CN111548314B - 一种n-(3-氯-4-氟苯基)-7-氟-6-硝基-4-喹唑啉胺的生产方法 - Google Patents
一种n-(3-氯-4-氟苯基)-7-氟-6-硝基-4-喹唑啉胺的生产方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN111548314B CN111548314B CN202010442106.2A CN202010442106A CN111548314B CN 111548314 B CN111548314 B CN 111548314B CN 202010442106 A CN202010442106 A CN 202010442106A CN 111548314 B CN111548314 B CN 111548314B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- fluoro
- chloro
- nitro
- fluorophenyl
- quinazolinamine
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
- C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
- C07D239/94—Nitrogen atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
本发明公开一种靶向抗肿瘤药阿法替尼中间体N‑(3‑氯‑4‑氟苯基)‑7‑氟‑6‑硝基‑4‑喹唑啉胺的生产方法,即在非质子有机溶剂环境下,利用非磷试剂制备的Vislmeier试剂和4‑羟基‑5‑氟‑6‑硝基‑喹唑啉进行氯化反应,反应结束后加入以上述非质子有机溶剂为溶剂的3‑氯‑4‑氟‑苯胺溶液进行偶联反应,偶联反应结束后加水混匀并静置分层后,依次经洗涤、减压浓缩干燥得最终产物,整个生产过程无废弃物产生,所用非质子有机溶剂可回收再利用,因此该生产方法具有生产过程环保,符合清洁生产的优点,最终所得N‑(3‑氯‑4‑氟苯基)‑7‑氟‑6‑硝基‑4‑喹唑啉胺的收率可达83‑89%,纯度达98%以上。
Description
技术领域
本发明涉及有机合成领域,具体涉及一种靶向抗肿瘤药阿法替尼的关键中间体的生产方法。
技术背景
专利WO201184796和CN103987700报道的合成方法是分两步反应,首先在三氯氧磷中,在二乙基苯胺的协助下把4-羟基-5-氟-6-硝基-喹唑啉制备4-氯-5-氟-6-硝基-喹唑啉,然后再在异丙醇中和4-氟-3-氯-苯胺偶联。报道产率从50%-80%不等。这个两步法工艺的缺点之一是把不稳定的氯化产物处理出来再投下一步。另外此工艺使用三氯氧磷作为反应溶剂和氯化试剂,会产生大量的含磷废水。
专利CN110590682中报道用二氯亚砜代替三氯氧磷,但依旧会产生大量的含硫废水。
进一步,文献[Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters,2019,vol.29,#4,p.591 -596]报道一种方法,先引入4-氟-3-氯-苯胺,然后再喹唑啉关环。这个工艺避开了三氯氧磷或者二氯亚砜,但总收率降低到20-30%,而且其实原料的成本大大提高,不适合工业化生产。
综上所述,目前的靶向抗肿瘤药阿法替尼的关键中间体N-(3-氯-4-氟苯基)-7-氟-6-硝基-4-喹唑啉胺的生产方法存在生产过程会产生含磷废水或含硫废水,增加药厂废水处理负担,同时还存在生产过程成本高、产率低,不适宜工业化生产等技术问题。
发明内容
针对现有技术存在的不足,本发明的目的在于提供一种靶向抗肿瘤药阿法替尼中间体N-(3-氯-4-氟苯基)-7-氟-6-硝基-4-喹唑啉胺的生产方法,该生产方法的生产过程不会产生大量的含磷、含硫废水和废盐,因此该生产方法不仅具有生产过程环保,符合清洁生产的理念,同时还具有最终所得的N-(3-氯-4-氟苯基)-7-氟-6-硝基-4-喹唑啉胺产品的收率高、纯度高的优点。
本发明的技术原理
考虑氯化产物的不稳定性,本发明采取两步一锅法生产N-(3-氯-4-氟苯基)-7-氟-6-硝基-4-喹唑啉胺,其生产过程的反应方程式如下所示:
在非质子有机溶剂环境下,利用非磷试剂制备的Vislmeier试剂和4-羟基-5-氟-6-硝基-喹唑啉进行氯化反应,氯化反应结束后加入以上述非质子有机溶剂为溶剂的3-氯-4-氟-苯胺溶液进行偶联反应,偶联反应结束后,向所得的反应液中加水混匀后静置分层,得到有机层依次经洗涤、减压浓缩干燥后得到最终产物N-(3-氯-4-氟苯基)-7-氟-6-硝基-4-喹唑啉胺,生产过程使用的非质子有机溶剂回收再利用。
本发明的技术方案
一种N-(3-氯-4-氟苯基)-7-氟-6-硝基-4-喹唑啉胺的生产方法,具体包括以下步骤:
(1)、氮气保护下,在非质子有机溶剂1中,将非磷试剂和N,N-二甲基甲酰胺控制温度为 10-50℃,优选为15-20℃进行混合均匀,得到Vilsmeier试剂;
所述的非质子有机溶剂1为甲苯、二甲苯、氯苯、二氯苯、二氯甲烷、二氯乙烷、乙酸乙酯或乙酸叔丁酯;其中所述的二甲苯为邻二甲苯、对二甲苯和间位二甲苯中之一或任意两者的混合;其中所述的二氯苯为邻二氯苯、对二氯苯和间位二氯苯中之一或任意两者的混合;本发明的各实施例中仅以氯苯、二氯乙烷和乙酸乙酯为例进行说明,但并不限制上述其他非质子有机溶剂1的使用;
所述的非磷试剂为光气、三光气、二氯亚砜和草酰氯中的一种或两种以上组合,优选为三光气或草酰氯,更优选为草酰氯;
上述制备Vilsmeier试剂所用的非质子有机溶剂1、非磷试剂和N,N-二甲基甲酰胺的用量,按非质子有机溶剂1:非磷试剂:N,N-二甲基甲酰胺为50mL:9.69-12.33g:1.00g的比例计算;
