CN111526896B - 制备骨引导性聚合物制品的方法和由此制备的骨引导性聚合物制品 - Google Patents

制备骨引导性聚合物制品的方法和由此制备的骨引导性聚合物制品 Download PDF

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Abstract

本公开涉及制备用作骨科植入物的骨引导性聚合物制品的方法，包括以下步骤：由生物相容性的不可生物降解的聚合物形成制品，所述制品包含粗糙度Ra为至少5μm的非平坦表面；提供颗粒尺寸至多10μm的生物活性陶瓷颗粒在第一溶剂中的分散体，所述第一溶剂包含聚合物的溶剂；在至少一个步骤中用所述分散体至少涂布所述非平坦表面；并且用第二溶剂冲洗经涂布的制品，所述第二溶剂是聚合物的非溶剂，以基本上除去第一溶剂。还公开了用作骨科植入物的骨引导性聚合物制品，所述制品由生物相容性的不可生物降解的聚合物制成并且包含粗糙度Ra为至少5μm的非平坦表面，其中颗粒尺寸至多10μm的生物活性陶瓷颗粒部分地嵌入在制品的表面处的聚合物中。该方法展现出以下优点：易于用生物活性颗粒改性表面层，施加温和条件且不需要使用其他添加剂或后处理，或者不显著影响本体聚合物性质，并且产生了具有粘附于表面同时仍可与周围组织或流体相互作用的颗粒的骨科植入物制品。

Description

制备骨引导性聚合物制品的方法和由此制备的骨引导性聚合 物制品
技术领域
本公开的发明涉及制备用作具有骨引导性的医疗植入物的聚合物制品的方法，尤其涉及制备聚氨酯制品的方法，该聚氨酯制品在其表面处具有生物活性无机颗粒(例如钙磷酸盐(calcium phosphates))，以增强植入后在制品上的骨生长。本发明还涉及这种聚合物制品及其在医疗植入物中的用途。
背景技术
骨科植入物是一种医疗器械，其被制造用于例如替换缺失的关节或骨骼、支撑受损的骨骼或充当人造软骨的支撑物和锚定物。医疗植入物(诸如骨科植入物、腱和韧带)或牙科植入物通常要求与患者的骨组织适当地整合。从生物学角度来看，由于生物相容性、骨引导性(osteoconductivity)、骨诱导性和缺乏免疫原性应答，用于这种重建手术的理想材料是自体骨或组织。然而，采集足够量的组织或骨材料的局限性和多次手术的弊端使得“理想”材料对许多外科手术程序来说远远不是理想的。一种替代方法是使用同种异体和异种的骨衍生移植物，但是这类材料可能会诱发疾病转移、高免疫原性应答或显示出不可靠的降解行为。因此，在临床应用中越来越多地使用合成植入物材料或生物材料，例如金属、陶瓷、聚合物和复合材料。生物活性材料是指骨组织可以在其上生长并结合的骨引导性材料，包括钙磷酸盐(诸如羟基磷灰石)，混合的无机氧化物(如
Figure BDA0002438833570000011
)，一些聚合物以及聚合物与此类无机材料的复合材料。复合材料的优点包括可以通过改变组成和添加其他化合物来对性能进行调整，以及设计和成型的自由度。
作为生物活性材料的聚合物-陶瓷复合材料可以通过机械混合聚合物和陶瓷颗粒来制备，通常得到其中分散有陶瓷颗粒的聚合物连续基质。混合可以通过在聚合物的熔融状态下加工来进行，也可以在溶液或分散体中进行以降低加工温度。
在WO2000/048552中描述了一种制备聚合物-陶瓷复合材料的方法，其中首先由生物相容性聚合物和微米级尺寸的陶瓷颗粒制成聚合物-陶瓷混合物，其中聚合物和颗粒是化学偶联的，然后将混合物进行冲击压实。该过程会产生表现出改善的刚度、强度和抗冲击性的复合材料，其中各组分基本上是一体的并且彼此连接。
DE10055465公开了用于骨替换的复合材料组合物，其包含生物相容性热塑性聚合物作为基质和无机非金属生物活性颗粒，例如填充有磷酸钙或生物相容性玻璃颗粒的PEEK。该文件还描述了通过激光诱导烧结这种组合物，即通过快速原型制作类工艺或3D打印类工艺，制备骨替换植入物的方法。
US2006/0216321描述了制备骨引导性承重植入物的方法，其中将微米级尺寸的天然骨材料与生物相容性聚合物在溶剂中混合，将混合物形成为植入物形状，并且从植入物中除去溶剂。
这种聚合物-陶瓷复合材料可以表现出与聚合物本身相比改善的性质，因为陶瓷颗粒可以例如用作增强填料。如果仅针对骨引导，则可能不需要或者甚至不期望改变聚合物性质。这种复合材料的另一个弊端可能是陶瓷颗粒被聚合物完全覆盖或完全嵌入聚合物中并且在植入物表面不能与组织相互作用。在这种情况下，可能需要对植入物进行表面处理以诱导生物活性，例如选择性蚀刻聚合物表面以暴露部分陶瓷颗粒。
将陶瓷颗粒掺入聚合物中也可能对性质产生负面的影响，例如引起聚合物降解。例如，Geary等人在Mater.Sci:Mater.Med(2008)19:3355-3363(DOI 10.1007/s10856-008-3472-8)中描述了聚碳酸酯聚氨酯(例如可商购
Figure BDA0002438833570000021
等级)适用作体内生物医疗器械的材料，例如用于替换患病或受损的关节。该Geary出版物公开了通过复合步骤在这种聚碳酸酯聚氨酯中掺入羟基磷灰石(HA)颗粒。这种本体改性导致聚合物材料的不同机械性能，但是促进降解，导致聚合物摩尔质量显著降低。此外，颗粒分散在整个聚合物中并不意味着在植入后颗粒可在表面与组织或流体相互作用，因为颗粒很可能被一层聚合物覆盖了。
制造骨引导性植入物的另一种方法是对预制的聚合物制品进行表面改性。例如，Chetty等人在J.Biomed.Mater.Res.Part A 2007 475-482(DOI 10.1002/jbm.a)中描述了耳科植入物，其是通过经由“溶剂压缩法”用一层HA涂布脂族聚碳酸酯聚氨酯制品而制成的。在该方法中，制品通过以下步骤来进行涂布：浸入环己酮中以使表面增粘，通过将制品放置在两层HA粉之间来制备组件，将组件放入模具中并通过施加载荷来进行压缩，从模具中取出组件，并在高温下干燥，以及用水提取残留的环己酮。该过程产生厚度为约94μm的HA涂层，该涂层粘附于表面并且在体外测试中表现出生物活性。还提到难以获得较薄的层，而将难以用这种压缩方法涂布形状复杂的制品。
US2016/0271296解决了由一些生物相容性聚合物(诸如聚醚醚酮(PEEK))制成的制品难以用无机矿物(诸如HA)涂布的问题。提出的用于制备矿物涂布的制品的方法包括以下步骤：i)用包含聚合物(特别是聚己内酯)的底漆涂料组合物涂布该制品，ii)使经涂布的制品与改性的模拟体液(SBF)接触，并iii)对经涂布的制品和SBF进行温育，以通过矿化过程(mineralization process)形成经矿物涂布的制品。这种生物矿化过程要求很好地控制条件，并且通常很长，耗费高达40天。
在WO2014/060591中，描述了在PEEK制品上形成骨替代材料的涂层的另一种途径，其中高度多孔的硅胶的颗粒用作骨替代材料，在高度多孔的硅胶的颗粒中嵌入有HA。这种多孔的材料被应用于表面，该表面可能首先已被氧等离子体亲水化，然后聚合物表面被短暂熔融，导致熔融的聚合物渗透到硅胶颗粒的孔中，并且颗粒部分地沉降在PEEK表面中。颗粒将很好地粘附到制品上并在0.01-50μm的范围内从聚合物突出。
发明概述
尽管有许多的出版物(包括上述引用的文献)关于制造用作医学植入物的表现出骨引导性质的聚合物制品，但是行业上仍需要一种简单的方法来提供具有表现出生物活性并且优选地在植入后允许骨整合的表面的聚合物制品。本公开的一个目的是提供这样的方法和这样的聚合物制品，用作医疗器械或医疗器械的组件。
下文中描述的以及由权利要求书进行特征限定的实施方式提供了制备具有表现出生物活性并在植入后允许骨整合的表面的聚合物制品的这种方法。
按照本发明的一个实施方式，制备用作骨科植入物的骨引导性聚合物制品的方法包括以下步骤：
·由生物相容性的不可生物降解的聚合物形成制品，该制品包含粗糙度Ra为至少5μm的非平坦表面；
·提供颗粒尺寸至多10μm的生物活性陶瓷颗粒在第一溶剂中的分散体，第一溶剂包含聚合物的溶剂；
·在至少一个步骤中用分散体至少涂布非平坦表面；并且
·用第二溶剂冲洗经涂布的制品，第二溶剂是聚合物的非溶剂，以基本上除去第一溶剂；
以产生在制品的表面处部分地嵌入聚合物中的颗粒。
按照另一个实施方式，提供用作骨科植入物(的组件)的骨引导性聚合物制品，该制品由生物相容性的不可生物降解的聚合物制成并且包含粗糙度Ra为至少5μm的非平坦表面，其中颗粒尺寸<10μm的生物活性陶瓷颗粒在制品的表面处部分地嵌入聚合物中。
本文中公开的方法可以展现出以下优点：易于用生物活性颗粒改性表面层，施加温和条件且不需要使用其他添加剂或后处理，或者不显著影响本体聚合物性质，并且可产生具有粘附于表面同时仍可与周围组织或流体相互作用的颗粒的制品。
附图简要说明
将通过以下说明性附图进一步阐明本发明，但不限于此。
图1示出了用在THF中的BCP颗粒分散体进行不同次数的浸渍步骤后MP4样品表面的SEM显微照片。
图2示出了在用HCl溶液处理前(左)和处理后的BCP涂布的MP4样品表面的SEM显微照片。
图3示出了在用HCl溶液处理前(上图)和处理后，用在DMF/EtOH10/90中的BCP分散体进行表面处理的PP5样品的SEM显微照片。
图4表示使用骨-植入物接触(BIC)百分比对3种不同植入物进行骨整合的组织形态分析。
图5A和5B示出了未涂布的(A)和BCP涂布的(B)聚氨酯植入物的组织切片的光学显微照片。
具体实施方式
