CN111529926A - 带有块状金属玻璃外壳的可植入医疗设备 - Google Patents

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Abstract

一种用于可植入心脏或神经刺激设备的外壳，包括块状金属玻璃合金。在一些布置中，所述外壳配置为容纳可植入起搏器的一个或多个部件。在一些布置中，所述外壳配置为容纳可植入除颤器的一个或多个部件。

Description

带有块状金属玻璃外壳的可植入医疗设备
相关专利申请的交叉引用
本申请要求2019年2月6日提交的美国临时申请第62/801,811的权益和优先权，其全部公开内容通过引用并入本文。
背景技术
本公开总体上涉及医疗设备材料和制造方法领域。更具体地，本公开涉及非晶态生物相容性材料及其相关处理技术，其应用于可植入医疗设备的外壳结构，诸如起搏器、除颤器、刺激器、耳蜗植入物和其他类型的可植入医疗设备。
发明内容
一个实施例涉及用于可植入心脏或神经刺激设备的外壳。所述外壳包括块状金属玻璃合金。所述外壳可以配置为容纳可植入起搏器或可植入除颤器的一个或多个部件。
另一个实施例涉及一种可植入刺激设备。所述可植入刺激设备包括一个或多个电极、配置为通过所述一个或多个电极生成刺激疗法并且将其传递给患者的脉冲生成器、以及配置为容纳至少所述脉冲生成器的外壳。所述外壳至少部分地由块状金属玻璃合金制成，并且配置为用于长期植入患者体内。
根据示例性实施例，所述刺激疗法可以是心脏起搏疗法。根据其他示例性实施例，所述刺激疗法可以是心脏复律除颤疗法。根据又再其他示例性实施例，所述刺激疗法可以是疼痛治疗疗法。
在一些实施例中，所述块状金属玻璃合金是至少锆、钛、铜、镍和铝的合金。在一些实施例中，所述外壳包括两个或更多个配件，这些配件配置为卡扣、螺旋或精确配合在一起以形成所述外壳。在一些实施例中，所述外壳包括至少一个固定夹和/或支撑特征，所述固定夹和/或支撑特征配置为将所述可植入医疗设备的脉冲生成器、电池、电线或其他部件中的至少一个锁定在所述外壳内的适当位置。在一些实施例中，所述外壳是注射成型部件。类似地，这种内部特征可以被设计为出于组装目的或其他设计考虑(诸如将电池与其他内部部件隔离)，将各种内部部件彼此物理分离。
另一个实施例涉及一种制造用于诸如心脏或神经刺激设备的可植入医疗设备的外壳的方法。所述方法包括为所述外壳提供一个或多个模具，并且使用所述一个或多个模具由块状金属玻璃合金注射成型外壳。所述成品外壳配置为容纳可植入医疗设备的一个或多个部件，并且配置为长期植入患者体内。
本发明内容仅是说明性的，并不旨在以任何方式进行限制。结合附图，在本文阐述的详细描述中，本文描述的设备和/或过程的其他方面、发明特征和优点将变得显而易见，其中相同的附图标记指代相同的元件。
附图说明
图1示出了示例性块状凝固非晶态合金的时间-温度转换(TTT)图的示意图。
图2示出了根据示例性实施例的可植入刺激设备。
图3示出了根据示例性实施例的包括块状金属玻璃的医疗设备材料的盐雾腐蚀测试的结果。
图4示出了根据示例性实施例的包括块状金属玻璃的医疗设备材料的趋肤深度对电磁辐射频率的关系。
具体实施方式
在转向详细示出示例性实施例的附图之前，应当理解，本公开不限于说明书中阐述或附图中示出的细节或方法。还应该理解，本文使用的术语仅仅是为了描述的目的，不应该被认为是限制性的。
可植入医疗设备通常包括生物相容的金属外壳。例如，许多医疗设备封装在外科不锈钢(例如，316L或316LVM不锈钢)或钛合金(例如，5级钛合金)壳体中。然而，现有的用于医疗设备的金属外壳可能包括限制，诸如可能限制外壳可以如何制造以及以何种形式制造的狭窄范围的弹性变形。因此，对于某些医疗设备应用，可能需要其他金属外壳选项。
