绝缘体”或“介质”)是指一个阻挡电流流动的材料。绝缘材料具有原子紧密结合的价电子。电绝缘材料的例子包括玻璃或有机聚合物(例如，橡胶，塑料，或聚四氟乙烯)。
此处提到的“半导体”(也称作“半导体材料”)是指导电能力介于导体和绝缘体之间的材料。例如无机半导体材料包括硅基材料。有机半导体材料包括多环芳烃化合物五苯，蒽，红荧烯等芳香烃；如聚合物有机半导体如聚(3-己基噻吩)，聚(对苯乙炔)，乙炔及其衍生物。半导体材料是结晶固体(如硅)，无定形体(如氢化无定形硅或砷，硒，碲以各种不同的比例混合)，甚至液体。
这里提到的“生物学材料”和业内人士说的“生物材料”具有相同意义。“生物学材料”和“生物材料”还有其他含义，一般指天然生成的或在实验室里通过化学手段利用有机(例如有机小分子或聚合物)或无机化合物(金属化合物或陶瓷)合成的物质。它们常常用于医疗领域，用于组成整个或部分生物体结构，或制成能够执行，增强或替代某些功能的医疗器件。这些功能可以是良性的，例如用作心脏瓣膜，或者是更具生物活性的带有羟基磷灰石涂层的植入髋关节。
本文中所使用的“微电子技术或工艺”一般包括用于制造微电子器件和光电器件的技术或工艺。包括光刻、蚀刻(例如，湿法蚀刻、干法蚀刻，或气相蚀刻)，、氧化、、扩散、离子注入、退火、薄膜淀积、清洗、直写、抛光、平坦化(例如，通过化学机械抛光)，外延、金属化、工艺集成、仿真或上述工艺的任何组合。关于微电子技术更多的描述详见以下参考资料，Jaeger的《微电子制造简介》Prentice Hall出版社2002第二版；Ralph E.Williams的《现代砷化镓工艺技术》Artech House出版社1990年第二版；RobertF.Pierret的《高级半导体器件原理》Prentice Hall出版社2002第二版；S.Campbell,的《微电子制造科学与工程》牛津大学出版社2001年第二版；上述这些内容都作为本文的引用。
本文中的“选择性”是指如“微电子工艺过程中材料B对材料A的选择性”是指工艺过程中对材料B的操作是有效的而对材料A是无效的，或者对材料B的作用比对材料A的作用更明显(例如，去除材料B的速率比去除材料A的速率大，那么在相同时间去除材料B的量要比材料A多)。
本文使用的“碳纳米管”一般指圆柱形纳米结构的碳的同素异形体。更多描述详见by P.J.F.Harris的《碳纳米管科学》，剑桥大学出版社2009。
疾病检测仪通过使用单个或多个整合的微器件提高了检测的灵敏度，特异性和速度，扩展了功能，缩小了尺寸，同时执行多个任务，便于使用并且侵入性低副作用小。可以通过微细加工技术和本专利提出的新技术将能够对生物样品CTC进行全方位特性检测的多个类型的微器件集成为一种疾病检测仪。为了更好的解释和说明用于制造多功能、高灵敏度微型检测器件的微电子技术和纳米技术，下面列举了一些新颖的详细的例子，用于设计和制造高性能微型检测器件的规则和方法是经过严格考究的，涉及到以下工艺的组合，包括但不仅限于薄膜淀积，图形化(光刻和蚀刻)，研磨(包括化学机械抛光)，离子注入，扩散，清洗，以及各种材料，各种工艺流程和及其组合。
图表简介
图1(a)旨在说明本发明涉及的疾病检测仪中样品的放置、流通和测试。图1(b)和图1(c)说明了疾病检测仪包括多个独立的微型检测器件。
图2(a)是本发明涉及的带有多个微器件的疾病检测仪的剖面透视图。图2(b)-图2(l)说明了微器件制造的新工艺流程。图2(m)-图2(n)是包括多个独立微器件的检测仪的剖面图。
图3是疾病检测仪的剖面图，该检测仪内多个微器件带有不同的检测探针。
图4是本发明涉及的疾病检测仪的透视图。
图5说明了利用了微电子技术的疾病检测仪的新颖的制造工艺。
图6是利用本专利提出的方法制造的疾病检测仪的透视图。该检测仪能够检测单个细胞的微观特性。
图7是本专利涉及的疾病检测仪的剖面透视图，该检测仪中多个微器件按特定距离放置用于飞行时间测量。
图8是包括一系列新颖微观探针的疾病检测仪的透视图。
图9是本发明涉及的疾病检测仪内部新型四探针的透视图。
图10示出了用于制造一系列微器件的新颖工艺流程，这些微器件能够在微观水平和在三维空间中诱捕，排序，探测，测量，和改变生物体。
图11显示了能够检测生物体物理性能和与细胞膜相关特性的一系列微器件的制造工艺。
图12展示了带有两个微探针的微器件是如何工作的，两个微探针施加动力后可以向相反方向移动以探测生物的特性(如细胞膜的机械特性)。
图13示出了一种新的飞行时间的检测设备用于疾病检测。
图14展示了疾病检测仪的另一种飞行时间检测法。
图15展示了疾病检测仪的另一种新颖的飞行时间检测法。
图16展示了流体输送系统。
图17(b)-17(c)展示了一种新颖器件，它能够在单细胞水平进行蜂窝通信。图17(a)展示了信号在单细胞水平的反应和处理。
图18是CTC的检测仪的系统框图，包括各种功能模块。
图19展示了一个能够沟通，捕捉，整理，分析，处理，或修改和测量DNA各种属性的仪器。
图20展示了本发明涉及的检测仪，它能够检测生物样品的表面电荷并根据电荷的不同通过一个狭缝将生物样品分离。
图21展示了本发明涉及的另一种带有多个光学传感器并能够检测光学特性的检测仪。
图22展示了本发明涉及的另一种检测仪，它能够根据生物样品的几何尺寸进行区分，并分别检测其特性。
图23展示了能够检测生物样品声学特性的检测仪。
图24展示了能够检测生物体内部压力的检测仪。
图25展示了在探针之前，通道的底部和顶部带有凹坑(底纹)的检测仪。
图26展示了带有和图25形状不同的凹坑的检测仪。
图27展示了具有阶梯通道结构的检测仪。
图28展示了本发明涉及的检测仪带有一套热学仪表。
图29展示了本专利涉及的检测仪包括管道内含有DNA的碳纳米管。
图30展示了集成电了检测器件和光学传感器检测仪。
图31展示了集成了检测器件和逻辑电路的检测仪。
图32展示了集成了检测器件和过滤器的检测仪。
图33展示了本发明涉及的微器件是如何用于检测DNA几何参数的。
图34展示了微器件的制造工艺，通过覆盖沟槽的顶部来实现通道。
图35展示了使用本发明的检测仪利用生物样品检测疾病的示意图。
图36展示了样品过滤单元。
图37展示了另一种样品过滤单元。
图38是本发明的检测仪的预处理单元示意图。
图39是本发明涉及的检测仪信息处理单元示意图。
图40展示了多个信号的叠加消除了噪声增大了信噪比。
图41展示了至少带有一个检测腔和检测器件的检测仪的部分制备工艺。
图42展示了带有封闭检测腔，检测器，和用于传输生物样品(如液体样品)的多通道的检测仪的部分制造工艺。
图43展示一种新的疾病检测方法，用该方法至少要求一个探针以特定的速度和方向碰撞生物样品。
图44展示了在同一器件水平用不同材料组成多个元件的新的工艺方法。
图45展示了用本发明涉及的疾病检测仪检测生物样品的流程。
图46展示了另一种检测流程，将带病样品和健康样品分离并将带病样品输运用于进一步测试。
图47展示了生物检测器件阵列，一系列检测器件组成一台检测仪。
图48展示了本发明的另一方面，用于生物样品流过的器件的入口和出口，以及通道内部侧墙排列的检测器件。
图49示出用于制造本发明涉及的微压电检测器的时间表。
图50示出了本发明涉及的已封装好待用的微器件的实例。
图51示出了本发明涉及的已封装好待用的另一个微器件的实例。
图52示出了本发明涉及的已封装好待用的另一个微器件的实例。
图53示出了本发明涉及的带有微通道(沟槽)和微传感器阵列的微器件。
图54示出了本发明涉及的带有两个平板的微器件，这两个平板中有一个带有微传感器阵列和两个微型圆桶。
图55示出了本发明涉及的带有两个平板的微器件，这两个平板中有一个带有微传感器阵列和两个微型圆桶,其中每个圆桶内带有一个探测器。
图56示出了本发明涉及的包含多个子器件的微器件。
图57示出了本发明涉及的微器件的一个例子，它包括一个带有I/O口焊盘的专用集成电路(ASIC)芯片。
图58是本发明涉及的微器件的基本原理图，它通过非显而易见的方式将样品的筛选和检测结合起来实、现功能。
图59示出了生物体可以流入的通道的剖面视图和外部视图。
图60示出了本发明涉及的微器件中被测生物体流过通道的过程，其中沿着通道排列着探测器。
图61示出了器件的制备工艺流程以及相关的器件结构。
图62示出了带有一个或两个分拣单元的微器件。
图63示出了本发明涉及的微器件带有许多同时制备在一块芯片上的特定结构。
图64示出了本发明涉及的另一种微器件，用于分拣，筛选，分离，探测和检测病变生物体。
发明详述
本发明一方面，涉及到在生物体内或体外的(例如，在一定程度上指人类器官，组织或细胞)疾病检测仪器。每个装置包括生物流体传送系统及探测和检测设备。该仪器能够测量生物样品的微观特性。样品传输系统通过持续加压，将微观层面的生物样品输运到检测仪的预处理单元或诊断器件。与传统的检测仪器或技术相比，本发明所提供的检测仪检测灵敏度高，特异性好，功能多，速度快，成本低，体积小。该仪器可以进一步包括生物界面，探测控制和数据分析电路，废弃物回收或处理系统。可以向检测仪增加额外的微器件(例如第二检测器件)以增强检测能力。
作为检测仪的关键组件，微器件至少包括对来自探头的信息进行处理，控制，加压，接收，放大或存储的功能，例如这就需要一个中央处理器，它包括控制电路，寻址单元，放大电路(如锁相放大器)，逻辑处理电路，记忆单元，应用程序特定的芯片，信号发射器，信号接收器，传感器。
在某些实施例中，流体运输系统包括压力发生器，压力调节阀，节流阀，压力表以及其他配套干扰部件。其中压力发生器包括活塞系统和压缩气体储存容器；压力调节阀(可以包括多个阀)可以上调或下调所需压力值；根据压力表反馈的节流阀的压力值调整压力至目标值。
用于传输的生物流体可以是用于疾病检测的生物样品也可以是其他不一定用于疾病检测的物质。在某些情况下用于传输的可以是液体样品(如血液、尿液、唾液或生理盐水)或气体(例如氮气、氩气、氦气、氖气、氪气、氙气或氡气)。压力调解器可以用一个或多个，用于上调或下调压力至特定值，特别当实例压力太大或大小时，压力调解器会将压力调整到所需的水平。
在某些实施例中，系统控制器，包括一个前置放大器、锁相放大器、电表、热表、开关矩阵、系统总线、非易失性存储器、随机存取器、处理器和用户界面。用户界面可以包括传感器，它可以是一个热传感器、流量计、压电计或其他类型传感器。
在某些实施例中，本发明的装置还包括生物界面，系统控制器，废弃物回收或处理系统。废弃物回收或处理，可以在同一系统或两个不同系统中进行。
本发明涉及一种能够和细胞相互作用的仪器，包括向细胞发送信号并接收细胞反馈信号的微器件。
在某些实施例中，和细胞的相互作用包括按照特定的信号进行探测、检测、通信、处理或修改，这些特定信号可以是电学、磁学、电磁学、热学、光学、声学、生物学、化学、机电学、电化学、电化学机械、生物化学、生物机械、生物机电、生物电化学、生物电化学机械、物理或机械信号，或它们的组合。
在某些实施例中，检测仪内的器件可以有多个表面，由一种、多种元素或化合物作为表面涂层，，并且有一个控制系统来控制元素的释放。在某些情况下，控制系统可以借助某种可控的能量从器件的表面释放元素，这种能量包括热能、光能、声能、电能、电磁能量、磁场能量、辐射能量、或机械能。这些能量可以是特定频率的脉冲。
在某些实施例中，检测仪内的器件包括一种向细胞表面或内部释放元素或化合物的部件，还包括另一种控制元素或化合物释放的部件(例如，控制元素释放的一块电路)。这些元素可以是生物成分、化学化合物、离子、催化剂、钙、碳、氯、钴、铜、氢、碘、铁、镁、锰、氮、氧、磷、氟、钾、钠N、硫、锌及它们的化学物。信号可以是脉冲式的也可以是恒定的，可以通过释放元素或化合物携带，也可以通过液体溶液，气体或两者结合携带。信号的频率范围是1x10-4Hz到100MHz或1x10-4Hz到10Hz，或在浓度约1.0nmol/L到10.0mmol/L的范围内振荡。此外，在特定的振荡频率下该信号包括生物成分的振荡，化学成分的振荡，如钙、碳、氯、钴、铜、氢、碘、铁、镁、锰、氮、氧、磷、铁、钾、钠、硫、锌或它们的有机物。
在某些实施例中，发送给细胞的信号可以是振荡元素，化合物或生物成分的振荡强度，细胞对该信号的反馈可以是振荡元素、化合物或生物成分的振荡强度。
有些实施例中，可以用生物膜包裹器件以获得和细胞更好的兼容性。