在本公开的上下文中，“生物相容性材料或化合物”是指该物质通过在活组织中不产生有毒、有害或免疫应答而具有生物相容性。“可生物降解”是指材料易于通过生物学手段(例如在正常生理条件下通过酶促或水解作用)化学降解或分解为较简单的成分；也被称为可生物吸收的。本文中的“生物稳定的”是指材料不是可生物降解的(也称为不可生物降解或不可生物吸收)。
“生物活性”是材料由于其反应性表面而在该材料与细胞、体液或组织的界面引发特异性生物应答的能力。在骨引导性情况下，生物活性导致骨组织在表面上生长或者骨组织生长到植入物或移植物的多孔结构中。“骨整合”(osteointegration)是指在植入物和骨组织之间形成直接界面，而没有介入软组织，并导致植入物的机械锚固；即骨引导性植入物的功能性结果。骨生成(osteogenesis)是骨骼的形成或骨骼的发育，而骨诱导(osteoinduction)是指刺激骨生成的行为或过程。
按照本发明的一个实施方式，制备用于骨科植入物或用作骨科植入物的骨引导性聚合物制品的方法包括以下步骤：
·由生物相容性的不可生物降解的聚合物形成制品，制品包含粗糙度Ra为至少5μm的非平坦表面；
·提供颗粒尺寸至多10μm的生物活性陶瓷颗粒在第一溶剂中的分散体，第一溶剂包含聚合物的溶剂；
·在至少一个步骤中用分散体至少涂布非平坦表面；并且
·用第二溶剂冲洗经涂布的制品，第二溶剂是聚合物的非溶剂，以基本上除去第一溶剂；
以产生在制品的表面处部分地嵌入聚合物中的颗粒。
基本上，提供一种聚合物制品，该聚合物制品的表面具有粘附于其上突出的和/或暴露的陶瓷颗粒，该制品可以用作骨组织可在其上生长的植入物或植入物的一部分。
骨科植入物用于关注涉及肌肉骨骼系统的病况的骨外科中，肌肉骨骼系统提供了身体的形态、稳定性和运动。它由人体的骨(骨骼)、肌肉、软骨、腱、韧带、关节和其他结缔组织(将组织和器官支撑并结合在一起的组织)组成。肌肉骨骼系统的主要功能包括支撑身体、允许运动和保护重要器官。人体的关节和肌肉骨骼组织可能遭受外伤和疾病以及在一段时间内可能导致关节退化或衰竭的退行性过程，从而导致严重的疼痛或不活动。通常，关节提供无痛关节连接并承受负荷的能力取决于提供稳定关节的健康骨骼、软骨和相关的肌肉骨骼组织的存在。结合本公开，骨外科手术还涉及维持人体的各个关节中的运动。骨科植入物的例子包括在部分或全部关节成形术中使用的那些，膝关节和髋关节假体以及骨软骨植入物。其他例子包括骨锚、骨塞和骨钉，其被用于将植入物(例如人造韧带和肌腱、半月板或唇骨置换装置，或软骨置换装置)固定在骨头上。
制备用作骨科植入物的骨引导性聚合物制品的方法包括由聚合物形成制品的步骤，该形成步骤可以包括任何已知的聚合物加工和成形方法。合适的形成方法尤其取决于使用的聚合物的类型和期望的制品形状，并且可以包括压缩成型、注塑成型、挤出成型、与后加工结合的形成半成品、立体光刻和3D打印。形成(forming)方法可以产生固体非多孔制品或多孔制品。多孔制品可以例如通过应用发泡剂的成型(molding)工艺或通过3D打印形成。对于热塑性聚合物的加工，注射成型和3D打印技术是合适的，也提供了制造形状复杂且包含超过一种类型聚合物的制品的可能性。包含超过一种聚合物或组分的制品可以通过组合多个形成的部件来制得，例如通过焊接或使用粘合剂，而且还可以通过多组分成型技术(如多射成型或共注成型、夹层(sandwich)成型、包覆成型或通过3D打印)。
在本发明的方法中形成的制品包含至少一个非平坦表面，这意味着这种表面不是光滑的而是具有一定的粗糙度，这是由于例如不规则、不平整、凸起、凹坑或孔引起的。可以使用已知技术(诸如实验中描述的技术)来测量表面粗糙度，并且表面粗糙度表征为至少5μm的粗糙度Ra。制品本身通常也不是平坦的，而是可以包括基本为圆柱形的部分或其他弯曲表面，尺寸通常为毫米量级。
在本方法的一个实施方式中，所形成的聚合物制品是非多孔的，或者至少具有非多孔的带纹理的表面，粗糙度Ra为至少5μm。在其他实施方式中，所述至少一个带纹理的表面具有至少6、8、10、12、14、16、18或20μm的粗糙度Ra。带纹理的表面也可以由VDI 3400标度来定义，VDI 3400标度是用于定义例如金属模具的表面纹理(该金属模具用于生产具有这种纹理的塑性部件)的工业标准。在其他实施方式中，制品是采用表面纹理为至少VDI3400.34或至少VDI 3400.36、38、40、42、44或45的模具由聚合物形成的。
在一个实施方式中，所形成的具有所述表面粗糙度的聚合物制品是多孔的或者具有至少一个多孔的表面。在表面处或任选地在制品的本体内部的孔的平均尺寸是至少5、10、20、50、100或200μm。这导致具有一定粗糙度的多孔表面，并且增加了制品的可用表面积，而且还允许体液进入孔以及使骨骼生长进入制品中。过大的孔可降低制品的机械稳定性。在其他实施方式中，在表面处或可选地在制品的本体内部的孔的平均尺寸是至多500、400、300或200μm。
在本方法的一个实施方式中，制品是由生物相容性聚合物形成的。聚合物可以是热塑性或热固性的，并且其化学组成可以广泛地变化。用于医疗植入物中的生物相容性聚合物包括天然的、半合成和合成的聚合物。天然的生物相容性聚合物包括这样的材料，诸如丝、弹性蛋白、胶原蛋白、酪蛋白、明胶、白蛋白、角蛋白、几丁质或壳聚糖，以及诸如纤维素和淀粉的天然或改性多糖。半合成的生物相容性聚合物包括这样的材料，诸如多糖和蛋白质的衍生物，例如羧甲基纤维素。合成的生物相容性聚合物包括这样的材料，诸如环氧化物、聚(甲基)丙烯酸酯、含氟聚合物、硅酮聚合物、聚氨酯、聚酯、聚醚、聚烯烃、乙烯基聚合物、聚砜、聚缩醛、聚酰亚胺、聚酰胺、聚碳酸酯、聚芳基醚酮和共聚物，及其化合物和共混物。这样的合成的聚合物可以是基于天然化合物，诸如氨基酸，和/或基于合成的单体。生物相容性聚合物可以是可生物降解的，例如脂族聚酯，诸如聚乳酸，聚乙醇酸(polyglycolic)以及它们的共聚物，或者是不可生物降解的。
在本发明的实施方式中，不可生物降解的聚合物(也被称为不可生物腐蚀的或者不可吸收的聚合物)用于形成制品。合适的聚合物或基于这种聚合物的合适的组合物或化合物的机械性质(尤其是强度和模量)与诸如骨和软骨的身体组织的那些机械性质相容或甚至匹配的范围内。聚合物可以是均聚物、共聚物或嵌段共聚物。生物相容性的不可生物降解的聚合物可选自聚烯烃、聚苯乙烯、聚丙烯酸酯、聚硅氧烷、聚醚、聚芳基醚酮、聚酯、聚酰胺和聚氨酯。
在一个实施方式中，在本方法中使用的聚合物是嵌段共聚物。嵌段共聚物或链段共聚物是包含低聚物或聚合物的嵌段或链段的聚合物，这些嵌段或链段在化学上是不同的并且通常表现出不同的热和机械性能。包含两种(或更多种)类型嵌段的嵌段共聚物中的嵌段通常被称为“硬”和“软”聚合物嵌段，并表现出微相分离。嵌段共聚物中的硬嵌段通常包含刚性或高模量的半结晶或无定形聚合物，其熔融温度(Tm)或玻璃化转变温度(Tg)高于例如约35℃的使用温度。嵌段共聚物中的软嵌段通常包含Tg低于35℃、优选低于0℃的柔性无定形聚合物。诸如Tm和Tg等的热参数通常在干燥样品上确定；使用DSC或DMA等公知的技术。在这种相分离的嵌段共聚物中，硬链段起到用于柔性软链段的物理交联的作用，导致材料的性质可以从相当刚性到柔性和弹性的范围内，这取决于硬链段与软链段的比率。当将这种嵌段共聚物加热到高于硬嵌段的软化点时，它将变成粘性流体，并且可以被加工成期望形状的制品并且在冷却后将凝固。显示出弹性特征的这种热塑性嵌段共聚物通常被称为热塑性弹性体或TPE。
在一个实施方式中，在本方法中使用的聚合物是TPE材料。TPE可以包含硬嵌段和软嵌段，其中硬嵌段包含选自聚酯、聚酰胺、聚苯乙烯、聚丙烯酸酯、聚氨酯和聚烯烃的聚合物；并且软嵌段包含选自聚醚、聚酯、聚丙烯酸酯、聚烯烃和聚硅氧烷的聚合物。本文中，这样的聚合物被理解为包括均聚物和共聚物，并且认为聚酯包括聚碳酸酯。TPE嵌段共聚物的示例是共聚酯酯、共聚醚酯和共聚碳酸酯酯，其中硬嵌段通常基于聚对苯二甲酸丁二醇酯(PBT)；共聚酯酰胺和共聚醚酰胺；含有聚苯乙烯硬嵌段和共聚乙烯-丁二烯软嵌段(SEBS)或异丁烯软嵌段(SIBS)的共聚物；包含基于二异氰酸酯和扩链剂的硬嵌段以及聚酯、聚醚或聚硅氧烷软嵌段的聚氨酯。
在本发明的实施方式中，聚氨酯、更具体地聚氨酯嵌段共聚物被用作生物相容性聚合物。术语聚氨酯表示基本上包括三种主要成分的一类聚合物；即多元醇或大分子二醇、二异氰酸酯和扩链剂。聚氨酯具有主链，该主链在聚合物的重复单元中包含氨基甲酸酯基团，通常还包括脲基团，这是由于二异氰酸酯与二醇和/或二胺作为扩链剂的反应而产生的。合适的二异氰酸酯包括芳族、脂族和脂环族化合物。扩链剂通常是具有两个或更多个羟基或胺基的低摩尔质量的脂族化合物。双官能扩链剂产生线性热塑性聚合物，而多官能扩链剂产生交联的热固性产品。当还使用多元醇时，得到嵌段共聚物或TPE，其中多元醇为由氨基甲酸酯(和任选的脲)单元形成的软嵌段和硬嵌段。一般已知的聚氨酯嵌段共聚物和制备这些共聚物的方法描述于US4739013、US4810749、US5133742和US5229431中。
