CN111548276A - 一种2,6-二溴苯胺的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种2,6‑二溴苯胺的制备方法。本发明以2,6‑二氟苯腈为初始原料,经氨解、重氮化上溴、再氨解、再重氮化上溴、酰胺化、霍夫曼降解共六步反应合成2,6‑二溴苯胺。本过程得到的2,6‑二溴苯胺为棕色固体,纯度98%以上。
Description
技术领域
本发明涉及一种医药中间体的生产方法,具体涉及一种2,6-二溴苯胺的制备方法。
背景技术
目前2,6-二溴苯胺一种重要的中间体,如可用于:1) 合成光谱抗菌药氧氟沙星2)合成吡咯并菲啶生物碱3) 合成亚苯基聚合物,这是分散性好的低聚物,可以用来合成铁磁性聚合物和有机导电材料,也可以用来制备示波器的模块。
目前,目标化合物的合成报道有多种方法,如Narender等介绍了一种以邻溴苯胺为原料,醋酸为溶剂,溴素为溴代试剂合成目标物的方法(Studies in Surface Scienceand Catalysis, 135(Zeolites and Mesoporous Materials at the Dawn of the 21stCentury), 2001,3745-3750),目标物收率较低,难以提纯;此外,王玉香等报道采用对氨基苯磺酰胺或对氨基苯磺酸为原料,通过上溴、脱磺酰胺基或者磺酸基合成目标物,路线简便,但是实际操作起来比较困难,生成的产物主要为2,4,6-三溴苯胺(吉林化工学院学报,2003,20(2):28-29)。Morrison等以间二溴苯为原料,通过羰化溴代等过程合成目标物,过程条件苛刻,不适合工业化生产(Organic Letters,2009,11(5):1051-1054)。Pierrat等以苯胺为原料,直接溴代制备标题化合物(Organic & Biomolecular Chemistry, 2017,15(40):8568-8575)。Lackner等以对碘苯甲醚为原料制备标题化合物,工艺条件苛刻,操作过程难以实现(Angewandte Chemie, International Edition,2015,54(43):12814-12818)。因此,开发一条适合工业化生产的合成路线十分必要。
发明内容
本发明的目的是新提供一条合成2,6-二溴苯胺的方法,以满足工业生产需要。本发明以对2,6-二氟苯腈胺为初始原料,反应条件温和,定位性好,杂质少,易于提纯,收率和纯度均高,在工业应用中具有潜在经济价值。
本发明方法以2,6-二氟苯腈为原料,经氨解、重氮化上溴、再氨解、再重氮化上溴、酰胺化、霍夫曼降解共六步反应合成2,6-二溴苯胺,本方法包含如下反应方程式:
本发明的实施方案如下:
本发明是以2,6-二氟苯腈为原料,经过氨解制得2-氨基-6-氟苯腈,再经重氮化上溴制得2-氟-6-溴苯甲腈,再经再氨解制得2-氨基-6-溴苯甲腈,再经再重氮化上溴制得2,6-二溴苯甲腈,再经酰胺化制得2,6-二溴苯甲酰胺,再经霍夫曼降解反应制得2,6-二溴苯胺。
(1)氨解:采用DMF、乙醇、DMSO的至少一种作为溶剂,以2,6-二氟苯腈为底物,搅拌,控温,通氨;其中2,6-二氟苯腈质量与溶剂体积的比值在1:1-1:10,优选1:3-1:6,其中2,6-二氟苯腈以质量g为单位,溶剂以体积mL为单位,即质量g:体积mL;氨解反应温度控制范围60~120 ℃,优选80~100 ℃;GC追踪,直到反应完成,水析,抽滤得2-氨基-6-氟苯甲腈。