总体参考附图，提供了由非晶态金属合金(诸如块状金属玻璃(BMG))制成的医疗设备外壳。几十年来，材料科学家已经知道块状金属玻璃合金的存在和潜力，但是这种材料的大规模商业化是一项相对较新的事业。这些材料以许多不同的名称为人所知，包括但不限于：块状非晶态金属、玻璃状金属、VitreloyTM、LiquidmetalTM、块状凝固非晶态合金、块状非晶态合金等。BMG是一类按其被制造的能力分类的材料，具有独特的无序原子结构，厚度通常大于1mm。这并不排除制造厚度小于1mm的结构，但表明合金能够以厚度大于1mm的结构存在。在金属合金的漫长历史中，BMG是第一个在其原子排列中没有表现周期性结构的合金。相反，它们由独特的、精心设计的不同原子比例组成，这些原子从熔融状态固化和冷却，同时保持非晶态、非晶体(例如玻璃态或液体状)结构，直至室温及以下。正是这种非晶态结构给予了BMG独特而有利的物理特性。经常引用的BMG特性是强度、强度与重量比、硬度、弹性极限、耐腐蚀性、电磁特性和精度。BMG合金的一个重要特性，也是材料科学家在过去几十年中改进的一个特性，是其临界冷却速率：在维持有利的非晶态原子结构的同时，材料可以淬火(从液态到固态)的最慢速率。如前所述，非晶态合金可以比其晶态对应物具有许多优越的特性。
本文描述的合金可以是非晶态的或基本上非晶态的。BMG的材料结构可导致冷却过程中的低收缩和抗塑性变形。晶界(在某些情况下可能是晶体材料中的弱点)的缺乏(例如晶格中的二维缺陷)可能导致非晶态合金更好的耐磨性和耐腐蚀性。在一个实施例中，非晶态金属虽然被认为是玻璃，但也可以比氧化物玻璃和陶瓷更坚韧且不易碎。科学文献中有关于BMG材料、设计、特性和工业潜力的丰富的附加详细信息。
非晶态合金可以如何“非晶态”的量度包括非晶性。例如，组合物可以是部分非晶态、基本非晶态或完全非晶态的。非晶性可以根据结晶度来衡量。例如，在一个实施例中，具有低结晶度的合金可以说具有高度的非晶性。例如，在一个实施例中，具有60％(体积)晶相的合金可以具有40％(体积)非晶相。非晶相和晶相可以具有相同的化学组成，并且只是微观结构不同——例如，一种非晶态和另一种晶态。在一个实施例中，微结构包括由显微镜以例如25倍或更高放大率显示的材料结构。可替代地，两种相可以具有不同的化学成分和微结构。无论哪种方式，这些混合微结构BMG合金都可以被有意地制造出来，并且通常被称为复合材料。它们的优点包括外观美观、延展性增强、成本降低等。非非晶相可以是一种晶体或多种晶体。晶体可以是任何形状的颗粒形式，诸如球形、椭圆形、线状、棒状、片状、薄片状或不规则形状。在一个实施例中，晶体可以具有树枝状。例如，至少部分非晶态的复合组合物可以具有分散在非晶相基质中的枝晶形状的晶相；分散体可以是均匀的或非均匀的，并且非晶相和晶相可以具有相同或不同的化学组成。在一个实施例中，非晶相和晶相具有基本相同的化学组成。在另一个实施例中，晶相可以比BMG相更具延展性。
图1示出了示例性块状凝固非晶态合金的时间-温度-转变(TTT)冷却曲线，或TTT图。与常规金属一样，块状凝固的非晶态金属在冷却时不会经历液/固结晶转变。相反，在高温下(接近“熔化温度”Tm)发现的高流动性非晶态金属随着温度的降低(接近“玻璃化转变温度”Tg)变得更加粘稠，最终呈现出常规固体的外在物理特性。在一些实施例中，Tx和Tg由标准差示扫描量热计(DSC)在典型加热速率(例如，20℃/分钟)下的测量值确定，作为结晶温度的开始和玻璃化转变温度的开始。
关于热塑性成形操作，过冷液体区域(Tg和Tx之间的温度区域)是防止块状凝固合金结晶的非常稳定的表现。在这个温度区域，块状凝固合金可以作为高粘性液体存在。在过冷液体区域中的块状凝固合金的粘度可以在玻璃化转变温度下的1012Pa·s至结晶温度下的105Pa·s之间变化，结晶温度是过冷液体区域的高温极限。具有这种粘度的液体在外加压力下会经历相当大的塑性应变。因此，本文的各种实施例在形成、连接、模制和分离零件时利用过冷液体区域中的大塑性可成形性或热塑性可成形性。
图1的示意性TTT图示出了从Tm、在Tm或Tm之上到Tg之下的压铸处理方法，而时间-温度轨迹(作为示例轨迹示出为(1))没有碰到TTT曲线。在压铸过程中，成型基本上与快速冷却同时进行，以避免轨迹碰到TTT曲线。超塑性成形(SPF)的加工方法也可以发生在从Tg、在Tg或Tg之下到Tm之下，而时间-温度轨迹(作为示例轨迹示出为(2)、(3)和(4))没有碰到TTT曲线。在SPF中，非晶态BMG被重新加热到过冷液体区域，在该区域可用的处理窗口可能比压铸大得多，从而导致更好的过程可控性。SPF过程不需要快速冷却来避免冷却过程中的结晶。此外，如示例轨迹(2)、(3)和(4)所示，SPF可以在SPF期间最高温度高于T鼻(Tnose)或低于T鼻，高达约Tm的情况下进行。如果一个人加热一块非晶态合金，但设法避免碰到TTT曲线，他将会加热到“Tg和Tm之间”，但不会到达Tx。
