BR112020006640B1 - Método de fabricação de um artigo de polímero osteocondutor e implante ortopédico - Google Patents

Abstract

A revelação se refere a métodos para fabricar um artigo de polímero osteocondutor para uso como um implante ortopédico que compreende as etapas de formar um artigo a partir de um polímero não biodegradável biocompatível, em que o artigo compreende uma superfície não plana com aspereza Ra de pelo menos 5 μm; fornecer uma dispersão de partículas de cerâmica bioativa de tamanho de partícula no máximo 10 μm em um primeiro solvente que compreende um solvente para o polímero; revestir pelo menos a superfície não plana com a dispersão em pelo menos uma etapa; e enxaguar o artigo revestido com um segundo solvente que é um não solvente para o polímero para remover substancialmente o primeiro solvente. É adicionalmente revelado um artigo de polímero osteocondutor para uso como um implante ortopédico, cujo artigo é feito a partir de um polímero não biodegradável biocompatível e compreende uma superfície não plana com aspereza Ra de pelo menos 5 μm, em que as partículas de cerâmica bioativa de tamanho de partícula no máximo 10 μm são parcialmente incorporadas no polímero na superfície do artigo. Os métodos exibem benefícios em relação à facilidade para modificar uma camada de superfície com partículas bioativas, aplicar condições moderadas e não exigir (...).

Description

Campo

[0001] As invenções reveladas pertencem a métodos de fabricação de um artigo de polímero para uso como um implante médico que mostra propriedades osteocondutoras, especialmente para a fabricação de um artigo de poliuretano que tem partículas inorgânicas bioativas como fosfatos de cálcio em sua superfície para melhorar o crescimento ósseo no artigo após a implantação. As invenções também se referem a tais artigos poliméricos e a seu uso em implantes médicos.

Antecedentes

[0002] Um implante ortopédico é um dispositivo médico fabricado para, por exemplo, substituir uma articulação ou osso ausente, sustentar um osso danificado ou atuar como suporte e âncora para cartilagem artificial. Os implantes médicos como implantes ortopédicos, tendões e ligamentos ou implantes dentários exigem geralmente integração apropriada com o tecido ósseo do paciente. A partir da perspectiva biológica, o material ideal para tal cirurgia reconstrutiva é tecido ou osso autogênico, devido à biocompatibilidade, osteocondutividade, osteoindutividade e falta de resposta imunogênica. As limitações na colheita de quantidades adequadas de tecido ou material ósseo e as desvantagens de várias operações, no entanto, tornam o material "ideal" longe do ideal para muitos procedimentos cirúrgicos. Uma alternativa é o uso de enxertos ósseos alogênicos e xenogênicos, mas tais materiais podem induzir a transferência de doenças, alta resposta imunogênica ou mostrar um comportamento de degradação não confiável. Portanto, os materiais de implante sintético ou biomateriais, como metais, cerâmica, polímeros e compósitos, encontram um uso crescente em aplicações clínicas. Os materiais bioativos, que significam materiais osteocondutores nos quais o tecido ósseo pode crescer e se ligar, incluem fosfatos de cálcio, como hidroxiapatita, óxidos inorgânicos misturados, como Bioglass®, alguns polímeros e compósitos de polímero e tais materiais inorgânicos. As vantagens dos materiais compósitos incluem a opção de adaptar as propriedades variando a composição e a adição de compostos adicionais e a liberdade no design e modelagem.

[0003] Os compósitos polímero-cerâmica como material bioativo podem ser feitos por mistura mecânica de polímero e partículas de cerâmica, que resulta geralmente em uma matriz contínua de polímero com partículas de cerâmica dispersas na mesma. A mistura pode ser feita pelo processamento no estado fundido do polímero, mas também em solução ou dispersão para permitir uma temperatura de processamento mais baixa.

[0004] No documento WO2000/048552, é descrito um método para fabricar um compósito polímero-cerâmica, em que, em primeiro lugar, é feita uma mistura polímero-cerâmica de um polímero biocompatível e partículas de cerâmica de tamanho de mícron, em que o polímero e as partículas são quimicamente acoplados e cuja mistura é, então, submetida à compactação por choque. Esse processo resultaria em um compósito em que os componentes são substancialmente integrados e anexados um ao outro, mostrando rigidez, força e resistência ao impacto aprimoradas.

[0005] O documento DE10055465 revela uma composição compósita para substituição óssea que compreende um polímero termoplástico biocompatível como partículas bioativas não metálicas inorgânicas e de matriz, como PEEK preenchido com fosfato de cálcio ou partículas de vidro biocompatíveis. O documento descreve adicionalmente um método para fabricar um implante de substituição óssea por sinterização induzida por laser de tal composição, ou seja, por um processo rápido de prototipagem ou impressão 3D.

[0006] O documento US2006/0216321 descreve um método para fabricar um implante osteocondutor portador de carga, em que o material ósseo natural de tamanho de mícrons é misturado com um polímero biocompatível em um solvente, a mistura é formada na forma do implante e o solvente é removido do implante.

[0007] Tais compósitos polímero-cerâmica podem mostrar propriedades aprimoradas em relação ao polímero, como, devido ao fato de que as partículas de cerâmica podem, por exemplo, atuar como carga de reforço. Se apenas a osteocondução for direcionada, a alteração das propriedades de polímero pode não ser necessária ou ainda não ser desejada. Outra desvantagem de tais compósitos pode ser aquela das partículas de cerâmica que são totalmente cobertas ou incorporadas no polímero e não estão disponíveis na superfície de um implante para interagir com o tecido. Em tal caso, pode ser necessário um tratamento de superfície do implante para induzir a bioatividade, por exemplo, gravando seletivamente a superfície de polímero para expor parte das partículas de cerâmica.

[0008] A incorporação de partículas de cerâmica em um polímero também pode afetar negativamente as propriedades, por exemplo, induzindo a degradação do polímero. Por exemplo, Geary et al. descreve em Mater. Sci: Mater. Med (2008) 19:3355-3363 (DOI 10.1007/s10856-008-3472-8) que policarbonato-poliuretanos, como graus de Bionate® comercialmente disponíveis, são materiais adequados para uso como dispositivos biomédicos in vivo, por exemplo, na substituição de articulações danificadas ou com doenças. Essa publicação de Geary revela a incorporação de partículas de hidroxiapatita (HA) em tais policarbonato- poliuretanos através de uma etapa de formação de composto. Essa modificação em massa resulta em diferentes propriedades mecânicas do material de polímero, mas promove a degradação que resulta na redução significativa em massa molar do polímero. Além disso, as partículas que são dispersadas por todo o polímero não significam que as partículas estão disponíveis na superfície para interação com tecido ou fluido após a implantação, visto que as partículas provavelmente são cobertas por uma camada de polímero.

[0009] Uma abordagem alternativa à fabricação de implantes osteocondutores consiste na modificação de superfície de um artigo de polímero pré-formado. Por exemplo, Chetty et al. Descreve um implante auricular em J. Biomed. Mater. Res. Parte A 2007 475-482 (DOI 10.1002/jbm.a), que é feito pelo revestimento de um artigo de policarbonato-poliuretano alifático com uma camada de HA através de um “método de compressão de solvente”. Nesse método, o artigo é revestido pela imersão em ciclo-hexanona para aderência da superfície, produzindo uma montagem colocando-se o artigo entre duas camadas de pó de HA, colocando-se a montagem em uma matriz e comprimindo-se pela aplicação de uma carga, removendo-se a montagem da matriz e secando-se à temperatura elevada e extraindo-se a ciclo- hexanona residual com água. Esse processo resultou em uma camada de revestimento com HA com espessura de cerca de 94 μm que aderiu à superfície e mostrou bioatividade na testagem in vitro. Mencionou-se que as camadas mais finas são difíceis de ativar, enquanto os artigos de formato complexo seriam difíceis de revestir com tal método de compressão.