在本方法的实施方式中，聚氨酯TPE可以包含脂族聚酯二醇、脂族聚醚二醇或聚硅氧烷二醇作为软嵌段。对于扩链剂，也可以使用胺官能的软嵌段，从而产生脲连接，而不是氨基甲酸酯连接。各种聚氨酯嵌段共聚物在人体中的生物相容性和生物稳定性已经得到证实，并且可以选择聚氨酯嵌段共聚物具有这样的组成，使得由其制成的骨科植入物的机械性质类似于骨骼的机械性质，也类似于软骨的机械性质。可以通过改变嵌段的化学组成和/或摩尔质量来调整性质。本发明的方法中使用的嵌段共聚物(包括聚氨酯TPE)的硬嵌段可以具有约160至10000Da的摩尔质量，并且优选地约200至2000Da的摩尔质量。软链段的摩尔质量通常为约200至100000Da，并且优选地约400至9000Da。可以选择软嵌段与硬嵌段的比，以产生一定刚度或硬度的聚合物。通常，通过肖氏测试使用A或D标度测得的硬度计硬度可以为从40ShA或至少50或60ShA到最高80或75ShD，通常表示10-2000MPa弯曲模量范围。
在其他实施方式中，聚氨酯TPE(也称为TPU)包含脂族聚酯作为软嵌段，更具体地脂族聚碳酸酯。合适的脂族聚酯通常是由至少一种脂族二羧酸和至少一种脂族二醇制成的，优选地选择各组分以使形成Tg低于10、0或-10℃的本质上无定形低聚物或聚合物。脂族聚碳酸酯二醇基于与用于聚酯二醇类似的脂族二醇，并且可以经由不同的途径来合成。合适的例子是聚(六亚甲基碳酸酯)二醇。考虑到它们的柔韧性、强度、生物稳定性、生物相容性和耐磨性，此类聚碳酸酯氨基甲酸酯适合用于生物医学应用。
在一个实施方式中，用于形成制品的生物相容性聚合物可以是两种或更多种聚合物的共混物，并且可以包含一种或更多种添加剂。添加剂的实例是抗氧化剂、加工助剂、润滑剂、表面活性剂、抗静电剂、着色剂、不透射线的试剂和填料。填料可包括无机颗粒或纤维材料，例如以增加制品的刚度。可以将诸如氧化铋、硫酸钡或钙磷酸盐之类的矿物填料用作不透射线的添加剂，从而也使该制品作为植入物在X射线图像上是可见的。添加剂可以以本领域已知的典型有效量存在，例如以基于聚合物的量的0.01-25质量％或0.1-10质量％。
在另一个实施方式中，制品是由基本上由聚合物组成且基本上不包含添加剂的组合物制成的。
在一个实施方式中，该方法任选地包括冲洗形成的制品的步骤。这种冲洗步骤旨在除去可能不符合医疗植入物要求的任何可能存在的化合物或污染物。冲洗可以用单一溶剂进行，也可以在顺序步骤中用多种溶剂进行，其中，每次随后的冲洗均采加与前一种溶剂可混溶的溶剂。因此可以使用不同极性的溶剂，如顺序乙醇-异丙醇-己烷-异丙醇-乙醇。这种多次冲洗可除去潜在地存在的不同溶解度的化合物。技术人员可以根据情况选择合适的溶剂。在一个实施方式中，最后的冲洗用96％乙醇进行。
制备用作骨科植入物的骨引导性聚合物制品的方法包括提供生物活性陶瓷颗粒在第一溶剂中的分散体。在本方法中使用的合适的生物活性陶瓷颗粒包括表现出直接结合到活骨的能力的所有无机材料，例如通过颗粒表面与周围体液的化学反应形成生物活性骨状磷灰石。合适的材料的示例包括各种钙磷酸盐和所谓的生物玻璃。Barrere等人在Int.J.Nanomedicine 2006:1(3),317-332中描述了各种类型的钙磷酸盐，诸如无水磷酸氢钙(CaHPO4；DCPA)、磷酸氢钙二水合物(CaHPO4.2H2O；DCPD)、磷酸八钙(Ca8(HPO4)2.5H2O；OCP)、磷酸三钙(Ca3(PO4)2；TCP)和羟基磷灰石(Ca10(PO4)6(OH)2；HA)。也可以使用不同类型的混合物，或者甚至显示出优势；例如HA和TCP的混合物或者HA和生物玻璃的混合物。陶瓷颗粒除其主要成分外还可以包含少量或痕量的其他(无机)元素或离子，例如Na、Mg、Fe、Zn、Ti、Ag、Cu或-SO4或-CO3，它们可提高颗粒的特性。
生物玻璃(包括商业的
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产品)是指具有与组织相容的表面反应性玻璃膜的混合无机氧化物；并且可以在某些类型的医疗植入物和牙科植入物中用作表面涂层。例如，
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45S5级产品被指示为由45质量％SiO2、24.5质量％CaO、24.5质量％Na2O和6.0质量％P2O5构成的玻璃。这种材料中较高的钙磷比会促进磷灰石晶体的形成；钙和硅离子可以充当结晶核。玻璃是非晶态无定形固体，通常由二氧化硅基材料和少量其他无机元素组成。
在一个实施方式中，生物活性陶瓷颗粒具有在0.1-10μm范围内的颗粒尺寸。颗粒尺寸和尺寸分布可以使用SEM或光学显微镜来测定，或者使用(激光)光衍射技术来测定。在本公开内，根据ISO 13320:2009采用光衍射(例如使用Malvern Mastersizer 2000)测得的d50值被定义为生物陶瓷颗粒的颗粒尺寸。颗粒尺寸似乎并不特别关键，但是较大的颗粒在与体液和细胞相互作用中可能更有效。另一方面，与例如纳米尺寸范围的颗粒相比，可能难以制造大颗粒在相对低粘度的溶剂中的稳定分散体。在本方法的其他实施方式中，使用尺寸为至少200nm，或至少300、400或500nm的陶瓷颗粒。该方法的其他实施方式使用尺寸为至多10、8、6、5、4、3、2μm或至多1μm的陶瓷颗粒。
在本方法的实施方式中，所提供的生物活性陶瓷颗粒在第一溶剂中的分散体包含约1-20质量％的陶瓷颗粒。发现分散体中较高浓度的颗粒可导致高的表面覆盖率，但是可能具有高粘度、分散体不稳定性或者不均匀的涂层和表面覆盖率的弊端。因此，优选使用包含至多18、15或10质量％的陶瓷颗粒的分散体。由于非常低的颗粒浓度导致低的表面覆盖率，因此所使用的分散体优选包含至少1.5、2或2.5质量％的陶瓷颗粒。
制备用作骨科植入物的骨引导性聚合物制品的方法还包含提供生物活性陶瓷颗粒在第一溶剂中的分散体，第一溶剂包含聚合物的溶剂。本领域技术人员基于其一般知识、可选地通过一些文献支持，能够选择用于给定的聚合物的合适的溶剂；例如基于溶剂和聚合物的溶解度参数，如在Brandrup和Immergut(编辑)的"Polymer Handbook"中。对于所谓的聚合物的良好溶剂，聚合物链与溶剂分子之间的相互作用在能量上是有利的，并且聚合物与溶剂的溶解度参数之间的差异较小。聚合物的溶剂可以基本上溶解聚合物，可选地通过施加一些加热。聚合物在该第一溶剂中的溶解度或最大浓度不必很高；可溶解的一些质量％已经代表聚合物的溶剂。第一溶剂可以是单一溶剂或溶剂的混合物，包括聚合物的良好溶剂、聚合物的不良溶剂和聚合物的非溶剂，原因将在下文进一步讨论。
在本方法的一个实施方式中，第一溶剂基本上或者完全由聚合物的溶剂组成。这允许相对简单的过程，并且使颗粒分散体与聚合物制品的表面的接触时间短，以有效地改性表面。
在另一个实施方式中，第一溶剂包含聚合物的溶剂和聚合物的非溶剂，其中溶剂是可混溶的。观察到，聚合物的良好溶剂除了使表面层溶胀之外，还可以使该层增溶；这可能导致陶瓷颗粒完全被聚合物覆盖或嵌入。令人惊奇地发现，改变这种第一溶剂混合物的组成为技术人员提供了一种工具来影响表面溶胀度，从而影响陶瓷颗粒在聚合物制品的表面层中的嵌入程度；优选地，产生对制品表面具有良好粘附力的部分地嵌入聚合物中的颗粒，而该颗粒没有被聚合物膜完全覆盖，因此直接暴露于其环境中并且在植入后可与体液相互作用。如通过实验进一步说明的，技术人员可以基于他的知识和一些实验工作来为第一溶剂找到合适的溶剂组合。优选地，非溶剂具有比聚合物的溶剂更低的沸点，即更高的蒸发速率。不希望受任何理论的束缚，发明人认为在蒸发非溶剂时，相对少量的聚合物的溶剂保留在表面，这导致溶胀的表面层，并且颗粒部分沉入并部分嵌入聚合物表面中。在这方面，要注意的是，如果能够溶胀聚合物表面的溶剂组合物在该过程中形成在制品的表面，例如通过蒸发非溶剂，那么不是聚合物的溶剂本身的第一溶剂混合物仅会导致颗粒的嵌入。第一溶剂可以包含在广泛范围上变化的聚合物的溶剂和非溶剂，例如基于第一溶剂的总量，98-2体积％的聚合物的溶剂，或者至多90、80、70、70、60、50、40、30、20、10、5或至多2体积％的聚合物的溶剂。
在本方法的实施方式中，例如其中聚合物是聚氨酯或聚氨酯嵌段共聚物的实施方式中，第一溶剂包含聚合物化合物的溶剂，诸如四氢呋喃(THF)、甲基-四氢呋喃(m-THF)、二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基乙酰胺(DMAc)、二甲基亚砜(DMSO)、二恶烷、二恶戊烷或它们的混合物。用于第一溶剂的合适的非溶剂包括例如低级脂族醇(例如乙醇)、脂族酯、脂族醚以及低级烷烃和烯烃。如上所述，在该方法期间，非溶剂可优先从形成第一溶剂的混合物中蒸发。通过实验进一步说明了这一点，其中DMF/EtOH混合物比THF/EtOH混合物具有更好的结果。
在本方法的实施方式中，第一溶剂基本上由聚合物的溶剂和可选地非溶剂组成。
在本方法的一个实施方式中，生物活性陶瓷颗粒在第一溶剂中的分散体是通过已知的手段制备的。例如，使用机械搅拌手段，例如通过施加高速和/或高剪切搅拌来制备分散体；优选不添加诸如分散助剂或表面活性剂的添加剂。这样做的优点是，尽管分散体可能显示出由于陶瓷颗粒和第一溶剂的密度差异引起的沉降，但植入物也将不包含此类添加剂。由于最后一个原因，通常对分散体进行搅拌，直至使用分散体涂布制品之前不久。
在一个实施方式中，该方法施加基本上由生物活性陶瓷颗粒和第一溶剂组成的分散体。
在本方法的另一个实施方式中，生物活性陶瓷颗粒在第一溶剂中的分散体是使用机械手段来制备的，例如通过施加高速和/或高剪切搅拌，添加有效量的生物相容性添加剂，诸如分散助剂或表面活性剂，以使由此制备的分散体稳定。
在其他实施方式中，在制备陶瓷颗粒分散体之前和/或期间进行超声处理，以帮助使可能存在的颗粒及其分散体的聚集体崩解。