本文描述的方法可适用于任何类型的非晶态合金，无论该合金是基于锆、铁、镍、钛、铜、铂、金还是其他元素。例如，非晶态合金可以基于锆，具有较小质量百分比或重量百分比的附加元素。不管基础元素是什么，非晶态合金可以包括任何其他元素，诸如锆、铪、钛、铜、镍、铂、钯、铁、镁(Mg)、金、镧(La)、银、铝(Al)、钼、铌、铍(Be)、钇(Yt)或它们的组合。也就是说，合金可以在其化学式或化学组成中包括诸如这些元素的任何组合。元素可以以不同的重量或体积百分比存在。例如，“铁基”合金可以指其中含有不可忽视重量百分比的铁的合金。重量百分比可以是例如至少约20重量％，诸如至少约40重量％、诸如至少约50重量％、诸如至少约60重量％或者诸如至少约80重量％。
例如，在今天的许多商业应用中，非晶态合金可以基于锆并且可以具有式(Zr,Ti)a(Ni,Cu,Fe)b(Be,Al,Si,B)c，其中a、b和c各自代表重量或原子百分比。在一个实施例中，以原子百分比计，a在30至75的范围内，b在5至60的范围内，并且c在0至50的范围内。可替代地，在一些实施例中，非晶态合金可以具有式(Zr,Ti)a(Ni,Cu)b(Be)c，其中a、b和c各自代表重量或原子百分比。在一个实施例中，以原子百分比计，a在40至75的范围内，b在5至50的范围内，并且c在5至50的范围内。该合金还可以具有式(Zr,Ti)a(Ni,Cu)b(Be)c，其中a、b和c各自代表重量或原子百分比。在一个实施例中，以原子百分比计，a在45至65的范围内，b在7.5至35的范围内，并且c在10至37.5的范围内。可替代地，在一些实施例中，合金可以具有式(Zr)a(Nb,Ti)b(Ni,Cu)c(Al)d，其中a、b、c和d各自代表重量或原子百分比。在一个实施例中，以原子百分比计，a在45至65的范围内，b在0至10的范围内，c在20至40的范围内，并且d在7.5至15的范围内。前述合金系统的一个示例性实施例是Zr-Cu-Ti-Ni-Al基非晶态合金LiquidmetalTM(诸如LM105和LM106a)，由美国加利福尼亚州液态金属技术公司(Liquidmetal Technologies)通过Materion制造并且注射成型为商业产品。不同体系的锆基和非锆基非晶态合金的一些附加示例在表1和表2中提供。
表1示例性非晶态合金成分
合金 原子％ 原子％ 原子％ 原子％ 原子％ 原子％ 原子％ 原子％
1 Fe Mo Ni Cr P C B
68.00％ 5.00％ 5.00％ 2.00％ 12.50％ 5.00％ 2.50％
2 Fe Mo Ni Cr P C B Si
68.00％ 5.00％ 5.00％ 2.00％ 11.00％ 5.00％ 2.50％ 1.50％
3 Pd Cu Co P
44.48％ 32.35％ 4.05％ 19.11％
4 Pd Ag Si P
77.50％ 6.00％ 9.00％ 7.50％
5 Pd Ag Si P Ge
79.00％ 3.50％ 9.50％ 6.00％ 2.00％
6 Pt Cu Ag P B Si
74.70％ 1.50％ 0.30％ 18.0％ 4.00％ 1.50％
表2附加的示例性非晶态合金成分(原子％)
Figure BDA0002380470210000071
Figure BDA0002380470210000081
前述非晶态合金体系可以进一步包括附加元素，诸如附加的过渡金属元素，包括钇、铌、铬、钒和钴。附加元素可以以小于或等于约30重量％存在，诸如小于或等于约20重量％、诸如小于或等于约10重量％或者诸如小于或等于约5重量％。在一个实施例中，附加的任选元素是钴、锰、锆、钽、铌、钨、钇、钛、钒和铪中的至少一种，这可导致合金体系形成碳化物并且进一步提高耐磨性和耐腐蚀性。进一步的可选元素可以包括磷、锗和砷(例如，总计高达约2重量％，并且在一些实施例中，小于1重量％)，以降低熔点。否则，在一些实施例中，附带杂质应小于约2重量％，并且优选0.5重量％。
如上所述，诸如BMG的非晶态金属合金可用于制造医疗设备的外壳。特别地，当用作可植入医疗设备外壳时，BMG外壳可以具有许多优点。例如，在各种实施例中，如下面进一步详细描述的，BMG可以具有高强度重量比，这允许设备保持重量轻但抗损坏能力强；具有适合磁共振成像(MRI)安全性的电磁特性；并且允许用于通信和/或无线充电的电磁辐射的良好传输(例如，在402-405MHz)。同样如下面进一步详细讨论的，在各种实施例中，BMG对于长时间暴露在体液环境中表现出优异的耐腐蚀性，材料特性的退化或离子的浸出最小，以及植入级生物相容性测试结果。