在某些实施例中，器件包括多个部件用于产生发送给细胞的信号，接收细胞反馈信号，分析反馈信号，处理反馈信号，以及器件和细胞间的相互作用。
本发明的另一方面是所提出的器件均包括微过滤器，遮光器，细胞计数器，选择器，微型手术工具，定时器，数据处理电路。微过滤器可以根据物理属性分离异常细胞(如尺寸、形状、或速度)，机械特性，电学特性，磁学特性，电磁特性，热特性(例如温度)，光学特性，声学特性，生物学特性，化学特性，生物化学特性。每个器件包括一个或多个微过滤器。每个微过滤器可以集成两个细胞计数器，一个安装在微过滤器的入口，一个安装在微过滤器的出口。微过滤器的形状可以是长方形，椭圆形，圆形或多边形；微过滤器的尺寸范围从约0.1微米到500微米左右，或约5微米到200微米左右。这里所说的“尺寸”是指过滤器开口的，例如，直径，长度，宽度或高度等物理或特征尺寸。微过滤器可被生物涂层或生物兼容性涂层所包裹以增强细胞和器件之间的生物兼容性。
在某些实施例中，器件的遮光罩夹在两层过滤膜中间并受定时器控制。细胞计数器可以触发定时器。例如，当一个细胞通过过滤器入口的计数器时，时钟触发重置遮光罩，使遮光罩以预定的速度向细胞路径移动，定时器会记录细胞通过出口计数器的时间。
本发明的另一方面是提供了制造带有微型沟槽,沟槽侧墙内带有微探头的微器件。微器件上的微沟槽是开口的(见图2(i)2030)，可以和另一与之对称的结构(见图2(k),2031)键合在一起形成一个封闭的通道(见图2(l),2020)。制造方法包括利用学气相淀积、物理气相淀积、原子层淀积等方法向衬底淀积各种材料；利用光刻、刻蚀，将设计化成具体结构，化学机械抛光技术用于表面平坦化，化学清洗用于去除颗粒；扩散或离子注入用于特定层元素掺杂；热退火用于减少晶格缺陷，并激活离子。举例说明这种方法，向衬底淀积第一层材料；在第一层材料上淀积第二层材料，并利用微电子技术(例如光刻或刻蚀)图形化第二层材料，形成用于检测的尖端结构；在第二层材料淀积第三层材料，并利用平坦化技术图形化第二层材料；在第三层材料上淀积第四层材料并利用微电子技术(例如光刻或蚀刻)以及以第四层材料作为硬掩膜的微电子技术(如其他蚀刻)将第四层材料图形化。硬掩膜一般指半导体工艺中用来替代聚合物或有机软材料掩膜的材料。
在某些情况下可以将对称器件键合形成带有沟道的检测器件。沟道的入口一般呈喇叭形，入口端较内部通道尺寸较大，这样细胞更容易进入。每个通道的截面形状可以是矩形、椭圆形、圆形或多边形。微器件上的沟槽可以通过每个器件版图上的对准标记来对准。微沟道的尺寸范围可从0.1um到500微米左右。
另外，该方法还包括用一个平板覆盖微器件的微沟道。这种平板可以用包括或锗、硅、二氧化硅、氧化铝、石英、光损耗低的玻璃或其他光学材料制成。其他可选的光学材料包括丙烯酸酯聚合物、银铟锑碲合金、人造翡翠、三硒化二砷、三硫化二砷、氟化钡、CR-39、硒化镉、氯化镉铯、方解石、氟化钙、硫系玻璃、磷化镓、锑碲锗合金、锗、二氧化锗、氢硅氧烷、冰洲石、液晶、氟化锂、陶瓷材料、光超导材料、氟化镁、氧化镁、负折射率材料、中子超镜、磷、光学塑料、聚甲基丙烯酸甲酯、聚碳酸酯、溴化钾、蓝宝石、暗光磷光体、标准白板、制镜合金、开环谐振器、氟化锶、钇铝石榴子石、钒酸钇、氟锆酸盐玻璃、硒化锌和硫化锌。
在某些实施例下，该方法还包括将三个或更多个微器件整合成具有通道阵列的先进器件。
本专利的另一方面涉及多个微器件，其中每个微器件包括一个微型槽，安装在微型槽侧壁或底部的探针，作为用于移动探针的支撑结构，以及一个控制电路，微器件能够捕获，分类和修改DNA并测量其特性(例如，电学，热学或光学特性)。微型槽可以用来包住DNA双螺旋。
微沟道宽度的范围从约1纳米到10微米，深度范围约从1纳米到10微米，长度范围从1纳米左右到10毫米。探针可以导电材料组成或包含导电材料，另外，灵活的支撑结构，以延长或缩短探针。探针的尖端可以伸入沟槽一部分。尖端部分和DNA螺旋结构的大沟和小沟都是要匹配。尖端要和DNA变化交错的沟槽相匹配。探针的尖端也要和DNA螺旋链的末端相匹配。尖端的直径范围从约1埃到约10微米不等。
在某些实施例中，微器件可以包括微型槽阵列以提高效率。
本专利的另一方面涉及制造微器件(包括微探针和微压痕探针)的一套新颖的工艺流程，这些器件应用于生物样品的疾病检测。将微器件整合入疾病检测仪以在微观层面上测量一种或几种特性。
本专利的另一方面涉及细胞间的通信以及在微器件发出的信号作用下细胞的决策或反应(如分化，去分化，细胞分裂和凋亡)。这可以用于进一步的检测和治疗疾病。
为了进一步提高检测能力，可以在一个检测仪内集成多个微器件，采用时间飞行技术，其中至少有一个微器件和一个传感器件放在预设位置。检测器件对被测样品施加一个信号，(如电压，电荷，电场，激光或声波)传感器件感知生物样品经过一段特定距离或特定时间后的反应。例如，检测器件可以先向一个细胞释放一个电荷，然后样品经过一段时间(T)或特定距离(L)后传感器件马上检测其表面电荷。
本发明涉及的检测仪中的微器件有很多种设计、结构和功能，并且灵活性好，应用范围广，因为它们性能多样，高度灵活，便于集成化、小型化、量产化。微器件包括它们包括，电压比较器、四探针、计算器、逻辑电路、存储器单元、微型铣刀、微锤、微型盾、微型染料、微刀、微针、微持线钳、微型镊子、微型激光器、微型光学吸收器、微型镜子、微型车、微型过滤器、微型斩波器、微粉碎机、微泵、微减震器、微型信号探测器、微钻、微吸盘、微测试仪、微容器、信号发射器、信号发生器、摩擦传感器、电荷传感器、温度传感器、硬度检测仪、声波发生器、光学波发生器、加热器、微型制冷机和微型发电机。
此外，应当指出，在制造技术进步的今天，将大量多功能的微器件集成在一起是灵活的、经济的。人体细胞典型尺寸是10微米。利用最先进的集成电路制造技术，最小特征尺寸可以达到0.1微米或更小。因此将这种微器件应用于医疗领域是理想的。
对于制造微器件的材料，主要考虑和生物体的兼容性。由于微器件接触生物样品(如细胞,生物分子如DNA或RNA\蛋白质\或生物组织和器官)的时间可能会有所不同，这取决于其预期的应用，不同材料或不同的材料组合，可能会被用来制造微型器件。在某些特殊情况下，需要将材料以可控的方式溶于特定pH值的溶液中，从而变成一种合适的材料。其他考虑因素包括成本，使用的便捷性和实用性。随着微加工技术，如集成电路制造技术的重大进步，最小特征尺寸小至0.1微米的高度集成的器件制造已经走向商业化。一个很好的例子是微机电器件(MEMS)的设计和制造，这类器件正广泛应用于电子工业和其他行业的各个领域。
下面是对集成了诸多新颖微器件的疾病检测仪的举例\说明以工艺流程介绍。
图1是对本发明涉及的病症检测仪(111)的剖面示意图，其中生物样品(211)例如血液样品，放置在检测仪内部或流过时被测试。图中疾病检测仪(111)是筒形的，样品(211)在筒中流过(在图中从左向右流过)，同时检测仪(111)对其进行微观层面的一种或多种特性的检测。
为了提高检测速度和灵敏度，大量的微型器件可以集成到一个疾病检测仪中，如图1(b)和图1(c)所示检测仪内集成有多个微器件，能够对生物样本中大量的生物体进行检测。为了达到上述要求，应优化检测仪使其表面积最大化能够放置更多的微器件以更好地接触生物样品。
图2(a)是集成了多个相同的微器件(311)的疾病检测仪(122)的剖面透视图。其中血液样品(211)可以放置在检测仪内部测试或在流过时测试一种或几种微观特性，如电气性能(包括表面电荷、表面电位、电流、阻抗等电学性能)，磁学性质，电磁性能，力学性能(如密度、硬度、剪切强度、延展强度、断裂应力、附着力)，生物学特性，化学性质(如pH值或离子强度)，生化特性，热性能(例如温度)，光学特性和辐射特性。
集成了多个微器件的检测仪能够检测生物体的多种特性，而不仅仅是用于诊断疾病的某个单一的特性。图3是集成了微器件311,312,313,314和315的检测仪133的剖面图。其中血液样品(211)可以放置在检测仪内部测试或在流过时测试一种或几种微观特性，如电气性能(包括表面电荷、表面电位、电流、阻抗等电学性能)，磁学性质，电磁性能，力学性能(如密度、硬度、剪切强度、延展强度、断裂应力、附着力)，生物学特性，化学性质(如pH值或离子强度)，生化特性，热性能(例如温度)，光学特性。
图2(b)-2(n)展示了微器件捕获、分类、探测、测量、改变生物样本(例如一个单细胞，DNA或RNA分子)的过程。首先，按顺序将材料2002(例如是一种非导电材料)和材料2003(例如是一种导电材料)淀积到衬底2001上(见图2(b)和图2(c))。材料2003通过光刻和刻蚀工艺进行图形化(见图2(d))。接下来淀积材料2004并平坦化如图2(e)和图2(f)。然后淀积材料2005(如图2(g)所示)并作为硬掩膜进行图形化(如图2(h)所示)，接下来进行刻蚀(如图2(j))，刻蚀终止于衬底2001。图2(i)器件的透视图，图2(j)是器件的纵向视图。
如图2(k)所示，器件2080和器件2081具有对称性可以键合在一起(如图2(l)所示)。因此，制造的检测仪拥有带有探针的通道。
如图2(m)和图2(n)所示，大量微器件集成在一起以提高检测效率。
对检测仪表面的优化设计是十分可取的，因为表面积越大，能够放置测试样品的器件就越多，这样可以提高检测速度并减少测试样品使用量。图4是疾病检测仪144的透视图。它包括两个间隔很小的极板，两极板中间有血液样品流过，极板内表面的微器件可以在微观层面上对样品的一种或多种特性进行检测。
本专利的另一方面涉及制造疾病检测器件的制造工艺。图5展示了利用微电子技术制造疾病检测器件的新工艺。首先，材料412淀积到衬底411上(如图5(a)所示)，接下来利用光刻和刻蚀技术将其图形化(如图5(b)所示)。之后淀积材料413并利用化学机械抛光平坦化(如图5(d)所示)。利用光刻和刻蚀技术在材料413上形成凹坑(如图5(e)所示)，然后淀积材料414(如图5(f))。利用化学机械抛光技术将材料413上面的材料414去掉(如图5(g)所示)，然后淀积材料415.接下来利用光刻和刻蚀技术将4材料15图形化(如图5(i)所示)。接下来再次淀积材料414，并利用化学机械抛光把材料415上面的材料414去掉(如图5(j)和5(k)所示)。最后对材料415进行轻刻蚀和抛光，对材料414是有选择性的(如图5(l)所示)，造成材料414的轻微凸起。材料412可以是压电材料，对其正确位置加电压时，它会有扩展，导致材料414内的尖端部分向上运动。因些，利用上述工艺就制成了带有两个探针的能够测量生物样品多种特性的微器件。
本专利涉及的集成了多个微器件的检测仪能够检测单个细胞,单个DNA或RNA分子，一个独立的个体或小尺寸的生物物质的预定特性。图6是利用本专利提出的方法制造的器件555的透视图(见图5对工艺流程的描述)，展示了这种器件是如何检测细胞666，并搜集特定参数信息的。图6(a)是带有一对微探针531和520的器件555的剖面图，微探针531是尖形的而微探针520是环形的。微探针531和520都是导电的，可以做为检测生物样品电学特性的探针。微探针531和底518接触，基底518可以是压电材料。当给518加一电压时，518会膨胀并推动微探针531向上移动，这样有助于检测单个细胞的多个特性。图6(b)展示了器件555对单细胞666的检测，其中微探针531划破细胞膜611进入细胞内部空间622，微探针520和细胞膜611外表面接触。这样，器件555可以对细胞做多项测试包括电性能测试(例如，电势、流过细胞膜的电流、膜的阻抗和表面电荷)，力学性能(如硬度)，热性能(例如，温度)，物理性质和化学性质(如pH值)。
另一方面，本发明提出的微器件的设计和制造工艺使其灵敏高，能够在复杂环境下和强背景噪声下对疾病的微弱信号进行检测。本专利涉及的疾病检测仪的功能包括但不仅限于动态测量，实时测量(如飞行测量时间，探针信号和响应信号检测)，锁相技术以减少背景噪音，用于测量非常微弱的信号的四点探针技术，独特新颖的探针在单细胞(如DNA或染色体端粒)、单个分子(例如DNA、RNA或蛋白质)、单个生物体(如病毒)测量生物样品的各种电学、电磁学和磁学特性。
