CN111574459A - 一种甲硝唑的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及医药化工技术领域，具体公开一种甲硝唑的制备方法。所述甲硝唑的制备方法，包括以下步骤：a、羟化反应：将2‑甲基‑5‑硝基咪唑加入由甲酸和浓硫酸组成的混酸中，升温溶解，以加入量递减的方式连续同时加入环氧乙烷和硫酸；b、去除甲酸：去除羟化反应液中的甲酸，加水进行水解；c、中和：向水解后的反应液中加入液碱进行中和，分离出甲硝唑。本发明工艺操作简单、甲酸回收利用率高、成本低，产品收率高、质量稳定性好、不易引入杂质。
Description
技术领域
本发明涉及医药化工技术领域，尤其涉及一种甲硝唑的制备方法。
背景技术
甲硝唑(Metronidazole，分子式：C6H9N3O3，CAS号：443-48-1)，中文名称：1-(2-羟乙基)-2-甲基-5-硝基咪唑。甲硝唑为硝基咪唑类抗原虫和厌氧菌药物，对泌尿生殖系统内滴虫、肠道及组织内阿米巴原虫和贾第鞭毛虫等有较强的杀灭作用，也可用于治疗滴虫病、阿米巴痢疾和阿米巴肝脓肿等原虫引起的病症。甲硝唑对厌氧微生物有杀灭作用，可用于治疗和预防因厌氧菌引起诸病症，用于原虫或厌氧菌的生长期，通过破坏DNA链或抑制DNA的合成致使原虫和厌氧菌死亡。1978年甲硝唑被世界卫生组织选定为抗厌氧菌感染的基本药物。
甲硝唑的制备过程通常是以2-甲基-5-硝基咪唑和环氧乙烷为原料，在酸性条件下(甲酸存在的条件下)发生羟化反应生成甲硝唑，其中环氧乙烷一般采用分段通入的方式，并在中间过程分段补加硫酸。由于在反应过程中环氧乙烷水解生成乙二醇，乙二醇易与甲酸发生酯化反应消耗甲酸，2-甲基-5-硝基咪唑的溶解度随着酸度的降低而降低，2-甲基-5-硝基咪唑析出后又会影响与环氧乙烷的接触效果从而影响羟化反应，所以随着反应的进行需要补加硫酸来维持体系的酸度，保证2-甲基-5-硝基咪唑的溶解度。采用分段通入环氧乙烷和分次数加入硫酸的方式虽然能缓解上述情况，但每次补加硫酸之前2-甲基-5-硝基咪唑已经有析出现象，并且补加硫酸时体系内酸值会产生大幅度的波动，造成合成的甲硝唑分解，影响收率和质量。
发明内容
针对现有甲硝唑的制备方法制备得到的甲硝唑的收率和纯度低、易在产品中引入污染物的问题，本发明提供一种甲硝唑的制备方法。
为达到上述发明目的，本发明实施例采用了如下的技术方案：
一种甲硝唑的制备方法，包括以下步骤：
a、羟化反应：将2-甲基-5-硝基咪唑加入由甲酸和浓硫酸组成的混酸中，升温溶解，以加入量递减的方式连续同时加入环氧乙烷和硫酸；
所述环氧乙烷和硫酸的连续加入时间为4-10h，将所述连续加入时间平均分成最少8个区段，相邻两个所述区段内环氧乙烷的加入量的差值为加入的环氧乙烷总量的1-2％，相邻两个所述区段内硫酸的加入量的差值为加入的硫酸总量的1-2％；
b、去除甲酸：去除羟化反应液中的甲酸，加水进行水解；
c、中和：向水解后的反应液中加入液碱中和，分离出甲硝唑。
相对于现有技术，本发明提供的甲硝唑的制备方法，在羟化反应过程中通过加入量递减的方式连续同时加入环氧乙烷和硫酸，显著提高了环氧乙烷的利用率，并保证2-甲基-5-硝基咪唑始终处于溶解状态，避免了反应液中酸值的剧烈波动和反应生成的甲硝唑的分解，降低了副反应的发生，提高了反应的转化率和选择性，进而提高了甲硝唑的收率和质量。
本发明在去除甲酸工序后，增加水解工序，通过水解可以使反应液中产生的酯类杂质水解变成甲硝唑，大幅度提高甲硝唑的收率。