(2)、向步骤(1)所得的Vilsmeier试剂中加入底物4-羟基-5-氟-6-硝基-喹唑啉控制温度为60-100℃,优选为60-90℃,更优选为60-70℃进行氯化反应,氯化反应结束后,得到反应液1;
上述氯化反应所用的Vilsmeier试剂和底物4-羟基-5-氟-6-硝基-喹唑啉的用量,按Vilsmeier 试剂中的N,N-二甲基甲酰胺:底物4-羟基-5-氟-6-硝基-喹唑啉的质量比为0.10-0.30:1.00,优选为0.18-0.30:1.00的比例计算;
(3)、将步骤(2)所得的反应液1控制温度为40-50℃,向其中加入3-氯-4-氟-苯胺溶液,加入完成后控制温度为50-80℃进行偶联反应,偶联反应完成后得到反应液2;
上述的3-氯-4-氟-苯胺溶液,由3-氯-4-氟-苯胺和非质子有机溶剂2按3-氯-4-氟-苯胺:非质子有机溶剂2为1g:1-3ml的比例计算配制而成;
所述的非质子有机溶剂2为甲苯、二甲苯、氯苯、二氯苯、二氯甲烷、二氯乙烷、乙酸乙酯或乙酸叔丁酯;其中所述的二甲苯为邻二甲苯、对二甲苯和间位二甲苯中之一或任意两者的混合;其中所述的二氯苯为邻二氯苯、对二氯苯和间位二氯苯中之一或任意两者的混合;
生产过程使用时,所述的非质子有机溶剂2与步骤(1)中所用的非质子有机溶剂1相同;上述3-氯-4-氟-苯胺溶液的使用量,按制备反应液1所用的底物4-羟基-5-氟-6-硝基-喹唑啉:3-氯-4-氟-苯胺溶液中的3-氯-4-氟-苯胺的质量比为1.00:0.50-0.90,优选为1.00:0.78- 0.90的比例计算;
(4)、向步骤(3)所得的反应液2中加入温度为0.5-5℃的水混匀后,所得的混合液控制温度为5-30℃,优选为20-30℃静置分层,得到水层和有机层;
将上述分层所得的水层采取非质子有机溶剂1进行萃取后与上述分层所得的有机层混合,所得的混合液采用饱和碳酸氢钠水溶液对其进行洗涤至流出液的pH为中性,然后根据非质子有机溶剂1常压沸点的不同,控制温度为非质子有机溶剂1常压沸点的2/3-1/2,真空度为 10-15mmHg的条件下进行减压浓缩干燥,得到N-(3-氯-4-氟苯基)-7-氟-6-硝基-4-喹唑啉胺产品;
上述的温度为0.5-5℃的水的用量,按温度为0.5-5℃的水:步骤(1)非质子有机溶剂1的体积比为1-2:1,优选为1.6:1的比例计算;
收集到的上述的流出液,采用水洗涤至中性,硫酸镁干燥蒸馏进行处理,使得非质子有机溶剂1和非质子有机溶剂2回收进行再利用。
通过采用上述技术方案,由于采用三光气或草酰氯等非磷、非硫试剂制备的Vilsmeier试剂作为氯化试剂,因此生产过程中,不存在产生大量含磷、含硫的废水,即生产过程没有废盐的排放,从而降低了生产过程后处理的成本。
进一步,通过采用上述技术方案,由于采用三光气或草酰氯等非磷、非硫试剂制备的Vilsmeier试剂作为氯化试剂,其副产物仅是二氧化碳和一氧化碳,因此反应后体系不存在大量残余的磷酸或者亚硫酸,后处理不需要大量碱中和,因此生产过程中,不存在产生的大量废盐,即生产过程没有废盐的排放,从而降低了生产过程后处理的成本。
进一步,通过采用上述技术方案,由于本发明在同一容器中仅采用氯化和偶联两步反应合成最终产物,因此该生产方法具有生产工艺简单,操作方便的特点。
进一步,通过采用上述技术方案,由于采用了两步一锅法合成,最终得到的水层采取非质子有机溶剂1进行萃取后与分层所得的有机层混合后依次经洗涤、减压浓缩干燥后得到最终产物,生产过程所用的非质子有机溶剂1和非质子有机溶剂2可以进行回收再利用,因此降低了生产成本。
本发明的有益技术效果
相对于现有技术而言,本发明的一种N-(3-氯-4-氟苯基)-7-氟-6-硝基-4-喹唑啉胺的生产方法,其生产操作方便,不仅消除了现有工艺的含磷或含硫的废水、废盐的生成,而且极大简化了生产工艺,降低了生产成本,同时生产过程环保,符合清洁生产的需要。最终得到N- (3-氯-4-氟苯基)-7-氟-6-硝基-4-喹唑啉胺产品,其收率在优选条件下可达83-89%、纯度可达 98%以上。
附图说明
图1、实施例1中所得的产品粗品的核磁氢谱图;
图2、外购的N-(3-氯-4-氟苯基)-7-氟-6-硝基-4-喹唑啉胺标准品的核磁氢谱图。
具体实施方法
下面通过具体的实施例并结合附图对本发明的技术方案进行进一步阐述,但并不限制本发明。
本发明的各实施例中所用的主要原料、试剂的名称、规格、生产厂家(或供货单位)信息如下表:
N-(3-氯-4-氟苯基)-7-氟-6-硝基-4-喹唑啉胺产品的收率计算公式=实际得到的N-(3-氯-4-氟苯基)-7-氟-6-硝基-4-喹唑啉胺产品粗品重量/理论得到的N-(3-氯-4-氟苯基)-7-氟-6-硝基-4-喹唑啉胺产品重量*100%;
本发明的各实施例中所得的产品粗品中的N-(3-氯-4-氟苯基)-7-氟-6-硝基-4-喹唑啉胺的纯度采用高效液相色谱检测仪进行测定(测定所用仪器为高效液相色谱检测仪,型号为1260,安捷伦科技有限公司生产),测定方法如下:
1化学试剂:
磷酸二氢钾:HPLC级或等效;
磷酸:HPLC级或等效;
乙腈:HPLC级或等效;
水:蒸馏水;
2色谱方法:
色谱柱 | KromasilC18(250×4.6mm)5μm110A或等效 |
波长 | 225nm |
流速 | 1.0毫升/分钟 |
进样量 | 10μL |
溶剂A | 乙腈:水=900:100(V/V) |
柱温 | 35℃ |
运行时间 | 55分钟 |
洗脱方式 | 梯度 |
3流动相的配制:
缓冲溶液:称取1.36±0.14g磷酸二氢钾溶解在1000mL水中,用磷酸调节pH=2.50± 0.05,用0.45μ的微孔滤膜过滤,超声脱气;
流动相-A:缓冲溶液;
流动相-B:乙腈;