(2)重氮化上溴反应包括两个步骤:一是制备重氮盐,以强酸和亚硝酸钠作重氮化试剂,(强酸可以是硫酸或盐酸),以2-氨基-6-氟苯腈为底物,强酸、亚硝酸钠与2-氨基-6-氟苯腈的物质的量的比值范围3.5:1.1:1.0~10.5:1.5:1.0,优选5.0:1.3:1.0;先加20%-40%浓度强酸,搅拌,滴加亚硝酸钠,控制温度0~30℃,优选温度范围5~10℃,制备得到重氮盐;二是分解重氮盐,以亚铜盐或铜粉为催化剂,以氢溴酸为溴代底物,对重氮盐分解,分解温度在20~65℃,优选温度40~45℃;其中催化剂与2-氨基-6-氟苯甲腈的物质的量的比值范围为0.25~0.75:1,优选0.5~0.6:1,氢溴酸与2-氨基-6-氟苯甲腈的物质的量的比值为1.1~3:1,优选1.1~1.3:1;冷却、抽滤得2-氟-6-溴苯甲腈。
(3)再氨解:采用DMF、乙醇、DMSO的至少一种作为溶剂,以2-氟-6-溴苯甲腈为底物,经搅拌、控温、通氨;其中2-氟-6-溴苯甲腈质量与溶剂体积的比值在1:1-1:10,优选1.0:3-6,其中2-氟-6-溴苯甲腈以质量g为单位,溶剂以体积mL为单位,即质量g:体积mL;再氨解反应温度控制范围60~140 ℃,优选80~120 ℃;GC追踪,直到反应完成,水析,抽滤,得到2-氨基-6-溴苯甲腈。
(4)再重氮化上溴:参照步骤(2),不同点在于配比不同。本发明所有的配比都是在大量实验基础上获取的,是需要付出劳动的。以2-氨基-6-溴苯甲腈为底物,强酸、亚硝酸钠与2-氨基-6-溴苯甲腈的物质的量的比值范围2.8:1.5:1.0~12:1.8:1.0,优选4.8:1.5:1.0或5.0:1.3:1.0;加强酸,搅拌,再滴加亚硝酸钠,控制温度5~15℃,制备得到重氮盐;分解重氮盐,以亚铜盐或铜粉为催化剂,以氢溴酸为溴代底物,对重氮盐分解,分解温度40~45℃;其中催化剂与2-氨基-6-溴苯甲腈的物质的量的比值范围为0.5~0.6:1,氢溴酸与2-氨基-6-溴苯甲腈的物质的量的比值为1.1~3:1,优选1.1~1.3:1;冷却、抽滤得2,6-二溴苯甲腈。
(5)酰胺化:以硫酸为溶剂,以2,6-二溴苯甲腈为底物,其中2,6-二溴苯腈质量g与硫酸体积mL的配比为1:1-1:10;分批加完底物,升温,控制酰胺化温度为40-100 ℃,优选60-80 ℃;GC追踪,直到反应完成,冰水水析,抽滤,得到2,6-二溴苯甲酰胺。
(6)霍夫曼降解:以氢氧化钠、氢氧化钾的至少一种为碱水溶剂,碱水浓度在5-30%,优选8-12%;控制温度0-15℃,优选5-10℃,搅拌下加入溴素,分批次加入2,6-二溴苯甲酰胺;加完升温、回流,GC追踪,直到反应完成,水析,抽滤,得到2,6-二溴苯胺。
本发明还具有以下有益效果:
(1)本发明是回收后处理简单,仅经水析、抽滤就能获得高纯度产物,纯度98%以上,每步原料转化率较高,每步收率均可以达到80%以上。
(2)本发明反应温度范围宽,在实际应用中可以根据不同气压不同气候,做出不同的调整。
(3)本发明创造性的提出了以2,6-二氟苯腈为原料制备2,6-二溴苯胺的方法,尤其引入了重氮化、酰胺化,使得有机合成中发挥其价值作用,丰富了制备方法和途径。
(4)工艺流程不繁琐。本发明虽是六步,但是产物经历的再氨解、再重氮化的过程,所需设备固定,加之反应收率纯度高的特点,成本大大降低,经济效益显著。
(5)本发明经过大量的实验基础论证,在宽限定值范围内,还提出了优选范围,这为工业应用和科学研究提供了更好的指导方向。
具体实施方式
为了更好说明本发明,将以实施例示之,但并不局限于此。
实施例1
(1)通氨反应:向反应容器中加入2,6-二氟苯腈1000 g、溶剂DMSO 4000 mL,搅拌,升温,控温在80-120度,通氨,GC追踪,直到反应完成。反应完成后,水析,抽滤,得到棕色固体6-氨基-2-氟苯甲腈,纯度98.7 %,收率98.5%。
(2)重氮化上溴反应:向反应容器中加入6-氨基-2-氟苯腈880 g,再加入40%的稀硫酸8050 g,搅拌,搅拌,控温在10度下,滴加由492 g亚硝酸钠和1200 mL水配成的溶液。加完,搅拌一段时间,制备成重氮盐备用。
在另外一个反应瓶中加入溴化亚铜505 g和氢溴酸1440 g,控制温度在45度左右,加入上述重氮盐。加毕,继续搅拌,保温反应一段时间,GC追踪,直到反应结束。反应完完成后搅拌,冷却,抽滤,得到2-氟-6-溴苯甲腈,含量97%,收率81%。
