CN111533701A - 一种吡啶喹唑啉中间体的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种吡啶喹唑啉中间体的合成方法:以硝基苯为起始原料,经过硝基还原反应、苯环取代反应、氨基保护反应、氯甲基化反应、水合肼成环反应得到3‑氨基‑6‑(全氟丙烷‑2‑基)‑3,4‑二氢喹唑啉‑2(1H)‑酮。本发明采用硝基苯为起始原料,“一锅法”实现苯环硝基还原和苯环取代反应,同时硝基苯也抑制了苯环取代反应中掉氟杂质的产生,简化了合成工艺,提高了收率。氯甲基化反应避免了传统路线中苄基氯化杂质多、气味大、危险性高等问题,提高收率的同时也实现了合成工艺的环境友好。本方法工艺操作简单,原材料成本低,环境友好,适合规模化生产。
Description
技术领域
本发明涉及农药中间体的制备技术领域,尤其涉及一种3-氨基-6-(全氟丙烷-2-基)-3,4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮的合成方法。
背景技术
吡啶喹唑啉是一种新型喹唑啉类杀虫剂,该药剂对蝽科害虫有效,更对蚜虫类、粉虱类、粉蚧类、叶蝉类和蓟马类的效果卓越。分子式:C19H15F7N4O2,结构式:
3-氨基-6-(全氟丙烷-2-基)-3,4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮是合成吡啶喹唑啉的关键中间体,3-氨基-6-(全氟丙烷-2-基)-3,4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮的分子摩尔质量占吡啶喹唑啉分子摩尔质量的72%,成本占比超过80%,因此3-氨基-6-(全氟丙烷-2-基)-3,4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮的成本主要决定了吡啶喹唑啉原材料成本。
目前有报道的方法主要有以下方法:
WO2005123695或者JP2006036758A公开了一种以邻甲基苯胺为起始原料,经过自由基取代反应、氨基保护反应、苄基氯化反应、成环反应得到3-氨基-6-(全氟丙烷-2-基)-3,4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮。该路线使用到价格较贵的邻甲基苯胺,原材料成本没有优势;另外苄基氯化收率低,杂质多,环境污染大,不利于产业化。
EP1097932公开了一种以2-硝基-5-七氟异丙基苯甲醛、肼甲酸甲酯、N,N-羰基二咪唑、醋酸酐、3-氰基吡啶为原料七步反应合成吡啶喹唑啉的方法。该方法与JP-A-8-325239或者JP2001342186公开的合成方法类似。该合成路线起始原料2-硝基-5-七氟异丙基苯甲醛难合成,未实现工业化生产。该路线生产成本高,产业化没有优势。
IN2015MU00256公开了一种以2-甲基-4-(全氟丙烷-2-基)苯胺为起始原料,经过氨基保护反应、苄基溴化反应、N-烷基化反应、烟醛拼接反应、光气关环反应、还原反应得到吡啶喹唑啉。该路线起始原料价格昂贵,原材料成本高;另外该路线使用到溴素、光气两种剧毒物质,工业化生产安全风险高,不利于产业化。
