CN111529547B - 普鲁士蓝纳米颗粒在制备预防、延缓或治疗神经系统退行性疾病药物中的应用 - Google Patents

普鲁士蓝纳米颗粒在制备预防、延缓或治疗神经系统退行性疾病药物中的应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及普鲁士蓝纳米颗粒在制备预防、延缓或治疗神经系统退行性疾病药物中的应用。本发明研究发现普鲁士蓝纳米颗粒在预防、延缓或治疗神经系统退行性疾病方面均具有显著的功效。细胞水平试验结果表明，普鲁士蓝纳米颗粒能够降低过氧化氢刺激的神经细胞内的ROS水平，提高过氧化氢刺激的神经细胞中的活细胞比例；动物水平试验结果表明，普鲁士蓝纳米颗粒能够显著降低神经系统退行性疾病模型小鼠海马中氧化应激标志物的表达水平，显著提高神经系统退行性疾病模型小鼠的学习和记忆能力、改善运功功能障碍。且普鲁士蓝纳米颗粒的制备过程简单，易宏量生产，反应条件温和，易表面修饰。

Description

普鲁士蓝纳米颗粒在制备预防、延缓或治疗神经系统退行性 疾病药物中的应用
技术领域
本发明属于生物医药技术领域，涉及一种普鲁士蓝纳米颗粒的新应用，具体涉及一种普鲁士蓝纳米颗粒在制备预防、延缓或治疗神经系统退行性疾病药物中的应用。
背景技术
神经系统退行性疾病是由于大脑和脊髓神经元细胞丧失而引起的一类不可逆转的神经系统疾病，主要包括阿尔茨海默症、帕金森病、肌萎缩侧索硬化症、亨廷顿病等。随着社会进入老龄化，神经系统退行性疾病的发病率在不断上升，造成了巨大的社会医疗消耗及家庭压力。大多数的神经系统退行性疾病仍然缺乏有效的治疗方法，因此寻找有效预防、延缓和治疗该类疾病的方法是目前面临亟待解决的难题。
氧化应激在神经系统退行性疾病发生发展中具有关键作用。氧化应激是指体内氧化与抗氧化作用失衡，活性氧自由基(reactive oxygen species,ROS)和活性氮自由基大量堆积，造成分子氧化和组织损伤，最终导致疾病的发生。相对于其他组织，脑组织更容易受到ROS的攻击，高龄因素又削弱了脑内抗氧化系统包括超氧化物歧化酶、过氧化氢酶、过氧化物酶等的功能，使ROS产生显著增加而不能有效清除，加重了氧化应激。研究表明，过多的ROS会破坏细胞内钙离子平衡，通过调节突触前端释放神经递质和突触后神经元反应导致突触损伤，影响脑内神经元信号传导。同时，氧化应激可通过调节Bcl-2等凋亡相关蛋白的表达等途径介导神经元细胞凋亡。另外，氧化应激可激活神经胶质细胞，进一步导致促炎症因子的释放，从而通过神经炎症引起神经元的损伤和丢失。因此，氧化应激在神经系统退行性疾病如阿尔茨海默症、帕金森病、肌萎缩侧索硬化症、亨廷顿病等的发生发展中都发挥着重要作用。
普鲁士蓝纳米颗粒制备过程简单、反应条件温和且易于表面修饰，因具有丰富的氧化还原电位和独特的电子自旋特性，近年来其在生物医学领域的应用已成为研究热点。例如CN105288665A公开了一种普鲁士蓝纳米颗粒造影剂，所述造影剂包含普鲁士蓝纳米颗粒内核及包覆于普鲁士蓝纳米颗粒表面的聚乙二醇壳层，该普鲁士蓝纳米颗粒造影剂的水溶性和生物相容性较好，有利于其在生物体内的应用。例如CN105477648A公开了一种淋巴靶向的类普鲁士蓝纳米颗粒及其制备方法，该方法通过在二乙三胺五乙酸上交联上透明质酸并螯合在钆离子上，形成稳定的表面带有透明质酸的具有淋巴靶向的类普鲁士蓝纳米颗粒，其内核类普鲁士蓝纳米颗粒是利用钆取代三价铁的位置，具有更多的未配对电子，磁共振信号更强；其表面包裹物为透明质酸，透明质酸为人体组织成分之一，生物相容性非常好。