BMG还表现出许多有利于制造医疗设备外壳的特性。由于BMG表现出玻璃样的特性，BMG外壳可以通过注射成型制造来创造，以低成本大批量地创造复杂、不规则、精确和/或小尺寸的几何形状。此外，BMG外壳可以通过使用机床的计算机数控(CNC)来制造，例如，创造冲压型外壳。进一步地，与一些医疗设备材料相比，BMG具有更大的弹性变形范围(例如，2％的弹性范围)，这使得BMG外壳能够以卡扣式组装配置制造，而不会在组装过程中损失机械完整性(例如，外壳的塑性变形)。可替代地，BMG医疗设备外壳可以用潜在的组装/密封过程制造，用于结合到相似或不相似的材料。
参考图2，示出了根据示例性实施例的可植入刺激设备300。刺激设备300配置为向患者提供刺激。例如，刺激设备300可以是起搏器、除颤器、刺激器等。刺激设备300包括外壳302，该外壳容纳刺激设备300的电气部件，诸如电池、控制系统和脉冲生成器。刺激设备300还包括耦合到外壳302的多个导线304。在图2的实施例中，刺激设备300包括两根导线304。然而，应当理解，在其他实施例中，刺激设备300可以包括不同数量的导线304(例如，基于刺激设备300的应用)。作为说明，如果刺激设备300用于向右心房节点和右心室节点提供起搏刺激，则刺激设备300可以包括右心房导线和右心室导线以及一个或多个感测导线。
每个导线304配置为向患者提供刺激和/或感测患者的一个或多个生理信号。在图2中所示的实施例中，第一导线304终止于电极阵列306，并且第二导线304终止于传感器308。电极阵列306包括一个或多个电极，其配置为将由容纳在外壳302中的脉冲生成器生成的刺激疗法(例如，起搏疗法、除颤疗法等)传递给患者。传感器308配置为感测患者的一个或多个生理信号。例如，传感器308可以感测患者的心脏的电活动，控制系统使用该电活动来确定是否以及何时应当向患者传递刺激疗法。
作为说明，在一些实施例中，传感器308锚定在患者的右心房中(例如，使得传感器可以感测患者的窦房结和房室结中的电活动)，并且电极阵列306锚定在患者的右心室中(例如，在右心室的顶点处或其附近)。传感器308收集关于患者的心脏中的电活动的数据。容纳在外壳302中的控制系统基于电活动确定刺激设备300是否以及何时应该向患者提供刺激。例如，如果刺激设备300是起搏器，则控制系统确定患者的心脏是否正在经历心律失常(例如，患者正在经历心动过缓或心动过速)。响应于确定患者的心跳不规则，控制系统使脉冲生成器通过电极阵列306生成起搏刺激疗法并且将其传递到心脏，以恢复患者的正常心跳。作为另一个示例，如果刺激设备300是除颤器，则控制系统确定患者的心脏是否正在经历纤颤(例如，患者正在经历心室纤颤)。响应于确定患者正在经历纤颤，控制系统使脉冲生成器通过电极阵列306生成心脏复律-除颤刺激疗法并且将其传递以治疗纤颤。
作为另一个说明，在一些实施例中，刺激设备300是配置为向患者的神经系统提供电刺激的刺激器。例如，刺激设备300可以配置为提供刺激以治疗疼痛、调节患者的心率等。因此，在这样的实施例中，电极阵列306配置为植入患者的神经附近。附加地，在这样的实施例中，刺激设备300可以不包括传感器308。作为示例，刺激设备300可以是配置为向患者的脊髓提供疼痛治疗刺激疗法的刺激器。控制系统可以配置为从外部系统(例如，手持编程设备)接收信号，指示控制系统开始提供刺激。作为响应，控制系统使脉冲生成器通过电极阵列306生成刺激信号并且将其传递到患者的脊髓以治疗患者的疼痛。
应当理解，导线304、电极阵列306和传感器308的配置旨在示例性的，并且在其他实施例中可以使用其他配置。例如，虽然刺激设备300的实施例包括多根导线304，但是在一些实施例中，外壳302可以代替配置为需要很少或不需要导线304。例如，刺激设备300可以是无导线起搏设备，具有由集成到外壳302中的一个或多个电极提供的起搏刺激和感测能力。可替代地，在一些实施例中，刺激设备300可以不包括一个或多个单独的感测导线。相反，刺激电极也可以用作感测电极，或者感测电极可以设置在与刺激电极相同的导线上。