[0010] O documento US2016/0271296 aborda o problema de que um artigo feito de alguns polímeros biocompatíveis como poli(éter-éter-cetona) (PEEK) é difícil de revestir com minerais inorgânicos como HA. O método proposto para fabricar um artigo com revestimento mineral compreende as etapas de i) revestir o artigo com uma composição de revestimento de iniciador que compreende um polímero, especialmente policaprolactona, ii) colocar o artigo revestido em contato com um fluido corporal simulado modificado (SBF) e iii) incubar o artigo revestido e SBF para formar o artigo com revestimento mineral por um processo de mineralização. Tal processo de biomineralização exige condições bem controladas e é geralmente demorado, levando até 40 dias.

[0011] No documento WO2014/060591, um outro curso para a fabricação de um revestimento de um material de substituição óssea em um artigo de PEEK é descrito, em queas partículas de gel de sílica altamente poroso, nas quais HA é incorporada, são usadas como material de substituição óssea. Esse material poroso é aplicado à superfície, que pode, em primeiro lugar, ter sido hidrofilizada com um plasma de oxigênio e, então, a superfície de polímero é brevemente fundida, resultando na penetração de polímero fundido nos poros das partículas de sílica e no afundamento parcial das partículas na superfície de PEEK. As partículas se aderem bem ao artigo e se projetam a partir do polímero na faixa de 0,01-50 μm.

Sumário

[0012] Apesar de inúmeras publicações sobre a fabricação de um artigo de polímero que mostra propriedades osteocondutoras para uso como implante médico, incluindo os documentos citados acima, ainda há uma necessidade na indústria de um método simples para fornecer a um artigo de polímero uma superfície que mostra bioatividade e, de preferência, permite a osseointegração após implantação. Um objetivo da presente revelação consiste em fornecer tal método e tal artigo de polímero para uso como um componente de ou como um dispositivo médico.

[0013] As modalidades como descrito no presente documento abaixo e como caracterizado pelas reivindicações fornecem tal método para fabricar um artigo de polímero com uma superfície que mostra a bioatividade e permite a osseointegração após implantação.

[0014] De acordo com uma modalidade da invenção, um método de fabricação de um artigo de polímero osteocondutor para uso como um implante ortopédico compreende as etapas de • Formar um artigo a partir de um polímero não biodegradável biocompatível, em que o artigo compreende uma superfície não plana com aspereza Ra de pelo menos 5 μm; • Fornecer uma dispersão de partículas de cerâmica bioativa de tamanho de partícula de no máximo 10 μm em um primeiro solvente que compreende um solvente para o polímero; • Revestir pelo menos a superfície não plana com a dispersão em pelo menos uma etapa; e • Enxaguar o artigo revestido com um segundo solvente que é um não solvente para o polímero para remover substancialmente o primeiro solvente; para resultar em partículas que são parcialmente incorporadas no polímero na superfície do artigo.

[0015] De acordo com uma outra modalidade, é fornecido um artigo de polímero osteocondutor para uso como (um componente de) um implante ortopédico, cujo artigo é feito de um polímero não biodegradável biocompatível e compreende uma superfície não plana com aspereza Ra de pelo menos 5 μm, em que as partículas de cerâmica bioativa de tamanho de partícula < 10 μm são parcialmente incorporadas no polímero na superfície do artigo.

[0016] Os métodos revelados no presente documento podem exibir benefícios em relação à facilidade para modificar uma camada de superfície com partículas bioativas, aplicar condições moderadas e não exigir o uso de aditivos ou pós- tratamentos adicionais ou sem afetar significativamente as propriedades em volume de polímero, e podem resultar em um artigo que tem partículas que se aderem à superfície enquanto ainda são acessíveis para interação com fluido ou tecido circundante.

Breve Descrição das Figuras

[0017] A invenção será adicionalmente elucidada por meio das figuras ilustrativas a seguir, sem ser restrita às mesmas.

[0018] A Figura 1 mostra micrografias de SEM da superfície de amostras de MP4 após um número diferente de etapas de imersão com dispersão de partículas de BCP em THF.

[0019] A Figura 2 mostra micrografias de SEM da superfície de uma amostra de MP4 revestida com BCP antes (esquerda) e após o tratamento com a solução de HCl.

[0020] A Figura 3 mostra micrografias de SEM de amostras de PP5 que eram tratadas na superfície com uma dispersão de BCP em DMF/EtOH 10/90, antes (figura superior) e após o tratamento com solução de HCl.

[0021] A Figura 4 representa análises histomorfométricas de osseointegração de 3 implantes diferentes com uso de porcentagem de contato osso-implante (BIC).

[0022] As Figuras 5A e 5B mostram micrografias ópticos de cortes histológicos para implantes de poliuretano não revestido (A) e revestido com BCP (B).

Descrição Detalhada das Modalidades

[0023] Dentro do contexto da presente revelação, um composto ou material biocompatível significa que a substância é biologicamente compatível ao não produzir uma resposta tóxica, prejudicial ou imunológica no tecido vivo. Biodegradável significa um material que é suscetível à degradação ou decomposição química em componentes mais simples por meios biológicos, como por uma ação enzimática ou hidrolítica sob condições fisiológicas normais; e é também referido como biorreabsorvível. Bioestável no presente documento significa um material que não é biodegradável (também chamado não biodegradável ou não biorreabsorvível).

[0024] A bioatividade é a capacidade de um material para provocar uma resposta biológica específica na interface do material e das células, do fluido corporal ou do tecido, devido a sua superfície reativa. No caso de osteocondutividade, a bioatividade resulta no crescimento de tecido ósseo na superfície ou na estrutura porosa de um implante ou enxerto. Osseointegração se refere à formação de uma interface direta entre um implante e tecido ósseo, sem a intervenção de tecido mole, e resultando em ancoragem mecânica do implante; isto é, o resultado funcional de um implante osteocondutor. Osteogênese é a formação de osso ou desenvolvimento de ossos, enquanto a osteoindução se refere ao ato ou processo para estimar a osteogênese.

[0025] De acordo com uma modalidade da invenção, um método de fabricação de um artigo de polímero osteocondutor para uso em ou como um implante ortopédico compreende as etapas de • Formar um artigo a partir de um polímero não biodegradável biocompatível, em que o artigo compreende uma superfície não plana com aspereza Ra de pelo menos 5 μm; para o polímero; • Revestir pelo menos a superfície não plana com a dispersão em pelo menos uma etapa; e • Enxaguar o artigo revestido com um segundo solvente que é um não solvente para o polímero para remover substancialmente o primeiro solvente; para resultar em partículas que são parcialmente incorporadas no polímero na superfície do artigo.

[0026] Basicamente, é fornecido um artigo de polímero que tem uma superfície com partículas de cerâmica protuberantes e/ou expostas aderidas ao mesmo, cujo artigo pode ser usado como parte de um implante ou como um implante no qual o tecido ósseo pode crescer.

[0027] Os implantes ortopédicos são usados em cirurgias ortopédicas no que diz respeito a condições que envolvem o sistema musculoesquelético, que fornece forma, estabilidade e movimento do corpo. É constituído pelos ossos do corpo (o esqueleto), músculos, cartilagem, tendões, ligamentos, articulações e outro tecido conjuntivo (o tecido que sustenta e liga os tecidos e os órgãos juntos). As funções primárias do sistema musculoesquelético incluem sustentar o corpo, permitindo o movimento e proteger os órgãos vitais. As articulações e tecidos musculoesqueléticos do corpo humano podem ser submetidos à doença e lesão traumática e processos degenerativos por um período de tempo que pode levar à deterioração ou falha da articulação causando imobilidade ou dores severas. Geralmente, a capacidade de uma articulação de fornecer articulação sem dor e suportar a carga depende da presença de osso saudável, cartilagem e tecidos musculoesqueléticos associados que proporcionam uma Petição 870220081592, de 08/09/2022, pág. 21/75 articulação estável. Em conjunto com a presente revelação, a cirurgia ortopédica também se refere à manutenção do movimento em várias articulações do corpo humano. Os exemplos de implantes ortopédicos incluem aqueles usados em artroplastia de articulação parcial ou total, próteses de quadril e joelho e implantes osteocondrais, Os exemplos adicionais incluem âncoras, plugues e parafusos ósseos, que são usados para fixar implantes como ligamentos e tendões artificiais, dispositivos de substituição de menisco ou labrum ou dispositivos de substituição de cartilagem ao osso.

