CN112168220B - 一种可自发富集病毒的微针拭子的制备方法及其应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种可自发富集病毒的微针拭子的制备方法及其应用，包括以下步骤：(1)微针模具的制备；(2)病毒抗体的载入：配置病毒抗体溶液，并将其加入到所述微针模具中；(3)微针阵列的构建；(4)病毒富集微针拭子的构建。本发明利用微创的微针技术，结合上特定的病菌抗体，构建了可以自发富集病菌的微针系统，并且将其组装到医用拭子末端。所构建的微针拭子能够穿透口腔粘膜，达到深层组织，并且通过抗原和抗体的相互作用，更高效地捕捉病菌，增加了阴性样品和阳性样品的差别，减少了检测过程中的假阴性结果。本发明提供的方法，简单、高效、生物相容性好、重复性好，提升病菌的检出效率与准确度，具有较高的临床转化潜力。

Description

一种可自发富集病毒的微针拭子的制备方法及其应用
技术领域
本发明涉及生物医学检测技术领域，特别涉及一种可自发富集病毒的微针拭子的制备方法及其应用。
背景技术
采样是疾病检测的第一步，也是非常关键的一步。以2019年全球爆发的新型冠状病毒的检测为例，口咽拭子和鼻咽拭子为主要的取样方式。医生将拭子伸入检测者的口咽部或者鼻咽部，蘸取少量分泌物，保存在病毒保存液中，然后放置在一个可以控制温度的设备内进行培养，提取RNA后，进行核酸序列检测(荧光定量PCR等)。采样方法的准确性直接决定了检测结果，若采样方式不当，可能导致错误的结果，误导医生和病人。
目前，新冠病毒的检测出现了大量假阴性结果(可高达30％)，即病人携带病毒但并未检出，导致确诊患者提前出院，流入社会，严重影响传染性疾病的防控，给人类生命健康带来威胁。而大量假阴性的检测结果正是由于不够完善的取样方式所导致的。普通拭子和病毒(如新冠病毒)相互作用较弱，其结合完全依靠物理粘附与润湿作用，因此其能取出的病毒量偏低，且不稳定。
此外，普通拭子只能提取口腔以及鼻腔粘膜表面的分泌物，而不能提取粘膜层内或较深层次的样品。但是病菌往往不只分布在分泌液中，其更容易分布在组织深层。如果使用普通拭子大力摩擦粘膜，非常容易损伤粘膜组织，不仅带来疼痛，也会增加炎症和感染的风险。
申请号CN202010666185.5的专利公开了一种柔性咽拭子采样装置，本申请的柔性咽拭子采样装置的柔性咽拭子本体采用软材料制成，可以根据需要弯曲，一方面通过与人体的友好交互，减少患者不适引发的恶心、咳嗽等症状，防止病毒喷出感染。但是，其仅仅只是减轻了采样过程中咽拭子对患者口腔的物理刺激，不能提升病毒采样率和准确性。
申请号CN202010179250.1的专利公开了一种医用咽拭子标本采集装置，包括防护口罩，三级套管，外扩式采集片及抽气负压装置，本发明的三级套管逐级可伸缩，能深入到患者的咽喉部位，利用外扩式采集片变形后增大接触面积来采集咽喉部位的标本。但是，其不能提取粘膜层内或较深层次的样品，仍然不能很好提升病毒采样率和准确性。
基于以上原因，现有普通拭子难以满足新冠病毒以及其他病菌的检测需求。
发明内容
(一)解决的技术问题
本发明的目的在于提供一种可自发富集病毒的微针拭子的制备方法及其应用，以解决背景技术中提出的现有普通拭子不能提升病毒采样率和准确性的问题。
(二)技术方案
为实现上述一种可自发富集病毒的微针拭子的制备方法及其应用解决背景技术中提出的现有普通拭子不能提升病毒采样率和准确性的问题，本发明提供如下技术方案：
本发明提供一种可自发富集病毒的微针拭子的制备方法，包括以下步骤：