在各种实施例中，如以上所讨论的，刺激设备300的外壳302可以部分或全部由非晶态金属合金(诸如BMG)形成。例如，外壳302可以主要由BMG形成，小塑料配件容纳导线304从外壳302延伸的位置。由BMG制造外壳302可以为外壳302提供以上讨论的BMG的期望特性，包括例如高强度重量比；MRI安全性；用于远程充电、设备和患者的体外的另一设备之间的无线通信或其他目的的电磁辐射的良好传输；以及通过注射成型、卡扣式或螺纹组件、和/或潜在的用于结合到其他材料的组件/密封处理而产生的能力。
附加地，由BMG制造外壳302可以为外壳302提供期望的生物相容性。作为说明，临床前材料测试表明，由液态金属技术公司生产的LM105(一种成分为Zr52.5Ti5Cu17.9Ni14.6Al10(按原子量计)的BMG)制成的起搏器外壳具有许多生物相容特性，如下文更详细描述。
首先，根据国际标准化组织(ISO)10993医疗设备测试方法第4、5、10和11部分，对模制LM105样品进行第一轮测试。第一轮测试检查了模制LM105样品的基本生物相容性。ISO10993-4测试包括血液相容性测试(例如，测试红细胞破裂和细胞质释放到血浆中以响应测试材料)。ISO 10993-4测试包括四组测试。
对LM105样品进行溶血试验(基于美国试验和材料标准(ASTM)F756)。LM105样品的提取物浸入混合有血液溶液的磷酸盐缓冲溶液中。然后进行国家临床实验室标准委员会(NCCLS)心脏磁共振(CMR)成像，以响应于提取，测量混合有血液溶液的磷酸盐缓冲溶液的溶血。具体地，溶血测试测量与阴性参考对照相比血红蛋白浓度。LM105样品的浓度比阴性参考对照(通过)高0.5％。
对LM105样品进行补体激活测试，特别是C3a检测和SC5b-9检测。补体激活测试测量材料触发补体激活的能力：C3a用于过敏毒素毒性，并且SC5b-9用于细胞裂解(例如，显示组织分解)。将测试制品暴露于正常人血清(NHS)中，并且将提取物置于C3a和SC5b-9板的一式三份孔中。LM105样品显示C3a检测的激活率为0.38％，以及SC5b-9检测的激活率为0％(通过)。
对LM105样品进行部分凝血活酶时间(PTT)测试和凝血酶原时间(PT)测试，以测量材料引起凝块形成的能力(例如，显示用于PTT测试的内在凝血途径的激活和用于PT测试的外在途径的激活)。对于这些测试中的每一项，LM105样品的提取都暴露于人血浆中。对于PTT测试，LM105样品显示32.3％(97秒)和46.1％(138秒)的阴性血浆对照(中度激活)，以及对于PT测试，LM105样品显示凝血时间为13秒，并且PT(通过)中凝血时间增加不到2倍。因此，LM105样品通过了非溶血性血液相容性测试。
ISO 10993-5测试检查了被测材料的细胞毒性(例如细胞的毒性)。对于这个测试，进行了体外细胞毒性测试，特别是检查与材料对细胞的毒性相关的MEM洗脱。附加地，将LM105样品的提取物浸入细胞培养物中，并且铺在L-929成纤维细胞上，以测试样品是引起细胞裂解还是抑制细胞生长。对于这些细胞毒性试验，LM105外壳显示为无细胞毒性，在24、48和72小时时细胞毒性等级为0。
ISO 10993-10测试检查了材料的致敏性和刺激性。对于致敏性，进行了豚鼠(GP)最大化测试，以确定LM105样品的皮肤致敏性(例如，它们引起过敏反应的能力)和接触性皮炎的诱发。因此，在豚鼠上进行了标本提取物的皮内和局部诱导。GP最大化测试的结果是24小时和48小时的得分为0，表明材料是非致敏性的。对于刺激性，进行皮内反应性试验，以测试材料引起皮内刺激的能力(例如，通过有毒可滤出物的影响)。对于这个测试，将LM105样品的提取物注射到豚鼠体内，在24、48和72小时后进行观察。极性提取的结果为0.2，以及非极性提取的结果为0.3，这表明LM105样品无刺激性。
ISO 10993-11测试检查了LM105样品的全身毒性(例如，毒物的吸收和分布对系统的影响)。特别地，通过72小时观察期的单次暴露进行了急性全身毒性测试。结果对没有异常和没有体重减轻的受试者没有影响，这表明LM105样品无全身毒性。总之，来自ISO10993-4、10993-5、10993-10和10993-11测试的结果表明，模制条件下的LM105是表面接触、血液接触和植入的潜在候选者，因此是如上所述的可植入起搏器、纤颤、刺激等设备的潜在候选者。