[0028] O método de fabricação de um artigo de polímero osteocondutor para uso como um implante ortopédico compreende uma etapa de formar um artigo a partir de um polímero, cuja etapa de formação pode incluir qualquer método de conformação e processamento de polímero conhecido. Os métodos de formação adequados dependem, dentre outros, do tipo de polímero usado e do formato desejado do artigo, e podem incluir moldagem por compressão, moldagem por injeção, moldagem por extrusão, formando artigos semiacabados em combinação com pós- usinagem, estereolitografia e impressão 3D. Os métodos de formação podem resultar em um artigo não poroso sólido ou em um artigo poroso. Um artigo poroso pode, por exemplo, ser formado com um processo de moldagem que aplica um agente de formação de espuma ou por impressão 3D. Para processamento dos polímeros termoplásticos, as técnicas de moldagem por injeção e impressão 3D são adequadas, que também oferecem possibilidades de fabricar artigos com formato complexo e compreendem mais que um tipo de Petição 870220081592, de 08/09/2022, pág. 22/75 polímero. Os artigos que compreendem mais que um polímero ou componente podem ser feitos pela combinação de múltiplas partes formadas por, por exemplo, soldagem ou o uso de adesivos, mas também por técnicas de moldagem de múltiplos componentes como moldagem por coinjeção ou de múltiplos disparos, moldagem por ensanduichamento, sobremoldagem ou por impressão 3D.

[0029] O artigo formado no presente método compreende pelo menos uma superfície não plana, que significa que tal superfície não é lisa, mas tem certa aspereza, que se resulta a partir de, por exemplo, irregularidades, desníveis, projeções, cavidades ou orifícios. A aspereza de superfície pode ser medida com uso de técnicas conhecidas como descrito nos experimentos e é caracterizada pela aspereza Ra de pelo menos 5 μm. O próprio artigo também é tipicamente não plano, mas pode compreender uma parte substancialmente cilíndrica ou outra superfície curva, com dimensões geralmente na ordem de milímetros.

[0030] Em uma modalidade do presente método, o artigo de polímero formado é não poroso, ou tem pelo menos uma superfície texturizada não porosa com aspereza Ra de pelo menos 5 μm. Em modalidades adicionais, a dita pelo menos uma superfície texturizada tem aspereza Ra de pelo menos 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, ou 20 μm. A superfície texturizada também pode ser definida pela escala VDI 3400, que é um padrão industrial para definir a textura de superfície de, por exemplo, moldes de metal para produzir partes de plástico que têm tal textura. Em modalidades adicionais, o artigo é formado de um polímero que aplica um molde que tem uma textura de superfície de pelo menos VDI 3400.34, ou Petição 870220081592, de 08/09/2022, pág. 23/75 pelo menos VDI 3400.36, 38, 40, 42, 44 ou 45.

[0031] Em uma modalidade, o artigo de polímero formado e que tem a dita aspereza de superfície é poroso ou tem pelo menos uma superfície porosa. O tamanho médio dos poros na superfície ou opcionalmente na maior parte do artigo, é pelo menos 5, 10, 20, 50, 100 ou 200 μm. Isso resulta em uma superfície porosa com certa aspereza e aumenta a área de superfície disponível do artigo, mas também permite que os fluidos corporais entrem nos poros e crescimento ósseo no artigo. Poros muito grandes podem reduzir estabilidade mecânica do artigo. Em modalidades adicionais, o tamanho médio dos poros na superfície ou opcionalmente na maior parte do artigo é, no máximo, 500, 400, 300 ou 200 μm.

[0032] Em uma modalidade do presente método, um artigo é formado de um polímero biocompatível. O polímero pode ser termoplástico ou termoajustável, e sua composição química pode variar amplamente. Os polímeros biocompatíveis que são usados em implantes médicos incluem polímeros naturais, semissintéticos e sintéticos. Os polímeros biocompatíveis naturais incluem materiais como seda, elastina, colágeno, caseína, gelatina, albumina, queratina, quitina ou quitosana, e polissacarídeos modificados ou naturais como celulose e amido. Os polímeros biocompatíveis semissintéticos incluem materiais como derivados de proteínas e polissacarídeos, como carboximetilcelulose. Os polímeros biocompatíveis sintéticos incluem materiais como epóxidos, poli(met)acrilatos, fluoropolímeros, polímeros de silicone, poliuretanos, poliésteres, poliéteres, poliolefinas, polímeros de vinila, polissulfonas, poliacetais, poli-imidas, poliamidas, policarbonatos, Petição 870220081592, de 08/09/2022, pág. 24/75 poliarilétercetonas e copolímeros, bem como compostos e misturas dos mesmos. Tais polímeros sintéticos podem ter como base os compostos naturais como aminoácidos e/ou monômeros sintéticos. Um polímero biocompatível pode ser biodegradável, por exemplo, poliésteres alifáticos como ácido polilático, ácido poliglicólico e seus copolímeros ou não biodegradável.

[0033] Nas modalidades das presentes invenções, os polímeros não biodegradáveis, também referidos como polímeros não bioerodíveis ou não reabsorvíveis, são aplicados para formar o artigo. Os polímeros adequados ou os compostos ou composições adequadas com base em tais polímeros, têm propriedades mecânicas, especialmente resistência e módulo, que estão em faixas compatíveis com, ou que ainda correspondem àquelas de tecidos corporais como osso e cartilagem. O polímero pode ser um homopolímero, um copolímero ou um copolímero em bloco. O polímero não biodegradável biocompatível pode ser selecionado a partir de poliolefinas, poliestirenos, poliacrilatos, polissiloxanos, poliéteres, poliarilétercetonas, poliésteres, poliamidas e poliuretanos.

[0034] Em uma modalidade, o polímero usado no presente método é um copolímero em bloco. Os copolímeros em bloco ou copolímeros segmentados são polímeros que compreendem blocos ou segmentos de oligômeros ou polímeros que são quimicamente distintos e mostram tipicamente propriedades mecânicas e térmicas diferentes. Frequentemente, os blocos em um copolímero em bloco que compreende dois (ou mais) tipos de blocos são referidos como sendo blocos de polímero “duros” e “moles” e mostram separação de microfase. O bloco Petição 870220081592, de 08/09/2022, pág. 25/75 duro em um copolímero em bloco compreende tipicamente um polímero amorfo ou semicristalino de módulo rígido e alto, com uma temperatura de fusão (Tm) ou uma temperatura de transição de vidro (Tg) maior que a temperatura de uso de, por exemplo, cerca de 35 °C. O bloco mole no copolímero em bloco compreende frequentemente um polímero amorfo flexível com uma Tg menor que 35 °C, de preferência, menor que 0 °C. Os parâmetros térmicos como Tm e Tg são geralmente determinados em amostras secas; com uso de técnicas bem conhecidas como DSC ou DMA. Em tais copolímeros em bloco separados por fase, os segmentos rígidos funcionam como reticulações físicas para os segmentos moles flexíveis, resultando em materiais que têm propriedades que podem variar de muito rígidas para flexíveis e elásticas, dependendo da razão entre os segmentos rígidos e moles. Quando tal copolímero em bloco é aquecido acima do ponto de amolecimento dos blocos duros, torna-se um fluido viscoso e pode ser processado em um artigo de formato desejado e solidificará mediante o resfriamento. Tais copolímeros em bloco termoplásticos que mostram caráter elastomérico são geralmente referidos como elastômeros termoplásticos, ou TPEs.