然而，将普鲁士蓝纳米颗粒应用于预防、延缓或治疗神经系统退行性疾病的研究尚无相关报道。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种普鲁士蓝纳米颗粒的新应用，具体提供一种普鲁士蓝纳米颗粒在制备预防、延缓或治疗神经系统退行性疾病药物中的应用。
为达到此发明目的，本发明采用以下技术方案：
第一方面，本发明提供普鲁士蓝纳米颗粒在制备预防、延缓或治疗神经系统退行性疾病药物中的应用。
本发明所涉及的关于普鲁士蓝纳米颗粒的新应用包括三个方面的内容，其一为普鲁士蓝纳米颗粒在制备预防神经系统退行性疾病药物中的应用；其二为普鲁士蓝纳米颗粒在制备延缓神经系统退行性疾病药物中的应用；其三为普鲁士蓝纳米颗粒在制备治疗神经系统退行性疾病药物中的应用。本发明的细胞水平试验结果表明，普鲁士蓝纳米颗粒能够降低过氧化氢刺激的神经细胞内的ROS水平，提高过氧化氢刺激的神经细胞中的活细胞比例；动物水平试验结果表明，普鲁士蓝纳米颗粒能够显著降低神经系统退行性疾病模型小鼠海马氧化应激标志物的表达水平，显著降低神经系统退行性疾病模型小鼠海马炎性相关分子的表达水平，显著提高神经系统退行性疾病模型小鼠的学习和记忆能力。
本发明所涉及的普鲁士蓝纳米颗粒本领域技术人员可以根据现有技术中已公开的常规方法制备得到，本发明不对普鲁士蓝纳米颗粒的制备方法做具体限定。示例性地，普鲁士蓝纳米颗粒可以通过一步法制备得到，其具体制备步骤包括如下：
(1)将亚铁氰化钾与羧基化聚乙二醇分别溶于去离子水中，充分混匀得到澄清溶液A；将氯化铁溶于去离子水中，充分溶解得到澄清溶液B；将溶液B逐滴加入溶液A中，亚铁氰化钾与氯化铁摩尔比为1:1，40-80℃下反应0.5-2h；
(2)待反应体系降至20-30℃，反应0.5-2h，离心洗涤，得到无功能化修饰的普鲁士蓝纳米颗粒。
优选地，所述神经系统退行性疾病包括阿尔茨海默症、帕金森病、肌萎缩侧索硬化症、亨廷顿病、脊髓小脑共济失调、脊髓肌萎缩症、多发性硬化症或癫痫。
上述神经系统退行性疾病的发病机制都与氧化应激有关，即体内氧化与抗氧化作用失衡，活性氧自由基(ROS)和活性氮自由基大量堆积，造成分子氧化和组织损伤；过多的ROS会破坏细胞内钙离子平衡，通过调节突触前端释放神经递质和突触后神经元反应导致突触损伤，影响脑内神经元信号传导；同时神经胶质细胞被激活，导致促炎症因子的释放，引起神经元的损伤和丢失，最终导致上述疾病的发生。
优选地，所述普鲁士蓝纳米颗粒为经过功能化修饰或未经功能化修饰的普鲁士蓝纳米颗粒。
普鲁士蓝纳米颗粒制备过程简单、反应条件温和且易于表面修饰，本领域技术人员可以根据实际应用的需要在其表面进行功能化修饰。
优选地，所述普鲁士蓝纳米颗粒为跨越血脑屏障功能分子和/或特异性靶向Aβ沉积分子修饰的普鲁士蓝纳米颗粒。
优选地，所述跨越血脑屏障功能分子包括转铁蛋白、乳铁蛋白、Apo E、Angiopep-2、RVG29或TAT肽中的任意一种或至少两种的组合。所述至少两种的组合例如转铁蛋白和乳铁蛋白的组合、Angiopep-2和RVG29的组合、RVG29和TAT肽的组合等，其他任意的组合方式均可选择，在此便不再一一赘述。