还对去毛刺和钝化的LM105注射成型零件进行了长期植入物特异性测试。这些测试选自ISO 10993的第3、6、10和11部分。ISO10993-3测试检查了LM105样品的遗传毒性、致癌性和生殖毒性。测试包括基于4小时和24小时治疗的小鼠淋巴瘤检测。结果表明，LM105外壳无致突变性，突变频率小于同期阴性对照平均突变频率的90×10-6。如本文所使用的，“长期植入”是指在人体中的接触持续时间为至少30天或720小时。
钝化是一种可以进一步增强锆基BMG零件已经耐腐蚀的表面，以降低形成氧化物或浸出离子进入体内的任何风险的过程。合金(诸如LM105)可以作为BMG部件制造过程的一部分进行商业钝化，这一事实对起搏器应用极其重要，因为对体液环境的抵抗对外壳设备的性能至关重要，并且更长的低风险设备寿命对任何可植入设备本质上是有利的。
ISO 10993-6和10993-10测试评估了植入后慢性暴露的影响。特别地，在将测试制品植入受试者体内90天后，ISO 10993-6测试检查了亚慢性全身毒性。植入后进行局部效应测试，以评估器官重量变化、大体尸检结果以及器官和组织的组织病变结果。尸检没有发现异常。所有植入部位出现在正常范围内，并且没有局部和/或一般毒性(通过)的迹象。ISO10993-10测试评估了植入测试制品对慢性暴露的生物反应。通过石蜡组织处理将设备植入兔子体内；进行刺激性和皮肤致敏性试验。最终测试制品得分为0.3，并且与阴性对照样品(通过)相比，测试制品被确定为对受试者组织无刺激性。因此，基于ISO 10993-6和10993-10测试，LM150样品被确定为非刺激物。
进行ISO 10993-11测试以评估全身毒性。进行了两组测试。(1)根据美国药典(USP)<151>热原测试监管标准的全身毒性测试，进行材料介导的热原性测试。<151>热原测试监管标准测试提供了关于被调查测试制品的材料介导的热原性检测的一般信息。基于这项研究的结果，LM105测试制品没有显示材料介导的热原性(通过)的证据。(2)植入后测试基于植入90天后的亚慢性全身毒性的局部效应。与上面讨论的ISO 10993-6测试相似，这些测试评估器官重量变化、大体尸检结果以及器官和组织的组织病变结果。尸检未发现异常，所有植入部位出现在正常范围内，没有局部和/或一般毒性(通过)的迹象。因此，ISO10993-6的结果表明，LM105样品无全身毒性。因此，上面讨论的ISO 10993-3、10993-6、10993-10和10993-11测试表明，LM105零件具有适合可植入起搏器外壳应用以及其他可植入医疗设备应用的生物相容性。
然而，即使潜在的植入材料显示出良好的生物相容性，金属离子浸出到体液环境中也是材料植入的潜在障碍。因为LM105含有镍作为其组成元素中的一种，镍可以浸出到体液环境中，所以LM105外壳在模拟体液环境中测试镍的释放。这些测试是根据EN 1811:2011测试方法(在欧盟用于测试镍释放)进行的。测试涉及将制品放在人造汗液中一周，然后通过原子吸收光谱法或电感耦合等离子体质谱法(ICP-MS)测量溶液中的镍。制品然后被给予通过或失败的评级。对模制的LM105和已经喷砂和钝化的LM105都进行了测试。LM105模制件的测试均低于可测量的极限，而喷砂和钝化的LM105的测试为0.0048或更低。这些测试结果表明，模制的LM105的镍释放速率低于延长和刺穿身体接触的极限标准，进一步表明LM105外壳对人体植入是安全的。
根据ASTM测试标准B117，在盐雾环境下也对LM105试样进行336小时的盐雾腐蚀测试。模制LM105的结果显示在图3中所示的图表400中(如条402所示)。图表400还包括喷砂和钝化的LM105(如条404所示)和医疗设备中使用的其他金属的结果，包括不锈钢316、304、301(如条406所示)，5、2级钛(如条408所示)，不锈钢17-4(如条410所示)和铝7075(如条412所示)。如条402所示，模制后的LM105在LM105试样上显示出最小的变色和无腐蚀。这种电阻等于或优于通常用于长期人体植入的高级不锈钢和钛合金。附加的测试显示，在相同的环境中超过1000小时后，LM105试样没有变化。