[0035] Em uma modalidade, o polímero usado no presente método é um material de TPE. O TPE pode compreender blocos moles e duros, em que o bloco duro compreende um polímero escolhido a partir do grupo que consiste em poliésteres, poliamidas, poliestirenos, poliacrilatos, poliuretanos e poliolefinas; e o bloco mole compreende um polímero escolhido a partir do grupo que consiste em poliéteres, poliésteres, poliacrilatos, poliolefinas e polissiloxanos. Tais polímeros são entendidos no presente documento para incluir homopolímeros e copolímeros, e os poliésteres são considerados para incluir policarbonatos. Os exemplos de copolímeros em bloco de TPE são copoliéster ésteres, copoliéter ésteres e ésteres de copolicarbonato, em que os blocos duros são tipicamente baseados em tereftalato de polibutileno (PBT); copoliéster amidas e copoliéter amidas; copolímeros que contêm blocos duros de poliestireno e blocos moles de copolietileno-butadieno (SEBS) ou blocos moles de isobutileno (SIBS); e poliuretanos que compreendem blocos duros à base de di-isocianatos e extensores de cadeia e blocos moles de poliéster, poliéter ou polisiloxano.

[0036] Nas modalidades das presentes invenções, um poliuretano, mais especificamente, um copolímero em bloco de poliuretano, é aplicado como polímero biocompatível. O termo poliuretanos denota uma família de polímeros que inclui basicamente três componentes principais; que são um poliol ou macroglicol, um di-isocianato e um extensor de cadeia. Os poliuretanos têm uma estrutura principal que inclui grupos de uretano e, frequentemente, também grupos de ureia nas unidades de repetição do polímero, que resultam da reação de di-isocianato com um diol e/ou diamina como extensor de cadeia. Os di-isocianatos adequados incluem compostos aromáticos, alifáticos e cicloalifáticos. Os extensores de cadeia são tipicamente compostos alifáticos de baixa massa molar, que têm dois ou mais grupos de hidroxila ou amina. Os extensores bifuncionais de cadeia resultam em polímeros termoplásticos lineares, enquanto os extensores de cadeia multifuncionais levam aos produtos termofixos reticulados. Quando um poliol também é usado, um copolímero em bloco ou TPE resulta, com o poliol como bloco mole e blocos duros formados pelas unidades de uretano (e opcionalmente ureia). Em geral, os copolímeros em bloco de poliuretano conhecidos e métodos para preparar esses copolímeros são descritos em a.o. US4739013, US4810749, US5133742 e US5229431.

[0037] Nas modalidades do presente método, o poliuretano TPE pode compreender como bloco mole um poliéster diol alifático, um poliéter diol alifático ou um polissiloxano diol. Como para os extensores de cadeia, um bloco mole amino funcional também pode ser usado, resultando em ureia em vez de ligações de uretano. A biocompatibilidade e bioestabilidade de vários copolímeros em bloco de poliuretano no corpo humano são comprovadas, e um copolímero em bloco de poliuretano pode ser escolhido para ter tal composição que as propriedades mecânicas de um implante ortopédico feito a partir da mesma se assemelhem às propriedades mecânicas de osso, mas também de cartilagem. As propriedades podem ser personalizadas pela variação de composições químicas e/ou massas molares dos blocos. Os blocos duros do copolímero em bloco, que incluem poliuretano TPE, usado no método da invenção podem ter uma massa molar de cerca de 160 a 10.000 Da e, de preferência, de cerca de 200 a 2000 Da. A massa molar dos segmentos moles é tipicamente cerca de 200 a 100.000 Da e, de preferência, cerca de 400 a 9000 Da. A razão entre blocos moles e duros pode ser escolhida para resultar em certa rigidez ou dureza do polímero. Tipicamente, a dureza de durômetro como medido com o teste Shore com uso de escalas A ou D, pode ser feita de 40 ShA, ou pelo menos 50 ou 60 ShA e até 80 ou 75 ShD, que representa geralmente um faixa de módulo flexural de 10 - 2000 MPa.

[0038] Em modalidades adicionais, o poliuretano TPE, também referido como TPU, compreende um poliéster alifático como bloco mole, mais especificamente, um policarbonato alifático. Os poliésteres alifáticos adequados são geralmente feitos de pelo menos um ácido dicarboxílico alifático e pelo menos um diol alifático, cujos componentes são, de preferência, escolhidos de modo que um polímero ou oligômero essencialmente amorfo seja formado tendo uma Tg abaixo 10, 0 ou -10 °C. Os policarbonato dióis alifáticos têm como base os dióis alifáticos similares como usado para poliéster dióis, e podem ser sintetizados através de diferentes vias. Um exemplo adequado é poli(carbonato de hexametileno)diol. Tais policarbonato uretanos são adequadamente usados para aplicações biomédicas, tendo em vista sua flexibilidade, resistência, bioestabilidade, biocompatibilidade e resistência a desgaste.

[0039] Em uma modalidade, o polímero biocompatível para formar o artigo pode ser uma mistura de dois ou mais polímeros, e pode compreender um ou mais aditivos. Os exemplos de aditivos são antioxidantes, auxiliadores de processamento, lubrificantes, tensoativos, agentes antiestáticos, corantes, agentes radiopacos e cargas. As cargas podem incluir partículas inorgânicas ou material fibroso, por exemplo, para aumentar a rigidez do artigo. Uma carga mineral como óxido de bismuto, sulfato de bário ou fosfatos de cálcio pode ser aplicada como um aditivo radiopaco, para também resultar na visibilidade do artigo nas imagens de raios X como um implante. Os aditivos podem estar presentes nas quantidades tipicamente eficazes como conhecido na técnica, como 0,01-25 % em massa ou 0,1-10 % em massa com base na quantidade do polímero.

[0040] Em uma outra modalidade, o artigo é feito de uma composição que consiste substancialmente em polímero e que contém substancialmente nenhum aditivo.

[0041] Em uma modalidade, o método opcionalmente compreende uma etapa de enxágue do artigo formado. Tal etapa de enxágue tem como objetivo remover quaisquer compostos ou contaminação potencialmente presente, que não cumpriria as exigências para os implantes médicos. O enxágue pode ser realizado com um único solvente, mas também com múltiplos solventes em etapas sequenciais, em que cada enxágue subsequente aplica um solvente miscível com o solvente anterior. Os solventes de diferentes polaridades podem, então, ser usados, como uma sequência etanol-isopropanol-hexano-isopropanol-etanol. Esse enxágue múltiplo permite a remoção de compostos potencialmente presentes de diferentes solubilidades. A pessoa versada pode selecionar solventes adequados, dependendo da situação. Em uma modalidade, o enxágue final é feito com 96 % de etanol.

[0042] O método de fabricação de um artigo de polímero osteocondutor para uso como um implante ortopédico compreende fornecer uma dispersão de partículas de cerâmica bioativa em um primeiro solvente. As partículas adequadas de cerâmica bioativa para uso nos presentes métodos incluem todos os materiais inorgânicos que mostram a capacidade de ligação direta ao osso vivo, por exemplo, pela formação de apatita óssea biologicamente ativa através de reação química da superfície de partícula com fluido corporal circundante. Os exemplos de materiais adequados incluem vários fosfatos de cálcio e chamados biovidro. Barrère et al. descreve em Int. J. Nanomedicine 2006:1(3), 317-332 vários tipos de fosfatos de cálcio, como fosfato dicálcico anidro (CaHPO4; DCPA), di-hidrato de fosfato dicálcico (CaHPO4.2H2O; DCPD), fosfato octacálcico (Ca8(HPO4)2.5H20; OCP), fosfato tricálcico (Ca3(PO4)2; TCP), e hidroxiapatita (Ca10(PO4)6(OH)2; HA). Além disso, as misturas de diferentes tipos podem ser aplicadas ou ainda mostram vantagens; como misturas de HA e TCP ou de HA e biovidro. As partículas de cerâmica podem além de seus constituintes principais compreendem quantidades residuais ou pequenas de outros elementos (inorgânicos) ou íons, como Na, Mg, Fe, Zn, Ti, Ag, Cu ou -SO4, ou -CO3, que podem aprimorar as propriedades específicas das partículas.