CN110698416A公开了一种以:以2-甲基苯胺为起始原料,经氨基保护反应、苄位氯化反应、苯环取代反应、成环反应得到3-氨基-6-( 全氟丙烷-2-基)-3 ,4-二氢喹唑啉-2(1H )-酮。CN109705094A公开了一种以2-甲基-4-(全氟丙烷-2-基)苯基氨基甲酸甲酯为起始原料,经过氨基保护反应、苄基氯化反应、水合肼关环反应、N-烷基化反应得到吡啶喹唑啉。两个专利方法均使用到高毒的氯气,存在环境污染大、安全风险高等问题;苄基氯化杂质多,收率低,原材料成本高,产业化没有优势。
发明内容
本发明的目的是克服上述现有技术的缺陷,采用硝基苯、七氟溴丙烷为起始原料,经过硝基还原反应、苯环取代反应、氨基保护反应、氯甲基化反应、水合肼成环反应得到3-氨基-6-(全氟丙烷-2-基)-3,4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮。提供了一种成本相对较低及工艺操作简单安全的合成方法。
实现本发明的技术方案是:
以氯化锌为催化剂,4-(全氟丙烷-2-基)苯基氨基甲酸甲酯与多聚甲醛和盐酸反应得到2-(氯甲基)-4-(全氟丙烷-2-基)苯基氨基甲酸甲酯,避免了传统路线中苄基氯气氯化杂质多、气味大、危险性高等问题;
④2-(氯甲基)-4-(全氟丙烷-2-基)苯基氨基甲酸甲酯与水合肼反应得到含量为95.0~97.0%的3-氨基-6-(全氟丙烷-2-基)-3,4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮,总收率为61.8~65.2%(以硝基苯计)。
PTC是相转移催化剂,反应式如下所示:
步骤所述的硝基苯与保险粉、七氟溴丙烷、四丁基硫酸氢胺的摩尔比为1:2.4:1.2:0.08,溶剂甲基叔丁基醚的用量为硝基苯质量的5~8倍,水的用量为硝基苯的5~8倍,25~30℃反应6~8小时,根据液谱分析结果确定反应终点,反应完成后,分去水层,饱和氯化钠水溶液洗涤反应液一次,反应液为4-(全氟丙烷-2-基)苯胺甲基叔丁基醚溶液,直接进行下步反应;
步骤中所述的4-(全氟丙烷-2-基)苯胺与氯甲酸甲酯、碳酸钠的摩尔比为1:1.2:0.6,溶剂甲基叔丁基醚的用量为4-(全氟丙烷-2-基)苯胺质量的5~8倍,水的用量为4-(全氟丙烷-2-基)苯胺质量的5~8倍,20~25℃反应2~4小时,根据液谱分析结果确定反应终点,反应完成后,饱和氯化钠水溶液洗涤反应液一次,反应液负压脱溶,得到类白色固体4-(全氟丙烷-2-基)苯基氨基甲酸甲酯,进行下步反应;
步骤中所述的3-氨基-6-(全氟丙烷-2-基)-3,4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮的合成方法,其特征在于所述的氯甲化反应中,采用的氯化锌为催化剂,其用量为4-(全氟丙烷-2-基)苯基氨基甲酸甲酯质量的5~8%;溶剂二氯乙烷的用量为4-(全氟丙烷-2-基)苯基氨基甲酸甲酯质量的5~8倍,4-(全氟丙烷-2-基)苯基氨基甲酸甲酯与多聚甲醛、浓盐酸的摩尔比为1:1.3:1.1,在60~65℃下反应10小时,根据液谱分析结果确定反应终点,反应完成后,将混合液缓慢倒入冰水中,搅拌溶解,使用二氯乙烷萃取水层,再使用饱和碳酸钠水溶液洗有机相1次,脱溶得到油状2-(氯甲基)-4-(全氟丙烷-2-基)苯基氨基甲酸甲酯,不经提纯直接进入下步反应;