制备用作骨科植入物的骨引导性聚合物制品的方法还包括在至少一个步骤中用分散体至少涂布非平坦表面。在本方法中可以采用不同的涂布表面的方式。基于前述讨论和下文中提供的说明性实验，技术人员将能够选择将导致颗粒部分地嵌入聚合物中的合适的方法和条件；这还取决于制品的形状、待涂布的聚合物和所用的第一溶剂。合适的涂布方法包括浸涂和喷涂。这样的涂布方法允许在短时间内在复杂形状的制品的表面上涂覆分散体的薄层，可选地使用多个涂布步骤，在涂布步骤之间进行干燥(也称为“中间干燥”)，并且在除去过量的分散体或除去至少一部分的第一溶剂(例如通过干燥/蒸发和/或通过用第二溶剂冲洗)之前具有可控制的接触时间。涂布可以在环境条件下合适地进行，但是例如也可以提高温度以缩短干燥时间。
在本方法的一个实施方式中，通过在至少一个步骤中用分散体浸涂具有至少一个非平坦表面的制品来完成涂布。为了防止颗粒完全嵌入聚合物中，优选将涂布时间保持较短。浸涂步骤的合适时间，即制品浸入分散体中的时间，包括约1-10s的时间。已经发现，有益的是进行多个短浸涂步骤以获得陶瓷颗粒对表面的一定的覆盖率，而不是旨在以一个或两个步骤中获得一定的覆盖。因此，在优选的实施方式中，本方法包括至少3、4、5、6、7、8、9或10个浸涂步骤，可选地在浸涂步骤之间使用多个干燥时段来除去至少一部分第一溶剂。干燥时段可以从1至10分钟变化，这取决于条件和第一溶剂(或其中所包含的溶剂)的挥发性。用于涂布和干燥的合适的温度是10至150℃，这也取决于聚合物制品的软化温度，典型地为约40-60℃，任选地与减压和/或惰性气体(例如氮气流)组合。
在其他实施方式中，用生物陶瓷颗粒分散体进行的处理可以在采用不同分散体的多个步骤中进行；即分散体包含不同的生物陶瓷颗粒。颗粒可以例如在其化学组成和/或颗粒尺寸上不同。在使用不同尺寸的生物陶瓷颗粒的情况下，优选地首先使用具有最大颗粒的分散体，并且在最后的处理步骤中使用最小颗粒。这种多步骤方法可以导致更有效的表面覆盖，同时还导致较小的颗粒暴露在表面上。
在喷涂的情况下，出于与浸涂所提到的类似的原因，优选地涂覆多个薄层(优选地在涂覆之间进行干燥)，而不是涂覆一个厚的涂层。
制备用作骨科植入物的骨引导性聚合物制品的方法还包括用第二溶剂冲洗经涂布的制品，第二溶剂是聚合物的非溶剂，以基本上除去第一溶剂。该冲洗步骤的目标是完全除去残留的第一溶剂和可能的其他化合物，以制备将符合对医疗植入物的要求的制品。采用聚合物的非溶剂处理经改性的聚合物表面也可以进一步稳定获得的形态。冲洗可以用单一第二溶剂进行，也可以在顺序步骤中用多种第二溶剂进行，其中所采用的第一种第二溶剂是与第一溶剂可混溶的，并且每次随后的冲洗均采用与先前的第二溶剂混溶的第二溶剂。第二溶剂可以由单一溶剂组成，但是也可以包括化合物的混合物。因此可以使用极性不同的第二溶剂，如顺序乙醇-异丙醇-己烷-异丙醇-乙醇。这种多次冲洗会除去潜在地存在的不同溶解度的化合物。技术人员可以根据情况选择合适的第二溶剂，包括上文所描述的聚合物的非溶剂。在一个实施方式中，最后的冲洗用96％乙醇进行。
制备用作骨科植入物的骨引导性聚合物制品的方法产生存在于制品的表面处的生物活性陶瓷颗粒，所述颗粒部分地嵌入聚合物中。部分地嵌入的颗粒粘附于聚合物表面，但仍暴露在表面上，也就是说，它们可与体液或流体直接相互作用。换句话说，陶瓷颗粒没有被防止这种直接相互作用的薄聚合物层覆盖。
在另一个实施方式中，本公开提供了用作骨科植入物(的组件)的骨引导性聚合物制品，其是通过本文中描述的方法获得的或者能够通过本文中描述的方法获得的。这种骨引导性聚合物制品表现出上文中对用于制备该制品的方法所描述的所有特征，包括各特征的任意组合；除非这种组合在物理上显然是不可能的。
根据另一个实施方式，提供了用作骨科植入物的组分或用作骨科植入物的骨引导性聚合物制品，该制品由生物相容性的不可生物降解的聚合物制成，并且该制品至少包含粗糙度Ra为至少5μm的非平坦表面，其中平均颗粒尺寸至多10μm的表面生物活性陶瓷颗粒是以部分地嵌入聚合物中存在的。制品具有当用作植入物时可与周围组织或流体相互作用的粘附于表面的生物活性颗粒。这种骨引导性聚合物制品表现出上文中对制备该制品的方法所描述的各特征，包括各特征的组合；除非这种组合在物理上显然是不可能的。
在另一个实施方式中，本公开涉及通过本文中描述的方法获得的或者能够获得的骨引导性聚合物制品用作骨科植入物的用途。
在另一个实施方式中，本公开涉及由生物相容性的不可生物降解的聚合物制成的骨引导性聚合物制品用于骨科植入物或者用作骨科植入物的用途，并且所述制品至少包含粗糙度Ra为至少5μm的非平坦表面，其中平均颗粒尺寸至多10μm的表面生物活性陶瓷颗粒部分地嵌入聚合物中。
在其他实施方式中，本公开涉及骨科植入物，其包含通过本文中描述的方法获得的或者能够获得的骨引导性聚合物制品作为骨科植入物。
在其他实施方式中，本公开涉及骨科植入物，其包含由生物相容性的不可生物降解的聚合物制备的骨引导性聚合物制品，并且所述制品至少包含粗糙度Ra为至少5μm的非平坦表面，其中平均颗粒尺寸至多10μm的表面生物活性陶瓷颗粒部分地嵌入聚合物中。
包含本文所描述的骨引导性聚合物制品的骨科植入物的实例包括部分或全部关节成形术中使用的那些，膝关节和髋关节假体以及骨软骨植入物。其他例子包括骨锚、骨塞和骨钉，其用于将植入物(例如人造韧带和肌腱、半月板或唇骨置换装置，或软骨置换装置)固定在骨头上。
除非本文另有说明或者如果对技术人员来说显然在技术上不可行，否则可以以任何组合来组合本申请中所公开的实施方式、方面和优选特征或范围中的任何一个。在以下一组实施方式中进一步总结了本发明的各个方面。
101.制备用作骨科植入物的骨引导性聚合物制品的方法，包括以下步骤：
·由生物相容性的不可生物降解的聚合物形成制品，制品包含粗糙度Ra为至少5μm的非平坦表面；
·提供颗粒尺寸至多10μm的生物活性陶瓷颗粒在第一溶剂中的分散体，第一溶剂包含聚合物的溶剂；
·在至少一个步骤中用分散体至少涂布非平坦表面；并且
·用第二溶剂冲洗经涂布的制品，第二溶剂是聚合物的非溶剂，以基本上除去第一溶剂；
以产生在制品的表面处部分地嵌入聚合物中的颗粒。
102.根据实施方式101所述的方法，其中所述骨科植入物选自以下的组：部分或全部关节成形术、膝关节和髋关节假体、骨软骨植入物、骨锚、骨塞和骨钉、半月板或唇骨置换装置以及软骨置换装置。
103.根据实施方式101或102所述的方法，其中形成制品是通过如下进行的：压缩成型、注塑成型、挤出成型、与后加工结合的形成半成品、立体光刻或3D打印。
104.根据实施方式101-103中任一项所述的方法，其中所述形成产生非多孔孔的制品或多孔的制品，并且表面粗糙度是由不规则、不平整、凸起、凹坑或孔引起的。
105.根据实施方式101-104中任一项所述的方法，其中所形成的制品是非多孔的或至少具有粗糙度Ra为至少5μm的非多孔的带纹理的表面。
106.根据实施方式105所述的方法，其中至少一个带纹理的表面具有至少6、8、10、12、14、16、18或20m的粗糙度Ra。
107.根据实施方式105所述的方法，其中具有至少一个带纹理的表面的制品是通过如下形成的：采用表面纹理为至少VDI 3400.34或至少VDI3400.36、38、40、42、44或45的模具。
108.根据实施方式101-104中任一项所述的方法，其中所形成的制品是多孔的或者具有至少一个多孔的表面，在所述表面处或任选地在制品的本体内部的孔的平均尺寸是至少5、10、20、50、100或200μm且至多500、400、300或200μm。
109.根据实施方式101-108中任一项所述的方法，其中生物相容性聚合物是热塑性或热固性的。
110.根据实施方式101-109中任一项所述的方法，其中生物相容性聚合物是天然的、半合成或合成的聚合物。
111.根据实施方式101-110中任一项所述的方法，其中生物相容性聚合物是可生物降解的或者不可生物降解的。
112.根据实施方式101-111中任一项所述的方法，其中生物相容性聚合物选自以下的组：聚烯烃、聚苯乙烯、聚丙烯酸酯、聚硅氧烷、聚醚、聚醚醚酮、聚酯、聚酰胺和聚氨酯。
113.根据实施方式101-112中任一项所述的方法，其中生物相容性聚合物是嵌段共聚物。
114.根据实施方式113所述的方法，其中嵌段共聚物包含Tg低于35℃、优选低于0℃的柔性无定形聚合物作为软嵌段。
115.根据实施方式113或114所述的方法，其中嵌段共聚物是热塑性弹性体(TPE)。
116.根据实施方式113-115中任一项所述的方法，其中嵌段共聚物包含硬嵌段和软嵌段，硬嵌段包含选自聚酯、聚酰胺、聚苯乙烯、聚丙烯酸酯、聚氨酯和聚烯烃的聚合物，并且软嵌段包含选自聚醚、聚酯、聚丙烯酸酯、聚烯烃和聚硅氧烷的聚合物。
117.根据实施方式113-116中任一项所述的方法，其中嵌段共聚物是共聚酯酯、共聚醚酯、共聚碳酸酯酯、共聚酯酰胺、共聚醚酰胺、含有聚苯乙烯硬嵌段和共聚乙烯-丁二烯软嵌段的共聚物(SEBS)、或包含基于二异氰酸酯和扩链剂的硬嵌段以及聚酯、聚醚或聚硅氧烷软嵌段的聚氨酯
118.根据实施方式113-118中任一项所述的方法，其中嵌段共聚物是聚氨酯嵌段共聚物。
119.根据实施方式118所述的方法，其中聚氨酯包含脂族聚酯二醇、脂族聚醚二醇或聚硅氧烷二醇作为软嵌段。
120.根据实施方式113-119中任一项所述的方法，其中嵌段共聚物包含具有约160至10000Da、优选地约200至2000Da的摩尔质量的硬嵌段。