[0043] B iovidro, incluindo produtos comerciais de Bioglass®, se refere a óxidos inorgânicos mistos que têm um filme de vidro reativo à superfície compatível com tecidos; e pode ser usado como um revestimento de superfície em alguns tipos de implantes dentários e médicos. O grau 45S5 de Bioglass®, por exemplo, é indicado para ser um vidro composto por 45 % em massa de SiO2, 24,5 % em massa de CaO, 24,5 % em massa de Na2O e 6,0 % em massa de P2O5. A alta razão entre cálcio e fósforo nesse material promoveria a formação de cristais de apatita; íons de cálcio e sílica podem atuar como núcleos de cristalização. Os vidros são sólidos amorfos não cristalinos que são comumente compostos de materiais à base de sílica com quantidades menores de outros elementos inorgânicos.

[0044] Em uma modalidade, as partículas de cerâmica bioativa têm um tamanho de partícula na faixa 0,1 - 10 μm. O tamanho de partícula e a distribuição de tamanho podem ser medidos com microscopia óptica ou SEM ou com técnicas de difração de luz (laser). Na presente revelação, o valor de d50 como medido com difração de luz de acordo com ISO 13320:2009, por exemplo, com um Malvern Mastersizer 2000, é definido como o tamanho de partícula das partículas de biocerâmica. O tamanho de partícula não parece ser especificamente crítico, mas partículas maiores podem ser mais eficazes na interação com fluido corporal e células. Por um lado, uma dispersão estável de partículas grandes em um solvente viscoso relativamente baixo pode ser mais difícil de fabricar do que partículas, por exemplo, de faixa de tamanho nano. Em outras modalidades do presente método, as partículas de cerâmica que têm tamanho de pelo menos 200 nm ou pelo menos 300, 400, ou 500 nm são usadas. As modalidades adicionais do método usam partículas de cerâmica que têm tamanho de no máximo 10, 8, 6, 5, 4, 3, 2 μm ou no máximo 1 μm.

[0045] Nas modalidades do presente método, é fornecida uma dispersão de partículas de cerâmica bioativa em um primeiro solvente que compreende cerca de 1-20 % em massa de partículas de cerâmica. Constatou-se que uma concentração relativamente alta de partículas na dispersão pode resultar em alta cobertura de superfície, mas pode ter desvantagens de alta viscosidade, instabilidade de dispersão ou revestimento não homogêneo e cobertura de superfície. Portanto, o uso de dispersões que compreendem no máximo 18, 15 ou 10 % em massa de partículas de cerâmica é preferencial. Visto que concentrações de partícula muito baixas resultam em baixa cobertura de superfície, a dispersão usada compreende, de preferência, pelo menos 1,5, 2, ou 2,5 % em massa de partículas de cerâmica.

[0046] O método de fabricação de um artigo de polímero osteocondutor para uso como um implante ortopédico compreende adicionalmente fornecer uma dispersão de partículas de cerâmica bioativa em um primeiro solvente que compreende um solvente para o polímero. A pessoa versada na técnica terá capacidade para selecionar um solvente adequado para um determinado polímero com base em seu conhecimento geral, opcionalmente auxiliado por alguma literatura; por exemplo, em parâmetros de solubilidade de solventes e polímeros, como em “Polymer Handbook” por Brandrup e Immergut, Eds.. Para um denominado solvente satisfatório para um polímero, as interações entre cadeia de polímero e moléculas de solvente são energicamente favoráveis, e a diferença entre parâmetro de solubilidade de polímero e solvente é pequena. Um solvente para um polímero pode dissolver substancialmente o polímero, opcionalmente pela aplicação de algum calor. A solubilidade ou concentração máxima de polímero nesse primeiro solvente não precisa ser alta; em que alguma % em massa que é dissolvível já representa um solvente para o polímero. O primeiro solvente pode ser um solvente único ou uma mistura de solventes, incluindo solventes adequados para o polímero, solventes menos adequados para o polímero e não solventes para o polímero, por razões que serão discutidas posteriormente.

[0047] Em uma modalidade do método, o primeiro solvente consiste substancial ou completamente em um solvente para o polímero. Isso permite um processo relativamente simples e curtos tempos de contato de dispersão de partícula com a superfície do artigo de polímero para modificar de modo eficaz a superfície.

[0048] Em uma outra modalidade, o primeiro solvente compreende um solvente para o polímero e um não solvente do polímero, em que os solventes são miscíveis. Observou-se que um solvente satisfatório para o polímero pode, além do inchaço de uma camada de superfície, também solubilizar a camada; que pode resultar em partículas de cerâmica que são completamente cobertas ou incorporadas pelo polímero. Foi surpreendentemente constatado que a variação da composição de tal primeira mistura de solvente fornece à pessoa versada uma maneira de influenciar o grau de inchaço de superfície e, desse modo, de incorporação das partículas de cerâmica na camada de superfície do artigo de polímero; para, de preferência, resultar em partículas que são parcialmente incorporadas no polímero para adesão satisfatória à superfície do artigo, enquanto não é completamente abrangida por um filme de polímero e, desse modo, é diretamente exposta a seu ambiente e é acessível para interação com o fluido corporal após a implantação. Como adicionalmente ilustrado pelos experimentos, a pessoa versada pode encontrar combinações de solvente apropriadas para o primeiro solvente com base em seu conhecimento e com algum trabalho experimental. De preferência, o não solvente tem um ponto de ebulição menor, que é a taxa mais alta de evaporação, que o solvente para o polímero. Sem o desejo de se ater à qualquer teoria, os inventores observaram que, mediante a evaporação de não solvente, um quantidade relativamente pequena de solvente para o polímero permanece na superfície, o que resulta em uma camada de superfície inchada e em que as partículas parcialmente afundam e são parcialmente incorporadas na superfície de polímero. Nesse sentido, nota-se que uma primeira mistura de solvente que não é um solvente para o polímero como tal, resultará apenas em partículas que são incorporadas se uma composição de solvente que tem capacidade para inchar a superfície de polímero for formada durante o processo na superfície do artigo, por exemplo, por evaporação de não solvente. O primeiro solvente pode compreender um solvente e um não solvente para o polímero em faixas amplamente variáveis, como 98-2 % em volume de solvente para o polímero ou no máximo 90, 80, 70, 70, 60, 50, 40, 30, 20, 10, 5 ou no máximo 2 % em volume de solvente para o polímero, com base na quantidade total de primeiro solvente.

[0049] Nas modalidades do método, por exemplo, em que o polímero é um poliuretano ou um copolímero em bloco de poliuretano, o primeiro solvente compreende, como solventes para o polímero, compostos como tetra-hidrofurano (THF), metil-tetra-hidrofurano (m-THF), dimetilformamida (DMF), dimetilacetamida (DMAc), dimetilsulfóxido (DMSO), dioxano, dioxolano ou misturas dos mesmos. Os não solventes adequados para o primeiro solvente incluem, por exemplo, álcoois alifáticos inferiores como etanol, ésteres alifáticos, éter alifáticos e alcanos inferiores e alcenos. Como indicado acima, o não solvente pode, de preferência, evaporar a partir de uma mistura que forma o primeiro solvente durante o método. Isso é adicionalmente ilustrado por experimentos em que as misturas de DMF/EtOH fornecem resultados melhores que as misturas de THF/EtOH.