例如，可以利用飞行时间的方法获得生物样品(如细胞,细胞的部分结构，DNA，RNA或病毒)的动态信息，第一个微器件用于向被诊断生物体施加激励信号，然后第二个微器件精确测量生物体的反馈信号。另一种情况，第一个微器件和第二个微器件保持特定距离，然后被测样品从第一个微器件流向第二个微器件。当生物样品从第一个微器件流过时，第一微器件向生物体施加信号，然后第二微器件检测生物体的反馈信号。根据两个微器件间的距离，时间间隔，第一微器件的扰动性质，测量生物体飞行时间的变化，可以得到生物体的微观动态特性。另一种情况，第一微器件用于向生物体施加信号(如电荷)，而第二器件探测到的反馈信号作为时间的函数。
为进一步提高检测灵敏度，全新的疾病检测方法会被使用，其中包括飞行时间技术。图7是检测仪器155的界面透视图，其中微器件321和331放置在理想的间距为700的位置，从而以更高的灵敏度，特异性，和速度测量生物样本211(例如细胞)的动态信息。在这样一次飞行时间测量中，生物样本211一个或多个性质在其通过第一微型器件321时首先被测到。当样本211行进700距离，通过第二个器件331后，这些性质再次被测试。样本211在微型器件321和331直接性质的变化表征了运动期间样本与周围环境(例如，特定的生物环境)的相互作用。在这期间将揭示与提供样本211性质随时间的变化的深入信息。另外，如图7所示，微型器件321可以作为探针，当样本211通过微型器件321时，在样本211上施加探测信号(如电荷)。随后，当样本通过器件331时，该样本对探测信号的响应可通过微器件331检测到(如飞行中样本上电荷的变化)。对生物样本211的测试可以通过接触式或非接触式的。该方法的一个体现是，通过一个以理想的间距排布的微型器件阵列测量生物实体的性质随时间的变化。
如上所述，利用微型器件(如通过使用本发明的工艺流程所制备)，可测试生物样本(如细胞，细胞部分结构，生物分子如DNA，RNA和蛋白质)的一组微观性质，这些微观性质通过现有的技术无法测试。这些微观性质可以是生物样本(单一生物实体，如细胞，生物分子如DNA，RNA和蛋白质或组织、器官样品)的电、磁、电磁、热、光、声、生物、化学、电化学、电化学机械、电子机械、生物化学、生物力学、生物电机械学、生物电化学、生物电化学机械、物理、或力学性质，或它们的组合。众所周知，生物物质包含从基本的化学键诸如OH,CO和CH键到复杂DNA，RNA的三维结构，其中一些具有独特的电子组态的特征信号，其中的另一些可能具有独特的电、磁、电磁、热、光、声、生物、化学、电化学、电-化学-机械、电子机械、生化、生物力学、生物电机械学、生物电化学、生物电化学机械学、物理或机械性质和组态。正常的生物实体和病变的生物实体可携带基于上述特性的不同的特征信号。然而常规的疾病的检测中没有关于上述参数或性质的测量。通过使用本发明中包含一个或者多个微型器件的疾病测试仪器，可对上述性质进行探测、测量，并作为疾病检测中的有用信号，特别适合于癌症的早期诊断。
图8是一套全新的微型探针341，342，343，344，345，346，和347的透视图。这些探针设计并设置为检测各种电子，磁性，电磁状态或生物样本212，213，214，和215在微观层面上的其他性质。生物样本212，213，214，和215均为单个细胞，组织或样品的DNA、RNA。例如，在电子学性质测试方面，生物样本212，213，214，和215在图8中分别代表了单极子(样本212)，偶极子(样本213和214)以及四极子。微型器件341，342，343，344，345，346，和347优化后将参数测试的灵敏度最大化。这些参数包括但不限于电子态，电子电荷，电子云分布，电场和磁场，和电磁性质。微器件可以设计并呈在三维结构分布。对于某些疾病如癌症，正常细胞和癌细胞，DNA和RNA和组织的电子态及相应的电学性质有差异，所以通过测量微观层次包括在细胞，DNA和RNA水平电学、磁学和电磁性性质，可提疾病检测的灵敏度和特异性。
除了上述例子中测量的电学性质(如电荷，电子态，电子电荷，电子云分布，电场，电流，和电力的潜力，和阻抗)，单个细胞的机械性质(如硬度，密度，强度，断裂强度)和化学性质(如酸碱度)，及在图8中测量的电学，磁学或电磁态或者生物样本分子水平(DNA，RNA或蛋白质)的组态外，本发明申请中披露的其余微型器件用以灵敏的电学测试。
图9展示了采用四探针法测试生物样本(如细胞)中微弱电信号的方法。其中四探针348设计为测试生物样本216的电学性质(阻抗和弱电流)。
本发明的一个重要方面是微型器件的设计与制造流程，以及利用微型器件在微观水平或三维空间上捕捉或测量生物体(如细胞、细胞结构、DNA、RNA)的用法。微型器件在三维方向上有微型探针阵列，其特征尺寸与细胞大小相当，能够捕获、分类、探测、测量、检测、计数、通信或修饰的生物实体。这些微型装置可以采用目前先进的微电子加工技术制造，如制造继承电路的技术工艺。通过薄膜淀积技术如分子束外延(MBE)和原子层淀积(ALD)技术，薄膜的厚度可减至几个单层原子的水平(如4埃导10埃)，进而通过电子束或X射线光刻，器件的特征尺寸可达到纳米量级，似的微型器件捕获，探测，测量，和修饰的生物体(如单个细胞、单个DNA、RNA分子)成为可能。
图10是制造本发明中仪器或微型器件的工艺流程图，微型器件能够诱捕，分类，探测，测量，和修饰生物体(如单个细胞或核酸分子)。在该工艺流程中，利用微电子工艺制造设计的微型器件，实现上述的独特功能。具体来说，第一材料712(通常为导电材料)首先淀积到沉底711上(图10(a)和图10(b))。第一材料712随后通过光刻和刻蚀工艺完成图形化(图10(c))。之后淀积第二材料713并通过化学机械抛光工艺实现平坦化并去除第一材料712之上的多余的材料713(如图10(e)所示)。之后淀积另一层材料714并图形化，接着淀积材料712并通过化学机械抛光工艺完成平坦化(图10(f))。接着，第三材料715完成淀积并通过光刻和刻蚀工艺完成图形化(图10(g)和图10(h))，然后是第四材料716(图10(i)和图10(j))的淀积和平坦化，该材料通常为牺牲层材料。交替重复材料712或者715的淀积与图形化，并淀积材料716并通过化学机械抛光实现平坦化(图10(k)-(m))，形成微型器件中具有多层交替结构(如导电材料712和绝缘材料715)的薄膜堆栈部分。最后，薄膜堆栈771和772之间的材料716通过干法刻蚀，湿法刻蚀(需要用到光刻工艺)，或气相刻蚀去除，刻蚀对其他材料具有选择性(如图10(n))。如图10(o)所示，当材料712为导电材料并连接至外电路或电源(如电荷源)，通过堆栈(如781和782)尖端的712形成的每个探针可以选择性的带有正电荷或负电荷，也可以是正电场或者负电场。另一方面，这样的探针也可以检测生物的各种性能(如电子云，电场，或当探针是一个热探测器时测量温度，当探针是一个光学传感器时测量发光量)。使用电路或电源，微型器件上可以形成电荷分布或电场的多种组合，如图10(o)和图10(p)，用以分类、捕获各种生物体如细胞或脱氧核糖核酸分子。例如，当一个生物体带有与图10(p)中电荷分布相反的电荷时，该生物体可被图10(p)中的微型器件捕获。具有不同电荷分布或电场分布的微型器件阵列可以快速的捕获各自对应的生物体，用作分类器件。图10(q)展示了微型器件能够捕获脱氧核糖核酸或当每个探针顶部尖端在空间上与脱氧核糖核酸的大沟或者小沟匹配时，可测量双螺旋结构的脱氧核糖核酸的多种性质(如电学，热学或光学性质)。图10(r)说明探头尖端是如何与电路连接，途中至画出了电线。值得注意的是，本例中的微型器件可以整合至独立的芯片中，芯片中包含十亿多个微型器件，可以高速捕获、分类细胞、DNA、RNA和其他生物体。
本发明的另一方面涉及通过微压痕探针和微型探针测量生物体的物理性能(机械性能等)，如力学性质包括硬度，抗剪强度，拉伸强度，断裂应力，和其他细胞膜的相关性质，这被认为是疾病的诊断一个关键组成部分。
图11是制造微型器件的全新制造流程，该微型器件可以测量生物体的多种性质如细胞膜的力学性质(例如细胞膜的机械强度)。该流程中，材料812首先淀积至沉底811的表面，接着淀积材料813，如图11(a)，随后通过光刻与刻蚀工艺对材料813图形化，材料814完成淀积(图11(b))和平坦化(图11(c))。另一层材料813接着完成淀积并通过光刻与刻蚀工艺实现图形化，接着是材料815的淀积与平坦化(材料815可以是压电材料并用作驱动器)(图11(d))。材料层813随即完成淀积，接着是另外一层813的淀积与平坦化以及材料816的淀积与平坦化(图11(e))。接着对材料816进行图形化并通过刻蚀减少厚度，然后是三层材料813的图形化(图11(f))。另一层材料814完成淀积(图11(g))，通过化学机械抛光完成平坦化(图11(h))，以及图形化(图11(i))。最终，多层813通过湿法刻蚀或气相刻蚀(图11(j))去除。图11(k)是微型器件的界面透视图，微型器件在一个与图11(j)垂直的平面上(由图11(j)旋转90度得到)。图11(l)展示了带有两个微型尖端871和872的微型器件，当在压电驱动器881和882上加电压时，它能够朝着相反方向运动，可用于探测生物体，如细胞。
图12展示了通过图11中的全新制造方法制备的微型器件是如何工作的。图12中，微型器件850带有双微探针866和855，可朝着受力相反的方向运动(图12(a))。双探针的尖端穿入细胞870后，随着受力的变大，探针间的间距变大，细胞就被伸展。最后，当施加的力达到一个临界值，细胞破碎成两半(图12(b))。细胞对力的动态响应，提供了细胞的信息，特别是细胞膜的力学性质(如弹性)。细胞破裂时的受力的临界值，反映了细胞的强度，可称为破裂点：细胞膜的力学强度越大，破裂点的力越大。
本发明提供的另一新方法，是将锁相技术应用于疾病的检测，从而降低背景噪声，有效地提高了信号的信噪比。一般来说，在这种测量方法中，用一个周期信号来探测生物样品，与周期频率相干的探测信号被检测、放大并响应，而其他不相干的频率信号被过滤掉，从而有效地降低背景噪声。本发明的一个体现是，用以微型探测设备可以向生物体发送一个周期性探测信号(如一个激光脉冲，热波脉冲，或交变电场)，生物体对探测信号的响应可以被微型探测器件探测到。锁相技术可以用来过滤掉不需要的噪音并提高与探测信号频率同步的响应信号。以下的两个例子说明了结合锁相检测技术的飞速检测装置的新型功能，以增强微弱信号，提高疾病检测的检测灵敏度。
图13的例子是全新的飞速检测在疾病检测中的应用。具体来说，图13(a)是生物体911检测用的探头933和时钟频率发生器922，图13(b)包括根据结构922测试记录的信号921，探针933记录的信号931,以及通过锁相技术处理并滤除信号931噪声的信号941，其中只有与时钟频率同步的响应信号保留下来。图13(a)中，当生物体如细胞911通过结构922时，触发一个清晰的信号(若922是光源，则触发光散射信号；若922是电阻的孔状结构，则引起电阻的急剧增加)。因此，922可用以记录生物体的到达，并作为一个时钟在有多个922结构以一定距离周期排列时记录追踪信号921，如图13(b)。此外当922是放置在探针933前的已知距离处，它标记了生物体向933方向过来，探针933记录的信号比922处触发的信号有一个固定的延迟t,t等于922与933之间的距离除以生物体的运动速度。如图13(b)，基于结构922的信号921是清晰的，且有周期性，与多个结构922间的周期距离成比例。而探针933测得的信号具有很高的噪声水平，且基于生物体的信号较弱。利用锁相技术，记录探针933上的信号931时过滤与时钟信号921异步的噪声，大大提高信噪比，图13(b)中处理信号941的处理也是如此
图14展示了另一个疾病的飞行时间检测方法，其中使用了时钟信号发生器922，探测信号发生器944，以及信号探测器955并记录时钟信号921，总响应信号951(时钟信号除外)和用锁相放大技术处理的信号952。在这种方法中，探测信号发生器944用以扰乱生物体911(如使用光束加热911，或为911添加一个电荷)并通过探针阵列955对探测信号的响应的进行测量。过滤后的信号在952显示对探测信号的动态响应，因为它随时间衰减。因为正常细胞与异常细胞对探测信号的响应可能是不同的，该方法中适合的探针可用来检测癌症。利用此方法的另一体现为(如图14)探测信号发生器944可以向生物体911发送一个周期信号，通过探针955检测来自生物体的响应信号。响应信号可使用锁相技术处理，过滤与频率探测信号异步的噪声，放大与探测信号同步的信号。