(3)再通氨反应:向反应容器中加入2-氟-6-溴苯腈1000 g、溶剂DMSO 4000 mL,搅拌,升温,控温在80-120度,通氨,GC追踪,直到反应完成。反应完成后,水析,抽滤,得到棕色固体6-氨基-2-溴苯甲腈960 g,纯度98 %,收率96%。
(4)再次重氮化上溴反应:向反应容器中加入6-氨基-2-溴苯甲腈920 g,再加入40%的稀硫酸6250 g,搅拌,搅拌,控温在10度下,滴加由350 g亚硝酸钠和1100 mL水配成的溶液。加完,搅拌一段时间,制备成重氮盐备用。
在另外一个反应瓶中加入溴化亚铜340 g和氢溴酸980 g,控制温度在45度左右,加入上述重氮盐。加毕,继续搅拌,保温反应一段时间,GC追踪,直到反应结束。反应完完成后搅拌,冷却,抽滤,得到2,6-二溴苯甲腈,含量98%,收率81%。
(5)酰胺化反应:向反应容器中加入2,6-二溴苯甲腈720 g,加入硫酸3 L,加毕,升温到55 度左右,保温反应一段时间,GC追踪,直到反应结束。反应完完成后搅拌,冷却,冰水水析,抽滤,得到2,6-二溴苯甲酰胺728 g,含量98%,收率92.6%。
(6)霍夫曼降级反应:向反应容器中加入KOH 620 g,水7 L;然后冷却到5 度,搅拌下滴加溴素440 g,滴完后然后分批加入2,6-二溴苯甲酰胺 710 g,加完保温反应一段时间,然后慢慢逐渐升温,最后回流反应一段时间,GC追踪,直到反应完成。反应完成后,水析,抽滤,得到浅棕色固体2,6-二溴苯胺,含量98%,收率82%。
实施例2
(1)通氨反应:向反应容器中加入2,6-二氟苯腈102 g、溶剂DMSO 400 mL,搅拌,升温,控温在80-120度,通氨,GC追踪,直到反应完成。反应完成后,水析,抽滤,得到棕色固体6-氨基-2-氟苯甲腈95 g,纯度98 %,收率97.5%。
(2)重氮化上溴反应:向反应容器中加入6-氨基-2-氟苯腈90 g,再加入40%的稀硫酸850 g,搅拌,搅拌,控温在10度下,滴加由50.2 g亚硝酸钠和110 mL水配成的溶液。加完,搅拌一段时间,制备成重氮盐备用。
在另外一个反应瓶中加入溴化亚铜52 g和氢溴酸148 g,控制温度在45度左右,加入上述重氮盐。加毕,继续搅拌,保温反应一段时间,GC追踪,直到反应结束。反应完完成后搅拌,冷却,抽滤,得到2-氟-6-溴苯甲腈,含量97%,收率81%。
(3)再通氨反应:向反应容器中加入2-氟-6-溴苯腈100 g、溶剂DMSO 400 mL,搅拌,升温,控温在80-120度,通氨,GC追踪,直到反应完成。反应完成后,水析,抽滤,得到棕色固体6-氨基-2-溴苯甲腈97 g,纯度98 %,收率96%。
(4)再次重氮化上溴反应:向反应容器中加入6-氨基-2-溴苯甲腈90 g,再加入40%的稀硫酸650 g,搅拌,搅拌,控温在10度下,滴加由37 g亚硝酸钠和100 mL水配成的溶液。加完,搅拌一段时间,制备成重氮盐备用。
在另外一个反应瓶中加入溴化亚铜35 g和氢溴酸100 g,控制温度在45度左右,加入上述重氮盐。加毕,继续搅拌,保温反应一段时间,GC追踪,直到反应结束。反应完完成后搅拌,冷却,抽滤,得到2,6-二溴苯甲腈,含量98%,收率80.5%。
(5)酰胺化反应:向反应容器中加入2,6-二溴苯甲腈70 g,加入硫酸250 mL,加毕,升温到55 度左右,保温反应一段时间,GC追踪,直到反应结束。反应完完成后搅拌,冷却,冰水水析,抽滤,得到2,6-二溴苯甲酰胺69 g,含量98%,收率92.6%。
(6)霍夫曼降级反应:向反应容器中加入KOH 65 g,水700 mL;然后冷却到5 度,搅拌下滴加溴素46 g,滴完后然后分批加入2,6-二溴苯甲酰胺 65 g,加完保温反应一段时间,然后慢慢逐渐升温,最后回流反应一段时间,GC追踪,直到反应完成。反应完成后,水析,抽滤,得到浅棕色固体2,6-二溴苯胺,含量98%,收率83%。