[0050] Nas modalidades do método, o primeiro solvente consiste substancialmente em solvente e opcionalmente não solvente para o polímero.

[0051] Em uma modalidade do presente método, uma dispersão de partículas de cerâmica bioativa em um primeiro solvente é feita por meios conhecidos. Por exemplo, uma dispersão é feita com uso de meios de agitação mecânica, como pela aplicação de alta velocidade e/ou alta agitação de cisalhamento; de preferência, sem adição de aditivos como auxiliares de dispersão ou tensoativos. Isso tem a vantagem de que o implante também não compreenderá tais aditivos, embora a dispersão possa mostrar assentamento causado por diferenças de densidade de partículas de cerâmica e primeiro solvente. Por essa última razão, a dispersão está sendo tipicamente agitada até pouco antes de usar a dispersão para revestir o artigo.

[0052] Em uma modalidade, o método aplica uma dispersão que consiste substancialmente em partículas de cerâmica bioativa e primeiro solvente.

[0053] Em uma outra modalidade do presente método, uma dispersão de partículas de cerâmica bioativa em um primeiro solvente é feita por meio mecânico, por exemplo, pela aplicação de alta velocidade e/ou alta agitação de cisalhamento, com adição de quantidades eficazes de aditivos biocompatíveis como auxiliares de dispersão ou tensoativos para estabilizar a dispersão feita desse modo.

[0054] Em modalidades adicionais, a sonicação é aplicada antes e/ou durante a fabricação de uma dispersão de partícula de cerâmica para ajudar na desagregação de agregados possivelmente presentes de partículas e sua dispersão.

[0055] O método de fabricação de um artigo de polímero osteocondutor para uso como um implante ortopédico compreende adicionalmente revestir pelo menos a superfície não plana com a dispersão em pelo menos uma etapa. Diferentes maneiras de revestir a superfície podem ser aplicadas no presente método. Com base na discussão anterior e nos experimentos ilustrativos fornecidos doravante no presente documento, a pessoa versada terá capacidade de selecionar um método adequado e condições que resultarão em partículas que são parcialmente incorporadas no polímero; dependendo também do formato do artigo, do polímero a ser revestido e do primeiro solvente usado. Os métodos de revestimento adequados incluem revestimento por imersão e revestimento por aspersão. Tais métodos de revestimento permitem a aplicação de uma camada fina da dispersão na superfície de um artigo de formato complexo em curto período de tempo, usando opcionalmente múltiplas etapas de revestimento com secagem intermediária, e com tempo de contato controlável antes de remover a dispersão em excesso ou remover pelo menos parte do primeiro solvente, por exemplo, por secagem/evaporação e/ou por enxágue com um segundo solvente. O revestimento pode ser realizado de modo adequado em condições ambientes, mas, por exemplo, a temperatura também pode ser aumentada para encurtar os tempos de secagem.

[0056] Em uma modalidade do método, o revestimento é feito por revestimento por imersão do artigo que tem pelo menos uma superfície não plana com a dispersão em pelo menos uma etapa. A fim de impedir que as partículas fiquem completamente incorporadas no polímero, o tempo de revestimento é, de preferência, mantido curto. O tempo adequado para uma etapa de revestimento por imersão, que é o tempo em que o artigo é submerso na dispersão, inclui períodos de cerca de 1-10 segundos. Verificou-se ser benéfico aplicar múltiplas etapas curtas de revestimento por imersão para obter uma certa cobertura da superfície com partículas de cerâmica, em vez de obter uma certa cobertura em uma ou duas etapas. Portanto, em modalidades preferenciais, o método compreende pelo menos 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 etapas de revestimento por imersão, opcionalmente com uso de períodos de secagem intermediária para remover pelo menos parte do primeiro solvente. Um período de secagem pode variar de 1 a 10 min, dependendo das condições e volatilidade do primeiro solvente (ou solventes contidos nas mesmas). A temperatura adequada para revestimento e secagem é de 10 a 150 °C, dependendo também da temperatura de amolecimento do artigo de polímero e é tipicamente cerca de 40-60 °C, opcionalmente em combinação com pressão reduzida e/ou gás inerte, como fluxo de nitrogênio.

[0057] Em modalidades adicionais, o tratamento com dispersão de partículas de biocerâmica pode ser feito em múltiplas etapas que aplicam diferentes dispersões; ou seja, dispersões que compreendem diferentes partículas de biocerâmica. As partículas podem, por exemplo, diferir em sua composição química e/ou em tamanho de partícula. No caso de partículas de biocerâmica de diferente tamanho serem usadas, a dispersão que tem partículas maiores é, de preferência, usada primeiro e as partículas menores são usadas em uma última etapa de tratamento. Tal abordagem de múltiplas etapas pode resultar em cobertura de superfície mais eficaz, enquanto também resulta em partículas menores que são expostas na superfície.

[0058] No caso de revestimento por aspersão, a aplicação de múltiplas camadas finas com, de preferência, secagem intermediária é preferencial através da aplicação de uma camada de revestimento espessa, por razões similares como mencionado para revestimento por imersão.

[0059] O método de fabricação de um artigo de polímero osteocondutor para uso como um implante ortopédico compreende adicionalmente enxaguar o artigo revestido com um segundo solvente que é um não solvente para o polímero para remover substancialmente o primeiro solvente. Essa etapa de enxágue tem como objetivo remover completamente o primeiro solvente residual e possivelmente outros compostos, para fabricar um artigo que cumprirá as exigências para os implantes médicos. O tratamento da superfície de polímero modificada com não solvente para o polímero também pode estabilizar adicionalmente a morfologia obtida. O enxágue pode ser realizado com um único segundo solvente, mas também com múltiplos segundos solventes em etapas sequenciais, em que o primeiro segundo solvente aplicado é miscível com o primeiro solvente, e cada enxágue subsequente aplica um segundo solvente miscível com o segundo solvente anterior. O segundo solvente pode consistir em um solvente único, mas também pode compreender uma mistura de compostos. Os segundos solventes de polaridades diferentes podem, então, ser usados, como uma sequência etanol-isopropanol-hexano- isopropanol-etanol. Tal enxágue múltiplo permite a remoção de compostos potencialmente presentes de solubilidades diferentes. A pessoa versada pode selecionar segundos solventes adequados, que incluem os não solventes para o polímero como descrito acima, dependendo da situação. Em uma modalidade, o enxágue final é feito com 96 % de etanol.

[0060] O método de fabricação de um artigo de polímero osteocondutor para uso como um implante ortopédico resulta em partículas de cerâmica bioativa presentes na superfície do artigo, cujas partículas são parcialmente incorporadas no polímero. As partículas parcialmente incorporadas aderidas à superfície de polímero ainda são expostas na superfície, ou seja, são acessíveis para interação direta com fluido corporal ou fluido. De outro modo indicado, as partículas de cerâmica não são abrangidas por uma camada fina de polímero que impediria tal interação direta.

[0061] Em uma outra modalidade, a presente revelação fornece um artigo de polímero osteocondutor para uso como (um componente de) um implante ortopédico como obtenível ou obtido pelo método como descrito no presente documento. Esse artigo de polímero osteocondutor mostra todas as características como descrito acima no presente documento para o método de fabricação do artigo, incluindo qualquer combinação de características; a menos que tal combinação seja clara e fisicamente impossível.