图15是全新的多属性过滤器的透视图。定时开关1502夹在两片带孔的滤膜中。当生物体1511穿过孔，首先被计数器1512探测到，触发屏1502的时钟，大细胞将被滤膜的孔(图中未显示)过滤或阻断，只有特定的具有足够速度的生物体能在定时开关1502关闭前(图15(b))通过孔1503，否则生物体会被定时开关1502阻断，如图15(c)。
图16是一个流体输送系统，包括压力发生器，压力调节器，节流阀，压力表，和配件。压力发生器1605维持流体压力发生器所需的压力，进一步通过压力调节阀1601和节流阀1602准确地控制。同时，对压力实时监控并通过压力表1603反馈到节流阀1602。调整后的流体平行输送至多个器件，器件处需要常压以驱动流体样品。
图17展示了本发明中疾病检测仪中的微型器件如何在微观尺度上通信、探测、选择性的处理和修饰生物体。图17(a)展示了从信号识别到细胞命运决定的细胞事件的次序。首先，信号1701被细胞表面的接收器1702接收到，细胞将信号进行编码与整合，转化为生物信息，如钙振荡1703。接着，细胞中对应的蛋白质1704接收该生物信息，然后将会修饰和转化为相应的蛋白质1705。通过如此的转化，修饰过的蛋白质1705将携带的信息传递给核蛋白，核蛋白上受控的修饰将调节基因表达1707，包括转录，翻译，后生过程，以及染色质的修改。通过信使RNA1709，生物信息依次传递给特定的蛋白质1710，从而改变其浓度，这将决定或调整细胞的决定或行为，如分化，分裂甚至死亡。
图17(b)展示了本发明中的检测仪，它能够探测，通信，处理，修饰或探测单个细胞，通过接触或非接触的方式。检测仪配有微型探针和微型注射器，通过控制电路1720处理和调制。每个微型注射器配有单独的微型容器，用于携带所需的的化学品或化合物。
为了说明如何将本发明的装置可以用来模拟一个细胞内信号，采用钙振荡作为示例。首先，是Ca2+释放激活通道(CRAC)打开至最大程度，可以通过各种方法实现。一个实例中，存储在盒1724中的生化物质(例如，毒胡萝卜素)由注射器1725释放至细胞，CRAC将在生物体的刺激下打开。应用本方法在另一个实例，注射器1724向细胞膜上施加一个特定的电压，这也会导致CRAC打开。
注射器1728中的溶液的Ca2+离子浓度可以调节，因为它是含Ca2+离子的1726溶液与不含Ca2+离子的1727溶液的特定组合。当注射器1730中含无Ca2+的溶液，注射器器1728和1730交替地以所需频率接通和关断。由此，实现了Ca2+的振荡。因此，细胞的行为或命运然后暴露于细胞膜内的内容的Ca2+振荡。因此，细胞的活动或命运由检测仪产生的调制信号操纵。
同时，细胞的响应(如以电学、磁学、电磁学、热学、光学、声学或力学性质的形式)可通过检测仪整合的探针观测和记录。
图17(c)展示了检测仪的另一个设计，它能建立与单个细胞的通信。检测仪配有微型探针，探针涂覆了生物相容性化合物或元素，如钙、碳、氯、钴、铜、氢、碘、铁、镁、锰、氮、氧、磷、氟、钾、硫或锌。这些探针能产生以上元素的振荡的化学信号，与细胞相互作用，产生决定细胞行为或最终命运的响应，如之前所述。类似地，检测仪同样能够探测和记录细胞的响应(如以电学、磁学、电磁学、热学、光学、声学、生物学、化学、物理化学、生物物理学、生物物理化学电力学、电化学、电化学力学、生物化学、生物力学、生物电力学、生物电化学、生物电化力学、物理学或力学性质形式)。
图18是本发明的疾病检测仪的结构图，其中包括流体输送系统1801，生物接口1802，探测和检测器件1803，系统控制器1805，医疗废弃物循环处理系统1804。生物样本或材料通过流体输送系统1801输送至接口1802，同时流体参数(或性质)报告纸系统控制器1805，系统控制器包括逻辑处理单元，记忆单元，特定功能的芯片，传感器，信号传送器和信号接收器。系统控制器1805进一步向系统发出指令，接口1802连接了流体样品与检测器件，在以一定速度和压力阻碍生物样品流向探测和检测器件时，接口1802进一步监控生物样品的参数或性质(如压力，问题，粘度或流速)并报告至系统控制器1805，同时将生物样本以特定速度和压力(可被系统控制器1805指令)输送至探测和检测器件1803。
系统控制器1805是整个系统或检测仪的中央指令器与监测器，对各种模块的参数和信息处理和交换，给出的指示中央指令和监控，调度命令。系统控制器1805包括，例如，前置放大器、电表、温度计、开关矩阵、系统总线、非易失性存储装置、随机存取存储器、处理器和用户界面，通过该装置用户可以操纵，配置和读取该装置的操作参数和最终结果。前置放大器可以处理各种可识别的信号的原始信号。测量基表可以施加并测量相应的信号，它可以是电学、磁学、电磁学、热学、光学、声学、生物学、化学、物理化学、生物物理学、生物物理化学电力学、电化学、电化学力学、生物化学、生物力学、生物电力学、生物电化学、生物电化力学、物理学或力学信号或它们的组合。开关矩阵可以切换不同的阵列探头的子装置的测试端子。用户界面包括：输入和输出组件，并且是一个密封的流体输送系统和探测和检测装置一起的组件。
探测和检测的器件1803是本发明的疾病检测装置的功能模块的核心，它是探测生物样品，并收集相关的细胞信号(或响应)的单元。废物回收和处理系统1804回收生物样品中的废弃物，保护生物主体的隐私，并避免污染环境。
图19(b)-(n)展示了制造用于捕获，分类，探测，测量，处理和修改生物样品(如单个细胞，DNA或RNA分子)的微型器件的工艺流程。第一材料1902(如压电材料)和第二材料1903(如导电材料)被依次淀积至衬底1901上(见图19(b)和图19(c))。第二材料1903随后通过光刻和蚀刻工艺图形化(见图19(d))的。第三材料1904随后完成淀积(见图19(e)中所示)和平坦化(参见图19(f))。随后沉积的第四材料1905层(见图19(g))并图形化，作为硬掩模(见图19(h))，然后通过蚀刻图形化，以除去从所需区域的第三和第一材料，并截止于衬底1901。图19(i)是该装置的透视图，而图19(j)是在同一器件的垂直展示。
图19(K)展示了使用微型器件能够捕获DNA1920，测量DNA的各种属性(如电学、磁学、物理、热学、化学、生物、生化或光学特性)。每个探头端部1912与空间上的一个双螺旋DNA的大沟或小沟匹配。同时，两个探针(1911和1910)，其被配置在所述沟槽的末尾可以施加或测量每一条链的DNA的双螺旋结构的末端的信号。该探针可由导电材料制成，并选陪压电支撑结构，可以向前和向后运动所需距离，可以拉伸的导电材料制成的。所有的探针通过控制电路编号，寻址，和控制。
图19(I)示出了在图19(K)中所示的装置的简化形式。在该装置中，探针针尖匹配空间交错的双螺旋DNA的沟槽。相邻的探针的槽之间的间隔的数量是可变的。如果需要，任意的DNA(如由探针1910和1911牵拉)可运动，或探针可沿沟槽方向移动，反映出DNA中的部分或全部的属性。
图20展示了本发明的检测仪能够探测或测量生物样品2010的表面电荷。他包括通道，一对平板2022，以及狭缝2030，狭缝将通道分隔为顶部通道2041和底部通道2051。当生物样品2010携带表面电荷(如图20(a)中携带证电荷)通过通道，在平板2022的电压作用下(上极板带正电，下极板带负电)将向底板运动，如图20(b)所示。因此生物样品2010道道狭缝2030时会通过底部通道2051。(若生物样品2010带负电，它将通过顶部通道2041)。通过这种方法，带不明电性(正或负)的生物样品可以通过检测仪判定。
该器件包括至少2个部分的通道，其中一个是通道2060，生物样品在其充电或修改，另一通道包括至少一个平板或狭缝以分离的生物样品(如生物样品在此处分开)。
由于表面电荷会影响生物样品的形状，通过全新的多个平板，生物样品的形状和电荷分布信息即可获得。微型器件的一般原理和设计可以扩展至更广阔的范围，如通过分离其他形式的参数如离子梯度，温度梯度，光束，或其他形式的能量，有可能获得生物体的其他信息。
图21展示了本发明的另一检测仪，用于检测或测定的生物样品2110的微观特性，他包括一个通道，一组探针2120，和一组的光学传感器2132(图21(a))。由探头2120检测到的信号可以和光传感器2132收集到的图像相关联，以提高检测灵敏度和特异性。光学传感器可以是CCD摄像机，光检测器，CMOS图像传感器，或任何组合。
另外，探针2120可以设计为触发如光发射如光发射器2143中的目标生物样品如病变细胞，然后通过光学探测器2132检出，如图21(c)。具体而言，生物样品可以首先用一个标记溶液可以选择性地反应病变细胞。随后，根据与探测器2120的反应(接触或非接触)，从病变细胞的产生光发射，通过光学传感器2132检测到。这种使用本发明的微型器件的全新方法比常规方法更灵敏，如传统光谱发射，因为触发点光学探测器旁边，触发信号2143可实时在位记录，使信号损失最小化。
图22展示了本发明中的检测仪的另一个实例，可通过几何尺寸分离生物样品并分别探测其性质。它包括至少一个入口通道2210，一个阻流通道2220，一个加速腔体2230和两个选择通道2240和2250。2220约2210的夹角范围为0到180度。生物样品2201沿X方向从2210流向2230,生物相容性流体2202从2220流向2230.然后流体2202会在Y方向上加速2201。而加速与生物样品的半径有关，半径大的加速慢。因此，较大和较小的生物样品分离至不同的通道，同时，探测器可以选择性的装配于2210,2220,2230，2240和2250的侧壁。探测器可以探测微观尺度上的电学，磁学，热学，光学，声学，生物学，化学，物理或力学性质。同时，如果需要的话，清洗流体也可以被注入到系统中用于溶解或清洁仪器狭小的空间内的生物残留物(例如，干燥的血细胞和蛋白)，确保被测试生物样品顺利通过。
本发明的检测仪中的通道的宽度范围为1纳米至1毫米，具有至少一个进口通道和至少两个出口通道。
图23展示了本发明的另一个装置的声学检测器2320，用于测量的生物样品2301的声学属性。此装置包括：通道2310，至少一个超声波发射器和超声波接收器沿着通道的侧壁安装。当生物样品2301通过通道2310，2320发射的超声波信号，将接收到的后携带信息2301由接收器2330。超声波信号的频率可以从2MHz至10GHz，且沟槽的通道宽度可以从1纳米至1毫米。声能变频器(如超声波发射器)可由压电材料制成(例如的石英、磷酸铝、镓、正磷酸盐、磷酸镓、电气石、陶瓷、钡、钛酸钡、钛酸钡、锆酸铅、钛酸的PZT、氧化锌、铝氮化物和聚偏二氟乙烯)。
图24展示了本发明的另一个装置，包括压力检测器，用于生物样品2401。它包括至少一个通道2410和其上的至少一个压电检测器2420。当的生物样品2401通过通道，压电检测器2420将检测到的压力，2401将压力转换成电信号，并将其发送至信号读取器。同样地，在该装置中的沟槽的宽度可以从1纳米至1毫米，压电材料可以是石英、磷酸铝、镓、正磷酸盐、磷酸镓、电气石、陶瓷、钡、钛酸钡、钛酸钡、铅锆酸盐、钛酸盐、氧化锌、氮化铝或聚偏二氟乙烯的PZT。
图25展示了本发明中的另一个的装置，包括一个探头对之间的凹槽2530，可以在通道底部或顶上。当生物样品2510通过，凹槽2530可以选择性地捕获具有特性几何特性的生物样品，使得探测更有效。凹部的突起的形状可以是矩形、多边形、椭圆形或圆形。探针可以检测出电场、磁场、电磁学、热学、光学、声学、生物、化学、物理性质或它们的组合。沟槽的宽度可以从1纳米至1毫米。图25(a)是该装置的一个倒置的视图，图25(b)是侧视图，而图25(c)是透视图。
图26是本发明的另一个装置，包括通道底部或顶上的凹槽2630(在图25中所示的不同形状)。当生物样品2610通过时，凹槽2630将产生湍流的流体，从而可以选择性地捕获具有特定几何特征的微生物样品。探针可以检测出电场、磁场、电磁学、热学、光学、声学、生物、化学、物理或力学性质。凹槽的深度可以从例如10nm至1mm，沟道宽度可以从例如1纳米至1毫米。
图27展示了本发明的装置具有的与阶梯状的通道2710。当的生物样品2701通过通道2710，不同间距的探头对可以测量不同的微观特性，或者甚至在不同阶梯(2720，2730，2740)用阶梯边的探针以不同的灵敏度测量相同的微观特性。这种机制可以用于在相位锁定的应用，使相同的微观信号可以累积。探针可以检测或测量微观性质如电学、磁学、电磁学、热学、光学、声学、生物、化学、物理、力学性质或它们的组合。