本发明提供的甲硝唑的制备方法，工艺操作简单、成本低，产品收率高、质量稳定性好，适合推广使用。
优选的，步骤a中，所述混酸由质量浓度为80-90％的甲酸和质量浓度为70-90％的硫酸按0.5-2.0：0.3-1.0的质量比混合得到；所述2-甲基-5-硝基咪唑与混酸中甲酸的质量比为1：0.5-2.0。
进一步的，步骤a中，所述混酸由质量浓度为80-90％的甲酸和质量浓度为70-90％的硫酸按0.8-1.2：0.4-0.6的质量比混合得到；所述2-甲基-5-硝基咪唑与混酸中甲酸的质量比为1：0.8-1.2。上述混酸溶液的组成以及与2-甲基-5-硝基咪唑的比例，可进一步提高初始反应的选择性和产品收率。
优选的，步骤a中，所述环氧乙烷的加入量与2-甲基-5-硝基咪唑的质量比为0.5-0.8：1；以加入量递减的方式连续加入的硫酸的浓度为70-90％，加入量与2-甲基-5-硝基咪唑的质量比为0.1-0.2：1。
进一步的，步骤a中，所述环氧乙烷的加入量与2-甲基-5-硝基咪唑的质量比为0.6-0.7：1；以加入量递减的方式连续加入的硫酸的浓度为70-90％，加入量与2-甲基-5-硝基咪唑的质量比为0.12-0.16：1。
优选的，步骤a中，所述羟化反应的温度为70-95℃。
进一步的，步骤a中，所述羟化反应的温度为80-90℃；所述环氧乙烷和硫酸的连续加入时间为6-8h。
优选的，将所述连续加入时间平均分成10个区段。
优选的，每个所述区段的环氧乙烷的加入量分别占环氧乙烷总质量的15％、14％、13％、12％、11％、10％、8％、7％、6％、4％；
每个所述区段的硫酸的加入量分别占硫酸总质量的15％、14％、13％、12％、11％、10％、8％、7％、6％、4％。上述羟化反应过程中采用的按特定的环氧乙烷通气速率和硫酸滴加速率由快至慢连续不间断加入的方式，进一步提高了环氧乙烷的利用率以及反应的收率。
优选的，步骤b中，用减压精馏的方式去除羟化反应液中的甲酸。
在羟化反应结束后还需要处理回收甲酸以减少后续中和用的液碱的用量。目前常用的直接减压蒸馏回收的甲酸含水量高，不能重复利用；采用的低碳醇酯化的方法会引入其它物质，会涉及到产品溶剂残留的问题，对终产品造成污染。而本发明在去除甲酸过程中采用减压精馏的方式，可使回收的甲酸中含水量小于15％，可直接重复用于羟化反应工序，降低制备成本，且不会引人其他物质。
优选的，步骤c中，所述水的加入量为2-甲基-5-硝基咪唑质量的1-2倍，所述水解温度为60-90℃，所述水解时间为0.5-3h。
进一步的，步骤c中，所述水的加入量为2-甲基-5-硝基咪唑质量的1.2-1.5倍，所述水解温度为70-85℃，所述水解时间为1-2h。
上述水解条件的选择，可以进一步降低反应液中的酯类杂质，使反应液中产生的酯类杂质定向水解变成甲硝唑，增加甲硝唑的收率。
优选的，步骤d中，所述中和包括一次中和二次中和；所述一次中和的终点pH值为1.5-3.0，一次中和后压离出未反应的2-甲基-5-硝基咪唑；所述二次中和的终点pH值为9.0-11.0。
进一步的，所述一次中和的终点pH值为2.0-2.5；所述二次中和的终点pH值为9.5-10.0。
优选的，还包括对中和过程分离出的甲硝唑进行精制；所述精制方法为：将甲硝唑用水溶解后，进行脱色和结晶，得到甲硝唑精品。
优选的，所述精制过程的用水量为所述甲硝唑质量的5-8倍；
进一步的，所述精制过程的用水量为所述甲硝唑质量的6-7倍。
优选的，采用碳纤维膜进行脱色。采用碳纤维膜脱色技术代替传统的活性炭脱色，其对上述反应液的脱色效果与活性炭技术相当，但却极大降低了劳动强度，改善了操作环境，避免活性炭危废的产生，降低危废处理费用。