优选地，所述特异性靶向Aβ沉积分子包括刚果红、硫黄素S或抗Aβ抗体中的任意一种或至少两种的组合。所述至少两种的组合例如刚果红和硫黄素S的组合、硫黄素S和抗Aβ抗体的组合等，其他任意的组合方式均可选择，在此便不再一一赘述。
优选地，所述普鲁士蓝纳米颗粒的粒径为80-200nm，例如80nm、100nm、120nm、140nm、150nm、160nm、180nm或200nm等，上述范围内的其他具体点值均可选择，在此便不再一一赘述。
优选地，所述普鲁士蓝纳米颗粒为负载于药用载体上的普鲁士蓝纳米颗粒。
所述药用载体例如脂质体、胶束、树枝状大分子、微球或微囊等。
优选地，所述普鲁士蓝纳米颗粒为药物组合物中含有的普鲁士蓝纳米颗粒。
本发明所涉及的普鲁士蓝纳米颗粒也可以与其他具有预防、延缓或治疗神经系统退行性疾病的生物活性成分按照不同比例进行搭配形成药物组合物，共同作用发挥功效。
优选地，所述药物的剂型包括片剂、散剂、混悬剂、颗粒剂、胶囊剂、注射剂、喷雾剂、溶液剂、灌肠剂、乳剂、膜剂、栓剂、贴剂、滴鼻剂或滴丸剂。
本发明所述普鲁士蓝纳米颗粒可单独给药也可以与辅料搭配做成适当的剂型进行给药，所述辅料包括稀释剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、润湿剂、崩解剂、乳化剂、助溶剂、增溶剂、渗透压调节剂、表面活性剂、pH调节剂、抗氧剂、抑菌剂或缓冲剂中的任意一种或至少两种的组合。所述至少两种的组合例如稀释剂和赋形剂的组合、乳化剂和助溶剂的组合、填充剂和粘合剂和润湿剂的组合等。
当剂型为片剂时，可包含有赋形剂，例如微晶纤维素、淀粉或碳酸钙等；也可以包含崩解剂，例如交联羧甲基纤维素钠等。当剂型为胶囊剂时，其可制备成为硬胶囊或软胶囊，普鲁士蓝纳米颗粒及辅料可以制备成为粉末状或颗粒状填充进入胶囊中。当剂型为混悬剂时，可加入矫味剂、助悬剂等调节口味与口感。当剂型为乳剂时，可适当添加乳化剂、助溶剂来调节溶解度、乳化度进行给药。
优选地，所述药物的给药途径包括静脉注射、腹腔注射、肌肉注射、皮下注射、口服给药、舌下给药、鼻腔给药或经皮给药。
一般以片剂或胶囊剂的方式进行口服给药，另外，以片剂或胶囊剂进行口服给药时，可以制备成控释制剂或缓释制剂，根据需要的药效及作用时间，选择合适剂量的控释辅料或缓释辅料。
第二方面，本发明提供普鲁士蓝纳米颗粒在制备氧化应激标志物表达抑制剂中的应用，所述氧化应激标志物包括4-羟基壬烯醛、丙二醛或8-羟基鸟苷。
本发明还提供普鲁士蓝纳米颗粒在制备星形胶质细胞标志物GFAP、小胶质细胞标志物Iba-1、炎症因子TNF-α、炎症因子IL-1β、细胞凋亡蛋白P53或细胞凋亡蛋白Caspase-3的表达抑制剂中的应用。
本发明还提供普鲁士蓝纳米颗粒在制备突触损伤标志物SYN1、突触损伤标志物PSD95或细胞凋亡蛋白Bcl-2的表达促进剂中的应用。
第三方面，本发明提供一种预防、延缓或治疗神经系统退行性疾病药物，所述预防、延缓或治疗神经系统退行性疾病药物包括普鲁士蓝纳米颗粒。
第四方面，本发明提供普鲁士蓝纳米颗粒在预防、延缓或治疗神经系统退行性疾病中的应用。
相对于现有技术，本发明具有以下有益效果：