图28展示了本发明的另一个带温度计2830的检测仪。它包括通道，一套探针2820，以及一套温度计2830。温度计2830可以是红外传感器，晶体管的亚阈值泄漏电流测试仪，或热敏电阻。
图29展示了本发明的一个特定的检测仪，包括碳纳米管2920，其内部有通道2910，探针2940，能够探测微观尺度上的电学，磁学，电磁学，热学，光学，声学，生物学，化学，物理或力学性质。所示的碳纳米管2920包括双螺旋DNA分子2930。碳纳米管可以通过两旁的探针施加或传感电信号。碳纳米管的直径范围从例如0.5纳米至50纳米，其长度范围为例如5纳米至10毫米。
图30展示了本发明中整合的探测器件(图30(a)所示)，包括光传感器(图30(b)所示)，它可以是CMOS图像传感器(CIS)，电荷耦合器件(CCD)，光检测器，或其他图像传感器。所述检测装置包括至少一个探头和一个通道，图像器件包括至少1个像素。图30(c-1)和图30(C-2)所示的检测器整合了探测器件和光学传感器，如图30(d)中，展示出生物样品3001，3002，3003通过时，探针3010在通道3020中，其电学，磁学，电磁学，热学，光学，声学，生物学，化学，物理学或力学性质可由检测探针3010检出(见图30(e))，同时其图像可由光学传感器(图30(f))在不同帧(或图)同步记录。探测信号与图像组合起来，提供诊断信息，增强了检测灵敏度和特异性。这样的检测器件和光学传感器件，可以在一个片上系统中，或封装至一个芯片上。
图31展示了具有微型检测器件(图31(a))和逻辑电路(图31(b))的检测仪。检测器件包括至少一个探针和通道，逻辑电路包括寻址器，放大器，和随机动态存储器。当生物样品3101通过的通道，其属性可以由探针3130检测到，并且该信号可以被处理、分析、存储、处理，并实时绘图。图31(c-1的)和图31(C-2)展示了集成了检测器件和集成电路的装置。同样，检测器件和集成电路可设计在一个片上系统中，或者封装至一个芯片上。
图32展示了本发明的装置包括一个检测器件(图32(a))和过滤器(图32(b))。当的生物样品3201通过装置时，过滤器进行过滤，可以除去不相干的样品。然后其余样品的属性可以由检测的探针器件(图31(a))探测到。探测前的过滤，将提高该装置的精度。通道的宽度也可以从1纳米至1毫米。
图33展示了DNA3330的几何因子的，如在DNA的小沟槽(3310)的空间排布影响该区域电场分布性质，这反过来又可能影响本地生物化学或化学反应在这段的空间分布DNA。通过探测、测量和修改DNA的空间分布(如小沟的间距)使用所公开的检测器和探头3320，人们可以检测到如下属性：DNA的缺陷，预测的DNA段的反应/过程，并修饰或操纵的几何性质，静电场/电荷的空间分布，影响的DNA段的生物化学或化学反应。如尖端3320可以用来实际增加小沟3310的间距。
图34展示了本发明的制造具有平坦的盖覆盖在沟槽的顶部以形成沟道的微型装置的制造流程。这将消除需要两个耦合槽形成通道的要求，不要求完美的对齐方式。盖子可以是透明的，允许通过显微镜观察，可包含硅，锗化硅，二氧化硅，各种玻璃或氧化铝或由这些材料制造。
图35是本发明中检测疾病的检测仪的结构图。检测仪包括预处理单元，探测和检测单元，信号处理单元和废弃物处理单元。
图36展示了样品预处理单元中的过滤子单元的实例。它能够将细胞以不同大小或尺寸分开，包括至少一个入口通道3610，一个扰流通道3620，加速腔3630和两个选择通道(3640和3650)。3620和3610间的夹角3660范围为0到180度。
生物样品3601在x方向上从入口流道3610向加速腔3630流动。生物相容流体3602流从扰流通道3620向加速室3630流动，然后加速了在y方向上的生物样品3601。加速度与生物对象的半径较大的加速比的小的。然后，较大和较小的物体被分离至不同国的通道。同时，探针可任意的组装在通道3610，3620，3630，3640，和3650的侧壁上的。探针可以检测微观尺度上的电学、磁学、电磁学、热学、光学、声学、生物学、化学、生物化学、电机械学、电化学、电化学力学、物理学或力学性质及它们的组合。
图37是本发明中另一样品过滤单元的示意图。3701代表小细胞，而3702代表大细胞。当一个阀3704打开时，另一个阀3703关闭，、待测生物样品(3701和3702)流向出口A。大细胞的直径比过滤孔大，从而在出口A处阻塞，而小细胞通过A出口被冲出。入口阀3704和出口A阀3707随后关闭和生物相容性的流体通过流体入口阀3706注入进来。流体细带大细胞从出口B冲出。大细胞由此通过本发明的检测部分分析和检测出来。
图38是本发明装置中预处理单元的示意图。其中包括样品过滤单元，充能单元或生物体内养分与气体的补充系统，恒压输送单元，以及测试前的样品干扰装置。
图39是本发明装置中信息或信号处理单元的示意图。该单元包括：放大器(如锁定放大器)用于放大信号，模数转换器和微型计算机(如含有计算机芯片的器件或信息处理子器件)，操纵器，显示屏和网络连接部分。
图40是多路信号的积分，从而能够消除噪声，提高信噪比。此图中，生物样本4001在时间节点t1和t2间的时间间隔Δt由探针1测试，在时间节点t3和t4间的时间间隔Δt由探针2测试，4002是生物样本4001来自于探针1的信号，4003是生物样本4001来自于探针2的信号。信号4004是4002与4003的积分信号，噪声在一定程度上相消，从而增加信号强度，提高信噪比。同样的原理可适用于源自多于两路的微型器件或测试单元的数据。
图41是应用本发明制造具有至少一个探测腔和至少一个探测器的检测器件的制造流程的实例。在该实例中，遵循制造数据存储，数据处理和分析部件(包括晶体管，存储类器件，逻辑电路和射频器件)的可选工艺流程，材料4122首先淀积至沉底4111上，接着是另一种材料4133(后续探测器所需材料)的淀积。4133可以是导电材料，压电材料，半导体材料，热敏材料，离子发射敏感材料，压敏材料，机械应力敏感材料或光学材料。可选底，4133也可由复合材料或所需的材料堆叠组成。如有需要，带有一套子部件的集成探测器也可以放置在此处。材料4133接着通过光刻和刻蚀工艺实现图形化，形成图41(c)中所示特征结构。另一种材料4144随后完成淀积，该材料可以与4122相同，也可以是不同材料。4122可以是电绝缘材料，如氧化物(氧化硅)，掺杂氧化物，氮化硅或多晶硅材料。接着，材料4144通过抛光工艺(如使用化学机械抛光)或回蚀工艺选择性的实现平坦化。材料堆叠层随后通过光刻和刻蚀工艺实现图形化，刻蚀截止于衬底4111上。最终，如图41(g)所示，一个覆盖层或另一部件4155的表面将置于材料堆叠层的顶端(从而密封或覆盖)，形成用于生物样品检测的封闭检测腔4166及探测器4177。
图42是本发明方法中用于制造包括封闭探测腔，探测器及生物样品(如流体样品)输运通道的探测器件的另一实例。在该实例中，遵循制造数据存储，数据处理和分析部件(包括晶体管，存储类器件，逻辑电路和射频器件)的可选工艺流程，材料4222首先淀积至衬底4211上，随后是另一种材料4233(后续探测器所需材料)的淀积。4233可以是导电材料、压电材料、半导体材料、热敏材料、离子辐射敏感材料、压敏材料、机械应力敏感材料或光学材料。4233也可选择性地由复合材料或所需的材料堆叠组成。如有需要，带有一套子部件的集成探测器也可以放置在此处。
材料4222和4233随后通过光刻和刻蚀工艺实现图形化。这两层材料(4222和4233)可通过独立的图形化工艺完成，也可通过相同的图形化工艺完成，取决于器件设计，材料与刻蚀剂的种类。衬底4211随后进行刻蚀工艺，如图42(d)所示，在4211上形成凹陷区域(腔)，该工艺中，材料堆叠层4222和4233可用作刻蚀工艺中的硬掩膜。
材料4244淀积至凹陷区域，4244在材料4233以上的部分通过抛光(化学或者机械抛光)或回蚀工艺去除。材料4244可以是氧化物，掺杂氧化物，多晶硅和聚合物材料。材料4255层随后淀积至4244的表面，并图形化以形成选定区域中的小孔。通过湿法或气相刻蚀工艺随后可以去除材料4244，形成封闭的探测腔4266。
可选地，如图42(i)所示，材料4222也可通过湿法或气相刻蚀工艺去除，形成连接多个探测腔的通道4288，继而形成了如下结构：检测腔内壁附有探测器4277，检测腔中可流过气体或液体生物样品。最终，检测腔上表面由另一层材料密封(如4255)。
图43展示了本发明中的一种全新的基本检测方法。该方法中，至少有一种探测物会以所需的速度与方向朝生物体发射，并导致碰撞。碰撞中与碰撞后生物体的反应被检测和记录，并提供生物体的详细的微观信息，如重量、密度、弹性、硬度、结构、连结情况(生物体不同部分间)以及电学性质，如电荷，磁学性质，结构信息和表面性质。例如，对于同种的细胞，可预期的是，癌症细胞因为更致密，更重及体积更大，碰撞后会比正常细胞经历更短的运动距离。如图43(a)所示，探测物体4311朝生物体4322发射。经过与探测物4311碰撞后，生物体4322根据其自身性质会被推出(或散射出)一段距离，如图43(b)所示。
图43(c)是全新疾病监测器件的示意图。疾病监测器件包括发射腔4344，探测器阵列4333，探测物4322和待测生物体4311。通常探测物可以是无机颗粒，有机颗粒，复合颗粒或生物体本身。发射腔包括发射用的活塞，电路与指令计算机间的控制系统，以及为检测物定向的通道。
图44展示了一种全新的制造方法，在同一器件水平上用不同的材料形成多个部件。首先，第一种材料4422淀积到衬底4411(见图44(a))，接着淀积第二种材料4433通。第二种材料4433随后通过光刻和刻蚀工艺完成图形化，在4433层上形成凹陷区域。(见图44(c))。随后淀积第三种材料4444。第三种材料可以与第二种材料4422相同或不同。
在第二种材料直接上方的第三种材料，可以通过回蚀和/或抛光(如化学机械抛光)工艺去除。可选底，随后第三种材料可以进行图形化，以形成在4444层(图44(f))上的部分凹陷区域。第四种材料4455随后完成淀积。可选底，第四种材料4455在第三种材料4444以上的部分或在第二和第三种材料上的部分可以通过回蚀和/或抛光(如化学机械抛光)工艺去除。以上的工艺步骤可以通过重复，以形成同种或不同材料在同一器件尺度上的多种特性。因此，该工艺流程在同一器件尺度上至少形成4466和4477两个由相同或不同材料组成的部分。例如，在一个实施例中，其中一个部分可用作探针而另一个可以用作探测器。
图45展示了一种检测生物体疾病的方法。生物体4501以速度v通过通道4531，探针4511可以快速的粗检生物体的性质。
4512是覆盖了压电材料的精密探测器件。探针4511和4512之间的距离为ΔL。
当待测生物体经过4511时，若被鉴别为可疑的异常生物体，系统将触发压电探针4512伸入通道，并在Δt的时间延迟后探测特定的性质。探针4512在可疑生物体通过后缩回。
探测仪器可以检测生物体微观尺度上的电学，磁学，电磁学，热学，光学，声学，生物学，化学，生物化学，电机械学，电化学，电化学力学，电力学，生物力学，生物电力学，生物电化学，生物电化学力学，物理学或力学性质及它们的组合。
微型通道宽度的范围可约为1纳米至1毫米。
图46展示了生物体疾病检测的过程。生物体4601以速度v通过通道4631，探针4611可以快速的粗检生物体的性质。4621和4622是控制微通道4631和4632的压电阀。4612是精密探测期间，可以更精确的探测生物体的性质。4631是冲洗通道，将正常生物体排出。4632是检测通道，可疑生物体在其中进行精确检测。
当生物体完成测试并通过4611时，若其为正常生物体，冲洗通道的控制阀4621将打开而检测通道的控制阀4622关闭，生物体将被排除而不进行耗时的精密检测。
当生物体完成测试并通过4611时，若其为异常生物体或已病变，冲洗通道的控制阀4621将关闭而检测通道的控制阀4622将打开，生物体被导入检测通道进行更精确的检测。
微型通道宽度的范围约为1纳米至1毫米。
探测器件能够测量生物体在微观尺度的电学、磁学、电磁学、热学、光学、声学、生物学、化学、电力学、电化学、电化学力学、生物化学、生物力学、生物电力学、生物电化学、生物电化力学、物理学或力学性质，或它们的组合。