121.根据实施方式113-120中任一项所述的方法，其中嵌段共聚物包含具有约200至100000Da、优选地约400至9000Da的摩尔质量的软嵌段。
122.根据实施方式113-129中任一项所述的方法，其中嵌段共聚物具有至少40ShA、优选地至少50或60ShA且至多80ShD、优选地至多75ShD的通过肖氏测试测得的硬度计硬度。
123.根据实施方式113-122中任一项所述的方法，其中嵌段共聚物是包含脂族聚酯、优选地脂族聚碳酸酯作为软嵌段的聚氨酯TPE。
124.根据实施方式114-123中任一项所述的方法，其中软嵌段是Tg低于10、0或-10℃的本质上无定形低聚物或聚合物。
125.根据实施方式114-123中任一项所述的方法，其中软嵌段是脂族聚碳酸酯二醇，优选地聚(六亚甲基碳酸酯)二醇。
126.根据实施方式114-125中任一项所述的方法，其中生物相容性聚合物是两种或更多种聚合物的共混物，并且可选地包含一种或更多种添加剂。
127.根据实施方式114-125中任一项所述的方法，其中生物相容性聚合物基本上由聚合物组成并且基本上不含添加剂。
128.根据实施方式101-127中任一项所述的方法，其中所述方法还包括用单一溶剂冲洗形成的制品或者在顺序步骤中用多种溶剂冲洗形成的制品的步骤，其中每次随后的冲洗均采用与前一种溶剂可混溶的溶剂。
129.根据实施方式101-128中任一项所述的方法，其中生物活性陶瓷颗粒是钙磷酸盐颗粒，诸如无水磷酸氢钙(CaHPO4；DCPA)、磷酸氢钙二水合物(CaHPO4.2H2O；DCPD)、磷酸八钙(Ca8(HPO4)2.5H2O；OCP)、磷酸三钙(Ca3(PO4)2；TCP)和羟基磷灰石(Ca10(PO4)6(OH)2；HA)，或其混合物，诸如HA和TCP的混合物。
130.根据实施方式101-128中任一项所述的方法，其中生物活性陶瓷颗粒是所谓的生物玻璃颗粒，其是具有与组织相容的表面反应性玻璃膜的混合无机氧化物颗粒，可选地生物玻璃与其他生物陶瓷颗粒(诸如HA)的混合物。
131.根据实施方式130所述的方法，其中生物玻璃颗粒是由45质量％SiO2、24.5质量％CaO、24.5质量％Na2O和6.0质量％P2O5构成的。
132.根据实施方式101-131中任一项所述的方法，其中生物活性陶瓷颗粒具有在0.1-10μm范围内的颗粒尺寸，优选地陶瓷颗粒具有至少200nm，或至少300、400或500nm的尺寸，并且具有至多10、8、6、5、4、3、2μm或至多1μm的尺寸。
133.根据实施方式101-128中任一项所述的方法，其中生物活性陶瓷颗粒在第一溶剂中的分散体包含约1-20质量％的陶瓷颗粒，优选地分散体包含至多18、15或10质量％的陶瓷颗粒，且至少1.5、2或2.5质量％的陶瓷颗粒。
134.根据实施方式101-133中任一项所述的方法，其中第一溶剂基本上或完全由聚合物的溶剂组成。
135.根据实施方式101-133中任一项所述的方法，其中第一溶剂包含聚合物的溶剂和聚合物的非溶剂，溶剂和非溶剂是可混溶的。
136.根据实施方式135所述的方法，其中非溶剂具有比聚合物的溶剂更低的沸点。
137.根据实施方式135-136中任一项所述的方法，其中基于第一溶剂的总量，第一溶剂包含98-2体积％的聚合物的溶剂，优选地至多90、80、70、70、60、50、40、30、20、10、5或至多2体积％的聚合物的溶剂。
138.根据实施方式101-137中任一项所述的方法，其中聚合物是聚氨酯或聚氨酯嵌段共聚物，并且第一溶剂包含四氢呋喃(THF)、甲基-四氢呋喃(m-THF)、二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基乙酰胺(DMAc)、二甲基亚砜(DMSO)、二恶烷、二恶戊烷或它们的混合物作为聚合物的溶剂。
139.根据实施方式135-138中任一项所述的方法，其中聚合物是聚氨酯或聚氨酯嵌段共聚物，并且第一溶剂包含低级脂族醇(例如乙醇)、脂族酯、脂族醚、低级烷烃或低级烯烃作为聚合物的非溶剂。
140.根据实施方式135-139中任一项所述的方法，其中第一溶剂基本上由可选地聚合物的非溶剂和溶剂组成。
141.根据实施方式101-140中任一项所述的方法，其中生物活性陶瓷颗粒在第一溶剂中的分散体是使用机械搅拌手段来制备的，例如高速和/或高剪切搅拌，任选地添加有效量的诸如分散助剂或表面活性剂的生物相容性添加剂。
142.根据实施方式141所述的方法，其中对分散体进行搅拌，直至使用该分散体涂布制品之前不久。
143.根据实施方式101-142中任一项所述的方法，其中分散体基本上由生物活性陶瓷颗粒和第一溶剂组成。
144.根据实施方式101-143中任一项所述的方法，其中涂布是通过浸涂或喷涂实现的，可选地使用多个涂布步骤，并且在涂布步骤之间进行干燥。
145.根据实施方式101-144中任一项所述的方法，其中涂布包括至少3、4、5、6、7、8、9或10个浸涂步骤，可选地在浸涂步骤之间使用多个干燥时段。
146.根据实施方式101-145中任一项所述的方法，其中用生物陶瓷颗粒分散体涂布是以多个步骤采用包含不同生物陶瓷颗粒的不同的分散体进行的，优选地颗粒在其化学组成和/或颗粒尺寸上不同。
147.根据实施方式146所述的方法，其中涂布是采用包含颗粒尺寸不同的生物陶瓷颗粒的不同的分散体进行的，并且其中首先使用具有最大颗粒的分散体，并且在最后的处理步骤中使用最小颗粒。
148.根据实施方式101-147中任一项所述的方法，其中冲洗是用单一第二溶剂进行的。
149.根据实施方式101-147中任一项所述的方法，其中冲洗是以顺序步骤用多种第二溶剂进行的，并且其中所采用的第一种第二溶剂是与第一溶剂可混溶的，并且每个随后的第二溶剂是与先前的第二溶剂可混溶的。
150.根据实施方式149所述的方法，其中第二溶剂包含极性不同的化合物的混合物。
151.根据实施方式101-150中任一项所述的方法，其中最后的冲洗是用96％乙醇进行的。
201.用作骨科植入物或骨科植入物的组件的骨引导性聚合物制品，所述制品是通过根据实施方式101-151的方法获得的或能够获得的。
202.用作骨科植入物或骨科植入物的组件的骨引导性聚合物制品，所述制品是由生物相容性的不可生物降解的聚合物制成的，并且制品至少包含粗糙度Ra为至少5μm的非平坦表面，其中平均颗粒尺寸至多10μm的表面生物活性陶瓷颗粒是以部分地嵌入聚合物中存在的，并且可选地具有实施方式102-151中任一项所描述的特征。
301.根据实施方式201或202所述的骨引导性聚合物制品用作骨科植入物或骨科植入物的组件的用途。
401.骨科植入物，包含根据实施方式201或202所述的骨引导性聚合物制品。
402.骨科植入物，包含根据实施方式401所述的骨引导性聚合物制品，所述骨科植入物用于：部分或全部关节成形术、膝关节和髋关节假体、骨软骨植入物、骨锚、骨塞、骨钉、半月板或唇骨置换装置以及软骨置换装置。
下面的实验和样品进一步阐明了本发明的方面和实施方式，但是当然不应解释为以任何方式限制权利要求的范围。
实验
制品的形成
采用标准程序和用于下述聚合物的条件以及具有抛光的内表面的模具，由
Figure BDA0002438833570000221
PCU 75D注射成型具有光滑表面的65*50*2mm的样品板，
Figure BDA0002438833570000222
PCU 75D是一种脂族聚碳酸酯聚氨酯，肖氏D硬度为约73并且弯曲模量为约1800MPa(DSM BiomedicalBV)。随后，通过将板夹在具有根据工业标准VDI 3400(请参见www.vdi.eu)的表面光洁度的带纹理的金属板和PTFE箔之间，并使用Fontijne压机(MP2-4)在50kN下在160℃下压缩2.5分钟，使部分聚氨酯板(IM1)带有粗糙或带纹理的表面。
表面粗糙度测定
使用Wyko NT100轮廓仪通过白光干涉法分析所得模制板的表面粗糙度(采用2.5放大倍数，在1.8×2.4mm的面积上进行5次测量的平均值)。在表1中，收集了模制板样品的表面粗糙度数据。发现测得的模制样品的表面粗糙度略高于带纹理的模制板的标称值。
表1
Figure BDA0002438833570000231
3D打印的多孔样品板由
Figure BDA0002438833570000232
75D制成，样品具有约40％的孔隙率和约300μm的孔尺寸(指定为PP5)。发现该PP5样品在37℃的水中的压缩模量约为57MPA，适当匹配软骨下骨的性质。
制品的表面改性
在一系列实验中，将样品用模拟体液(SBF)处理，以用钙磷酸盐(CaP)进行表面矿化。使用常规SBF进行的一些初始测试显示，矿化非常缓慢，而且对于最初已经用氧等离子体进行表面改性10和60s的样品也是如此。观察到未处理的多孔样品PP5没有被水溶液完全润湿后，使用March等离子体系统PX500仪器进行10s氧等离子体处理；这种等离子体处理的PP5样品将在下文中使用。用SBF10(一种浓度比标准的SBF高10倍的溶液)进行了进一步的矿化实验；在0.5至2.5小时内导致了快速而显著的矿化。SEM图像显示矿化具有时间依赖性，在表面上产生约10-100μm的CaP晶体。但是，使用胶带测试进行的初始粘附评估显示，大多数晶体容易除去。由于这在临床环境中是不可接受的，所以仅对矿化的多孔PP5样品进行了进一步的测试，因为孔内的晶体不易被侵蚀。