(1)微针模具的制备：利用制图软件设计出原始微针模型，使用聚二甲基硅氧烷构建出用于制备微针的微针模具；
(2)病毒抗体的载入：配置病毒抗体溶液，并将其加入到所述微针模具中，然后在真空环境下作用，利用水平转子离心机离心，多次重复后，形成载有病毒抗体的微针模具，然后低温保存；
(3)微针阵列的构建：在载有病毒抗体的微针模具中，涂抹上聚合物溶液，然后移动到真空环境下作用，利用水平转子离心机离心，多次重复后进行干燥，然后从微针模具中剥离微针薄膜，通过交联制剂在不同条件下交联，形成载有微针阵列的薄膜，然后低温保存；
(4)病毒富集微针拭子的构建：选用商用的常规拭子，将载有微针阵列的薄膜弯曲成弧形，将胶带或胶水涂抹在所述微针阵列薄膜的背面，然后将微针阵列薄膜的背面包裹在拭子末端，形成病毒富集微针拭子，然后低温保存。
进一步的，所述微针模具的设计中所要制备的微针高度为50微米到1毫米，所述微针模具的设计中所要制备的微针底部直径为50微米到1毫米，所述微针模具的设计中所要形成的微针阵列的数量为1个到500个。
进一步的，所述步骤(2)中所述病毒抗体溶液浓度为50微克/每毫升到2毫克/毫升，所述抗体溶液体积为200微升到2毫升，微针模具中病毒抗体溶液的载入量为1微克到5毫克；所述真空环境的压力为1-5千帕斯卡；所述水平转子离心机离心速度为1000-2500转/分钟。
进一步的，所述步骤(3)中的聚合物溶液浓度为1％-10％；所述真空环境的压力为1-5千帕斯卡；所述水平转子离心机离心速度为1000-2500转/分钟；所述干燥温度为20摄氏度到100摄氏度，干燥时间为3小时到72小时；所述交联制剂包含但不限于钙离子或者钡离子，交联浓度为10毫摩尔/升到2摩尔/升。
进一步的，所述步骤(4)中所述常规拭子包含但不限于临床使用的各品牌咽拭子和鼻拭子。
进一步的，所述步骤(4)中所述胶带或胶水包含但不限于常用的双面胶带和液体胶水。
进一步的，所述步骤(2)中的操作的重复次数为1-20次，所述步骤(3)中的操作的重复次数为1-5次。
进一步的，所述病毒抗体溶液包含但不限于新冠病毒的突刺蛋白抗体溶液，所述聚合物溶液包含但不限于海藻酸钠溶液。
本发明还提供一种如上述的可自发富集病毒的微针拭子的制备方法制备的微针拭子，所述微针拭子包含了靶向病菌的特异性抗体，以及基于不同交联程度的海藻酸钠微针阵列。
本发明还提供一种上述的可自发富集病毒的微针拭子的制备方法制备的微针拭子在呼吸道以及口腔疾病中的应用。
(三)有益效果
与现有技术相比，本发明提供了一种可自发富集病毒的微针拭子的制备方法及其应用，具备以下有益效果：本发明利用微创的微针技术，结合上特定的病菌抗体，构建了可以自发富集病菌的微针系统，并且将其组装到医用拭子末端。所构建的微针拭子能够穿透口腔粘膜，达到深层组织，并且通过抗原和抗体的相互作用，更高效地捕捉病菌，增加了阴性样品和阳性样品的差别，减少了检测过程中的假阴性结果。本发明提供的方法，简单、高效、生物相容性好、重复性好，提升病菌的检出效率与准确度，具有较高的临床转化潜力。
附图说明
图1为本发明不同交联程度的微针构建以及抗体载入示意图；
图2为本发明微针薄膜在常规拭子末端进行修饰以得到微针拭子以及微针拭子释放所捕捉的病毒的示意图；
图3为大鼠“假病毒”实验过程以及检测方法示意图；
图4为不同拭子取出的样品利用实时荧光定量PCR检测时不同基因Ct值的比较示意图；
图5为不同拭子在病人和志愿者中的安全性评估数据示意图；
图6为常规和载有抗体的微针拭子在新冠病人样品中取样效率的比较示意图。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