图47展示了阵列排布的生物检测器件。4701为阵列的微型通道，可以流过流体与生物体。4702是通道旁嵌入式的测试器件。传感器连接到位线4721和字线4722。信号被解码器R收集。4742执行行选择，4741执行列选择。如图47(b)所示，微型阵列生物检测器件4700可嵌入宏观通道4701。微型通道的尺寸范围约为1微米至1毫米。微型通道的形状可以是矩形，椭圆形，圆形，或多边形。
探测器件能够测量生物体在微观尺度的电学、磁学、电磁学、热学、光学、声学、生物学、化学、电力学、电化学、电化学力学、生物化学、生物力学、生物电力学、生物电化学、生物电化力学、物理学或力学性质或这些性质的组合。
图48展示了当前发明中用于疾病检测的器件。4801是检测器件的入口，4802为其出口。4820是生物体通过的通道。4811是检测器件的光学部件。
如图48(b)所示，光学部件4811包括光发射器4812和光接收器4813。光发射器发出光学脉冲(如激光束脉冲)，当生物体4801通过光学部件，光传感器探测到衍射的光脉冲，并鉴别出生物体的形貌。
图49展示了本发明涉及的微压电探测器的制备流程。特别的，图49(a)中，依次向衬底4901淀积材料A和B作为湿法刻蚀终止层4902和牺牲层4903。接下来利用光刻和刻蚀工艺图形化牺牲层4903。如图49(b)所示，向牺牲层表面淀积压电材料C作为4904层，然后平坦化。4904层利用光刻和刻蚀工艺图形化，如图49(c)。接下来再淀积牺牲层4905(可以是材料B或其他)和湿法刻蚀终止层4906(可以是材料A或其他材料)，如图49(d)、(e)。光刻，刻蚀4905层和4906层，刻蚀终止于压电材料4904层。接下来淀积材料D作为导电层4907，然后图形化。如图49(g)利用光刻刻蚀工艺形成沟槽，刻蚀终止于衬底。如图49(h)所示，利用各向同性湿法刻蚀对材料B选择性刻蚀，形成压电探针4908(悬臂)。如图49(i)。
图50是本发明涉及的微器件的封装以及和样品传输系统、数据存储器件整合的例子。如图50(a)所示，利用本文涉及的微电子加工工艺制备的器件5001至少包括微通道5011，探针5022和键合焊盘5021。器件顶层表面材料包括SixOyNz,Si,SixOy,SixNy或包含Si,O,N元素的复合材料。5002是玻璃平板。图50(b)中，玻璃平板5002和微器件5001带有沟槽一侧键合在一起。键合可以通过化学、热学、物理学、光学、声学或电学方法及几种方法的组合实现。如图50(c)所示，将导线键合于焊盘侧面。如图50(d)，器件5001被封装于方形塑料腔内只将导线露出。如图50(e)通过封装材料刻出锥形通道5020连接至器件内部通道。如图50(f)，锥形通道的大出口可以使样品注射器与器件连接更加方便，能够更好地使样品从相对较大的注射器件针头注射进相对较小的通道内。
图51是本发明涉及的微器件的封装以及和样品传输系统、数据存储器件整合的另一个例子。如图51(a)所示，微器件5100利用专利“疾病检测仪器”(专利号：PCT/US2011/042637)涉及的一种或多种微电子加工工艺制备。微器件5100至少包括微通道5104，探针5103，连接端口5102和键合焊盘5105。微器件5100顶部表层材料包括SixOyNz,Si,SixOy,SixNy或含有Si,O,andN元素的复合物。表层可以被遮盖，因此微器件5100和一块玻璃平板5101组装起来。如图51(b)所示，组装方法可以是化学的，热学，物理，光学，声学或电学方法。如图51(c)所示，微器件5100可以封装在一个方形结构内只将导线露出。这个方形结构包括塑料、陶瓷、金属、玻璃或石英材料。如图51(e)，在方形结构上开一通道连接到端口5102。如图51(f),通道5141和向器件内输运样品的其他通道连接，在测试完成后将样品冲洗掉。
[图52是本发明涉及的微器件的封装以及和样品传输系统、数据存储器件整合的另一个例子。如图52(a)所示，器件5200是至少包括一个微通道5201的微流体器件。5203是一个用于传输流体样品的导管。微通道5201和导管5203对齐，并浸没在某液体中，如水。如图52(b)所示，当微通道5201和导管5203浸没的液体的温度低至凝点或更低时，该液体会凝结成固体5204。如图52(c)所示，当液体温度保持在凝点以下时，将组合体(包括5固体204，导管5203和器件5200)被封装在材料5205内(5205的熔点高于5204)，只将导管露在外面。图52(d)所示，当温度高于5204的熔点时，固体材料5204开始熔化成液体并通过导管5203排出。这时原来被固体材料5204填充的空间变成了空腔5206，通道5201和导管5203连通并密封于5206中。
图53示出本发明涉及的微器件，带有一个微通道(沟槽)和微传感器阵列。图53(a)在图中，5310是由微电子技术制造的器件；5310包括微传感器阵列5301，寻址和读出电路5302。微传感器阵列可以包括热传感器、压电传感器、压电光电传感器、压电光学电子传感器、图像传感器、光传感器、辐射传感器、机械传感器、磁传感器、生物传感器、化学传感器、生物化学传感器、声学传感器或它们的组合。热传感器的例子包括电阻温度微传感器、微热电偶、热敏二极管和热敏晶体管、和SAW(表面声波)温度传感器。图像传感器的实施例包括：CCD(电荷耦合器件)和CIS(CMOS图像传感器)。辐射传感器的例子包括：光导器件、光电器件、热电气器件、和微天线。机械传感器的实施例包括压力微传感器、微加速度计、微陀螺仪、和微流量传感器。磁传感器的例子包括磁-电偶微传感器、磁阻传感器、磁二极管、磁晶体管。生化传感器的例子包括电导器件和电位器件。图53(b)示出了一个微型器件5320，包括一个微通道5321。在图53(c)中，5310和5320被键合在一起，以形成新的微型器件5330，其中包括一个沟槽或通道5331。微传感器阵列5301被暴露在通道5331中。
图54示出了本发明涉及的另一种微器件，包括两个面板，其中之一有一个阵列的微传感器和两个微型柱。特别地，图54(a)示出了通过微电子技术制造的微器件5430，它包括一个微传感器阵列5431及一个读出电路5432，5410是另一个微传感器阵列芯片，和5420是一个微型柱。所示，在图54(b)中，微型传感器阵列芯片5430和两个微型柱5420结合以形成微沟槽，微传感器阵列暴露在外。在图54(c)所示的微器件中，5410翻转键合于微通道器件5431，形成器件5450。器件5450的通道顶侧和底侧上带有嵌入式微传感器阵列。图54(d)示出了器件在X方向上的剖面图，而图54(e)示出了器件在y方向上的剖面图。
图55示出本发明涉及的微器件包括两个面板，其中之一有一个阵列微传感器和两个微型柱，两者都带有探测传感器。特别地，在图55(a)中通过微电子技术制造的器件5510，它包括一个通道5511，通道旁的探针5513，和一个读取电路5512。图55(b)示出了器件在X方向上的剖面图，而图55(c)示出了器件在y方向上的剖面图。探针5513可以向通过通道5511的物体施加一个干扰信号。
图56示出了另一个本发明涉及的微器件，包括几个“子器件”。特别地，如图56(a)中所示，器件5610由“子器件”5611，5612，5613，和5614构成，其中5611和5613用于产生干扰信号，5612和5614是微传感器阵列。图56(b)示出器件5610的功能框图，当被测生物样品5621通过通道5610时，通过5611施加干扰信号A，，通过5612检测传感器阵列1测试并记录。阵列2的探针5613对样品施加干扰信号，通过阵列2检测传感器5614进行测试。阵列1的干扰探针5611和阵列2的干扰探针5613可以施加相同或不同的信号。同样，阵列1检测传感器5612和阵列2中的检测传感器5614可以检测到相同或不同的性质。
图57展示了本发明涉及的微器件的实例，它包括带有I/O焊盘的ASIC芯片。特别的，如图57所示，5710是带有微流体通道5712和I/O焊盘5711的微器件，5720是一个带有I/O焊盘5721的ASIC芯片。5720和5710可以通过I/O焊盘键合在一起。因此，ASIC芯片5720和微流体检测器件5710可以表现出更复杂的分析计算功能。
图58是本发明涉及的微器件的基本原理图，它通过非显而易见的方式将样品的筛选和检测结合起来实现功能。在图58(a)中，首先预先筛选出患病的生物体，然后从正常的(健康或非病变)的生物体分离病变的生物体。生物样品包括使用特定的疾病检测方法从正常的生物体分离出的病变的生物样品。在图58(b)中的生物样品已经通过多个连续的细胞分离步骤完成病变细胞(或生物样品)富集。在图58(c)中，完成生物样品富集后，生物标志物用于检测病变的生物实体。在图58(d)中，首先利用生物标志物分离出病变的生物体，然后进一步通过各种检测方法检测已分离的患病生物体。简言之，这个过程包括初步筛选，初步分离，进一步筛选，进一步分离，利用多个干扰信号或干扰因子(例如，物理，机械、化学、生物、生化、生物物理、光学、热学、声学、电气、电机械、压电、微机电、或它们的组合因子)干扰，然后检测。这些步骤可以重量一次或多次。这个富集过程可以提高检测灵敏度和特异性，特别是对于低的浓度的病变的样品，如循环肿瘤细胞(CTC)。
在图58(e)至图58(g)中的一组新颖的方法包括(a)并用于患病的生物样品初步分离的预筛选，预分离(b)进一步分离病变的生物实体，(c)任选地进行初始检测，和(d)使用各种检测方法。在预分离工艺的一个实施例是利用附有纳米颗粒或纳米磁性颗粒的生物标志物来区分患病生物体。
图59(a)是用于运输样品的通道(5911)的横截面图。图59(b)是通道的外观视图，一个探测器阵列(5922)被安放在沿生物流动的路径上。作为可选项，探测器和检测即可以干扰被测样品也可以检测样品被干扰后的反馈信号。图59(c)示出通道壁的横截面，其中检测器(5922)安装在侧壁上，用以接触被测样品或和外部接触(例如，连接到检测电路)。
如图60(a)生物样品(6033)通过(6011)带有检测器(6022)的通道(6011)，检测器沿通道放置。该探测器可以是相同类型的检测器，或其它各种探测器的组合。另外，能够向被测样品发出探测或干扰信号的探针连同能够检测生物体受激后反馈信号的检测器被沿着通道安放。被检测到的信号可以是声学、电、光(如、成像)、生物、生化、生物物理、机械、生物机械、电磁、电-机械、电化-机械、电化学物理、热和热-机械属性相关的信号、或者是它们的组合。图60(b)表示沿生物样品路径检测到的一组信号(例如，图像，压力，或电压)(6044)，其中记录了样品通过该通道的行为和性能。例如对于光学检测器件，图60(b)中的圆的尺寸代表被压电，压电光电检测器检测到的来自生物样品的光辐射(例如，附着在生物体表面的发光器件的光辐射)或张力(压力)作用在通道侧壁上，或者是被热敏传感器探测到的来自生物体的热辐射。这种探测信号不同于流过通道的生物体，或者生物体受激后的反馈信号。
图60(b)，图60(c)，图60(e)展示了利用本发明涉及的新颖探测器和工艺检测生物样品流经通道的各种信号模型(6044)的例子。
图61示出了器件的制造工艺流程和相关器件结构。在此工艺过程中，第一种材料(6122)淀积到衬底6111，见图61(a)，然后形成蚀刻掩模6133，它可以是光致抗蚀剂，硬掩模，或另一种类型的掩模(参见图61(c))。接下来图形化第一材料，除去(参见图61(d))第一材料未被屏蔽的区域。用于除去第一材料的合适的方法的例子包括干法刻蚀和湿法刻蚀。去除掩模材料(参见图61(e))，淀积第二材料(6144)(参见图61(f))。接下来去除第一材料上的第二材料，保留第一材料凹陷区内的第二材料。(见图61(g))除去第二材料的合适的方法的例子包括回蚀，使用干法刻蚀和湿法刻蚀或化学机械抛光。随后沉积的第三材料6155(参见图61(h))，并将其图形化开出小窗口(图61(ⅰ))，任选地利用光刻和蚀刻工艺，或光切割工艺。第三材料开出窗口之后，除去大部分第二材料(图61(ⅰ))，利用的方法，包括但不局限于湿蚀刻，气相蚀刻，光学处理，和高温加热(蒸发第二材料)。通过这些工艺，可以形成器件中的各种结构，其中包括但不限于通道，探针，检测器，腔室，和其他类型的新颖的和传统的结构和功能。图61(i)和图61(j)分别是器件微通道6166和一个腔室6177的剖面图和顶视图。