4梯度程序
时间(min) | 流动相-A(%) | 流动相-B(%) |
0 | 85 | 15 |
3 | 85 | 15 |
30 | 30 | 70 |
45 | 30 | 70 |
48 | 85 | 15 |
55 | 85 | 15 |
5空白溶液准备:
用溶剂A作空白;
6样品溶液(2份):
称取25.0±2.5mg的待测样品于50mL的容量瓶中.加入20mL溶剂A溶解并用溶剂稀释至刻度,混合均匀,准备双份,标记样品溶液-1和-2;
7进样程序:
空白:1针;
样品溶液-1:1针;
样品溶液-2:1针;
8、根据样品溶液-1、样品溶液-2的出峰面积比例均值计算最终产品中的N-(3-氯-4-氟苯基)- 7-氟-6-硝基-4-喹唑啉胺的纯度。
实施例1
一种N-(3-氯-4-氟苯基)-7-氟-6-硝基-4-喹唑啉胺的生产方法,具体包括以下步骤:
(1)、氮气保护下,向1000ml四口瓶中投入320mL非质子有机溶剂1,然后控制温度15℃,将62g非磷试剂加入到上述的四口瓶的非质子有机溶剂1中,为了防止非磷试剂的加入造成四口瓶中非质子有机溶剂1温度的飙升,非磷试剂可以分批加入,待非磷试剂加入完成后然后控制温度为15℃将6.4gN,N-二甲基甲酰胺滴加入四口瓶中,混合均匀后得到Vilsmeier试剂;
所述的非质子有机溶剂1为氯苯;
所述的非磷试剂为三光气;
上述制备Vilsmeier试剂所用的非质子有机溶剂1、非磷试剂和N,N-二甲基甲酰胺的用量,按非质子有机溶剂1:非磷试剂:N,N-二甲基甲酰胺为50mL:9.69g:1.00g的比例计算;
(2)、向步骤(1)所得的Vilsmeier试剂中加入36g底物4-羟基-5-氟-6-硝基-喹唑啉控制温度为60℃进行氯化反应,反应过程中,取样HPLC监控原料转化完全后停止反应,氯化反应结束后,得到反应液1;
(3)、将步骤(2)所得的反应液1自然冷却至50℃后加入3-氯-4-氟-苯胺溶液,然后升温至70℃进行偶联反应,反应过程中,取样HPLC监控原料转化完全后停止反应,得到反应液2;
上述的3-氯-4-氟-苯胺溶液,由28g的3-氯-4-氟-苯胺和84mL的非质子有机溶剂2混合而成;
所述的非质子有机溶剂2为氯苯;
(4)、向步骤(3)所得的反应液2中加入200mL温度为5℃的水混匀后,所得的混合液控制温度为20℃静置分层,得到水层和有机层;
分层后所得的水层用非质子有机溶剂1即氯苯萃取两次水层2*100ml,合并氯苯层;
将分层后所得的有机层与上述的合并氯苯层混合,所得的混合液采用饱和碳酸氢钠水溶液对其进行洗涤至流出液的pH为中性,然后控制温度60℃、真空度10mmHg的条件下进行减压浓缩干燥,得到产物粗品;
上述的流出液收集后,采用水洗涤至中性,硫酸镁干燥蒸馏进行处理,使得非质子有机溶剂 1和非质子有机溶剂2回收进行再利用。
采用布鲁克400M核磁共振仪,对上述实施例1所得的产物粗品和外购N-(3-氯-4-氟苯基)-7-氟-6-硝基-4-喹唑啉胺标准品进行测定,所得的实施例1所得的产物粗品的核磁氢谱数据结果如下所示:
1H-NMR(d-DMSO 400MHz ppm)10.51(s,1H)9.58(d 1H)8.74(s 1H)8.14(dd 1H)7.86(d 1H) 7.79-7.83(m 1H)7.49(t 1H)。
所得的实施例1所得的产物粗品的核磁氢谱图如图1所示,N-(3-氯-4-氟苯基)-7-氟- 6-硝基-4-喹唑啉胺标准品的核磁氢谱图如图2所示,从图1中可以看出实施例1所得的产物粗品的氢原子出峰位置和偶合方式和图2中N-(3-氯-4-氟苯基)-7-氟-6-硝基-4-喹唑啉胺标准品的核磁氢谱图一致,由此表明实施例1所得的产物粗品为预期产物N-(3-氯-4-氟苯基)-7- 氟-6-硝基-4-喹唑啉胺。
经测定,上述所得的N-(3-氯-4-氟苯基)-7-氟-6-硝基-4-喹唑啉胺,其收率85%,纯度大于98%。
实施例2
一种N-(3-氯-4-氟苯基)-7-氟-6-硝基-4-喹唑啉胺的生产方法,只是步骤(1)中所述的非磷试剂为光气,其他同实施例1,最终得到产物粗品,收率78%,纯度大于98%。
上述所得的产品粗品经过核磁氢谱图验证,其与N-(3-氯-4-氟苯基)-7-氟-6-硝基-4-喹唑啉胺标准品的核磁氢谱图一致,表明实施例2所得的产品粗品为N-(3-氯-4-氟苯基)-7-氟- 6-硝基-4-喹唑啉胺。
实施例3
一种N-(3-氯-4-氟苯基)-7-氟-6-硝基-4-喹唑啉胺的生产方法,只是步骤(1)中所述的非磷试剂为二氯亚砜,其他同实施例1,最终得到产物粗品,收率83%,纯度大于98%。
上述所得的产品粗品经过核磁氢谱图验证,其与N-(3-氯-4-氟苯基)-7-氟-6-硝基-4-喹唑啉胺标准品的核磁氢谱图一致,表明实施例3所得的产品粗品为N-(3-氯-4-氟苯基)-7-氟- 6-硝基-4-喹唑啉胺。
实施例4
一种N-(3-氯-4-氟苯基)-7-氟-6-硝基-4-喹唑啉胺的生产方法,只是步骤(1)中所述的非磷试剂为草酰氯,其他同实施例1,最终得到产物粗品,收率87%,纯度大于98%。
上述所得的产品粗品经过核磁氢谱图验证,其与N-(3-氯-4-氟苯基)-7-氟-6-硝基-4-喹唑啉胺标准品的核磁氢谱图一致,表明实施例4所得的产品粗品为N-(3-氯-4-氟苯基)-7-氟- 6-硝基-4-喹唑啉胺。
实施例5
一种N-(3-氯-4-氟苯基)-7-氟-6-硝基-4-喹唑啉胺的生产方法,只是步骤(1)中控制温度 50℃,将非磷试剂加入到非质子有机溶剂1中,非磷试剂加入完成后继续控制温度为50℃将N,N-二甲基甲酰胺滴加入四口瓶中;其他同实施例1,最终得到产物粗品,收率74%,纯度大于98%。