[0062] De acordo com uma modalidade adicional, um artigo de polímero osteocondutor para uso como um componente de um implante ortopédico ou como um implante ortopédico é fornecido, cujo artigo foi feito a partir de um polímero não biodegradável biocompatível e cujo artigo compreende pelo menos uma superfície não plana com aspereza Ra de pelo menos 5 μm, em que estão presentes partículas de cerâmica bioativa de superfície de tamanho de partícula médio de no máximo 10 μm que são parcialmente incorporadas no polímero. O artigo tem partículas bioativas que se aderem à superfície que são acessíveis para interação com tecido ou fluido circundante ao ser usado como um implante. Esse artigo de polímero osteocondutor mostra as características como descrito acima no presente documento para o método de fabricação do artigo, incluindo qualquer combinação de características; a menos que tal combinação seja clara e fisicamente impossível.

[0063] Em uma outra modalidade, a presente revelação se refere ao uso de um artigo de polímero osteocondutor como obtenível ou obtido pelo método como descrito no presente documento como um implante ortopédico.

[0064] Em uma outra modalidade, a presente revelação se refere ao uso em ou como um implante ortopédico de um artigo de polímero osteocondutor feito a partir de um polímero não biodegradável biocompatível e cujo artigo compreende pelo menos uma superfície não plana com aspereza Ra de pelo menos 5 μm, em que as partículas de cerâmica bioativa de superfície de tamanho de partícula médio de no máximo 10 μm são parcialmente incorporadas no polímero.

[0065] Em modalidades adicionais, a presente revelação se refere a implantes ortopédicos que compreendem um artigo de polímero osteocondutor como obtenível ou obtido pelométodo como descrito no presente documento como um implante ortopédico.

[0066] Em modalidades adicionais, a presente revelação se refere a implantes ortopédicos que compreendem um artigo de polímero osteocondutor feito a partir de um polímero não biodegradável biocompatível e cujo artigo compreende pelo menos uma superfície não plana com aspereza Ra de pelo menos 5 μm, em que as partículas de cerâmica bioativa de superfície de tamanho de partícula médio de no máximo 10 μm são parcialmente incorporadas no polímero.

[0067] Os exemplos de implantes ortopédicos que compreendem um artigo de polímero osteocondutor como descrito no presente documento incluem aqueles usados em artroplastia de articulação parcial ou total, próteses de quadril e joelho e implantes osteocondrais. Os exemplos adicionais incluem âncoras ósseas, tampões e parafusos, que são usados para fixar implantes como ligamentos e tendões artificiais, dispositivos de substituição de menisco ou labrum ou dispositivos de substituição de cartilagem ao osso.