本发明提供一种可自发富集病毒的微针拭子的制备方法，包括以下步骤：
(1)微针模具的制备：利用制图软件设计出原始微针模型，使用聚二甲基硅氧烷(PolydimethylSiloxane，PDMS)构建出用于制备微针的微针模具；其中，微针模具的设计中所要制备的微针高度为50微米到1毫米，微针模具的设计中所要制备的微针底部直径为50微米到1毫米，微针模具的设计中所要形成的微针阵列的数量为1个到500个。
(2)病毒抗体的载入：配置病毒抗体溶液，并将其加入到微针模具中，然后在真空环境下作用，利用水平转子离心机离心，多次重复后(重复次数为1-20次)，形成载有病毒抗体的微针模具，然后低温保存；其中，病毒抗体溶液浓度为50微克/每毫升到2毫克/毫升，抗体溶液体积为200微升到2毫升，微针模具中病毒抗体溶液的载入量为1微克到5毫克；真空环境的压力为1-5千帕斯卡；水平转子离心机离心速度为1000-2500转/分钟。
(3)微针阵列的构建：在载有病毒抗体的微针模具中，涂抹上聚合物溶液，然后移动到真空环境下作用，利用水平转子离心机离心，多次重复(重复1-5次)后进行干燥，然后从微针模具中剥离微针薄膜，通过交联制剂在不同条件下交联，形成载有微针阵列的薄膜，然后低温保存；其中，聚合物溶液浓度为1％-10％；真空环境的压力为1-5千帕斯卡；水平转子离心机离心速度为1000-2500转/分钟；干燥温度为20摄氏度到100摄氏度，干燥时间为3小时到72小时；交联制剂包含但不限于钙离子或者钡离子，交联浓度为10毫摩尔/升到2摩尔/升。
(4)病毒富集微针拭子的构建：选用商用的常规拭子，将载有微针阵列的薄膜弯曲成弧形，将胶带或胶水涂抹在微针阵列薄膜的背面，然后将微针阵列薄膜的背面包裹在拭子末端，形成病毒富集微针拭子，然后低温保存。其中，常规拭子包含但不限于临床使用的各品牌咽拭子和鼻拭子，胶带或胶水包含但不限于常用的双面胶带和液体胶水。
通过上述可自发富集病毒的微针拭子的制备方法，可以得到本发明需要制备的微针拭子，微针拭子包含了靶向病菌的特异性抗体，比如新冠病毒的突刺蛋白抗体，以及基于不同交联程度的海藻酸钠微针阵列。
实施例1
本发明的可自发富集病毒的微针拭子的具体制备方法步骤如下：
1、病毒抗体的载入
利用solidworks等软件设计微针矩阵，利用Lite600HD3D打印机利用白色树脂打印出模具。利用PDMS商品化试剂盒构建出具有空穴的微针模具。在3.5mm细胞培养品中固定后，加入1毫克/毫升新冠病毒表面突刺蛋白抗体200微升，在约2.5KPa大气压下真空作用10分钟，利用水平转子离心机离心(2000转/分钟，20分钟)。待液体流入模具的空隙后，补充抗体溶液，再次真空作用10分钟，以上过程反复3次。
2、微针矩阵的构建
载入新冠病毒的抗体后，配置2％海藻酸钠溶液，约2毫升分次涂抹在PDMS中，离心20分钟，(2000转/分钟)，置于2.5KPa真空条件下作用10分钟。在37摄氏度烘箱中干燥48小时，完全干燥后，小心从模具中剥离微针薄膜，利用1摩尔/升或者20毫摩尔/升氯化钙溶液交联，得到最终的微针矩阵。
3、微针拭子的构造
选取商品化的常规拭子，将上述不同交联程度的微针矩阵薄膜弯曲成弧形，利用双面胶带医用材料胶水(medicaldeviceglue)涂抹在微针薄膜背面，小心粘附在常规拭子末端，放入特制保存盒内保存，以免损伤微针阵列。
实施例2