步骤④中所述的3-氨基-6-(全氟丙烷-2-基)-3,4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮的合成方法,其特征在于所述的水合肼成环反应中,2-(氯甲基)-4-(全氟丙烷-2-基)苯基氨基甲酸甲酯与80%水合肼的摩尔比为1:2.3,溶剂甲醇的用量为2-(氯甲基)-4-(全氟丙烷-2-基)苯基氨基甲酸甲酯质量的3~6倍,反应温度50~55℃,水合肼滴加时间控制在30分钟,滴加完成后继续反应5小时,根据液谱分析结果确定反应终点,反应完成后,减压蒸出甲醇,加入甲苯升温溶解,再使用饱和碳酸钠水溶液洗涤甲苯层1次,分去水层,甲苯层降温析晶,过滤得到淡黄色的3-氨基-6-(全氟丙烷-2-基)-3,4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮,产品含量95.0~97.0%,收率为61.8~65.2% (以硝基苯计)。
与其他合成方法相比,本发明具有以下优点:
1)“一锅法”实现苯环硝基还原和苯环取代反应,同时硝基苯也抑制了苯环取代反应中掉氟杂质的产生,简化了合成工艺,提高了收率;
2)氯甲基化反应避免了传统路线中苄基采用氯气氯化选择性差、杂质多等问题,同时提高了收率;
3)前两步反应溶剂统一为一种溶剂,便于后处理;
4)产品含量高,含量为 95.0%~97.0%(液相色谱,外标)。
具体实施方式
以下结合说明书和具体优选的实施例对本发明作进一步描述,但并不因此而限制本发明的保护范围。
实施例1
将123.1g(1.00mol)硝基苯、417.8g(2.4mol)连二亚硫酸钠、127.2g(1.2mol)碳酸钠、27.2g(0.08mol)四丁基硫酸氢胺、620g甲基叔丁基醚、950g水,加入带有机械搅拌、冷凝管、温度计、通气装置的3000mL四口烧瓶,298.7g(1.2mol)七氟溴丙烷在 20~25℃下6小时内加入,继续反应2小时,反应完成后,水洗至中性,反应液直接进行下步反应。
将上步4-(全氟丙烷-2-基)苯胺甲基叔丁基醚溶液、113.4g(1.20mol)氯甲酸甲酯、63.6g碳酸钠(0.60mol),加入带有机械搅拌、冷凝管、温度计的1000mL三口烧瓶,20~25℃反应6~8小时,反应完成后,饱和氯化钠水溶液洗涤反应液一次,反应液负压脱溶,得到270.0g类白色固体4-(全氟丙烷-2-基)苯基氨基甲酸甲酯,含量:96.5%(液相色谱,外标),合计两步收率81.7%(以硝基苯计)。
将270.0g(0.82mol) 4-(全氟丙烷-2-基)苯基氨基甲酸甲酯、64.2g(1.07mol)多聚甲醛、91.2g(0.90mol)浓盐酸(36%)、5.3g氯化锌(5%)、1350g二氯乙烷,加入带有机械搅拌、冷凝管、温度计的1000mL三口烧瓶,在60~65℃下反应10小时,反应完成后,将混合液缓慢倒入冰水中,搅拌洗涤,分去水层,再使用饱和碳酸钠水溶液洗有机相1次,有机相脱溶得到283.2g油状2-(氯甲基)-4-(全氟丙烷-2-基)苯基氨基甲酸甲酯,不经提纯直接进入下步反应。
将上步脱溶得到的283.2g油状2-(氯甲基)-4-(全氟丙烷-2-基)苯基氨基甲酸甲酯、98.3g(1.60mol)水合肼(80%)、850ml甲醇,加入带有机械搅拌、冷凝管、温度计、通气装置的3000mL四口烧瓶,水合肼在 20~25℃下30分钟内加入,继续反应5小时,反应完成后,减压蒸出甲醇,加入甲苯升温溶解,再使用饱和碳酸钠水溶液洗涤甲苯层1次,分去水层,甲苯层降温析晶,过滤、干燥得到217.7g淡黄色的3-氨基-6-(全氟丙烷-2-基)-3,4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮,含量95.4%(液相色谱,外标),两步合计收率:76.5%(以4-(全氟丙烷-2-基)苯基氨基甲酸酯计),四步总收率62.5% (以硝基苯计)。