在另一组实验中，通过用双相钙磷酸盐颗粒(BCP，CamBioCeramics)的悬浮液浸涂对样品进行表面处理。这种BCP包含约81质量％的羟基磷灰石(HA)和19质量％的β-磷酸三钙(bTCP)。材料具有特征在于d50为5.9μm和体积平均直径为6.8μm的颗粒尺寸分布。无其他添加剂的5质量％的BCP颗粒在四氢呋喃(THF)中的悬浮液通过在磁力搅拌棒下剧烈搅拌制得，该搅拌直至在使用前不久，以防止颗粒沉降。停止搅拌后，在室温下45秒内用PL3201CooksonElectronics设备进行浸涂，拉速为10mm/s。在多个浸渍步骤的情况下，在两个周期之间施加5分钟的干燥时间。在最后浸入后，将样品用乙醇冲洗，并在40-60℃的真空下干燥过夜。
SEM图像显示，随着浸渍步骤数量的增加，样品的表面覆盖率不断提高。例如，图1显示了2、4、6和8次浸渍的MP4样品，经过8次浸渍周期后，几乎覆盖了整个表面。
胶带测试显示BCP颗粒对样品表面具有强粘附性。在将SBF矿化和BCP涂布的成型样品制成1cm长、5.3mm直径的圆柱棒的测试中也观察到了这一点。用5-10次敲击将这些棒部分地插入到在尸体骨骼中钻出的5.2毫米孔中。然后将骨头锯开以取出棒，将其用乙醇轻轻冲洗以除去组织碎片，并在60℃的真空下干燥过夜。SEM显微照片显示，SBF涂布的棒在插入骨孔后几乎失去了所有颗粒。然而，在BCP涂布的样品上，仍然存在颗粒，非常类似于未插入骨骼的部分；可以观察到一些坑，这可能是由于除去了颗粒造成的。这证实了与SBF涂布相比，BCP/THF涂布方法的颗粒在聚合物表面上的粘附更好。
在另一项测试中，将经浸渍样品的表面用1M HCl溶液处理，以从表面层溶解和/或除去BCP颗粒。在图2中，显示了经过4次浸渍的MP4样品的表面在处理之前(左图)和之后的SEM图像。BCP颗粒看上去部分地嵌入聚氨酯制品中，并且仍然暴露在表面上。用酸溶液处理以溶解颗粒后，表面具有坑状结构，并具有小的突起膜状边缘。显然，颗粒被有效地从表面去除，而观察到的薄边缘表明它们被聚合物部分地覆盖。发明人给出的基本原理是，作为聚氨酯材料的良好溶剂，THF在短的浸渍时间内仅在制品的薄表面层处溶胀和/或部分溶解聚合物，从而使颗粒与溶胀的表面接触，并在浸渍步骤中，使颗粒被聚合物部分地覆盖，并且随后蒸发至少一部分THF，从而使情况“冻结”。通过重复这样的步骤，更多的颗粒附着在表面上。这解释了在下面讨论的体外实验中观察到的良好粘附性和积极的生物活性结果。
在3D打印的样品PP5的BCP/THF表面改性期间，观察到样品显示出一些收缩。这种多孔材料具有较大的暴露于THF溶剂的表面积，观察到的尺寸变化可能是THF在整个多孔制品中更广泛地溶胀和软化聚合物的结果，从而可以缓和打印过程中产生的应力。因为感觉到这种收缩是不希望的，但是对于模塑样品MP2-4没有观察到，所以对PP5样品进行了具有不同溶剂组成的一系列实验。实验中使用的组成以及收缩数据(通过测量样品尺寸的变化)示于表2中。
在实验PP5-1.2-1.5中，使用包含THF和乙醇(EtOH)的分散体，将样品浸涂在如上所述的BCP悬浮液中。这样的混合物将是对于聚氨酯材料来说不太好的，甚至是非溶剂。乙醇的添加确实减少了收缩和翘曲，但是较低的THF暴露(可能与乙醇一起蒸发)也减少了颗粒在表面的嵌入。SEM评估显示浸涂后在表面存在颗粒簇，但是用1M HCl处理后在表面没有坑。
在实验PP5-1.6-1.9中，将样品浸涂在BCP的乙醇(聚氨酯的非溶剂)悬浮液中，然后在纯THF中进行后浸渍，仅在空气中干燥(1.6)或在长达30秒的可变暴露时间内干燥，随后进行乙醇冲洗和干燥步骤(1.7-1.9)。浸入THF后暴露超过30s会导致更多的收缩和翘曲。该程序将减少暴露于良好溶剂，从而仅使表面层溶胀。确实减少了收缩和翘曲，但是也不利地影响了颗粒在表面的嵌入，并且观察到颗粒簇。将THF/EtOH作为分散体溶剂与THF后浸渍步骤结合使用可得出类似的观察结果。参见表2中PP5-1.10-1.12的结果。用甲醇代替乙醇的进一步测试具有相似的结果。
在实验PP5-2.1.-2.5中，使用了BCP在二甲基甲酰胺(DMF)中的分散体。DMF是聚氨酯的良好溶剂，其沸点高于THF。仅使用DMF显然在多孔制品上产生了如此量的DMF，使得聚合物结构在实验时间范围内开始溶解。尝试使用DMF/EtOH混合物的想法是乙醇将从混合物中蒸发，从而产生相对少量的DMF以及颗粒与聚合物表面接触。事实上，使用包含2.5-10体积％的DMF的混合物，可以防止收缩或将收缩保持在最低水平，同时也可以调节颗粒的粘附程度；因为混合物中更多的DMF导致在用HCl溶液处理后得到更深的凹陷或坑(用SEM观察到)。图3示出了在PP5样品上的SEM显微照片，PP5样品用在10/90DMF/EtOH中的BCP分散体进行了表面处理，以说明颗粒在表面层中的这种嵌入。
表2：溶剂组成对PP5的表面改性和收缩的影响
Figure BDA0002438833570000261
生物活性的体外测试
样品制备
为了评估改性表面的体外生物活性，通过以下来制备样品：按照上述方法，用在THF中的BCP分散体处理IM1、MP3、MP4和PP5样品，对模制样品进行2和8个浸渍步骤，对打印样品进行5个浸渍步骤。作为参考，使用未经处理的IM1、MP2、MP3和MP4样品，经过SBF10处理和未经过SBF10处理的经氧等离子体处理的PP5，以及未改性的钛(Ti)和12孔板(WP)。测试在马斯特里赫特大学医学中心进行。
从各种样品中冲出直径为20毫米、厚度为2毫米的圆盘，将其安装在孔板的孔上，然后依次用去离子水、96％乙醇、正己烷、异丙醇和最后96％的乙醇冲洗。每个冲洗步骤均经过10分钟的超声波处理，然后在最后一步之后在60℃下在真空下干燥。如上所述进行涂布，然后在60℃下真空干燥，并包装在Wipak Medical Steriking SS1袋中以进行25kGyγ灭菌。
细胞培养
将上述样品圆盘在防腐条件下置于12孔板(Greiner Bio)的孔中。在进行这些实验之前，将人类骨髓干细胞在T162烧瓶中培养，并选择首先达到70％融合的细胞来使用。将细胞以5000个细胞/cm2的密度接种到每个孔具有1000μl增殖培养基的孔中。增殖培养基由α-MEM(Gibco)，1体积％青霉素/链霉素(Gibco)和10体积％胚胎血清(Millipore)组成。在增殖培养基上温育24小时后，对所有测定进行基线值测定。然后，将增殖培养基替换为由10-8M地塞米松(Sigma)、0.01Mβ-甘油磷酸酯(Sigma)和0.2mM抗坏血酸(Sigma)组成的成骨培养基，并每2-3天更新一次。
Prestoblue测定
PrestoBlue是一种基于刃天青(resazurin)还原后可形成试卤灵(resorufin)的膜可渗透性溶液，试卤灵是一种红色荧光化合物，可以被定量测量来确定细胞的活力。这种还原过程发生在健康细胞的线粒体中。在0、7、14和21天后测量在570nm的相对吸光度。
AR-S测定
茜素红(Alizarin-red)S(AR-S)染色是检测矿化组织和培养物中钙沉积的常用组织化学技术，钙的AR-S阳性染色已表明代表钙磷酸盐和成骨细胞培养物矿化。AR-S与沉积的钙结合。矿化的评估方法是：用10体积％的乙酸溶液萃取钙化的矿物质，用氢氧化铵中和，并以96孔形式在4-5nm处进行比色检测；在0、7、14和21天之后。报告的结果是绝对值，针对无细胞条件进行了校正。
结果
表3总结了21天后用于不同测定的实验结果(括号内的值代表标准偏差)。
BCP涂布的样品在AR-S测试中显示出阳性活性，但水平与未涂布的样品相似，并且低于SBF矿化的PP5样品。这可能与矿化的多孔材料的较大表面积有关。
在细胞活力Prestoblue测定中，BCP涂布的样品表现出比未涂布的参比更高的活性，并且与矿化的3D打印材料相似。
尽管此研究可能有一些局限性，例如样品的表面纹理或孔隙率差异很大，可能会影响结果，但仍然能够得出结论：本文介绍的基于溶剂的表面改性方法可以使制品具有很好的粘附在表面的生物活性无机颗粒，并表现出能够实现作为骨科植入物的骨整合的生物活性。
表3.样品的体外测试的数据
Figure BDA0002438833570000281
体内实验
植入物制造
样品植入物是通过以下制备的：两步注塑成型工艺，然后涂覆BCP涂层和灭菌。在第一步中，由
Figure BDA0002438833570000291
PCU 75D(DSM Biomedical BV)制备直径为6mm、长度为7mm的基本上圆柱形的植入物杆，对所述聚合物采用标准程序和条件，应用具有根据行业标准VDI 340036的表面光洁度的模具。在第二步中，将圆柱形植入物杆的一端用
Figure BDA0002438833570000292
PCU 80A(DSMBiomedical BV)包覆成型，对所述聚合物应用标准程序和条件，使用具有双弯曲(R11，R18)光滑表面的模具，形成弯曲的顶层，其顶部的厚度为2.5毫米，直径类似于杆的直径。
注射成型后，将植入物制品在超声条件下依次用水、乙醇、庚烷、异丙醇以及再用乙醇洗涤10分钟。然后将制品在80℃和减压(<200mbar)下干燥过夜，同时保持少量N2流(样品称为TPU)。
接下来，通过用双相钙磷酸盐颗粒(BCP，CamBioCeramics)的悬浮液浸涂来处理许多制品的杆的表面。该BCP包含约81质量％的羟基磷灰石和19质量％的β-磷酸三钙，并且具有特征在于d50为5.9μm和体积平均直径为6.8μm的颗粒尺寸分布。无其他添加剂的5质量％的BCP颗粒在THF中的悬浮液通过在磁力搅拌棒下剧烈搅拌来制备，该搅拌直到在使用前不久，以防止颗粒沉降。通过在停止搅拌后将制品浸入BCP/THF悬浮液中45s进行浸涂，而不会覆盖由较低硬度聚氨酯制成的顶表面。随后施加6个浸渍步骤，各周期之间的干燥时间为5分钟。在最后的浸渍后，将制品用乙醇冲洗，并在40-60℃的真空下干燥过夜(称为BCP-TPU)。