优选的，所述结晶过程采用超声波与奥氏熟化相结合。具体结晶方法为：在超声波结晶频率为20KHz-60KHz下结晶0.5-3h；按0.1-.0.3℃/min的速率升温至92-95℃，保温1-2h，再按0.1-0.3℃/min的速率降温至85-88℃，如此反复升降温3-5次；最后降温至15-25℃后真空抽滤得到甲硝唑精品。采用超声波与奥氏熟化结合的方式进行结晶操作，有效改善了产品晶型，进一步提高了产品品质，提高了结晶产物析出率，增加了甲硝唑的收率。
进一步的，具体结晶方法为：在超声波结晶频率为30KHz-40KHz下结晶1-2h；按0.1-0.3℃/min的速率升温至92-95℃，保温1-2h，再按0.1-0.3℃/min的速率降温至85-88℃，如此反复升降温3次；最后降温至15-25℃后真空抽滤得到甲硝唑。
附图说明
图1是本发明实施例1中甲硝唑的制备流程图；
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
实施例1
向5L玻璃反应釜中加入质量浓度为80％的甲酸1000g，控制温度40℃以下，滴加质量浓度为70％的浓硫酸600g制备混酸，加入2-甲基-5硝基咪唑2000g，升温至70℃后，连续通入环氧乙烷1000g，用4小时分10个梯度全部通完，每个梯度的通气量为150g、140g、130g、120g、110g、100g、80g、70g、60g、40g，每个梯度的通气时间均为24min；通环氧乙烷的同时滴加质量浓度为70％的浓硫酸200g，用6小时分10个梯度全部滴加完，每个梯度的滴加量分别为30g、28g、26g、24g、22g、20g、16g、14g、12g、8g，每个梯度的滴加时间均为24min。
羟化反应结束后减压精馏分离出水与甲酸，收集甲酸馏分，收集完成后检测回收的甲酸的含量为84.6％，留待羟化反应重复使用。
回收完甲酸后加入水2000g，控制温度60℃，保温水解0.5小时。加入液碱进行一次中和至pH值1.5，真空抽滤分离出未反应的2-甲基-5硝基咪唑，滤饼干燥后得到2-甲基-5硝基咪唑947g，留待羟化反应重复使用；滤液继续加液碱进行二次中和至pH值9，真空抽滤分离出甲硝唑，得到甲硝唑1232.4g，含水6.4％，折干1153.6g，收率81.36％(反应收率的为折干的甲硝唑质量占反应消耗的2-甲基-5硝基咪唑理论可生成的甲硝唑质量的百分比)。
将上述甲硝唑加入到脱色反应釜中，加水6162g升温至95℃以上溶解后，开启循环泵用碳纤维膜脱色设备进行循环脱色至脱色液澄清后，切换阀门将脱色液转入超声水浴锅中的结晶反应釜。开启超声波设备，控制超声波频率20KHz，温度85℃，超声0.5小时后关闭超声波。控制升温速率0.1℃/min,将温度升至92℃保温1小时，再控制降温速率0.1℃/min降至85℃，如此反复升降温3次后，全开降温水将温度降至15℃后真空抽滤。滤饼干燥后得甲硝唑精品1120.3g，精制收率97.11％(精制收率为甲硝唑精品质量占折干后的甲硝唑质量的百分比)，HPLC含量99.95％。
制备流程图如图1所示。
实施例2
向5L玻璃反应釜中加入质量浓度为90％的甲酸1000g，控制温度40℃以下，滴加质量浓度为90％的浓硫酸500g制备混酸，加入2-甲基-5硝基咪唑500g，升温至70℃后，连续通入环氧乙烷400g，用10小时分10个梯度全部通完，每个梯度的通气量为60g、56g、52g、48g、44g、40g、32g、28g、24g、16g，每个梯度的通气时间均为1h；通环氧乙烷的同时滴加90％的浓硫酸100g，用10小时分10个梯度全部滴加完，每个梯度的滴加量分别为15g、14g、13g、12g、11g、10g、8g、7g、6g、4g，每个梯度的滴加时间均为1h。