实施例2
将123.1g(1.00mol)硝基苯、417.8g(2.4mol)连二亚硫酸钠、127.2g(1.2mol)碳酸钠、27.2g(0.08mol)四丁基硫酸氢胺、740g甲基叔丁基醚、850g水,加入带有机械搅拌、冷凝管、温度计、通气装置的3000mL四口烧瓶,298.7g(1.2mol)七氟溴丙烷在 20~25℃下6小时内加入,继续反应2小时,液谱分析反应完成后,水洗至中性,反应液直接进行下步反应。
将上步4-(全氟丙烷-2-基)苯胺甲基叔丁基醚溶液、113.4g(1.20mol)氯甲酸甲酯、63.6g碳酸钠(0.60mol),加入带有机械搅拌、冷凝管、温度计的1000mL三口烧瓶,20~25℃反应6~8小时,液谱分析反应完成后,饱和氯化钠水溶液洗涤反应液一次,反应液负压脱溶,得到271.8g类白色固体4-(全氟丙烷-2-基)苯基氨基甲酸甲酯,含量:96.8%(液相色谱,外标),合计两步收率82.5%(以硝基苯计)。
将271.8g(0.82mol) 4-(全氟丙烷-2-基)苯基氨基甲酸酯、64.2g(1.07mol)多聚甲醛、91.2g(0.90mol)浓盐酸(36%)、6.3g氯化锌(6%)、1630g二氯乙烷,加入带有机械搅拌、冷凝管、温度计的1000mL三口烧瓶,在60~65℃下反应10小时,液谱分析反应完成后,将混合液缓慢倒入冰水中,搅拌洗涤,分去水层,再使用饱和碳酸钠水溶液洗有机相1次,有机相脱溶得到284.1g油状2-(氯甲基)-4-(全氟丙烷-2-基)苯基氨基甲酸甲酯,不经提纯直接进入下步反应。
将上步脱溶得到的284.1g油状2-(氯甲基)-4-(全氟丙烷-2-基)苯基氨基甲酸甲酯、98.3g(1.60mol)水合肼(80%)、1100ml甲醇,加入带有机械搅拌、冷凝管、温度计、通气装置的3000mL四口烧瓶,水合肼在 20~25℃下30分钟内加入,继续反应5小时,液谱分析反应完成后,减压蒸出甲醇,加入甲苯升温溶解,再使用饱和碳酸钠水溶液洗涤甲苯层1次,分去水层,甲苯层降温析晶,过滤、干燥得到218.4g淡黄色的3-氨基-6-(全氟丙烷-2-基)-3,4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮,含量:96.1%(液相色谱,外标),两步合计收率:76.9%(以4-(全氟丙烷-2-基)苯基氨基甲酸酯计),,四步总收率63.4% (以硝基苯计)。
实施例3
将123.1g(1.00mol)硝基苯、417.8g(2.4mol)连二亚硫酸钠、127.2g(1.2mol)碳酸钠、27.2g(0.08mol)四丁基硫酸氢胺、850g甲基叔丁基醚、740g水,加入带有机械搅拌、冷凝管、温度计、通气装置的3000mL四口烧瓶,298.7g(1.2mol)七氟溴丙烷在 20~25℃下6小时内加入,继续反应2小时,液谱分析反应完成后,水洗至中性,反应液直接进行下步反应。
将上步4-(全氟丙烷-2-基)苯胺甲基叔丁基醚溶液、113.4g(1.20mol)氯甲酸甲酯、63.6g碳酸钠(0.60mol),加入带有机械搅拌、冷凝管、温度计的1000mL三口烧瓶,20~25℃反应6~8小时,液谱分析反应完成后,饱和氯化钠水溶液洗涤反应液一次,反应液负压脱溶,得到274.6g类白色固体4-(全氟丙烷-2-基)苯基氨基甲酸甲酯,含量:97.0%(液相色谱,外标),合计两步收率83.5%(以硝基苯计)。