本发明还提供一种可自发富集病毒的微针拭子的制备方法制备的微针拭子在呼吸道以及口腔疾病中的应用。以下结合附图通过具体实施例说明本发明的具体医疗应用。
如图1所示，为不同交联程度的微针构建以及抗体载入示意图。为了实现较高效率的病毒取样，构建了两种不同交联程度的微针薄膜(图1A)：其中低交联程度的微针薄膜容易载入抗体，并且比较容易诱导病毒的聚集与渗透；高交联程度的微针薄膜能够提供较高的机械强度与组织穿透能力，有助于在口腔黏膜组织上诱发微孔道，进而能够实现深层的组织取样。图1B显示了两种不同交联程度以及担载不同组分微针薄膜的实物照片。两种荧光染料罗丹明(Rhodamine)和异硫氰酸荧光素(FluoresceinIsothiocyanate,FITC)分别用来标记不同交联程度的微针结构，最终可以利用生物相容性的胶水连接与固定。图中照片中可以明显表示出载有两种不同染料的微针结构被成功构建出，并结合在一起。不同交联程度的微针结构可以很容易的使用扫描电子显微镜，以及荧光显微镜观察(图1C和1D)。
如图2所示，给出了微针薄膜在常规拭子末端进行修饰以得到微针拭子以及微针拭子释放所捕捉的病毒的示意图。为了能够让微针薄膜能够在临床实践中得到应用，将上述微针薄膜修饰到常规咽拭子末端(图2A-C)。为了能够满足弯曲和缠绕的特性，利用低交联程度的海藻酸钠材料构建微针薄膜的基底，其能提供较好的韧性，有利于弯曲和折叠，同时也不容易破碎，如图2D-F从左到右分别为：制作的微针薄膜、弯曲后的微针薄膜以及咽拭子修饰微针薄膜后的实物照片。在完成口腔取样后，拭子上的微针结构会发生部分弯曲(图2G)，这是由于微针和组织的相互作用引起的。此后将微针拭子保存在病毒保存液中24小时，微针逐渐溶解，释放所捕捉的病毒(图2H)。
图3为大鼠“假病毒”实验过程以及检测方法示意图。首先利用商品化的假病毒试剂注入大鼠口腔，小鼠麻醉后，利用发明的微针拭子从口腔取样，保存在病毒保存液中，24小时内利用荧光定量PCR检测病毒核酸含量。
图4显示了不同拭子取出的样品利用实时荧光定量PCR检测时不同基因Ct值的比较图。图中数据明确指出，三种病毒基因的检测过程中，含有抗体的微针咽拭子相较于其他的咽拭子能够显示出较低的Ct值，表示出较高的病毒载量，有助于加大阴性和阳性样品之间的差距，进而减少新冠检测中的假阴性。
图5显示了不同拭子在病人和志愿者中的安全性评估。在阳性病人，阴性病人和志愿者体内作用后。测试者完成问卷调查以评估对于不同咽拭子的体验。对于取样过程中疼痛、发痒、恶心、口水量、咳嗽、痰液量以及呼吸困难等情况进行了记录，微针咽拭子取样过程中疼痛、发痒、恶心、口水量、咳嗽、痰液量以及呼吸困难等情况与常规咽拭子差别不大，表现出较高的安全性，并且相较于常规拭子不会产生明显的不适感与口腔粘膜的损伤。
图6显示了常规和载有抗体的微针拭子在新冠病人样品中取样效率的比较。在阳性新冠病人取样后，新冠病毒的三种基因检测表示，含有抗体的微针咽拭子能够显著降低临床样本在PCR检测中的Ct值，能够明显增大阴性和阳性样品的差距，提升检测准确性，进而有望减少检测过程中的假阴性结果。
需要说明的是，在本文中，诸如第一和第二等之类的关系术语仅仅用来将一个实体或者操作与另一个实体或操作区分开来，而不一定要求或者暗示这些实体或操作之间存在任何这种实际的关系或者顺序。而且，术语“包括”、“包含”或者其任何其他变体意在涵盖非排他性的包含，从而使得包括一系列要素的过程、方法、物品或者设备不仅包括那些要素，而且还包括没有明确列出的其他要素，或者是还包括为这种过程、方法、物品或者设备所固有的要素。在没有更多限制的情况下，由语句“包括一个……”限定的要素，并不排除在包括所述要素的过程、方法、物品或者设备中还存在另外的相同要素。