附加地，LM105外壳适应有色金属的行为，在MRI环境中具有安全性和兼容性。LM105的电磁特性使其成为MRI安全的材料(例如，LM105在静态B场中不显示吸引力或排斥力)，并且当使用MRI时，由于LM105的低电导率和低磁化率(接近空气的相对磁化率)，在植入部位周围产生最小的伪影。例如，图4示出了LM105(如线502所示)、铜(如线504所示)、钢(如线506所示)和钛(如线508所示)的趋肤深度(mm)对电磁辐射频率(Hz)的曲线图500。如图4中所示，注射成型LM105的计算趋肤深度与钛非常相似，钛已被证明比不锈钢合金产生更少(例如，强度更低)的伪影(例如，如Knott等人的“A Comparison of Magnetic andRadiographic Imaging Artifact After Using Three Types of Metal Rods:StainlessSteel,Titanium,and Vitallium,”Spine Journal,Vol.10,p.789-794(2010))中所示。趋肤深度计算表明LM105将具有与用于远程通信或电源充电的电磁信号相似的“透明度”。这些设备的工作频带为4×108Hz左右，钛和LM105的趋肤深度为约0.03mm，如图4中所示。这表明LM105起搏器外壳对MRI环境以及通信信号具有类似的电磁响应，并且提供与钛相当的图像质量，同时保持了钛的其他有利特性(例如，制造灵活性)。
因此，如上面讨论的测试所示，像LM105这样的BMG可能是用于可植入医疗设备以及其他医疗设备部件的外壳的良好候选。此外，由于LM105的玻璃样性质和BMG(诸如LM105)可经历的更大范围的可恢复弹性应变，用LM105创造起搏器外壳可允许比传统医疗设备材料更大的设计自由度、更紧凑的尺寸和解剖学上有利的几何形状(例如，解剖学上匹配的几何形状，而不是由制造方法(诸如冲压或机械加工)规定的几何形状)。因此，根据一些实施例，LM105外壳可以具有许多生产优势，包括更快的生产周期时间和更少的必要生产步骤/阶段，具有高产量过程的尺寸可重复性，以及以降低的成本允许更复杂但可重复的几何特征。
作为说明，BMG通常比许多金属和金属合金具有更大的弹性范围(例如，LM105可以显示2％左右的可恢复弹性应变)。因此，潜在的BMG起搏器外壳设计可以结合例如钛合金无法实现的有利的弹性特征。例如，在一些实施例中，BMG起搏器外壳可以包括互锁卡扣配合特征，用于在组装期间精确且可重复地对准起搏器的两半。利用BMG合金2％的可恢复弹性应变，这些特征可以多次锁定和解锁，同时每次提供相同量的锁定力(例如，不显示塑性变形)。在一个实施例中，这些相同的特征可用于利用与起搏器外壳体整体形成的固定夹或其他支撑特征将内部部件对准并且锁定到位。例如，这些固定夹或其他支撑特征可以用于将脉冲生成器、电池、电线或可植入医疗设备的其他部件中的至少一个锁定在外壳内。类似地，支撑特征可以被设计为出于组装目的或设计目的而将各种内部部件彼此物理分离，诸如将可植入医疗设备的电池与其他内部部件物理分离。可替代地，在另一个实施例中，整个起搏器外壳边缘可以设计成卡扣在一起(例如，类似于塑料复活节彩蛋)。然后，在一些实施方式中，可以在这些外壳配合位置使用焊接来防止解锁。在其他实施例中，潜在的BMG外壳设计可以包括不同类型的互锁配合(例如，用于将两个外壳半部精确配合在一起)，诸如用于将外壳的两个半部拧在一起的螺纹。
作为另一个示例，尽管钛由于其生物相容性而经常用于可植入医疗设备外壳中，但是制造高等级钛外壳的成本可能很高。如上述测试所示，LM105外壳可以显示出与钛相似或更好的生物相容性，并且可以更便宜地生产。对于其他BMG医疗设备外壳，诸如LM105除颤器外壳和LM105刺激外壳，也可以得出类似的结论。
附加地，虽然上面参考刺激设备(诸如起搏器、除颤器和刺激器)描述了由诸如BMG的非晶态合金制成的医疗设备的实施例，但是BMG的生物相容性特征和有利的制造特性可以在其他医疗设备应用中得到利用。例如，用于药物、脑脊液(CSF)和其他流体的可植入或外部泵；耳蜗植入物；电源；其他设备内部的微电子封装；用于治疗心动过速和其他生理状况的高压电容器；和动脉血压测量系统可以至少部分由非晶态合金制成，包括BMG。
如本文所使用的，术语“大约”、“约”、“基本上”和类似术语旨在具有与本公开主题所属领域的普通技术人员的普遍和公认的用法相一致的广泛含义。阅读本公开的本领域技术人员应该理解，这些术语旨在允许描述所描述和要求保护的某些特征，而不将这些特征的范围限制到所提供的精确数值范围。因此，这些术语应该被解释为指示所描述和要求保护的主题的非实质性或无关紧要的修改或变更被认为在如所附权利要求所述的公开的范围内。