本发明所涉及的关于普鲁士蓝纳米颗粒在制备、延缓或治疗神经系统退行性疾病方面均具有显著的功效。本发明的细胞水平试验结果表明，普鲁士蓝纳米颗粒能够降低过氧化氢刺激的神经细胞内的ROS水平，提高过氧化氢刺激的神经细胞中的活细胞比例；动物水平试验结果表明，普鲁士蓝纳米颗粒能够显著降低神经系统退行性疾病模型小鼠海马氧化应激标志物的表达水平，显著降低神经系统退行性疾病模型小鼠海马炎性相关分子的表达水平，显著提高神经系统退行性疾病模型小鼠的学习和记忆能力。且普鲁士蓝纳米颗粒的制备过程简单，易宏量生产，反应条件温，易表面修饰。
附图说明
图1是双靶向普鲁士蓝纳米颗粒的透射电镜图；
图2是双靶向普鲁士蓝纳米颗粒的粒径表征图；
图3是双靶向普鲁士蓝纳米颗粒的电位表征图；
图4是活性氧检测各组细胞内ROS水平的结果图；
图5是利用Annexin V-FITC/PI试剂盒检测细胞凋亡水平的结果图；
图6是采用蛋白质印迹法检测病理特征标志物表达水平结果图；
图7是水迷宫试验结果图。
具体实施方式
下面通过具体实施方式来进一步说明本发明的技术方案。本领域技术人员应该明了，所述实施例仅仅是帮助理解本发明，不应视为对本发明的具体限制。
下述实施例中涉及的试剂或原料若无特别说明，均可通过市售途径购买得到或根据本领域技术人员公知常识制备得到。
神经细胞株PC12细胞由天津医科大学总医院赠予，APP/PS1转基因小鼠和C57BL/6小鼠均购自于北京华阜康生物科技股份有限公司。
实施例1
本实施例制备一种无功能化修饰的普鲁士蓝纳米颗粒。其制备方法包括如下步骤：
(1)将0.01mM亚铁氰化钾与0.001mM m PEG-COOH(MW5000)分别溶于5mL去离子水中，充分混匀得到澄清溶液A；将0.01mM氯化铁溶于5mL去离子水中，充分溶解得到澄清溶液B；将溶液B逐滴加入溶液A中，60℃下反应1h；
(2)待反应体系降至25℃，反应1h，离心洗涤，得到无功能化修饰的普鲁士蓝纳米颗粒。
将制备得到的普鲁士蓝纳米颗粒进行粒径和电位表征，结果为：动态光散射粒径为80nm，表面电位为–32mV。
实施例2
本实施例制备一种单靶向修饰的普鲁士蓝纳米颗粒。其制备方法包括如下步骤：
(1)将0.01mM亚铁氰化钾与0.001mM m PEG-COOH(MW5000)分别溶于5mL去离子水中，充分混匀得到澄清溶液A；将0.01mM氯化铁溶于5mL去离子水中，充分溶解得到澄清溶液B；将溶液B逐滴加入溶液A中，60℃下反应1h；
(2)待反应体系降至25℃，反应1h，离心洗涤，得到无功能化修饰的普鲁士蓝纳米颗粒；
(3)将得到的普鲁士蓝纳米颗粒、0.01mM 1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐溶于10mL去离子水中，25℃反应15min，得到溶液D；
(4)将0.01mM N-羟基琥珀酰亚胺、0.4μM刚果红加入到溶液D中，25℃下反应24h，离心洗涤，所得沉淀用去离子水重悬，得到特异性靶向Aβ沉积的单靶向普鲁士蓝纳米颗粒。
将制备得到的普鲁士蓝纳米颗粒进行粒径和电位表征，结果为：动态光散射粒径为130nm，表面电位为-24mV。
实施例3
本实施例制备一种双靶向修饰的普鲁士蓝纳米颗粒。其制备方法包括如下步骤：