尽管已经示出和描述了本发明的实施例，对于本领域的普通技术人员而言，可以理解在不脱离本发明的原理和精神的情况下可以对这些实施例进行多种变化、修改、替换和变型，本发明的范围由所附权利要求及其等同物限定。

Claims (9)

1.一种可自发富集病毒的微针拭子的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)微针模具的制备：利用制图软件设计出原始微针模型，使用聚二甲基硅氧烷构建出用于制备微针的微针模具；
(2)病毒抗体的载入：配置病毒抗体溶液，并将其加入到所述微针模具中，然后在真空环境下作用，利用水平转子离心机离心，多次重复后，形成载有病毒抗体的微针模具，然后低温保存；
(3)微针阵列的构建：在载有病毒抗体的微针模具中，涂抹上聚合物溶液，然后移动到真空环境下作用，利用水平转子离心机离心，多次重复后进行干燥，然后从微针模具中剥离微针薄膜，通过交联制剂在不同条件下交联，形成载有微针阵列的薄膜，然后低温保存；
(4)病毒富集微针拭子的构建：选用商用的常规拭子，将载有微针阵列的薄膜弯曲成弧形，将胶带或胶水涂抹在所述微针阵列薄膜的背面，然后将微针阵列薄膜的背面包裹在拭子末端，形成病毒富集微针拭子，然后低温保存。
2.如权利要求1所述的一种可自发富集病毒的微针拭子的制备方法及其应用，其特征在于：所述微针模具的设计中所要制备的微针高度为50微米到1毫米，所述微针模具的设计中所要制备的微针底部直径为50微米到1毫米，所述微针模具的设计中所要形成的微针阵列的数量为1个到500个。
3.如权利要求1所述的一种可自发富集病毒的微针拭子的制备方法，其特征在于：所述步骤(2)中所述病毒抗体溶液浓度为50微克/每毫升到2毫克/毫升，所述抗体溶液体积为200微升到2毫升，微针模具中病毒抗体溶液的载入量为1微克到5毫克；所述真空环境的压力为1-5千帕斯卡；所述水平转子离心机离心速度为1000-2500转/分钟。
4.如权利要求1所述的一种可自发富集病毒的微针拭子的制备方法，其特征在于：所述步骤(3)中的聚合物溶液浓度为1％-10％；所述真空环境的压力为1-5千帕斯卡；所述水平转子离心机离心速度为1000-2500转/分钟；所述干燥温度为20摄氏度到100摄氏度，干燥时间为3小时到72小时；所述交联制剂包含但不限于钙离子或者钡离子，交联浓度为10毫摩尔/升到2摩尔/升。
5.如权利要求1所述的一种可自发富集病毒的微针拭子的制备方法，其特征在于：所述步骤(4)中所述常规拭子包含但不限于临床使用的各品牌咽拭子和鼻拭子。
6.如权利要求1所述的一种可自发富集病毒的微针拭子的制备方法，其特征在于：所述步骤(4)中所述胶带或胶水包含但不限于常用的双面胶带和液体胶水。
7.如权利要求1所述的一种可自发富集病毒的微针拭子的制备方法，其特征在于：所述步骤(2)中的操作的重复次数为1-20次，所述步骤(3)中的操作的重复次数为1-5次。
8.如权利要求1所述的一种可自发富集病毒的微针拭子的制备方法，其特征在于：所述病毒抗体溶液包含但不限于新冠病毒的突刺蛋白抗体溶液，所述聚合物溶液包含但不限于海藻酸钠溶液。
9.一种如权利要求1-8任一所述的可自发富集病毒的微针拭子的制备方法制备的微针拭子，其特征在于：所述微针拭子包含了靶向病菌的特异性抗体，以及基于不同交联程度的海藻酸钠微针阵列。
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