如本文使用的术语“耦合”是指两个构件直接或间接彼此连接。这种连接可以是固定的(例如，永久的或固定的)或可移动的(例如，可移除的或可释放的)。这种连接可以通过两个构件直接相互连接、两个构件通过单独的中间构件和任何附加的中间构件相互连接、或者两个构件通过中间构件相互连接来实现，中间构件与两个构件中的一个整体形成为单个整体。这些构件可以机械地、电气地和/或流体地耦合。
如本文使用的术语“或”以其包含的意义(而不是排他的意义)使用，因此当用于连接元素列表时，术语“或”表示列表中的一个、一些或所有元素。除非特别说明，否则诸如短语“X、Y和Z中地至少一个”的连接语言被理解为传达一个元素可以是X、Y、Z；X和Y；X和Z；Y和Z；或X、Y和Z(即，X、Y和Z的任何组合)。因此，除非另有说明，否则这种连接语言通常并不旨在暗示某些实施例要求每个都存在至少一个X、至少一个Y和至少一个Z。
本文对元件位置的引用(例如，“顶部”、“底部”、“上面”、“下面”等)仅用于描述图中各种元件的方位。应当注意，根据其他示例性实施例，各种元件的方位可以不同，并且这些变化旨在被本公开所涵盖。
尽管附图和描述可以说明方法步骤的特定顺序，但是这些步骤的顺序可以不同于所描绘和描述的，除非上面有不同的说明。此外，两个或更多个步骤可以同时或部分同时执行，除非上面有不同的说明。这种变化可能取决于例如所选择的软件和硬件系统以及设计者的选择。所有这些变化都在本公开的范围内。同样，所描述的方法的软件实现可以用标准编程技术来完成，该标准编程技术具有基于规则的逻辑和其他逻辑，以完成各种连接步骤、处理步骤、比较步骤和决策步骤。

Claims (20)

1.一种用于可植入心脏或神经刺激设备的外壳，包括块状金属玻璃合金。
2.根据权利要求1所述的外壳，其中所述块状金属玻璃合金是至少锆、钛、铜、镍和铝的合金。
3.根据权利要求1所述的外壳，其中所述外壳包含两个或更多个配件，所述两个或更多个配件配置为卡扣在一起以形成所述外壳。
4.根据权利要求1所述的外壳，其中所述外壳包含至少一个固定夹，所述固定夹配置为将所述可植入心脏或神经刺激设备的至少一个部件锁定在所述外壳内的适当位置。
5.根据权利要求1所述的外壳，其中所述外壳是注射成型部件。
6.根据权利要求1所述的外壳，其中所述外壳配置为容纳可植入起搏器的一个或多个部件。
7.根据权利要求1所述的外壳，其中所述外壳配置为容纳可植入除颤器的一个或多个部件。
8.一种可植入刺激设备，包含：
一个或多个电极；
脉冲生成器，配置为通过所述一个或多个电极生成刺激疗法并且将其传递给患者；以及
外壳，配置为容纳至少所述脉冲生成器，其中所述外壳至少部分地由块状金属玻璃合金制成，并且配置为用于长期植入所述患者体内。
9.根据权利要求8所述的可植入刺激设备，其中所述块状金属玻璃合金是至少锆、钛、铜、镍和铝的合金。
10.根据权利要求8所述的可植入刺激设备，其中所述外壳包含两个或更多个配件，所述两个或更多个配件配置为卡扣在一起以形成所述外壳。
11.根据权利要求8所述的可植入刺激设备，其中所述外壳包含至少一个固定夹，所述至少一个固定夹配置为将所述脉冲生成器或所述可植入刺激设备的另一部件中的至少一个锁定在所述外壳内的适当位置。
12.根据权利要求8所述的可植入刺激设备，其中所述外壳是注射成型部件。
13.根据权利要求8所述的可植入刺激设备，其中所述刺激疗法是心脏起搏疗法。
14.根据权利要求8所述的可植入刺激设备，其中所述刺激疗法是心脏复律除颤疗法。
15.根据权利要求8所述的可植入刺激设备，其中所述刺激疗法是疼痛治疗疗法。
16.一种制造用于可植入心脏或神经刺激设备的外壳的方法，所述方法包含：
为所述外壳提供一个或多个模具；以及
使用所述一个或多个模具由块状金属玻璃合金注射成型所述外壳；
其中成品外壳配置为容纳所述可植入心脏或神经刺激设备的一个或多个部件，并且配置为长期植入患者体内。
17.根据权利要求16所述的方法，其中所述块状金属玻璃合金是至少锆、钛、铜、镍和铝的合金。
18.根据权利要求16所述的方法，其中所述一个或多个模具配置为生产两个或更多个配件，所述两个或更多个配件配置为卡扣在一起以形成所述外壳。
19.根据权利要求16所述的方法，其中所述外壳配置为容纳可植入起搏器的一个或多个部件。
20.根据权利要求16所述的方法，其中所述外壳配置为容纳可植入除颤器的一个或多个部件。
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