为了提高对生物样品处理(如治疗，预分离、分离、分类、探测和检测)能力和吞吐量，更多功能强大的通道，腔室，探针，检测器，可以通过以上方法在同一器件的多层内实现上述结构，因此增加了样品的处理和测试能力。特别的，上述工艺可以多次重复形成多个层。图61(K)示出了一个三层器件，它带有三层通道和腔体用于传输生物样品，用于样品预分离，分离，探测，和检测。
相对于在同一衬底上制备多层结构(例如，超过20层)，有时将分别带有多层结构的芯片堆叠使用有点更多。它使用的技术，如倒装芯片和其他封装工艺。图61(l)示出了分别带有三层结构的芯片6188和6199。某些情况下，芯片堆叠使用前需要将每个芯片做减薄处理。利用本专利涉及的新颖方法形成的多芯片堆叠结构(例如图61(l)所示的芯片6188和6199)是包含多种结构和功能(如用于预分拣、预筛选、预分离、分选、筛选、分离、探测、和检测的腔室或通道)的层结构的整合，如图61(m)和(n)。
为了有效地分类、分离、筛选、探测或检测的病变的生物样品，如图62(a)所示使用了带有多种通道的腔室，其中样品首先流入一个腔室(6211)。在这个腔中引入了不同的技术，如生物标志物和纳米技术(磁珠或纳米颗粒与生物标志物连接到他们的)用来进行分类，筛选，并分离出患病的生物实体。例如，生物样品从左侧流入腔室，有其患病生物体在室中分离出来，并通过底部通道向下流动，而其正常的样品可以通过该室的右侧中的通道继续流向腔室中的右手方向。图62(b)所示集成了多个通道的腔体可以对生物样品分类，筛选，分离，探测或检测。在筛选和分离的应用中，多腔体可以进行多次筛选和分离步骤。正如图62中的(b)所示，生物样品从左侧向右侧的方向流动，它会进入左边第一腔室(6233)，并进行第一筛选和分离。生物样品可以继续流向右侧，进入第二腔室(6244)，并进行第二次筛选和二次分离。通过这种多级筛选和分离的方式，患病生物体的浓度可以不断增强，它可以是有利于提升下一阶段的检测灵敏度。这种类型的器件设计和工艺对于生物样品中患病生物体初始浓度非常低的样品是非常有帮助的，如循环肿瘤细胞(CTC)，它的浓度通常是1亿细胞或100亿个细胞每份。
为了显著加快的分类、筛选、检测测和使用所公开的装置和过程中，大量的所需的结构，例如图63中所讨论的那些，可以同时制作在同一芯片上，如在图63。
图64示出了另一种新颖的器件布局用于分类、筛选、分离、探测和检测病变的生物体，通过中间通道和腔体6411连接的特定组件或多个组件可以发挥广泛的角色。
本发明涉及的微器件在实验室中用于对某种癌症组织(同一种癌症的不同样品)进行检测，虽然本发明的微器件也可用于其他类型的癌症检测或其他类型的治疗。在测试中，健康对照样本来自于采样期间未患癌症和没有恶性病史的动物。包括癌细胞的样品和健康的对照样品都培养在相同类型的培养溶液中。培养好的样品，用稀释液稀释至相同的浓度。将稀释的样品保存于室温下并于复苏后6小时内处理。稀释的样品在室温(2023℃)和湿度30％40％环境下测试。利用本发明公开的微器件在相同条件和激励信号下测试被测样品。
测试表明，在一般情况下，与对照组的测试(测量)的值(即，测量值的测试参数的相对单位)低于癌性或有病的群体。同样在本发明公开的微器件中的探测单元产生的激励信号下，对照组和癌变组测量值之间的差异非常重要，例如，和无激励信号相比这种差异可以被放大1.5到8倍。换句话说，癌变组对激励信号的响应是比对照组高得多。因此，本发明公开的微器件已被证明和对照组相比能够显着地提高病变细胞的检测灵敏度和特异性。
另外，试验结果表明，就本发明公开的微器件的新参数而言，癌变组与对照组有显着不同的响应。这种差异显着大于测试噪声。癌变组合测试组有很大程度的区分，表明了本发明公开的新颖的测量方法及器件有较高的测试灵敏度。
为了演示和说明，上面列举了新颖的详细的实施例展示了如何利用微电子或纳米制造技术和相关的工艺制备高灵敏度，多功能，强大的和小型化的检测器件，最基本的常用的微电子技术和纳米制造技术用于这类高性能检测仪的设计和制造，而且可以扩展到各种制造工艺的组合，包括但不限于薄膜沉积，图形话(光刻和蚀刻)，平坦化(包括化学机械抛光)，离子注入，扩散，清洗，各种材料，过程和步骤的组合，以及各种工序和流程的组合。例如，任意一种检测器件的设计和制造流程中，所涉及的材料的数量可以少于或超过4种(已被用在上面的例子中)，处理步骤的数量可以少于或多于示例，这都取决于特定需求和性能目标。例如，在某些疾病检测的应用中，诸如生物材料薄膜可作为第五材料用于涂覆的金属尖端，以提高检测头例如，在某些疾病检测的应用中，诸如生物材料系薄膜的第五材料可以用于涂覆的金属检测小费，以改善检测头与被测量的生物样品的接触，从而提高测量灵敏度。
本发明公开的检测仪和检测方法的应用包括检测疾病(例如，在他们的早期阶段)，尤其是严重的疾病，如癌症。由于肿瘤细胞和正常细胞有多种差异，包括微观特性的差异如电势、表面电荷密度、附着力和pH值，本专利所公开的新颖的微器件能够检测到这些差异，因此增强了疾病(如癌症)检测能力，特别是在早期阶段。除了用于检测电势和电荷参数的微器件外，还可以用本专利所公开的方法制备用于检测机械性能(如密度)的微器件。在疾病早期检测中机械性能测试的重点是能区分疾病或癌变的细胞与正常细胞。作为一个例子，人们可以区分癌细胞与正常细胞，通过使用本发明的集成了微压痕量检测器的检测器件。
尽管对本发明的特定实施例已经做出说明，但是在本技术领域的熟练技术人员可以作出不脱离本发明精神的情况下，做出修改和变化。上述实例和插图并不限制本发明的范围。本发明的检测器件，微型器件，制造过程，和应用以及与之相关的任何明显的分支或类似物的任何组合，都在本发明之内。另外，本发明包括任何达到同样目的组合，对应的修改和变化都在本发明的权利要求内。
上面提到所有出版物或专利，其全部内容通过引用并入本文。除非另有明确说明，本说明书(包括任何所附的权利要求书，摘要和附图)内所有结构可以被具有相同，等效，相似的任何结构取代。因此，除非另有说明，公开的每个特征是等效或类似的通用功能的一个例子。
其他实施例
可以理解的是，虽然在详细描述中对本发明进行了描述，上述描述旨在进一步说明而非限制本发明的范围，本发明的范围由附加权利要求书内说明。其他特点、优点和修改在以下权利要求的范围内。本文中所引用的所有出版物的全部内容均通过引用并入本文。

Claims (83)

1.一种用于检测生物样品中疾病的微器件，包括：
第一分拣单元，能够在微观水平检测生物样品的性质，并根据检测到的性质对生物样品分拣；
第一检测单元，能够在微观水平检测分拣好的样品的的相同或不同的性质；以及
第一层材料，其具有一个外表面和一个内表面，其中，内表面定义了第一通道，生物样品在第一通道内从第一分拣单元流向第一检测单元；
其中第一分拣单元和第一检测单元被集成到第一层材料并放置为至少部分地暴露在通道中。
2.如权利要求1所述的微器件，还包括一个第二分拣单元，其中生物样品在到达第二分拣单元前流经第一分拣单元，第二分拣单元能够检测一个与第一分拣单元所测性质相同的或不同的生物样品的性质，并进一步根据检测到的性质对生物样品分拣。
3.如权利要求1或2所述的微器件，还包括一个第二检测单元，其中生物样品在到达第二检测单元前流经第一检测单元，第二检测单元能够检测与第一检测单元所测性质相同的或不同的生物样品的性质。
4.如权利要求1至3任一项所述的微器件，其中生物样品流出检测单元后被输运回分拣单元用于在微观水平进一步分拣和检测其相同或不同的微观性质。
5.如权利要求1至3任一项所述的微器件，其中生物样品的一部分流经分拣单元后继续流入到检测单元，而剩余的生物样品被指引到另一个方向分开处理。
6.如权利要求5所述的微器件，其中剩余的生物样品被驱离微器件。
7.如权利要求1至6任一项所述的微器件，其中分拣单元或检测单元检测到的每一个性质独立地是电学、磁学、电磁学、热学、光学、声学、生物学、化学、电机械学、电化学、电光学、电热学、电化学机械学、生物化学、生物机械学、生物光学、生物热学、生物物理学、生物电机械学、生物电化学、生物电光学、生物电热学、生物机械光学、生物机械热学、生物热光学、生物电化学光学、生物电机械光学、生物电热光学、生物电化学机械学、物理学或机械性质，或它们的组合。
8.如权利要求7所述的微器件，其中电学性质是表面电荷、表面电位、静息电位、电流、电场分布、电偶极子、电四极子、三维电气或电荷云分布、DNA和染色体的端粒电性能、电容或阻抗；热学性质是指温度或振动频率；光学性质包括光吸收、光传输、光反射、光电性能、亮度或荧光发射；化学性质是pH值、化学反应、生物化学反应、生物电化学反应、反应速度、反应能量、反应速率、氧气浓度、氧气消耗率、离子强度、催化作用、触发增强的信号响应的化学添加剂、触发增强的信号响应的生物化学添加剂、触发增强的信号响应的生物添加剂、提高检测灵敏度的化学物质、提高检测灵敏度的生物化学物质、提高检测灵敏度的生物添加剂或接合强度；物理性质包括密度、形状、体积或表面积；生物性质包括表面形状、表面积、表面电荷、表面生物学性质、表面化学性质、pH值、电解质、离子强度、电阻率、细胞浓度、与生物标记有关的性质，或溶液的生物、电气、物理或化学性质；声学性质包括频率、声波的速度、音频和强度频谱分布、声强、声学吸收或声学共振；机械性质包括内部压力、硬度、流速、粘度、剪切强度、拉伸强度、断裂应力、粘附性、机械共振频率、弹性、塑性或可压缩性。
9.如权利要求1至8任一项所述的微器件，其中所述分拣单元和检测单元分别包括第一传感器，其部分位于通道内，能够检测生物样品微观水平的性质，其中由分拣单元和检测单元的传感器所检测的性质可以是相同或不同的。
10.如权利要求1至9任一项所述的微器件，其中所述分拣单元、检测单元和传感器中至少有一个是由微电子技术制造的器件。
11.如权利要求9或10所述的微器件，其中所述传感器集成于内表面，内表面定义了第一通道，或所述传感器单独制造，然后接合到内表面，内表面定义了第一通道。
12.如权利要求9至11任一项所述的微器件，其中至少一个传感器中贯穿第一层材料的外表面和内表面放置，暴露于由内表面定义的通道以及外表面之外的空间。
13.如权利要求12所述的微器件，其中所述第一传感器被连接到外表面之外的电路。
14.如权利要求9至13任一项所述的微器件，其中所述分拣单元或检测单元还包括一个读取电路，其连接到第一传感器，并从第一传感器向记录器件传输数据。
15.权利要求14所述的微器件，其中所述读取电路和第一传感器之间的连接是可以数字的、模拟的、光学的、热的、压电电学的、压电光电池的、压电电学光电池的、光电的、电热的、光热的、电气的、电磁的、电机械学或机械学的。
16.如权利要求9至15任一项所述的微器件，其中所述分拣单元或检测单元还包括至少一个额外的传感器，该传感器位于定义了通道的内表面中，并能够检测和第一传感器所测性质相同或不同的性质。
17.如权利要求9至15任一项所述的微器件，其中所述分拣单元或检测单元包括至少三个额外的传感器，其中每一个位于同一个定义了通道的内表面中，并能够检测和第一传感器所测性质相同或不同的性质。
18.如权利要求17所述的微器件，其中所述传感器被布置在一个组中。
19.如权利要求17所述的微器件，其中所述传感器被布置在至少两个组中。
20.如权利要求17所述的微器件，其中所述每个传感器可以单独是电传感器、磁传感器、电磁传感器、热传感器、光传感器、声学传感器、生物传感器、化学传感器、机电式传感器、电化学传感器、电光传感器、电热传感器、电化学机械传感器、生化传感器、生物机械传感器、生物光传感器、生物热传感器、生物物理传感器、生物机电式传感器、生物电化学传感器、生物电光传感器、生物电热传感器、生物机械光传感器、生物机械热传感器、生物热光传感器、生物电化学光传感器、生物机电光传感器、生物电热光传感器、生物电化学机械传感器、物理传感器、机械式传感器、压电电传感器、压电电光电池传感器、压电光电池传感器、压电电光传感器、生物电传感器、生物标记物传感器、图像传感器或辐射传感器。
21.如权利要求20所述的微器件，其中所述热传感器包括一个电阻温度微传感器、微热电偶、热二极管和热晶体管，和一个表面声波(SAW)的温度传感器；图像传感器包括电荷耦合器件(CCD)或CMOS图像传感器(CIS)；辐射传感器包括光电导器件、光伏器件、热电电气设备或微型天线；机械传感器包括压力微传感器、微加速度计、流量计、粘度测量工具、微陀螺测试仪或微流量计；磁传感器包括磁电偶微传感器、磁阻传感器、磁二极管、或磁晶体管；生化传感器包括电导器件、生物标志物、附着在探针结构的生物标志物或电位器件。