在最终的过夜干燥后，直接将所有经涂布的植入物制品分别单独包装在灭菌袋中，然后再次包装在较大的灭菌袋中。然后在标准的24小时灭菌周期内以及接下来在2小时的曝气周期内，使用环氧乙烷气体(一安瓿)在Anprolene AN74i灭菌器上对双层包装的制品进行灭菌。通过使用Anprolene AN87剂量计监测灭菌，以确保最小2000mg/升·小时的气体暴露量。
手术程序和组织学处理
十二只雌性荷兰奶山羊进行这项研究；手术时山羊的平均年龄为3.2±0.5岁，体重平均为82.6±9.4公斤。这项研究已获当地和国家动物伦理委员会批准，项目许可为PV2015-018。在膝关节上方进行髌旁内侧(parapatellar)皮肤切口。然后打开关节囊，暴露内侧股骨髁部。定位内侧股骨髁部的负重部分的中心，并在K线引导下使用空心钻和定制的手术工具形成6.0mm的双侧骨软骨缺损。将上述植入物压入配合到缺损处中(0.1毫米过盈配合)，弯曲的柔软顶层位于表面。在该动物研究中，包括两个聚氨酯植入物组(带有BCP涂层和不带有BCP涂层的固体注射成型的植入物)和一个金属植入物组(阳性对照，称为金属)(每组n＝8)。金属(钛/钴/铬)植入物以其出色的骨整合特性而闻名，可作为骨整合的阳性对照。
手术十二周后，每公斤体重200毫克戊巴比妥静脉给药使动物安乐死。连续切开内侧和外侧股骨髁部，将其置于装有中性福尔马林缓冲液(NBF；磷酸盐缓冲液中的3.7体积％甲醛)的容器中，并在4℃的摇摆平台上存放至少2周。在NBF中固定后，通过使用50体积％、70体积％、96体积％和100体积％的乙醇进行乙醇的分级步骤，来将内侧股骨髁部脱水，每次持续4天。脱水后，将内侧股骨髁部嵌入到环氧树脂中(EpoThin 2，Buehler，Bluff，IL，美国)。将块安装在金刚石锯切片机(Leica SP1600)中，用Masson Goldner Trichrome染色剂(Carl Roth，Karsruhe，德国)染色，并切下50-70μm的切片。使用明亮的光学显微镜以200倍的放大倍率观察切片。使用定制的书写MATLAB脚本确定骨骼植入物接触(BIC)，即与骨骼直接接触的植入物表面的百分数。将阈值应用于RGB图像的红色和绿色通道以对骨骼进行划分。手动绘制植入物的轮廓以确定BIC，以百分数表示。
结果
BCP涂布的聚氨酯植入物(BCP-TPU)的BIC百分数与金属植入物没有显着差异(p＝0.68)。未涂布的植入物组与两组金属植入物和BCP涂布的植入物之间的差异具有统计学意义(分别为p＝0.04，p＝0.03)，这清楚地表明了生物陶瓷颗粒涂层与一定粗糙度的聚氨酯表面结合对骨整合的有益作用(见图4)。
在组织切片中，通常可以在未涂布的植入物TPU与骨骼之间观察到纤维组织层，并且在骨骼与植入物之间出现模糊不清的过渡(见图5A)。相比之下，对于涂布的植入物BCP-TPU，没有观察到这样的层，并且观察到清晰描绘且定义明确的植入物-骨过渡(见图5B)。
除非另有说明，质量％的任何表达均基于整个组合物的质量。应当指出的是，在本领域中仍然经常使用重量，而不是质量；除非上下文明显矛盾，否则质量和重量在本文中可以互换使用。
在描述本发明的上下文中(特别是在所附权利要求的上下文中)，除非本文中另有指明或与上下文明显矛盾外，术语“一个”、“一种”、“该”和类似指代的使用以及不使用数量词的情形应被解释为涵盖单数和复数。除非另有说明，否则术语“包含”、“具有”、“包括”和“含有”应解释为开放式术语(即，意思是“包括但不限于”)。除非本文中另外指出，否则本文中数值范围的列举仅旨在用作分别指代落入该范围内的每个单独值的简写方法，并且每个单独值都被并入说明书中，如同其在本文中被单独叙述一样。除非另外要求，否则本文提供的任何和所有示例或示例性语言(例如，“诸如”或“例如”)的使用仅旨在更好地说明本发明，并且不对本发明的范围构成限制。说明书中的任何语言都不应解释为指示任何未要求保护的要素对于实施本发明必不可少。
本文描述了本发明的优选实施方式，包括发明人已知的用于实施本发明的最佳模式。通过阅读前述说明，那些优选实施方式的变型对于本领域普通技术人员而言将变得显而易见。发明人期望本领域技术人员在适当情况下采用这样的变型，并且发明人意图以不同于本文具体描述的方式来实践本发明。因此，本发明包括适用法律所允许的所附权利要求书中所述主题的所有修改方式和等同物。尽管某些可选特征被描述为本发明的实施方式，但是该描述意在包括并具体公开这些实施方式的所有组合，除非另外明确指出或物理上不可能。

Claims (18)

1.制备用作骨科植入物的骨引导性聚合物制品的方法，包括以下步骤：
• 由生物相容性的不可生物降解的聚合物形成制品，所述制品包含粗糙度 Ra为至少5µm的非平坦表面;
• 提供颗粒尺寸至多10 µm的生物活性陶瓷颗粒在第一溶剂中的分散体，所述第一溶剂包含所述聚合物的溶剂；
• 在至少一个步骤中用所述分散体至少涂布所述非平坦表面；并且
• 用第二溶剂冲洗经涂布的制品，所述第二溶剂是所述聚合物的非溶剂，以基本上除去所述第一溶剂；
以产生在所述制品的表面处部分地嵌入所述聚合物中的颗粒。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述制品是非多孔的并且所述非平坦表面是带纹理的表面。
3.根据权利要求2所述的方法，其中所述带纹理的表面具有至少10 μm的粗糙度 Ra。
4.根据权利要求1所述的方法，其中所述制品是多孔的，具有50-500 μm的孔。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的方法，其中所述聚合物是热塑性弹性体。
6.根据权利要求5所述的方法，其中所述热塑性弹性体是聚氨酯嵌段共聚物。
7.根据权利要求6所述的方法，其中所述聚合物是包含Tg低于0℃的软嵌段的嵌段共聚物。
8.根据权利要求6所述的方法，其中所述聚氨酯嵌段共聚物包含脂族聚碳酸酯作为软嵌段。
9.根据权利要求1-4中任一项所述的方法，其中所述陶瓷颗粒选自钙磷酸盐和生物玻璃。
10.根据权利要求1-4中任一项所述的方法，其中所述分散体包含1-15 质量%的陶瓷颗粒。
11.根据权利要求1-4中任一项所述的方法，其中所述第一溶剂包含所述聚合物的溶剂和所述聚合物的非溶剂。
12.根据权利要求11所述的方法，其中所述聚合物的非溶剂的沸点低于所述聚合物的溶剂的沸点。
13.根据权利要求1-4中任一项所述的方法，其中所述分散体不包含分散助剂或表面活性剂。
14.根据权利要求1-4中任一项所述的方法，其中所述涂布是通过浸涂或喷涂进行的。
15.根据权利要求14所述的方法，还包括用所述分散体至少再次涂布所述非平坦表面，使涂层干燥之后，冲洗经涂布的制品。
16.根据权利要求15所述的方法，其中第一涂布是采用包含第一颗粒尺寸的生物陶瓷颗粒的分散体进行的，并且第二涂布是采用包含第二颗粒尺寸的生物陶瓷颗粒的分散体进行的，其中所述第一颗粒尺寸大于所述第二颗粒尺寸。
17.通过根据权利要求1-16中任一项所述的方法能够获得的骨引导性聚合物制品，其用作骨科植入物的组件或者用作骨科植入物。
18.骨科植入物，包含骨引导性聚合物制品，所述制品是由生物相容性的不可生物降解的聚合物制成的并且所述制品至少包含粗糙度 Ra为至少5 μm的非平坦表面，在所述制品的表面中，颗粒尺寸至多10 μm的生物活性陶瓷颗粒部分地嵌入在所述聚合物中，其中所述骨引导性聚合物制品是通过根据权利要求1-16中任一项所述的方法获得的。
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Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2023537804A (ja) 2020-05-29 2023-09-06 ディーエスエム アイピー アセッツ ビー．ブイ． 軟骨置換のための医療用インプラント及びそのようなインプラントの製造方法
CN115667344A (zh) 2020-05-29 2023-01-31 马斯特里赫特大学医学中心 聚合物组合物和制造医用植入物的方法

Citations (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1129150A (zh) * 1994-11-18 1996-08-21 赫罗伊斯库尔泽有限公司 在底材上产生紧密附着的防潮塑料涂层的方法
JP2001214380A (ja) * 2000-02-01 2001-08-07 Kuraray Co Ltd 皮革様シート
DE10055465A1 (de) * 2000-11-09 2002-05-23 Blz Gmbh Knochenersatzwerkstoff und Verfahren zur Herstellung eines Knochenersatz-Implantats
WO2006083418A3 (en) * 2005-01-04 2007-10-25 Univ Rutgers Hydroxyapatite with controllable size and morphology