上述所得的产品粗品经过核磁氢谱图验证,其与N-(3-氯-4-氟苯基)-7-氟-6-硝基-4-喹唑啉胺标准品的核磁氢谱图一致,表明实施例5所得的产品粗品为N-(3-氯-4-氟苯基)-7-氟- 6-硝基-4-喹唑啉胺。
实施例6
一种N-(3-氯-4-氟苯基)-7-氟-6-硝基-4-喹唑啉胺的生产方法,只是步骤(1)中控制温度 20℃,将非磷试剂加入到非质子有机溶剂1中,非磷试剂加入完成后继续控制温度为20℃将N,N-二甲基甲酰胺滴加入四口瓶中,其他同实施例1,最终得到产物粗品,收率84%,纯度大于98%。
上述所得的产品粗品经过核磁氢谱图验证,其与N-(3-氯-4-氟苯基)-7-氟-6-硝基-4-喹唑啉胺标准品的核磁氢谱图一致,表明实施例6所得的产品粗品为N-(3-氯-4-氟苯基)-7-氟- 6-硝基-4-喹唑啉胺。
实施例7
一种N-(3-氯-4-氟苯基)-7-氟-6-硝基-4-喹唑啉胺的生产方法,只是步骤(1)中控制温度 35℃,将非磷试剂加入到非质子有机溶剂1中,非磷试剂加入完成后继续控制温度为35℃将N,N-二甲基甲酰胺滴加入四口瓶中,其他同实施例1,最终得到产物粗品,收率79%,纯度大于98%。
上述所得的产品粗品经过核磁氢谱图验证,其与N-(3-氯-4-氟苯基)-7-氟-6-硝基-4-喹唑啉胺标准品的核磁氢谱图一致,表明实施例7所得的产品粗品为N-(3-氯-4-氟苯基)-7-氟- 6-硝基-4-喹唑啉胺。
实施例8
一种N-(3-氯-4-氟苯基)-7-氟-6-硝基-4-喹唑啉胺的生产方法,只是步骤(2):向Vilsmeier 试剂中加入64g底物4-羟基-5-氟-6-硝基-喹唑啉,即步骤(2)中向步骤(1)所得的 Vilsmeier试剂中加入底物4-羟基-5-氟-6-硝基-喹唑啉进行氯化反应,其底物4-羟基-5-氟-6- 硝基-喹唑啉的加量,按Vilsmeier试剂中的N,N-二甲基甲酰胺:底物4-羟基-5-氟-6-硝基-喹唑啉的质量比为0.10:1.00的比例计算,其他同实施例1,最终得到产物粗品,收率78%,纯度大于98%。
上述所得的产品粗品经过核磁氢谱图验证,其与N-(3-氯-4-氟苯基)-7-氟-6-硝基-4-喹唑啉胺标准品的核磁氢谱图一致,表明实施例8所得的产品粗品为N-(3-氯-4-氟苯基)-7-氟- 6-硝基-4-喹唑啉胺。
实施例9
一种N-(3-氯-4-氟苯基)-7-氟-6-硝基-4-喹唑啉胺的生产方法,只是步骤(2):向Vilsmeier 试剂中加入21.3g底物4-羟基-5-氟-6-硝基-喹唑啉,即步骤(2)中向步骤(1)所得的 Vilsmeier试剂中加入底物4-羟基-5-氟-6-硝基-喹唑啉进行氯化反应,其底物4-羟基-5-氟-6- 硝基-喹唑啉的加量,按Vilsmeier试剂中的N,N-二甲基甲酰胺:底物4-羟基-5-氟-6-硝基-喹唑啉的质量比为0.30:1.00的比例计算,其他同实施例1,最终得到产物粗品,收率84%,纯度大于98%。
上述所得的产品粗品经过核磁氢谱图验证,其与N-(3-氯-4-氟苯基)-7-氟-6-硝基-4-喹唑啉胺标准品的核磁氢谱图一致,表明实施例9所得的产品粗品为N-(3-氯-4-氟苯基)-7-氟- 6-硝基-4-喹唑啉胺。
实施例10
一种N-(3-氯-4-氟苯基)-7-氟-6-硝基-4-喹唑啉胺的生产方法,只是步骤(3)中所用的3-氯- 4-氟-苯胺溶液,由18g的3-氯-4-氟-苯胺和54mL的非质子有机溶剂2混合而成;即步骤 (3)中偶联反应所用的3-氯-4-氟-苯胺溶液的量,按制备反应液1所用的底物4-羟基-5-氟- 6-硝基-喹唑啉:3-氯-4-氟-苯胺溶液中的3-氯-4-氟-苯胺的质量比为1.00:0.50;其他同实施例1,最终得到产物粗品,收率45%,纯度大于98%。
上述所得的产品粗品经过核磁氢谱图验证,其与N-(3-氯-4-氟苯基)-7-氟-6-硝基-4-喹唑啉胺标准品的核磁氢谱图一致,表明实施例10所得的产品粗品为N-(3-氯-4-氟苯基)-7-氟- 6-硝基-4-喹唑啉胺。
实施例11
一种N-(3-氯-4-氟苯基)-7-氟-6-硝基-4-喹唑啉胺的生产方法,只是步骤(3)中所用的3-氯- 4-氟-苯胺溶液,由32.4g的3-氯-4-氟-苯胺和97mL的非质子有机溶剂2混合而成;即步骤(3)中偶联反应所用的3-氯-4-氟-苯胺溶液的量,按制备反应液1所用的底物4-羟基-5-氟- 6-硝基-喹唑啉:3-氯-4-氟-苯胺溶液中的3-氯-4-氟-苯胺的质量比为1.00:0.90;其他同实施例1,最终得到产物粗品,收率83%,纯度大于98%。
上述所得的产品粗品经过核磁氢谱图验证,其与N-(3-氯-4-氟苯基)-7-氟-6-硝基-4-喹唑啉胺标准品的核磁氢谱图一致,表明实施例11所得的产品粗品为N-(3-氯-4-氟苯基)-7-氟- 6-硝基-4-喹唑啉胺。
实施例12
一种N-(3-氯-4-氟苯基)-7-氟-6-硝基-4-喹唑啉胺的生产方法,只是步骤(2)中控制温度为 90℃进行氯化反应;其他同实施例1,最终得到产物粗品,收率81%,纯度大于98%。
上述所得的产品粗品经过核磁氢谱图验证,其与N-(3-氯-4-氟苯基)-7-氟-6-硝基-4-喹唑啉胺标准品的核磁氢谱图一致,表明实施例12所得的产品粗品为N-(3-氯-4-氟苯基)-7-氟- 6-硝基-4-喹唑啉胺。
实施例13
一种N-(3-氯-4-氟苯基)-7-氟-6-硝基-4-喹唑啉胺的生产方法,只是步骤(2)中控制温度为 70℃进行氯化反应;其他同实施例1,最终得到产物粗品,收率85%,纯度大于98%。
上述所得的产品粗品经过核磁氢谱图验证,其与N-(3-氯-4-氟苯基)-7-氟-6-硝基-4-喹唑啉胺标准品的核磁氢谱图一致,表明实施例13所得的产品粗品为N-(3-氯-4-氟苯基)-7-氟- 6-硝基-4-喹唑啉胺。
实施例14