将274.6g(0.84mol) 4-(全氟丙烷-2-基)苯基氨基甲酸酯、64.2g(1.07mol)多聚甲醛、91.2g(0.90mol)浓盐酸(36%) 、7.4g氯化锌(7%)、1900g二氯乙烷,加入带有机械搅拌、冷凝管、温度计的1000mL三口烧瓶,在60~65℃下反应10小时,液谱分析反应完成后,将混合液缓慢倒入冰水中,搅拌洗涤,分去水层,再使用饱和碳酸钠水溶液洗有机相1次,有机相脱溶得到286.2g油状2-(氯甲基)-4-(全氟丙烷-2-基)苯基氨基甲酸甲酯,不经提纯直接进入下步反应。
将上步脱溶得到的286.2g油状2-(氯甲基)-4-(全氟丙烷-2-基)苯基氨基甲酸甲酯、98.3g(1.60mol)水合肼(80%)、1400ml甲醇,加入带有机械搅拌、冷凝管、温度计、通气装置的3000mL四口烧瓶,水合肼在 20~25℃下30分钟内加入,继续反应5小时,液谱分析反应完成后,减压蒸出甲醇,加入甲苯升温溶解,再使用饱和碳酸钠水溶液洗涤甲苯层1次,分去水层,甲苯层降温析晶,过滤、干燥得到222.9g淡黄色的3-氨基-6-(全氟丙烷-2-基)-3,4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮,含量:96.8%(液相色谱,外标),两步合计收率:78.1%(以4-(全氟丙烷-2-基)苯基氨基甲酸酯计),四步总收率65.2% (以硝基苯计)。
实施例4
将123.1g(1.00mol)硝基苯、417.8g(2.4mol)连二亚硫酸钠、127.2g(1.2mol)碳酸钠、27.2g(0.08mol)四丁基硫酸氢胺、950g甲基叔丁基醚、620g水,加入带有机械搅拌、冷凝管、温度计、通气装置的3000mL四口烧瓶,298.7g(1.2mol)七氟溴丙烷在 20~25℃下6小时内加入,继续反应2小时,液谱分析反应完成后,水洗至中性,反应液直接进行下步反应。
将上步4-(全氟丙烷-2-基)苯胺甲基叔丁基醚溶液、113.4g(1.20mol)氯甲酸甲酯、63.6g碳酸钠(0.60mol),加入带有机械搅拌、冷凝管、温度计的1000mL三口烧瓶,20~25℃反应6~8小时,液谱分析反应完成后,饱和氯化钠水溶液洗涤反应液一次,反应液负压脱溶,得到278.0g类白色固体4-(全氟丙烷-2-基)苯基氨基甲酸甲酯,含量:96.5%(液相色谱,外标),合计两步收率84.1%(以硝基苯计)。
将278.0g(0.84mol) 4-(全氟丙烷-2-基)苯基氨基甲酸酯、64.2g(1.07mol)多聚甲醛、91.2g(0.90mol)浓盐酸(36%)、8.5g氯化锌(8%)、2200g二氯乙烷,加入带有机械搅拌、冷凝管、温度计的1000mL三口烧瓶,在60~65℃下反应10小时,液谱分析反应完成后,将混合液缓慢倒入冰水中,搅拌洗涤,分去水层,再使用饱和碳酸钠水溶液洗有机相1次,有机相脱溶得到285.2g油状2-(氯甲基)-4-(全氟丙烷-2-基)苯基氨基甲酸甲酯,不经提纯直接进入下步反应。
将上步脱溶得到的285.2g油状2-(氯甲基)-4-(全氟丙烷-2-基)苯基氨基甲酸甲酯、98.3g(1.60mol)水合肼(80%)、1700ml甲醇,加入带有机械搅拌、冷凝管、温度计、通气装置的3000mL四口烧瓶,水合肼在 20~25℃下30分钟内加入,继续反应5小时,液谱分析反应完成后,减压蒸出甲醇,加入甲苯升温溶解,再使用饱和碳酸钠水溶液洗涤甲苯层1次,分去水层,甲苯层降温析晶,过滤、干燥得到218.4g淡黄色的3-氨基-6-(全氟丙烷-2-基)-3,4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮,含量:97.0%(液相色谱,外标),两步合计收率:76.1%(以4-(全氟丙烷-2-基)苯基氨基甲酸甲酯计),四步总收率64.0% (以硝基苯计)。