22.如权利要求9至21任一项所述的微器件，其中至少一个传感器是一个探测传感器，可以向生物样品施加探测或干扰信号。
23.如权利要求22所述的微器件，其中至少另一个不同于探测传感器的传感器，其为检测传感器，能检测到生物样品受到探测或干扰信号后的反馈信号。
24.如权利要求9至22任一项所述的微器件，其中一个或多个传感器制备在材料层的内表面上。
25.如权利要求24所述的微器件，其中至少两个传感器制备于材料层的内表面上，并且被布置成一个阵列。
26.如权利要求1所述的微器件，其中所述通道由内表面定义，并有一个对称的构造。
27.如权利要求26所述的微器件，其中所述通道有椭圆形、圆形、三角形、正方形或矩形的构造。
28.如权利要求27所述的微器件，其中所述通道有一个矩形结构并有4个侧壁。
29.如权利要求28所述的微器件，其中所述通道的长度范围从1微米至50000微米、1微米至15000微米、从1微米至10000微米、从1.5微米至5000微米、从3微米到1000微米。
30.如权利要求28所述的微器件，其中所述通道的高度和宽度范围从0.5微米至100微米、从0.5微至25微米、从1微米到15微米或从1.2微米至10微米。
31.如权利要求28所述的微器件，包括至少有两个传感器，位于定义了通道的内表面的一侧或两个相对的侧面上。
32.如权利要求28所述的微器件，包括至少有四个传感器，位于定义了通道的内表面的一侧上、两个相对的侧面或4个侧面上。
33.如权利要求1所述的微器件，其中所述分拣单元或检测单元包括两个面板，两个面板至少有一个是由微电子技术制造的并包括一个读取电路和传感器，传感器位于定义了通道的内表面上。
34.如权利要求33所述的微器件，其中所述分拣单元或检测单元还包括两个微型柱，放置于两个面板之间并与面板相接，其中每个微型柱可以是实心的、空心的或多孔的，并且可选地，可用微电子技术制造。
35.如权利要求34所述的微器件，其中所述微型柱是实心的，并且它们中至少一个包括一个由微电子技术制造的传感器。
36.如权利要求33所述的微器件，其中在微型柱内的传感器可以检测一个与面板中传感器所测的性质相同或不同的性质。
37.如权利要求33所述的微器件，其中在微型柱内的传感器向生物样品施加探测信号。
38.如权利要求33所述的微器件，其中所述微型柱中的至少一个包括至少两个由微电子技术制造的传感器，至少两个传感器中的每两个位于微型柱内以形成面板上的阵列。
39.如权利要求38所述的微器件，其中微型柱内两个传感器分开的距离范围从0.1微米到500微米、从0.1微米至50微米、从1微米至100微米、从2.5微米到100微米或从5微米到250微米。
40.如权利要求39所述的微器件，其中所述面板中的至少一个包括至少两个传感器，被布置成至少两个阵列，每个阵列由至少一个微型柱中的微传感器分开。
41.如权利要求40所述的微器件，其中面板中的传感器阵列中至少一个包括两个或更多传感器。
42.如权利要求41所述的微器件，其中所述分拣单元或检测单元还包括一个特定应用的集成电路芯片，其内部键合到或集成于一个面板或微型柱。
43.如权利要求41所述的微器件，其中所述分拣单元或检测单元还包括：一个存储单元、一个逻辑处理单元、一个光学器件、图像器件、相机、观测平台、声学检测器、压电检测器、压电光电检测器、电光检测器、电热检测器、生物电检测器、生物标志物的检测器、生化检测器、化学传感器、热学检测器、离子发射检测器或热敏记录，其中每一个被集成于面板或微型柱中。
44.如权利要求1所述的微器件，其中所述内表面定义了至少一个用于运输、分拣或检测生物样品的额外的通道。
45.如权利要求44所述的微器件，其中微器件带有多个用于运输，分拣或检测生物样品的通道。
46.如权利要求44所述的微器件，其中至少一个额外的通道用于运输生物样品中不太可能患病的部分。
47.如权利要求44所述的微器件，其中至少一个额外的通道用于运输生物样品中疑似患病部分以用于进一步分拣或检测。
48.如权利要求1所述的微器件，其中所述通道的直径或高度或宽度范围从0.1微米至150微米、从0.5微米至5微米、从1微米到2.5微米、从3微米到15微米、从5微米到50微、，从25微米到50微米或从50微米到80微米；通道长度范围从0.5微米至50000微米。
49.如权利要求1所述的微器件，其中所述分拣单元或检测单元包括并能够释放：生物标记物、纳米粒子、磁性粒子、或附着纳米粒子的生物标记或它们的组合，以用于混合和分拣或检测生物样品。
50.如权利要求49所述的微器件，其中所述附着到生物标志物的纳米粒子是磁性的纳米颗粒；且一个或多个磁性纳米粒子混合于样品中用于分离和检测生物样品。
51.如权利要求49所述的微器件，其中所述生物标记物附着了发光物体并和生物样品混合。
52.如权利要求51所述的微器件，其中所述发光物是荧光发生物质。
53.如权利要求51所述的微器件，其中所述混合后物体流经通道；混合的生物样品的信号通过分拣和检测单元中的传感器检测和收集；所述信号是电学、磁学、电磁学、热学、光学、声学、生物学、化学、机电、电化学、电光、电热、电化学机械、生物化工、生物机械、生物光学、生物热、生物物理、生物电机械、生物电化学、生物电光学、生物电热、生物机械光学、生物机械热学、生物热光学、生物电化学光学、生物机电光、生物电热光、生物电化机械、物理学或机械信号，或它们的组合。
54.如权利要求1所述的微器件，其中生物样品流经第一通道，经过分拣单元后，被分离成疑似患病成分和非疑似患病成分，这两种成分通过通道流向两个方向。
55.如权利要求54所述的微器件，还包括一个或多个额外的通道，每个额外的通道由第一层材料或其它材料层的内表面定义，并集成于第一通道，分离后的疑似患病成分和非疑似患病成分流过额外的通道以作进一步分离。
56.如权利要求54所述的微器件，还包括多个额外的通道，每个额外的通道由第一层材料或额外的材料层的内表面定义，并直接或间接地集成到第一通道和其它通道，可选地，其可包括一个分拣单元或检测单元连接于定义了通道的内表面；生物样品同时流经这些多个通道，并在其中被分拣和分离。
57.如权利要求56所述的微器件，其中所述第一通道与其它通道相比位于微器件的中心，并与至少两个其他通道相连；特定的成分注入到第一通道并从第一通道流向其他与之连接的通道。
58.如权利要求57所述的微器件，其中所述特定的成分是生物标记物、纳米粒子、磁性粒子、附着附着在生物标记物上的纳米粒子、干扰流体，或它们的组合。
59.如权利要求58所述的微器件，其中将特定成分注入第一通道的量、时间或速度是预先编程的或实时控制的。
60.如权利要求1所述的微器件，还包括一个探测单元，能够向生物样品或包含生物样品中的媒介施加一个探测信号，因此可以改变生物样品或媒介的一个性质的本质或数值。
61.如权利要求60所述的微器件，其中探测信号与被检测的性质相比可以是相同或不同的类型，并且探测信号改变被测性质的数值。
62.如权利要求61所述的微器件，其中所述探测信号或被检测的性质可以单独是电学、磁学、电磁学、热学、光学、声学、生物学、化学、机电、电化学、电光学、电热、电化学机械、生物化学、生物机械、生物光学、生物热、生物物理、生物电子机械、生物电化学、生物电光学、生物电热、生物机械光学、生物机械热学、生物热光学、生物电化学光学、生物机电光、生物电热光学、生物电化机械、物理学或机械性质，或它们的组合。
63.如权利要求62所述的微器件，其中所述电学性质是表面电荷、表面电位、静息电位、电流、电场分布、电偶极子、电四极子、三维电气或电荷云分布、DNA和染色体的端粒电性能、电容或阻抗；热学性质是指温度或振动频率；光学性质包括光吸收、光传输、光反射、光电性能、亮度或荧光发射；化学性质包括pH值、化学反应、生物化学反应、生物电化学反应、反应速度、反应能量、反应速率、氧气浓度、氧气消耗率、离子强度、催化作用、触发增强的信号响应的化学添加剂、触发增强的信号响应的生物化学添加剂、触发增强的信号响应的生物添加剂、提高检测灵敏度的化学物质、提高检测灵敏度的生物化学物质、提高检测灵敏度的生物添加剂或接合强度；物理性质包括密度、形状、体积或表面积；生物性质包括表面形状、表面积、表面电荷、表面生物学性质、表面化学性质、pH值、电解质、离子强度、电阻率、细胞浓度、性质有关的生物标记或溶液的生物、电气、物理或化学性质；声学性质包括频率、声波的速度、音频和强度频谱分布、声强、声学吸收或声学共振；机械性质包括内部压力、硬度、流速、粘度、剪切强度、拉伸强度、断裂应力、粘附性、机械共振频率、弹性、塑性或可压缩性。
64.如权利要求61所述的微器件，其中所述探测信号可以从一个静态值转变为动态值或脉冲值，或从一个较低的值到一个更高的值。
65.如权利要求61所述的微器件，其中媒介的至少一个性质从一个静态值转变为动态值或脉冲值，或从一个较低的值到一个更高的值。
66.如权利要求61所述的微器件，其中所述探测信号或媒介的性质是激光强度、温度、催化剂浓度、声能、生物标记物浓度、电压、电流、荧光染料的浓度、生物样品受激量或流体流量。
67.如权利要求1所述的微器件，还包括一个预筛选单元，能够基于患病生物样品和非患病生物样品的性质的差异从非患病生物样品中预先筛选出患病生物样品。
68.如权利要求1所述的微器件，其中所述材料层的外表面和内表面包括二氧化硅。
69.如权利要求68所述的微器件，其中所述材料层在其内表面上还包括一个生物兼容性材料。
70.如权利要求69所述的微器件，其中所述生物兼容性材料可以是合成的聚合物材料也可以是天然的生物材料。
71.如权利要求1所述的微器件，其中所述材料层有一个外表面和一个内表面，其内表面上包含生物兼容性材料。
72.如权利要求71所述的微器件，其中所述生物兼容的材料是一种合成聚合物材料、磷酸盐类材料、碳类材料、碳的氧化物材料、碳的氮氧化物基材料或天然存在的生物材料。
73.如权利要求1所述的微器件，其中所述分拣单元、检测单元或微器件利用微电子技术制造。
74.如权利要求1所述的微器件，其中所述疾病是癌症。
75.如权利要求74所述的微器件，其中所述癌症是乳腺癌、肺癌、食道癌、肠癌、血癌、肝癌、胃癌或循环肿瘤细胞。
76.一种用于在极低浓度患病生物样品中检测疾病的方法，包括利用微器件接触患病生物样品，这种微器件包括：
第一分拣单元，能够检测生物样品微观水平的性质并通过检测到的性质分拣生物样品；
可选地，一个通道，将疑似患病生物样品传输至检测单元作进一步的检查；
可选地，一个通道，用于传输非疑似患病生物样品，作为废弃物或其他类型的使用；
第一检测单元，能够检测被分拣样品在微观水平的相同或不同的性质；
可选地，一个通道，将疑似患病生物样品从检测单元传输回分拣单元或检测单元以用于进一步分拣和检测；
可选地，一个通道，用于传输非疑似患病生物样品，作为废弃物和其他类型的使用；及
第一层材料，具有外表面和内表面，其中内表面定义了第一通道，在第一通道中生物样品从第一分拣单元流到第一检测单元；
其中第一分拣单元和第一检测单元集成于第一层材料中，并被放置为至少部分暴露于通道中。
77.如权利要求76所述的方法，其中所述患病生物样品是细胞、器官或组织的样本、DNA、RNA、病毒或蛋白质。
78.如权利要求77所述的方法，其中所述细胞是循环肿瘤细胞或癌细胞。
79.如权利要求76所述的方法，其中所述生物样品包含在媒介中，并被输送到微器件的第一通道。
80.如权利要求76所述的方法，其中所述微器件还包括一个含有生物样本的，能够向生物样本或包含生物样本的媒介施加一个探测信号的探测单元，因此可以改变生物样品或媒介的一个性质的本质或数值。
81.如权利要求80所述的方法，其中所述微器件还包括预筛选单元，它能够基于患病样品和非患病样品性质的差异从从非患病生物样本之中预先筛选患病生物样品。
82.如权利要求76所述的方法，其中所述疾病指癌症。
83.如权利要求82所述的方法，其中所述癌症是乳腺癌、肺癌、食道癌、肠癌、血癌、肝癌、胃癌或循环肿瘤细胞。
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