一种N-(3-氯-4-氟苯基)-7-氟-6-硝基-4-喹唑啉胺的生产方法,只是步骤(2)中控制温度为 80℃进行氯化反应;其他同实施例1,最终得到产物粗品,收率82%,纯度大于98%。
上述所得的产品粗品经过核磁氢谱图验证,其与N-(3-氯-4-氟苯基)-7-氟-6-硝基-4-喹唑啉胺标准品的核磁氢谱图一致,表明实施例14所得的产品粗品为N-(3-氯-4-氟苯基)-7-氟- 6-硝基-4-喹唑啉胺。
实施例15
一种N-(3-氯-4-氟苯基)-7-氟-6-硝基-4-喹唑啉胺的生产方法,只是步骤(2)中控制温度为100℃进行氯化反应;其他同实施例1,最终得到产物粗品,收率74%,纯度大于98%。
上述所得的产品粗品经过核磁氢谱图验证,其与N-(3-氯-4-氟苯基)-7-氟-6-硝基-4-喹唑啉胺标准品的核磁氢谱图一致,表明实施例15所得的产品粗品为N-(3-氯-4-氟苯基)-7-氟- 6-硝基-4-喹唑啉胺。
实施例16
一种N-(3-氯-4-氟苯基)-7-氟-6-硝基-4-喹唑啉胺的生产方法,具体包括以下步骤:
(1)、氮气保护下,向1000ml四口瓶中投入320mL非质子有机溶剂1、78.9g非磷试剂,然后控制温度为15℃将6.4gN,N-二甲基甲酰胺滴加入四口瓶中,混合均匀后得到Vilsmeier 试剂;
所述的非质子有机溶剂1为二氯乙烷;
所述的非磷试剂为草酰氯;
上述制备Vilsmeier试剂所用的非质子有机溶剂1、非磷试剂和N,N-二甲基甲酰胺的用量,按非质子有机溶剂1:非磷试剂:N,N-二甲基甲酰胺为50mL:12.33g:1.00g的比例计算;
(2)、向步骤(1)所得的Vilsmeier试剂中加入36g底物4-羟基-5-氟-6-硝基-喹唑啉控制温度为70℃进行氯化反应,反应过程中,取样HPLC监控原料转化完全后停止反应,氯化反应结束后,得到反应液1;
(3)、步骤(2)所得的反应液1自然冷却至50℃时,加入3-氯-4-氟-苯胺溶液,然后升温至70℃进行偶联反应,反应过程中,取样HPLC监控原料转化完全后停止反应,得到反应液2;
上述的3-氯-4-氟-苯胺溶液,由28g的3-氯-4-氟-苯胺和28mL的非质子有机溶剂2混合而成;
所述的非质子有机溶剂2为二氯乙烷;
所述的非质子有机溶剂2与步骤(1)中所用的非质子有机溶剂1相同;
(4),向步骤(3)所得的反应液2中加入200mL温度为5℃的水混匀后,所得的混合液控制温度为30℃静置分层,得到水层和有机层;
所得的水层分层后用非质子有机溶剂1即二氯乙烷萃取两次水层2*100ml,合并二氯乙烷层;
将所得的有机层与上述的合并二氯乙烷层混合,所得的混合液饱和碳酸氢钠水溶液对其进行洗涤至流出液的pH为中性,然后根据非质子有机溶剂1和非质子有机溶剂2即二氯乙烷沸点,控制温度为30℃、真空度为15mmHg的条件下进行减压浓缩干燥,得到N-(3-氯-4-氟苯基)-7-氟-6-硝基-4-喹唑啉胺产品,经测定,其洗涤有机层至中性,干燥浓缩得到产物粗品,收率89%,纯度大于98%。
上述所得的产品粗品经过核磁氢谱图验证,其与N-(3-氯-4-氟苯基)-7-氟-6-硝基-4-喹唑啉胺标准品的核磁氢谱图一致,表明实施例16所得的产品粗品为N-(3-氯-4-氟苯基)-7-氟- 6-硝基-4-喹唑啉胺。
实施例17
一种N-(3-氯-4-氟苯基)-7-氟-6-硝基-4-喹唑啉胺的生产方法,只是步骤(4)中所得的混合液控制温度为5℃静置分层,其他同实施例16,最终得到产物粗品,收率83%,纯度大于 98%。
上述所得的产品粗品经过核磁氢谱图验证,其与N-(3-氯-4-氟苯基)-7-氟-6-硝基-4-喹唑啉胺标准品的核磁氢谱图一致,表明实施例17所得的产品粗品为N-(3-氯-4-氟苯基)-7-氟- 6-硝基-4-喹唑啉胺。
实施例18
一种N-(3-氯-4-氟苯基)-7-氟-6-硝基-4-喹唑啉胺的生产方法,只是步骤(4)中所得的混合液控制温度为20℃静置分层,其他同实施例16,最终得到产物粗品,收率88%,纯度大于 98%。
上述所得的产品粗品经过核磁氢谱图验证,其与N-(3-氯-4-氟苯基)-7-氟-6-硝基-4-喹唑啉胺标准品的核磁氢谱图一致,表明实施例18所得的产品粗品为N-(3-氯-4-氟苯基)-7-氟- 6-硝基-4-喹唑啉胺。
实施例19
一种N-(3-氯-4-氟苯基)-7-氟-6-硝基-4-喹唑啉胺的生产方法,具体包括以下步骤:
(1)、氮气保护下,向1000ml四口瓶中投入320mL非质子有机溶剂1、78.9g非磷试剂,然后控制温度为20℃将6.4gN,N-二甲基甲酰胺滴加入四口瓶中,混合均匀后得到Vilsmeier 试剂;
所述的非质子有机溶剂1为乙酸乙酯;
所述的非磷试剂为草酰氯;
上述制备Vilsmeier试剂所用的非质子有机溶剂1、非磷试剂和N,N-二甲基甲酰胺的用量,按非质子有机溶剂1:非磷试剂:N,N-二甲基甲酰胺为50mL:12.33g:1.00g的比例计算;
(2)、向步骤(1)所得的Vilsmeier试剂中加入36g底物4-羟基-5-氟-6-硝基-喹唑啉控制温度为100℃进行氯化反应,反应过程中,取样HPLC监控原料转化完全后停止反应,氯化反应结束后,得到反应液1;
(3)、步骤(2)所得的反应液1自然冷却至40℃时,加入3-氯-4-氟-苯胺溶液,然后升温至80℃进行偶联反应,反应过程中,取样HPLC监控原料转化完全后停止反应,得到反应液2;
上述的3-氯-4-氟-苯胺溶液,由28g的3-氯-4-氟-苯胺和28mL的非质子有机溶剂2混合而成;
所述的非质子有机溶剂2为乙酸乙酯;
所述的非质子有机溶剂2与步骤(1)中所用的非质子有机溶剂1相同;
(4),向步骤(3)所得的反应液2中加入200mL温度为0.5℃的水混匀后,所得的混合液控制温度为30℃静置分层,得到水层和有机层;
所得的水层分层后用非质子有机溶剂1即乙酸乙酯萃取两次水层2*100ml,合并乙酸乙酯层;