羟化反应结束后减压精馏分离出水与甲酸，收集甲酸馏分，收集完成后检测回收的甲酸的含量为83.8％，留待羟化反应重复使用。
回收完甲酸后加入水1000g，控制温度90℃，保温水解3小时。加入液碱进行一次中和至pH值3，真空抽滤分离出未反应的2-甲基-5硝基咪唑，滤饼干燥后得到2-甲基-5硝基咪唑241.2g，留待羟化反应重复使用；滤液继续加液碱进行二次中和至pH值11，真空抽滤分离出甲硝唑，得到甲硝唑311.7g，含水7.1％，折干289.55g，收率83.10％。
将上述甲硝唑加入到脱色反应釜中，加水2493.6g升温至95℃以上溶解后，开启循环泵用碳纤维膜脱色设备进行循环脱色至脱色液澄清后，切换阀门将脱色液转入超声水浴锅中的结晶反应釜。开启超声波设备，控制超声波频率60KHz，温度88℃，超声0.5小时后关闭超声波。控制升温速率0.3℃/min,将温度升至95℃保温2小时，再控制降温速率0.3℃/min降至88℃，如此反复升降温5次后，全开降温水将温度降至25℃后真空抽滤。滤饼干燥后得甲硝唑精品280.52g，精制收率96.88％，HPLC含量99.94％。
实施例3
向5L玻璃反应釜中加入质量浓度为90％的甲酸1000g，控制温度40℃以下，滴加质量浓度为90％的浓硫酸500g制备混酸，加入2-甲基-5硝基咪唑1000g，升温至85℃后，连续通入环氧乙烷650g，用7小时分10个梯度全部通完，每个梯度的通气量为97.5g、91g、84.5g、78g、71.5g、65g、52g、45.5g、39g、26g，每个梯度的通气时间均为42min；通环氧乙烷的同时滴加90％的浓硫酸150g，用7小时分10个梯度全部滴加完，每个梯度的滴加量分别为22.5g、21g、19.5g、18g、16.5g、15g、12g、10.5g、9g、6g，每个梯度的滴加时间均为42min。
羟化反应结束后减压精馏分离出水与甲酸，收集甲酸馏分，收集完成后检测回收的甲酸的含量为84.4％，留待羟化反应重复使用。
回收完甲酸后加入水1300g，控制温度80℃，保温水解1.5小时。加入液碱进行一次中和至pH值2.2，真空抽滤分离出未反应的2-甲基-5硝基咪唑，滤饼干燥后得到2-甲基-5硝基咪唑477.9g，留待羟化反应重复使用；滤液继续加液碱进行二次中和至pH值9.8，真空抽滤分离出甲硝唑，得到甲硝唑643.3g，含水6.6％，折干600.8g，收率85.46％。
将上述甲硝唑加入到脱色反应釜中，加水4051g，升温至95℃以上溶解后，开启循环泵用碳纤维膜脱色设备进行循环脱色至脱色液澄清后，切换阀门将脱色液转入超声水浴锅中的结晶反应釜。开启超声波设备，控制超声波频率35KHz，温度86℃，超声1.5小时后关闭超声波。控制升温速率0.2℃/min,将温度升至93℃保温2小时，再控制降温速率0.2℃/min降至86℃，如此反复升降温3次后，全开降温水将温度降至22℃后真空抽滤。滤饼干燥后得甲硝唑精品584.2g，精制收率97.24％，HPLC含量99.96％。
实施例4