CN101274108A (zh) * 2008-05-06 2008-10-01 孙海钰 一种复合多孔支架及其制备方法
CN102120914A (zh) * 2011-01-18 2011-07-13 中科院广州化学有限公司 一种含氟聚合物纳米粒子改性的紫外光固化涂料及其制备方法
CN102325507A (zh) * 2008-12-19 2012-01-18 乔斯·玛利亚·德米兰达 具有可膨胀和/或相互配合的隔腔、用蓖麻制成的聚氨酯泡沫和/或羟基磷灰石涂覆或未涂覆的、具有固定片或绳的硅酮植入体
CN103491989A (zh) * 2011-02-14 2014-01-01 拜欧米特制造有限责任公司 不可吸收的聚合物-陶瓷复合物植入物材料
WO2014060591A1 (de) * 2012-10-19 2014-04-24 Thomas Gerber Osteokonduktive beschichtung von kunststoffimplantaten
CN104884532A (zh) * 2012-10-30 2015-09-02 拜尔材料科学有限公司 可辐射固化的聚氨酯分散体
CN106794279A (zh) * 2014-10-08 2017-05-31 阿肯色大学董事会 使用生物可降解的聚合物纳米复合材料的骨再生以及其应用

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4739013A (en) 1985-12-19 1988-04-19 Corvita Corporation Polyurethanes
US4810749A (en) 1987-05-04 1989-03-07 Corvita Corporation Polyurethanes
CA2038605C (en) 1990-06-15 2000-06-27 Leonard Pinchuk Crack-resistant polycarbonate urethane polymer prostheses and the like
US5229431A (en) 1990-06-15 1993-07-20 Corvita Corporation Crack-resistant polycarbonate urethane polymer prostheses and the like
JP3094263B2 (ja) 1993-06-01 2000-10-03 タキロン株式会社 インプラント材料
JP3054903B2 (ja) 1993-06-01 2000-06-19 タキロン株式会社 インプラント材料
AU2699800A (en) 1999-02-16 2000-09-04 Isotis B.V. Organoceramics
SE525236C2 (sv) * 2002-10-31 2005-01-11 Cerbio Tech Ab Förfarande för framställning av strukturerade keramiska beläggningar och belagda anordningar framställda med detta förfarande
JP4732026B2 (ja) * 2004-07-21 2011-07-27 キヤノン株式会社 シート後処理装置および画像形成装置
ATE369812T1 (de) * 2004-12-23 2007-09-15 Plus Orthopedics Ag Verfahren zum oberfläche-fertigbearbeiten von knochenimplantaten
US20060216321A1 (en) 2005-03-24 2006-09-28 Sdgi Holdings, Inc. Solvent based processing technologies for making tissue/polymer composites
US8562647B2 (en) 2006-09-29 2013-10-22 Biomet Sports Medicine, Llc Method and apparatus for securing soft tissue to bone
JP5015570B2 (ja) * 2006-12-12 2012-08-29 日本特殊陶業株式会社 生体材料及び生体材料の製造方法
US9636109B2 (en) 2009-07-22 2017-05-02 Wisconsin Alumni Research Foundation Biologically active sutures for regenerative medicine
JP6222901B2 (ja) * 2012-07-11 2017-11-01 日本特殊陶業株式会社 生体インプラント及び生体インプラントの製造方法
US20160144066A1 (en) 2014-11-25 2016-05-26 Stryker Corporation Bioactive filamentary fixation device
US11491261B2 (en) 2015-03-03 2022-11-08 Warsaw Orthopedic, Inc. Coating scaffolds
US9974534B2 (en) 2015-03-31 2018-05-22 Biomet Sports Medicine, Llc Suture anchor with soft anchor of electrospun fibers

Patent Citations (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1129150A (zh) * 1994-11-18 1996-08-21 赫罗伊斯库尔泽有限公司 在底材上产生紧密附着的防潮塑料涂层的方法
JP2001214380A (ja) * 2000-02-01 2001-08-07 Kuraray Co Ltd 皮革様シート
DE10055465A1 (de) * 2000-11-09 2002-05-23 Blz Gmbh Knochenersatzwerkstoff und Verfahren zur Herstellung eines Knochenersatz-Implantats
WO2006083418A3 (en) * 2005-01-04 2007-10-25 Univ Rutgers Hydroxyapatite with controllable size and morphology
CN101274108A (zh) * 2008-05-06 2008-10-01 孙海钰 一种复合多孔支架及其制备方法
CN102325507A (zh) * 2008-12-19 2012-01-18 乔斯·玛利亚·德米兰达 具有可膨胀和/或相互配合的隔腔、用蓖麻制成的聚氨酯泡沫和/或羟基磷灰石涂覆或未涂覆的、具有固定片或绳的硅酮植入体
CN102120914A (zh) * 2011-01-18 2011-07-13 中科院广州化学有限公司 一种含氟聚合物纳米粒子改性的紫外光固化涂料及其制备方法
CN103491989A (zh) * 2011-02-14 2014-01-01 拜欧米特制造有限责任公司 不可吸收的聚合物-陶瓷复合物植入物材料
WO2014060591A1 (de) * 2012-10-19 2014-04-24 Thomas Gerber Osteokonduktive beschichtung von kunststoffimplantaten
CN104884532A (zh) * 2012-10-30 2015-09-02 拜尔材料科学有限公司 可辐射固化的聚氨酯分散体
CN106794279A (zh) * 2014-10-08 2017-05-31 阿肯色大学董事会 使用生物可降解的聚合物纳米复合材料的骨再生以及其应用

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Bone Engineering with Porous Ceramics and Metals;Luyten, J等;《ADVANCED ENGINEERING MATERIALS》;20111130;第13卷(第11期);第1002-1007页 *
Polyurethane Coatings Based on Chemically Unmodified Fractionated Lignin;Griffini, G等;《ACS SUSTAINABLE CHEMISTRY & ENGINEERING》;20150630;第3卷(第6期);第1145-1154页 *
相变材料微胶囊的制备及其在聚氨酯弹性体中的应用;李洋;《中国优秀硕士学位论文全文数据库 工程科技Ⅰ辑》;20160315;第B016-420页 *
组织工程用人工支架表面改性的研究进展;严涛海等;《产品用纺织品》;20151231(第12期);第1-7页 *

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