将所得的有机层与上述的合并乙酸乙酯层混合,所得的混合液饱和碳酸氢钠水溶液对其进行洗涤至流出液的pH为中性,然后根据非质子有机溶剂1和非质子有机溶剂2即乙酸乙酯沸点,控制温度为40℃、真空度10mmHg的条件下进行减压浓缩干燥,得到N-(3-氯-4-氟苯基)-7-氟-6-硝基-4-喹唑啉胺产品,经测定,其洗涤有机层至中性,干燥浓缩得到产物粗品,收率85%,纯度大于98%。
上述所得的产品粗品经过核磁氢谱图验证,其与N-(3-氯-4-氟苯基)-7-氟-6-硝基-4-喹唑啉胺标准品的核磁氢谱图一致,表明实施例19所得的产品粗品为N-(3-氯-4-氟苯基)-7-氟- 6-硝基-4-喹唑啉胺。
实施例20
一种N-(3-氯-4-氟苯基)-7-氟-6-硝基-4-喹唑啉胺的生产方法,只是步骤(3)中控制偶联反应过程温度为50℃,其他同实施例19,最终得到产物粗品,收率76%,纯度大于98%。
上述所得的产品粗品经过核磁氢谱图验证,其与N-(3-氯-4-氟苯基)-7-氟-6-硝基-4-喹唑啉胺标准品的核磁氢谱图一致,表明实施例20所得的产品粗品为N-(3-氯-4-氟苯基)-7-氟- 6-硝基-4-喹唑啉胺。
实施例21
一种N-(3-氯-4-氟苯基)-7-氟-6-硝基-4-喹唑啉胺的生产方法,只是步骤(3)中控制欧联反应过程温度为70℃,其他同实施例19,最终得到产物粗品,收率83%,纯度大于98%。
上述所得的产品粗品经过核磁氢谱图验证,其与N-(3-氯-4-氟苯基)-7-氟-6-硝基-4-喹唑啉胺标准品的核磁氢谱图一致,表明实施例21所得的产品粗品为N-(3-氯-4-氟苯基)-7-氟- 6-硝基-4-喹唑啉胺。
上述实施例1-21中制备过程各步骤的控制参数、原料配比、最终所得产物的收率及纯度的测定结果见下表1:
表1
从上表1中通过对比可以看出,在上述实施例1-4的区别在于仅步骤(1)中分别采用不同非磷试剂,而整个生产过程的其他条件都相同的条件下,本发明的非磷试剂优选为三光气和草酰氯,更优选为草酰氯,最终产品的收率会更高87%。
进一步,从上表1中通过对比可以看出,在上述实施例1、实施例5、实施例6、实施例7的区别仅在于是步骤(1)控制不同温度将非质子有机溶剂1、非磷试剂和N,N-二甲基甲酰胺进行混合获得Vilsmeier试剂,而整个生产过程的其他条件都相同的条件下,步骤 (1)中最终优选温度范围为15-20℃,最终产品的收率会更高,可达84-85%。
进一步,从上表1中通过对比可以看出,在上述实施例1、实施例8、实施例9区别在于仅步骤(2)中底物4-羟基-5-氟-6-硝基-喹唑啉的用量不同,而整个生产过程的其他条件都相同的条件下,本发明步骤(2)中,底物4-羟基-5-氟-6-硝基-喹唑啉的用量,按N,N- 二甲基甲酰胺:底物4-羟基-5-氟-6-硝基-喹唑啉的质量比优选为0.18-0.30:1.00,最终产品的收率会更高,可达83-84%,。
进一步,从上表1中通过对比可以看出,在上述实施例1、实施例10、实施例11的区别仅在于步骤(3)中偶联反应3-氯-4-氟-苯胺溶液的用量的不同,而整个生产过程的其他条件都相同的条件下,偶联反应3-氯-4-氟-苯胺溶液的用量,按底物4-羟基-5-氟-6-硝基-喹唑啉:3-氯-4-氟-苯胺的质量比优选为1.00:0.78-0.90时,最终产品的收率会更高,可达83- 85%。
进一步,从上表1中通过对比可以看出,在上述实施例1、实施例12、实施例13、
实施例14、实施例15的区别在于步骤(2)氯化反应控制不同的温度下进行,而整个生产过程的其他条件都相同的条件下,步骤(2)氯化反应的温度优选60-90度,更优选为60-70℃,最终产品的收率会更高,可达85%。
进一步,从上表1中通过对比可以看出,在上述实施例16、实施例17、实施例18 的区别仅在于步骤(4)中所得的混合液控制不同的温度进行静置分层,而整个生产过程的其他条件都相同的条件下,步骤(4)中所得的混合液控制温度优选为20-30℃进行静置分层,特别是在草酰氯为非磷试剂的前提下,最终所得产品的收率最高,可达88-89%。
进一步,从上表1中通过对比可以看出,在上述实施例1、实施例19、实施例20、实施例21的区别在于步骤(3)偶联反应控制不同的温度下进行,而整个生产过程的其他条件都相同的条件下,步骤(3)偶联反应的温度优选控制为70-80℃,最终产品的收率会更高,可达83-84%。。
综上所述,本发明提供的一种N-(3-氯-4-氟苯基)-7-氟-6-硝基-4-喹唑啉胺的生产方法,通过采用三光气或草酰氯等非磷、非硫试剂制备的Vilsmeier试剂作为氯化试剂,因此生产过程中,不存在产生的大量含磷、含硫废水。同时,整个生产过程没有废弃物的排放,生产过程环保,符合清洁生产的需要。最终得到纯度、收率双高的N-(3-氯-4-氟苯基)-7-氟- 6-硝基-4-喹唑啉胺产品,在本发明优选的条件下,其收率可达83-89%、纯度可达98%以上。
本具体实施例仅仅是对本发明的解释,其并不是对本发明的限制,本领域技术人员在阅读完本说明书后可以根据需要对本实施例做出没有创造性贡献的修改,但只要在本发明的权利要求范围内都受到专利法的保护。
Claims (10)
1.一种N-(3-氯-4-氟苯基)-7-氟-6-硝基-4-喹唑啉胺的生产方法,其特征在于具体包括以下步骤:
(1)、氮气保护下,在非质子有机溶剂1中,将非磷试剂和N,N-二甲基甲酰胺进行混合均匀,得到Vilsmeier试剂;
所述的非质子有机溶剂1为甲苯、二甲苯、氯苯、二氯苯、二氯甲烷、二氯乙烷、乙酸乙酯或乙酸叔丁酯;
所述的非磷试剂为光气、三光气、二氯亚砜和草酰氯中的一种或两种以上组合;
(2)、向步骤(1)所得的Vilsmeier试剂中加入底物4-羟基-5-氟-6-硝基-喹唑啉进行氯化反应,氯化反应结束后,得到反应液1;