(1)将0.01mM亚铁氰化钾与0.001mM m PEG-COOH(MW5000)分别溶于5mL去离子水中，充分混匀得到澄清溶液A；将0.01mM氯化铁溶于5mL去离子水中，充分溶解得到澄清溶液B；将溶液B逐滴加入溶液A中，60℃下反应1h；
(2)待反应体系降至25℃，反应1h，离心洗涤，得到无功能化修饰的普鲁士蓝纳米颗粒；
(3)将得到的普鲁士蓝纳米颗粒、0.01mM 1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐溶于10mL去离子水中，25℃反应10min，得到溶液D；
(4)将0.01mM N-羟基琥珀酰亚胺、0.005mg转铁蛋白、0.5μM刚果红加入到溶液D中，25℃反应24h，离心洗涤，所得沉淀用去离子水重悬，得到可穿越血脑屏障并特异性靶向Aβ沉积的双靶向普鲁士蓝纳米颗粒。
将制备得到的双靶向普鲁士蓝纳米颗粒进行如下表征试验：
(Ⅰ)透射电镜表征，结果如图1所示，由图可知：该纳米颗粒呈球状，粒径均匀，分散性好。
(Ⅱ)粒径和电位表征，结果如图2和图3所示，由图可知：该纳米颗粒的粒径为188nm，电位为-15.8mV。
实施例4
本实施例评价实施例3制得的普鲁士蓝纳米颗粒对预防、延缓或治疗阿尔茨海默症的功效。
(一)细胞水平试验：
以神经细胞株PC12细胞为实验对象，分别构建阿尔茨海默症预防模型和阿尔茨海默症治疗模型。阿尔茨海默症预防模型的构建方法：将PC12细胞以每孔4×105个细胞的密度接种在24孔板中，待细胞增长至80％左右，加入含有500μL10μg/mL双靶向普鲁士蓝纳米颗粒的培养基37℃下孵育24h,移去培养基，加入500μL含有200μM过氧化氢的培养基37℃下孵育24h；阿尔茨海默症治疗模型的构建方法：将PC12细胞以每孔4×105个细胞的密度接种在24孔板中，待细胞增长至80％左右，加入500μL含有200μM过氧化氢的培养基37℃下孵育24h，移去培养基，加入500μL含有10μg/mL双靶向普鲁士蓝纳米颗粒的培养基37℃下孵育24h。以不做任何处理的细胞、单独孵育过氧化氢溶液、单独孵育双靶向普鲁士蓝纳米颗粒溶液作为对照。
通过活性氧检测试剂盒检测细胞内ROS水平：用PBS洗涤细胞3次，将含有10μMDCFH-DA的培养基加入培养皿中孵育20min。在倒置荧光显微镜下观察并记录荧光图片，研究该纳米颗粒细胞水平抗氧化应激功能，结果如图4所示(标尺为50μm)，由图4结果可知：与空白对照组相比，单独过氧化氢处理组绿色荧光信号增强，细胞内ROS水平提高，单独双靶向普鲁士蓝纳米颗粒处理组未明显降低细胞内ROS水平；先孵育过氧化氢再孵育双靶向普鲁士蓝纳米颗粒组、先孵育双靶向普鲁士蓝纳米颗粒再孵育过氧化氢组，两组细胞的ROS水平都低于单独过氧化氢处理组，表明双靶向普鲁士蓝纳米颗粒能降低过氧化氢刺激的神经细胞内的ROS水平。
利用Annexin V-FITC/PI凋亡检测试剂盒检测细胞凋亡水平：收集细胞并重悬于PBS中，加入5μL Annexin V-FITC 25℃下避光孵育10min，再加入5μL PI，通过Flow Jo分析软件在流式细胞仪上进行凋亡分析。研究该纳米颗粒对细胞凋亡的影响，结果如图5所示，由图5结果可知：与空白对照组相比，单独过氧化氢处理组会导致细胞凋亡，活细胞比例为53.6％，单独双靶向普鲁士蓝纳米颗粒处理组基本不影响活细胞比例，表明双靶向普鲁士蓝纳米颗粒具有良好安全性。先孵育过氧化氢再孵育双靶向普鲁士蓝纳米颗粒组、先孵育双靶向普鲁士蓝纳米颗粒再孵育过氧化氢组，两组细胞的活细胞比例约为80％，都低于单独过氧化氢处理组，表明双靶向普鲁士蓝纳米颗粒能提高过氧化氢刺激的神经细胞中的活细胞比例，具有对神经细胞的保护作用。