上述只是本发明的较佳实施例,并非对本发明作任何形式上的限制。虽然本发明已以较佳实施例揭露如上,然而并非用以限定本发明。因此,凡是未脱离本发明技术方案的内容,依据本发明技术实质对以上实施例所做的任何简单修改、等同变化及修饰,均应落在本发明技术方案保护的范围内。
Claims (5)
2.根据权利要求1所述的吡啶喹唑啉中间体的合成方法,其特征在于所述的硝基还原反应和苯环取代反应“一锅法”同时进行:硝基苯在保险粉作用下还原得到苯胺,苯胺继续与七氟溴丙烷反应得到4-(全氟丙烷-2-基)苯胺,硝基苯与保险粉、七氟溴丙烷、四丁基硫酸氢胺的摩尔比为1:2.4:1.2:0.08,溶剂甲基叔丁基醚的用量为硝基苯质量的5~8倍,水的用量为硝基苯质量的5~8倍,25~30℃反应6~8小时,根据液谱分析结果确定反应终点,反应完成后,分去水层,饱和氯化钠水溶液洗涤反应液一次,反应液为4-(全氟丙烷-2-基)苯胺甲基叔丁基醚溶液,直接进行下步反应。
3.根据权利要求1所述的吡啶喹唑啉中间体的合成方法,其特征在于所述的氨基保护反应中,4-(全氟丙烷-2-基)苯胺与氯甲酸甲酯、碳酸钠的摩尔比为1:1.2:0.6,溶剂甲基叔丁基醚的用量为4-(全氟丙烷-2-基)苯胺质量的5~8倍,水的用量为4-(全氟丙烷-2-基)苯胺质量的5~8倍,20~25℃反应2~4小时,根据液谱分析结果确定反应终点,反应完成后,饱和氯化钠水溶液洗涤反应液一次,反应液负压脱溶,得到类白色固体4-(全氟丙烷-2-基)苯基氨基甲酸甲酯,进行下步反应。
4.根据权利要求1所述的吡啶喹唑啉中间体的合成方法,其特征在于所述氯甲基化反应中,采用的氯化锌为催化剂,其用量为4-(全氟丙烷-2-基)苯基氨基甲酸甲酯质量的5~8%;4-(全氟丙烷-2-基)苯基氨基甲酸甲酯与多聚甲醛、浓盐酸的摩尔比为1:1.3:1.1,溶剂二氯乙烷的用量为4-(全氟丙烷-2-基)苯基氨基甲酸甲酯质量的5~8倍,在60~65℃下反应10小时,根据液谱分析结果确定反应终点,反应完成后,将混合液缓慢倒入冰水中,搅拌溶解,使用二氯乙烷萃取水层,再使用饱和碳酸钠水溶液洗有机相1次,脱溶得到油状2-(氯甲基)-4-(全氟丙烷-2-基)苯基氨基甲酸甲酯,不经提纯直接进入下步反应。
5.根据权利要求1所述的吡啶喹唑啉中间体的合成方法,其特征在于所述的水合肼成环反应中,2-(氯甲基)-4-(全氟丙烷-2-基)苯基氨基甲酸甲酯与80%水合肼的摩尔比为1:2.3,溶剂甲醇的用量为2-(氯甲基)-4-(全氟丙烷-2-基)苯基氨基甲酸甲酯质量的3~6倍,反应温度50~55℃,水合肼滴加时间控制在30分钟,滴完后继续反应5小时,根据液谱分析结果确定反应终点,反应完成后,负压脱溶,再加入甲苯升温溶解,再使用饱和碳酸钠水溶液洗涤甲苯层1次,分去水层,甲苯层降温析晶,过滤得到淡黄色的3-氨基-6-(全氟丙烷-2-基)-3,4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮,产品含量95.0~97.0%,以硝基苯计总收率为61.8~65.2%。
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