向5L玻璃反应釜中加入质量浓度为85％的甲酸1000g，控制温度40℃以下，滴加质量浓度为80％的浓硫酸500g制备混酸，加入2-甲基-5硝基咪唑1000g，升温至80℃后，连续通入环氧乙烷600g，用6小时分10个梯度全部通完，每个梯度的通气量为90g、84g、78g、72g、66g、60g、48g、42g、36g、24g，每个梯度的通气时间均为36min；通环氧乙烷的同时滴加90％的浓硫酸120g，用6小时分10个梯度全部滴加完，每个梯度的滴加量分别为18g、16.8g、15.6g、14.4g、13.2g、12g、9.6g、8.4g、7.2g、4.8g，每个梯度的滴加时间均为36min。
羟化反应结束后减压精馏分离出水与甲酸，收集甲酸馏分，收集完成后检测回收的甲酸的含量为85.0％，留待羟化反应重复使用。
回收完甲酸后加入水1200g，控制温度70℃，保温水解1小时。加入液碱进行一次中和至pH值2.0，真空抽滤分离出未反应的2-甲基-5硝基咪唑，滤饼干燥后得到2-甲基-5硝基咪唑476.4g，留待羟化反应重复使用；滤液继续加液碱进行二次中和至pH值9.5，真空抽滤分离出甲硝唑，得到甲硝唑631.3g，含水7.1％，折干586.5g，收率83.20％。
将上述甲硝唑加入到脱色反应釜中，加水3788g，升温至95℃以上溶解后，开启循环泵用碳纤维膜脱色设备进行循环脱色至脱色液澄清后，切换阀门将脱色液转入超声水浴锅中的结晶反应釜。开启超声波设备，控制超声波频率30KHz，温度85℃，超声1小时后关闭超声波。控制升温速率0.2℃/min,将温度升至92℃保温2小时，再控制降温速率0.2℃/min降至88℃，如此反复升降温3次后，全开降温水将温度降至20℃后真空抽滤。滤饼干燥后得甲硝唑精品568.4g，精制收率96.91％，HPLC含量99.96％。
实施例5
向5L玻璃反应釜中加入质量浓度为85％的甲酸1200g，控制温度40℃以下，滴加质量浓度为80％的浓硫酸600g制备混酸，加入2-甲基-5硝基咪唑1000g，升温至90℃后，连续通入环氧乙烷700g，用8小时分10个梯度全部通完，每个梯度的通气量为105g、98g、91g、84g、77g、70g、56g、49g、42g、28g，每个梯度的通气时间均为48min；通环氧乙烷的同时滴加90％的浓硫酸160g，用8小时分10个梯度全部滴加完，每个梯度的滴加量分别为24g、22.4g、20.8g、19.2g、17.6g、16g、12.8g、11.2、9.6g、6.4g，每个梯度的滴加时间均为48min。
羟化反应结束后减压精馏分离出水与甲酸，收集甲酸馏分，收集完成后检测回收的甲酸的含量为85.2％，留待羟化反应重复使用。
回收完甲酸后加入水2000g，控制温度85℃，保温水解2小时。加入液碱进行一次中和至pH值2.5，真空抽滤分离出未反应的2-甲基-5硝基咪唑，滤饼干燥后得到2-甲基-5硝基咪唑471.3g，留待羟化反应重复使用；滤液继续加液碱进行二次中和至pH值10.0，真空抽滤分离出甲硝唑，得到甲硝唑637.3g，含水7.0％，折干592.7g，收率83.26％。
将上述甲硝唑加入到脱色反应釜中，加水4408g，升温至95℃以上溶解后，开启循环泵用碳纤维膜脱色设备进行循环脱色至脱色液澄清后，切换阀门将脱色液转入超声水浴锅中的结晶反应釜。开启超声波设备，控制超声波频率40KHz，温度88℃，超声2小时后关闭超声波。控制升温速率0.2℃/min,将温度升至92℃保温2小时，再控制降温速率0.2℃/min降至88℃，如此反复升降温3次后，全开降温水将温度降至20℃后真空抽滤。滤饼干燥后得甲硝唑精品574.7g，精制收率96.97％，HPLC含量99.96％。