(二)动物水平试验：
以APP/PS1转基因小鼠为阿尔茨海默症动物模型，分别构建阿尔茨海默症延缓模型和阿尔茨海默症治疗模型。
阿尔茨海默症治疗模型的构建方法：以25周龄(雌性)APP/PS1转基因小鼠为阿尔茨海默症动物模型进行治疗试验，以相同周龄、雌性C57BL/6小鼠为对照，分组如下：(1)野生型组：C57BL/6小鼠；(2)阿尔茨海默症组：APP/PS1小鼠；(3)治疗组：给予双靶向普鲁士蓝纳米颗粒治疗的APP/PS1小鼠；每组15只。对于治疗组，50μg双靶向普鲁士蓝纳米颗粒通过尾静脉注射途径给药到小鼠体内，每周给药一次，共给药7次。在治疗期间，治疗前(25周龄)、治疗中(29周龄)、治疗后(32周龄、33周龄)，每组小鼠分别取材检测相关指标。
分别取各组小鼠海马提取其总蛋白，采用蛋白质印迹法检测病理特征标志物表达水平，包括氧化应激标志物：4-羟基壬烯醛(4-HNE)；细胞凋亡相关蛋白：P53、Caspase-3、Bcl-2；以及Aβ表达情况。结果如图6所示，由图可知：治疗组的小鼠海马区4-羟基壬烯醛、Aβ、P53、Caspase-3表达下降，抑凋亡蛋白Bcl-2表达升高，表明双靶向普鲁士蓝纳米颗粒可以降低小鼠海马区氧化应激水平，降低Aβ表达，并调节凋亡相关蛋白表达，对脑内神经细胞具有保护作用。
治疗结束后通过水迷宫试验、Y迷宫试验和旷场试验评估小鼠的学习和记忆能力，具体方法如下：(1)水迷宫试验：Morris水迷宫测试检测小鼠空间学习记忆能力，包括定位航行试验和空间探索试验。定位航行试验历时5天，每天将小鼠面向池壁分别从4个入水点放入水中各一次，计算机系统记录其在60s内从入水位置到结束位置的游泳轨迹；空间探索试验是在定位航行试验后去除平台，任选一个入水点将小鼠放入水池中，计算机系统记录其游泳轨迹，考察小鼠对原平台的记忆能力。(2)Y迷宫试验：Y迷宫由3个相同长度的臂组成，分别将其称为Ⅰ区、Ⅱ区、Ⅲ区，将Y迷宫的下臂(Ⅰ区)定为起步区，左侧(Ⅱ区)为安全区，三臂相交处定义为隔离区(0区)。正式实验前先将Ⅲ区关闭，只保持Ⅰ区、Ⅱ区和0区开放通畅，让实验小鼠在迷宫中自由适应5分钟后取出，休息30分钟。之后进行第二次实验，第二次实验需保持所有区域均开放通畅。将小鼠再次从Ⅰ区放入，试验5分钟后取出，统计小鼠进入每个区域的次数与持续时间，在保证第一次试验中个体差异较小的前提下，具体统计分析小鼠进入Ⅲ区域的数据。(3)旷场试验：将小鼠头朝壁放入矿场分析箱内，保持周围环境安静，观察120s内每只小鼠的运动情况，记录内容包括每只小鼠的运动轨迹、运动总路程以及步态情况。
水迷宫试验结果如图7所示，由图可知：野生型组小鼠和治疗组小鼠的游泳轨迹具有寻找平台的目的性，而阿尔茨海默症组小鼠的游泳轨迹具有绕圈现象。表明经过双靶向普鲁士蓝纳米颗粒治疗能提高阿尔茨海默症小鼠的学习和记忆能力。