Claims (7)
1.一种2,6-二溴苯胺的制备方法,其特征在于:以2,6-二氟苯腈为原料,经过氨解制得2-氨基-6-氟苯腈,再经重氮化上溴制得2-氟-6-溴苯甲腈,再经再氨解制得2-氨基-6-溴苯甲腈,再经再重氮化上溴制得2,6-二溴苯甲腈,再经酰胺化制得2,6-二溴苯甲酰胺,再经霍夫曼降解反应制得2,6-二溴苯胺。
2.根据权利要求1所述的一种2,6-二溴苯胺的制备方法,其特征在于所述方法中氨解的条件是:采用DMF、乙醇、DMSO的至少一种作为溶剂,以2,6-二氟苯腈为底物,搅拌,控温,通氨;其中2,6-二氟苯腈质量与溶剂体积的比值在1:1-1:10,其中2,6-二氟苯腈以质量g为单位,溶剂以体积mL为单位,即质量g比体积mL;氨解反应温度控制范围60~120 ℃;GC追踪,直到反应完成,水析,抽滤得2-氨基-6-氟苯甲腈。
3.根据权利要求1所述的一种2,6-二溴苯胺的制备方法,其特征在于所述方法中重氮化上溴反应包括两个步骤:(1)制备重氮盐,以强酸和亚硝酸钠作重氮化试剂,以2-氨基-6-氟苯腈为底物,强酸、亚硝酸钠与2-氨基-6-氟苯腈的物质的量的比值范围3.5:1.1:1.0~10.5:1.5:1.0;加20%-40%浓度强酸,搅拌,滴加亚硝酸钠,控制温度0~30℃,制备得到重氮盐;(2)分解重氮盐,以亚铜盐或铜粉为催化剂,以氢溴酸为溴代底物,对重氮盐分解,分解温度在20~65℃;其中催化剂与2-氨基-6-氟苯甲腈的物质的量的比值范围为0.25~0.75:1,氢溴酸与2-氨基-6-氟苯甲腈的物质的量的比值为1.1~3:1;冷却、抽滤得2-氟-6-溴苯甲腈。
4.根据权利要求1所述的一种2,6-二溴苯胺的制备方法,其特征在于所述方法中再氨解反应条件是:采用DMF、乙醇、DMSO的至少一种作为溶剂,以2-氟-6-溴苯甲腈为底物,经搅拌、控温、通氨;其中2-氟-6-溴苯甲腈质量与溶剂体积的比值在1:1-1:10,其中2-氟-6-溴苯甲腈以质量g为单位,溶剂以体积mL为单位,即质量g:体积mL;再氨解反应温度控制范围60~140 ℃;GC追踪,直到反应完成,水析,抽滤,得到2-氨基-6-溴苯甲腈。
5.根据权利要求1所述的一种2,6-二溴苯胺的制备方法,其特征在于所述方法中再重氮化上溴反应包括两个步骤:(1)制备重氮盐,以强酸和亚硝酸钠作重氮化试剂,以2-氨基-6-溴苯甲腈为底物,强酸、亚硝酸钠与2-氨基-6-溴苯甲腈的物质的量的比值范围2.8:1.5:1.0~12:1.8:1.0;加强酸,搅拌,再滴加亚硝酸钠,控制温度5~15℃,制备得到重氮盐;(2)分解重氮盐,以亚铜盐或铜粉为催化剂,以氢溴酸为溴代底物,对重氮盐分解,分解温度40~45℃;其中催化剂与2-氨基-6-溴苯甲腈的物质的量的比值范围为0.5~0.6:1,氢溴酸与2-氨基-6-溴苯甲腈的物质的量的比值为1.1~3:1;冷却、抽滤得2,6-二溴苯甲腈。
6.根据权利要求1所述的一种2,6-二溴苯胺的制备方法,其特征在于所述方法中酰胺化反应条件是:以硫酸为溶剂,以2,6-二溴苯甲腈为底物,其中2,6-二溴苯腈质量g与硫酸体积mL的配比为1:1-1:10;分批加完底物,升温,控制酰胺化温度为40-100 ℃;GC追踪,直到反应完成,冰水水析,抽滤,得到2,6-二溴苯甲酰胺。
7.根据权利要求1所述的一种2,6-二溴苯胺的制备方法,其特征在于所述方法中霍夫曼降解反应条件是:以氢氧化钠、氢氧化钾的至少一种为碱水溶剂,碱水浓度在5-30%;控制温度0-15℃,搅拌下加入溴素,分批次加入2,6-二溴苯甲酰胺;加完升温、回流,GC追踪,直到反应完成,水析,抽滤,得到2,6-二溴苯胺。
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