(3)、向步骤(2)所得的反应液1中加入3-氯-4-氟-苯胺溶液进行偶联反应,偶联反应完成后得到反应液2;
(4)、向步骤(3)所得的反应液2中加入温度为0.5-5℃的水混匀后静置分层;
上述分层后所得的水层采用非质子有机溶剂1进行有机萃取后与上述分层后所得的有机层混合,所得的混合液采用饱和碳酸氢钠水溶液对其进行洗涤,直至流出液的pH为中性后进行减压浓缩干燥,得到N-(3-氯-4-氟苯基)-7-氟-6-硝基-4-喹唑啉胺。
2.如权利要求1所述的一种N-(3-氯-4-氟苯基)-7-氟-6-硝基-4-喹唑啉胺的生产方法,其特征在于步骤(1)中所述的非磷试剂为三光气或草酰氯。
3.如权利要求2所述的一种N-(3-氯-4-氟苯基)-7-氟-6-硝基-4-喹唑啉胺的生产方法,其特征在于步骤(1)中所述的非质子有机溶剂1为氯苯、二氯乙烷或乙酸乙酯。
4.如权利要求3所述的一种N-(3-氯-4-氟苯基)-7-氟-6-硝基-4-喹唑啉胺的生产方法,其特征在于:
步骤(1)中:
所用的非质子有机溶剂1、非磷试剂和N,N-二甲基甲酰胺的用量,按非质子有机溶剂1:非磷试剂:N,N-二甲基甲酰胺为50mL:9.69- 12.33g:1.00g的比例计算,所述的混合过程控制温度为 10-50℃;
步骤(2)中:
所用的Vilsmeier试剂和底物4-羟基-5-氟-6-硝基-喹唑啉的用量,按Vilsmeier试剂中的N,N-二甲基甲酰胺:底物4-羟基-5-氟-6-硝基-喹唑啉的质量比为0.10-0.30:1.00的比例计算,所述的氯化反应温度为60-100℃;
步骤(3)中:
氯-4-氟-苯胺溶液的用量,按制备反应液1所用的底物4-羟基-5-氟-6-硝基-喹唑啉:3-氯-4-氟-苯胺溶液中的3-氯-4-氟-苯胺的质量比为1.00:0.50-0.90的比例计算;所述的偶联反应过程控制温度为50-80℃;
步骤(4)中:
所述的温度为0.5-5℃的水的用量,按温度为0.5-5℃的水:步骤(1)非质子有机溶剂1的体积比为1-2:1;所述的静置分层过程控制温度为5-30℃进行。
5.如权利要求4所述的一种N-(3-氯-4-氟苯基)-7-氟-6-硝基-4-喹唑啉胺的生产方法,其特征在于步骤(3)中向反应液1中滴加3-氯-4-氟-苯胺溶液时,控制反应液1的温度为40-50℃。
6.如权利要求5所述的一种N-(3-氯-4-氟苯基)-7-氟-6-硝基-4-喹唑啉胺的生产方法,其特征在于:
步骤(1)中混合过程控制温度为 15-20℃;
步骤(2)中氯化反应温度为60-70℃;
步骤(3)中所述的偶联反应过程控制温度为70-80℃;
步骤(4)控制温度为20-30℃进行静置分层。
7.如权利要求6所述的一种N-(3-氯-4-氟苯基)-7-氟-6-硝基-4-喹唑啉胺的生产方法,其特征在于步骤(2)中氯化反应所用的Vilsmeier试剂和底物4-羟基-5-氟-6-硝基-喹唑啉的用量,按Vilsmeier试剂中的N,N-二甲基甲酰胺:底物4-羟基-5-氟-6-硝基-喹唑啉的质量比为0.18-0.30:1.00的比例计算。
8.如权利要求7所述的一种N-(3-氯-4-氟苯基)-7-氟-6-硝基-4-喹唑啉胺的生产方法,其特征在于步骤(3)偶联反应中3-氯-4-氟-苯胺溶液的用量,按反应液1所用的底物4-羟基-5-氟-6-硝基-喹唑啉:3-氯-4-氟-苯胺溶液中的3-氯-4-氟-苯胺的质量比为1.00:0.78-0.90的比例计算。
9.如权利要求8所述的一种N-(3-氯-4-氟苯基)-7-氟-6-硝基-4-喹唑啉胺的生产方法,其特征在于步骤(3)中所述的3-氯-4-氟-苯胺溶液为由3-氯-4-氟-苯胺和非质子有机溶剂2按3-氯-4-氟-苯胺:非质子有机溶剂2为1g:1-3ml的比例计算配制而成;
所述的非质子有机溶剂2与步骤(1)中所用的非质子有机溶剂1相同。
10.如权利要求1-9任一所述的一种N-(3-氯-4-氟苯基)-7-氟-6-硝基-4-喹唑啉胺的生产方法,其特征在于步骤(4)所述的减压浓缩干燥是根据非质子有机溶剂1沸点的不同,控制温度为非质子有机溶剂1常压沸点的2/3-1/2,真空度为10-15mmHg的条件下进行的。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN202010442106.2A CN111548314B (zh) | 2020-05-22 | 2020-05-22 | 一种n-(3-氯-4-氟苯基)-7-氟-6-硝基-4-喹唑啉胺的生产方法 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN202010442106.2A CN111548314B (zh) | 2020-05-22 | 2020-05-22 | 一种n-(3-氯-4-氟苯基)-7-氟-6-硝基-4-喹唑啉胺的生产方法 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN111548314A CN111548314A (zh) | 2020-08-18 |
CN111548314B true CN111548314B (zh) | 2021-09-03 |
Family
ID=71998959
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN202010442106.2A Active CN111548314B (zh) | 2020-05-22 | 2020-05-22 | 一种n-(3-氯-4-氟苯基)-7-氟-6-硝基-4-喹唑啉胺的生产方法 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN111548314B (zh) |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN104003946B (zh) * | 2014-03-17 | 2016-01-06 | 宁波美诺华药业股份有限公司 | 一种盐酸厄洛替尼杂质的制备方法 |