由实施例1-5的得到甲硝唑产品可知，本发明提供的甲硝唑的制备方法制备的甲硝唑的收率基本保持在80％以上，甲硝唑的纯度可以稳定在99.94-99.96％之间。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换或改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种甲硝唑的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：
a、羟化反应：将2-甲基-5-硝基咪唑加入由甲酸和浓硫酸组成的混酸中，升温溶解，以加入量递减的方式连续同时加入环氧乙烷和硫酸；
所述环氧乙烷和硫酸的连续加入时间为4-10h，将所述连续加入时间平均分成最少8个区段，相邻两个所述区段内环氧乙烷的加入量的差值为加入的环氧乙烷总量的1-2％，相邻两个所述区段内硫酸的加入量的差值为加入的硫酸总量的1-2％；
b、去除甲酸：去除羟化反应液中的甲酸，加水进行水解；
c、中和：向水解后的反应液中加入液碱中和，分离出甲硝唑。
2.如权利要求1所述的甲硝唑的制备方法，其特征在于：步骤a中，所述混酸由质量浓度为80-90％的甲酸和质量浓度为70-90％的硫酸按0.5-2.0：0.3-1.0的质量比混合得到；
所述2-甲基-5-硝基咪唑与混酸中甲酸的质量比为1：0.5-2.0。
3.如权利要求1所述的甲硝唑的制备方法，其特征在于：步骤a中，所述环氧乙烷的加入量与2-甲基-5-硝基咪唑的质量比为0.5-0.8：1；
连续加入的硫酸的质量浓度为70-90％，加入量与2-甲基-5-硝基咪唑的质量比为0.1-0.2：1。
4.如权利要求1所述的甲硝唑的制备方法，其特征在于：步骤a中，所述羟化反应的温度为70-95℃。
5.如权利要求1所述的甲硝唑的制备方法，其特征在于：步骤a中，将所述连续加入时间平均分成10个区段。
6.如权利要求5所述的甲硝唑的制备方法，其特征在于：每个所述区段的环氧乙烷的加入量分别占环氧乙烷总质量的15％、14％、13％、12％、11％、10％、8％、7％、6％、4％；
每个所述区段的硫酸的加入量分别占硫酸总质量的15％、14％、13％、12％、11％、10％、8％、7％、6％、4％。
7.如权利要求1所述的甲硝唑的制备方法，其特征在于：步骤b中，用减压精馏的方式去除羟化反应液中的甲酸；和/或
步骤b中，所述水的加入量为2-甲基-5-硝基咪唑质量的1-2倍，所述水解温度为60-90℃，所述水解时间为0.5-3h。
8.如权利要求1所述的甲硝唑的制备方法，其特征在于：步骤c中，所述中和包括一次中和二次中和；所述一次中和的终点pH值为1.5-3.0，并在所述一次中和后分离出未反应的2-甲基-5-硝基咪唑；所述二次中和的终点pH值为9.0-11.0。
9.如权利要求1所述的甲硝唑的制备方法，其特征在于：还包括对中和过程分离出的甲硝唑进行精制；所述精制方法为：将甲硝唑用水溶解后，进行脱色和结晶，得到甲硝唑精品。
10.如权利要求9所述的甲硝唑的制备方法，其特征在于：所述精制过程的用水量为所述甲硝唑质量的5-8倍；和/或
采用碳纤维膜进行脱色；和/或
所述结晶方法采用超声波与奥氏熟化相结合；具体结晶方法为：在超声波结晶频率为20KHz-60KHz下结晶0.5-3h；按0.1-0.3℃/min的速率升温至92-95℃，保温1-2h，再按0.1-0.3℃/min的速率降温至85-88℃，如此反复升降温3-5次；最后降温至15-25℃后真空抽滤得到甲硝唑精品。
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