阿尔茨海默症延缓模型的构建方法：以10周龄(雌性)APP/PS1转基因小鼠为阿尔茨海默症延缓动物模型进行试验，以相同周龄、雌性C57BL/6小鼠为对照，分组如下：(1)野生型组：C57BL/6小鼠；(2)阿尔茨海默症组：APP/PS1小鼠；(3)延缓组：给予双靶向普鲁士蓝纳米颗粒治疗的APP/PS1小鼠；每组30只。对于延缓组，25μg双靶向普鲁士蓝纳米颗粒通过尾静脉注射途径给药到小鼠体内，每周给药一次，共给药12次。在给药期间，给药前(10周龄)、给药中(14周龄、18周龄)、给药后(22周龄、23周龄)，每组小鼠分别取材检测相关指标。
分别取各组小鼠海马提取其总蛋白，采用蛋白质印迹法检测病理特征标志物表达水平，包括氧化应激标志物：4-羟基壬烯醛、丙二醛、8-羟基鸟苷；细胞凋亡相关蛋白：P53、Caspase-3、Bcl-2；炎症相关：星形胶质细胞标志物GFAP、小胶质细胞标志物Iba-1、炎症因子TNF-α和IL-1β；突触损伤标志物：SYN1、PSD95；以及Aβ表达情况。结果显示：双靶向普鲁士蓝纳米颗粒可以降低阿尔茨海默症小鼠的氧化应激水平、降低神经元细胞凋亡、减轻炎症、改善突触损伤，并降低Aβ表达。
然后通过水迷宫试验、Y迷宫试验和矿场迷宫试验评估小鼠的学习和记忆能力，具体方法同上。
结果显示，野生型组小鼠和延缓组小鼠的游泳轨迹具有寻找平台的目的性，而阿尔茨海默症组小鼠的游泳轨迹具有绕圈现象，表明双靶向普鲁士蓝纳米颗粒能延缓阿尔茨海默症的发展。
申请人声明，本发明通过上述实施例来说明本发明的普鲁士蓝纳米颗粒在制备预防、延缓或治疗神经系统退行性疾病药物中的应用，但本发明并不局限于上述实施例，即不意味着本发明必须依赖上述实施例才能实施。所属技术领域的技术人员应该明了，对本发明的任何改进，对本发明产品各原料的等效替换及辅助成分的添加、具体方式的选择等，均落在本发明的保护范围和公开范围之内。
以上详细描述了本发明的优选实施方式，但是，本发明并不限于上述实施方式中的具体细节，在本发明的技术构思范围内，可以对本发明的技术方案进行多种简单变型，这些简单变型均属于本发明的保护范围。
另外需要说明的是，在上述具体实施方式中所描述的各个具体技术特征，在不矛盾的情况下，可以通过任何合适的方式进行组合，为了避免不必要的重复，本发明对各种可能的组合方式不再另行说明。

Claims (5)

1.普鲁士蓝纳米颗粒在制备预防、延缓或治疗阿尔茨海默症的药物中的应用；
所述普鲁士蓝纳米颗粒为转铁蛋白和刚果红修饰的普鲁士蓝纳米颗粒；
所述普鲁士蓝纳米颗粒的粒径为80-200 nm。
2.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述普鲁士蓝纳米颗粒为负载于药用载体上的普鲁士蓝纳米颗粒。
3.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述普鲁士蓝纳米颗粒为药物组合物中含有的普鲁士蓝纳米颗粒。
4.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述药物的剂型包括片剂、散剂、混悬剂、颗粒剂、胶囊剂、注射剂、喷雾剂、溶液剂、灌肠剂、乳剂、膜剂、栓剂、贴剂、滴鼻剂或滴丸剂。
5.一种预防、延缓或治疗阿尔茨海默症的药物，其特征在于，所述预防、延缓或治疗阿尔茨海默症的药物包括如权利要求1所述的普鲁士蓝纳米颗粒。
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