CA3008312A1 (en) * | 2016-01-06 | 2017-07-13 | Trillium Therapeutics Inc. | Novel fluorinated quinazoline derivatives as egfr inhibitors |
CN105646368A (zh) * | 2016-03-03 | 2016-06-08 | 深圳诺普信农化股份有限公司 | 一种2,4-二氯-5-甲氧基嘧啶的制备方法 |
CN106565692A (zh) * | 2016-11-03 | 2017-04-19 | 常茂生物化学工程股份有限公司 | 一种阿法替尼合成工艺的改进方法 |
CN108929277A (zh) * | 2017-05-24 | 2018-12-04 | 徐治敏 | 一种2-甲氧基-4-氯-5-氟嘧啶的制备方法 |
CN111087398A (zh) * | 2019-12-24 | 2020-05-01 | 上海万巷制药有限公司 | 一种制备拉罗替尼中间体的清洁工艺 |
-
2020
- 2020-05-22 CN CN202010442106.2A patent/CN111548314B/zh active Active
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN111548314A (zh) | 2020-08-18 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
Wang et al. | Synthesis of N-benzothiazol-2-yl-amides by a copper-catalyzed intramolecular cyclization process | |
KR20070037335A (ko) | 5-메틸-2-푸르푸랄의 제조방법 | |
CN107641106A (zh) | 法匹拉韦中间体以及法匹拉韦的合成方法 | |
RU2765715C2 (ru) | Композиция для дезоксифторирования | |
CN111548314B (zh) | 一种n-(3-氯-4-氟苯基)-7-氟-6-硝基-4-喹唑啉胺的生产方法 | |
CN111087398A (zh) | 一种制备拉罗替尼中间体的清洁工艺 | |
CN109467559B (zh) | 稠合双吲哚衍生物及其制备方法 | |
CN106810546A (zh) | 一种芜地溴铵化合物 | |
CN111548257B (zh) | 一种(4-异丙氧基-2-甲基)苯基异丙基酮的制备方法 | |
Sartillo-Piscil et al. | Novel ring-opening of epoxides and oxetanes with POCl3 or PCl3 in the presence of DMAP | |
CN107602339B (zh) | 一种合成4-羟甲基联苯的方法 | |
CN117050024B (zh) | 一种2-氨基-4,6-二氯-5-甲酰胺基嘧啶的合成方法 | |
CN115772105B (zh) | 一种4-硝基茴香硫醚的合成方法 | |
US4305889A (en) | Process for producing α, α, α-trifluoro-o-toluic fluoride | |
CN103265479B (zh) | 一种6‑氯甲基烟酸叔丁酯的合成方法 | |
US3398149A (en) | Process for preparing adenine | |
EP0030475B1 (en) | Process for producing solutions of aziridine-2-carboxylic acid salts | |
WO2018125815A1 (en) | Processes for the preparation of pesticidal compounds | |
CN112724089B (zh) | 一种2-氨基-3-溴-6-氯吡嗪的合成工艺 | |
CN105523998B (zh) | 一种甲巯咪唑的制备工艺 | |
CN109516944B (zh) | 一种3-硝基吡咯的制备方法 | |
EP1072580A1 (en) | Process for producing chloromethylphenylacetic acid | |
JP4542480B2 (ja) | マレオニトリル類の製造方法 | |
US4393000A (en) | Cyclization process for producing aziridine-2-carboxylic acid or its salts | |
CN110590654A (zh) | 一种4-氟-3-取代基-吡啶-2-甲酸酯类化合物的合成方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PB01 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
GR01 | Patent grant | ||
GR01 | Patent grant |