[0068] Qualque r uma das modalidades, aspectos e características ou faixas preferenciais como revelado neste pedido pode ser combinada em qualquer combinação, a menos que indicado o contrário no presente documento ou se técnica e claramente não for viável a uma pessoa versada. Vários aspectos da invenção são adicionalmente resumidos no conjunto abaixo de modalidades. • Formar um artigo a partir de um polímero não biodegradável biocompatível, em que o artigo compreende uma superfície não plana com aspereza Ra de pelo menos 5 μm; • Fornecer uma dispersão de partículas de cerâmica bioativa de tamanho de partícula de no máximo 10 μm em um primeiro solvente que compreende um solvente para o polímero; • Revestir pelo menos a superfície não plana com a dispersão em pelo menos uma etapa; e • Enxaguar o artigo revestido com um segundo solvente que é um não solvente para o polímero para remover substancialmente o primeiro solvente; para resultar em partículas que são parcialmente incorporadas no polímero na superfície do artigo. 102. O método da modalidade 101, em que o implante ortopédico é selecionado a partir do grupo que consiste em artroplastia de articulação parcial ou total, próteses de quadril e joelho, implantes osteocondrais, âncoras ósseas, tampões e parafusos, dispositivos de substituição de menisco ou labrum ou dispositivos de substituição de cartilagem. 103. O método da modalidade 101 ou 102, em que a formação de um artigo é feita pela moldagem por compressão, moldagem por injeção, moldagem por extrusão, formando artigos semiacabados em combinação com pós-usinagem, formação estereolitográfica ou impressão 3D. irregularidades, desníveis, projeções, cavidades ou orifícios. 105. O método de qualquer uma das modalidades 101-104, em que o artigo formado é não poroso ou tem pelo menos uma superfície texturizada não porosa com aspereza Ra de pelo menos 5 μm. 106. O método da modalidade 105, em que a pelo menos uma superfície texturizada tem aspereza Ra de pelo menos 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18 ou 20 μm. 107. O método da modalidade 105, em que o artigo que tem pelo menos uma superfície texturizada é formado pela aplicação de um molde que compreende uma textura de superfície de pelo menos VDI 3400.34, ou pelo menos VDI 3400.36, 38, 40, 42, 44 ou 45. 108. O método de qualquer uma das modalidades 101-104, em que o artigo formado é poroso ou tem pelo menos uma superfície porosa com tamanho médio dos poros na superfície, ou opcionalmente na maior parte do artigo, de pelo menos 5, 10, 20, 50, 100, ou 200 μm e de no máximo 500, 400, 300 ou 200 μm. 109. O método de qualquer uma das modalidades 101-108, em que o polímero biocompatível é termoplástico ou termoajustável 110. O método de qualquer uma das modalidades 101-109, em que o polímero biocompatível, é um polímero natural, semissintético ou sintético. 111. O método de qualquer uma das modalidades 101-110, em que o polímero biocompatível é biodegradável ou não biodegradável. 112. O método de qualquer uma das modalidades 101-111, em que o polímero biocompatível é selecionado a partir do grupo que consiste em poliolefinas, poliestirenos, poliacrilatos, polissiloxanos, poliéteres, poliéterétercetonas, poliésteres, poliamidas e poliuretanos. 113. O método de qualquer uma das modalidades 101-112, em que o polímero biocompatível é um copolímero em bloco. 114. O método da modalidade 113, em que o copolímero em bloco compreende um polímero amorfo flexível com uma Tg menor que 35 °C, de preferência, menor que 0 °C como bloco mole. 115. O método da modalidade 113 ou 114, em que o copolímero em bloco é um elastômero termoplástico (TPE). 116. O método de qualquer uma das modalidades 113-115, em que o copolímero em bloco compreende blocos moles e duros, em que o bloco duro compreende um polímero escolhido a partir do grupo que consiste em poliésteres, poliamidas, poliestirenos, poliacrilatos, poliuretanos e poliolefina, e em que o bloco mole compreende um polímero escolhido a partir do grupo que consiste em poliéteres, poliésteres, poliacrilatos, poliolefinas e polissiloxanos. 117. O método de qualquer uma das modalidades 113-116, em que o copolímero em bloco é um copoliéster éster, um copoliéter éster, um copolicarbonato éster, uma copoliéster amida, uma copoliéter amida, um copolímero que contém blocos duros de poliestireno e blocos moles de copolietileno-butadieno (SEBS), ou um poliuretano que compreende blocos duros à base de di-isocianatos e extensores de cadeia e blocos moles de poliéster, poliéter ou polisiloxano. 118. O método de qualquer uma das modalidades 113-118, em que o copolímero em bloco é um copolímero em bloco de poliuretano 119. O método da modalidade 118, em que o poliuretano compreende como bloco mole um poliéster diol alifático, um poliéter diol alifático ou um polissiloxano diol. 120. O método de qualquer uma das modalidades 113-119, em que o copolímero em bloco compreende blocos duros com uma massa molar de cerca de 160 a 10.000 Da, de preferência, de cerca de 200 a 2.000 Da. 121. O método de qualquer uma das modalidades 113-120, em que o copolímero em bloco compreende blocos moles com uma massa molar de cerca de 200 a 100.000 Da, de preferência, de cerca de 400 a 9000 Da. 122. O método de qualquer uma das modalidades 113-1129 em que o copolímero em bloco tem uma dureza de durômetro como medido com o teste Shore de pelo menos 40 ShA, de preferência, pelo menos 50 ou 60 ShA, e no máximo 80 ShD, de preferência, no máximo 75 ShD. 123. O método de qualquer uma das modalidades 113-122, em que o copolímero em bloco é um poliuretano TPE que compreende um poliéster alifático como bloco mole, de preferência, um policarbonato alifático. 124. O método de qualquer uma das modalidades 114-123, em que o bloco mole é um polímero ou oligômero essencialmente amorfo que tem uma Tg abaixo 10, 0, ou - 10 °C. 125. O método de qualquer uma das modalidades 114-123, em que o bloco mole é um policarbonato alifático diol, de preferência, um poli(carbonato de hexametileno)diol. 126. O método de qualquer uma das modalidades 114-125, em que o polímero biocompatível é uma mistura de dois ou mais polímeros e compreende opcionalmente um ou mais aditivos. 127. O método de qualquer uma das modalidades 114-125, em que o polímero biocompatível consiste substancialmente em polímero e contém substancialmente nenhum aditivo. 128. O método de qualquer uma das modalidades 101-127, em que o método compreende adicionalmente uma etapa de enxaguar o artigo formado com um solvente único ou com múltiplos solventes em etapas sequenciais, em que cada enxágue subsequente aplica um solvente miscível com o solvente anterior. 129. O método de qualquer uma das modalidades 101-128, em que as partículas de cerâmica bioativa são partículas de fosfato de cálcio, como fosfato dicálcico anidro (CaHPO4; DCPA), di-hidrato de fosfato dicálcico (CaHPO4.2H2O; DCPD), fosfato de octacálcio (Ca8(HPO4)2.5H20; OCP), fosfato tricálcico (Ca3(PO4)2; TCP), hidroxiapatita (Ca10(PO4)6(OH)2; HA) ou misturas dos mesmos como misturas de HA e TCP. 130. O método de qualquer uma das modalidades 101-128, em que as partículas de cerâmica bioativa são denominadas partículas de biovidro, que são partículas de óxido inorgânico misturadas que têm um filme de vidro reativo à superfície compatível com tecidos, opcionalmente misturas de biovidro com outras partículas de biocerâmica como HA. 132. O método de qualquer uma das modalidades 101-131, em que as partículas de cerâmica bioativa têm um tamanho de partícula na faixa 0,1 - 10 μm, de preferência, as partículas de cerâmica têm o tamanho de pelo menos 200 nm, ou pelo menos 300, 400, ou 500 nm, e de no máximo 10, 8, 6, 5, 4, 3, 2 μm, ou no máximo 1 μm. 133. O método de qualquer uma das modalidades 101-128, em que a dispersão de partículas de cerâmica bioativa em um primeiro solvente compreende cerca de 1-20 % em massa de partículas de cerâmica, de preferência, a dispersão compreende no máximo 18, 15 ou 10 % em massa de partículas de cerâmica, e pelo menos 1,5, 2 ou 2,5 % em massa de partículas de cerâmica. 134. O método de qualquer uma das modalidades 101-133, em que o primeiro solvente consiste substancial ou completamente em um solvente para o polímero. 135. O método de qualquer uma das modalidades 101-133, em que o primeiro solvente compreende um solvente para o polímero e um não solvente para o polímero, em que o solvente e o não solvente são miscíveis. 136. O método da modalidade 135, em que o não solvente tem um ponto de ebulição menor que o solvente para o polímero. 137. O método de qualquer uma das modalidades 135-136, em que o primeiro solvente compreende 98-2 % em volume de solvente para o polímero, de preferência, no máximo 90, 80, 70, 70, 60, 50, 40, 30, 20, 10, 5 ou no máximo 2 % em volume de solvente para o polímero, com base na quantidade total de primeiro solvente. 138. O método de qualquer uma das modalidades 101-137, em que o polímero é um poliuretano ou um copolímero em bloco de poliuretano, e o primeiro solvente compreende como solvente para o polímero tetra-hidrofurano (THF), metil- tetra-hidrofurano (m-THF), dimetilformamida (DMF), dimetilacetamida (DMAc), dimetilsulfóxido (DMSO), dioxano, dioxolano ou misturas dos mesmos 139. O método de qualquer uma das modalidades 135-138, em que o polímero é um poliuretano ou um copolímero em bloco de poliuretano, e o primeiro solvente compreende como não solvente para o polímero um álcool alifático inferior como etanol, um éster alifático, um éter alifático, um alcano inferior ou um alceno inferior. 140. O método de qualquer uma das modalidades 135-139, em que o primeiro solvente substancialmente consiste em solvente e opcionalmente não solvente para o polímero. 141. O método de qualquer uma das modalidades 101-140, em que a dispersão de partículas de cerâmica bioativa em um primeiro solvente é feita com uso de meios de agitação mecânica, como alta velocidade e/ou alta agitação de cisalhamento, opcionalmente com adição de quantidades eficazes de aditivos biocompatíveis como auxiliares de dispersão ou tensoativos. 142. O método de qualquer uma das modalidades 141, em que a dispersão é agitada até logo antes do uso da dispersão para revestir o artigo. 143. O método de qualquer uma das modalidades 101-142, em que a dispersão substancialmente consiste em partículas de cerâmica bioativa e primeiro solvente. 144. O método de qualquer uma das modalidades 101-143, em que o revestimento é feito pelo revestimento por imersão ou revestimento por aspersão, opcionalmente com uso de múltiplas etapas de revestimento com secagem intermediária. 145. O método de qualquer uma das modalidades 101-144, em que o revestimento compreende pelo menos 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 etapas de revestimento por imersão, opcionalmente com uso de períodos de secagem intermediária. 146. O método de qualquer uma das modalidades 101-145, em que o revestimento com dispersão de partículas de biocerâmica é feito em múltiplas etapas aplicando diferentes dispersões que compreendem diferentes partículas de biocerâmica, de preferência, partículas que diferem da composição química e/ou do tamanho de partícula. 147. O método da modalidade 146, em que o revestimento é feito aplicando diferentes dispersões que compreendem partículas de biocerâmica que diferem de tamanho de partícula, e em que a dispersão que tem partículas maiores é usada primeiro, e as partículas menores são usadas em uma última etapa de tratamento. 148. O método de qualquer uma das modalidades 101-147, em que o enxágue é realizado com um único segundo solvente. 149. O método de qualquer uma das modalidades 101-147, em que o enxágue é realizado com múltiplos segundos solventes em etapas sequenciais, e em que o primeiro segundo solvente aplicado é miscível com o primeiro solvente, e cada segundo solvente subsequente é miscível com o segundo solvente anterior. 150. O método de modalidades 149, em que o segundo solvente compreende uma mistura de compostos de diferentes polaridades. 151. O método de qualquer uma das modalidades 101-150, em que um enxágue final é feito com 96 % de etanol. 201. Um artigo de polímero osteocondutor para uso como um componente de um implante ortopédico ou como um implante ortopédico, o artigo obtenível ou obtido pelo método de acordo com as modalidades 101-151. 202. Um artigo de polímero osteocondutor para uso como um componente de um implante ortopédico ou como um implante ortopédico, cujo artigo foi feito a partir de um polímero não biodegradável biocompatível e cujo artigo compreende pelo menos uma superfície não plana com aspereza Ra de pelo menos 5 μm, em que estão presentes partículas de cerâmica bioativa de superfície de tamanho de partícula médio de no máximo 10 μm que são parcialmente incorporadas no polímero, e têm opcionalmente características como descrito em qualquer uma das modalidades 102-151. 301. Use do artigo de polímero osteocondutor de acordo com a modalidade 201 ou 202 como um componente de um implante ortopédico ou como um implante ortopédico. 401. Um implante ortopédico que compreende o artigo de polímero osteocondutor de acordo com a modalidade 201 ou 202. 402. Um implante ortopédico que compreende o artigo de polímero osteocondutor de acordo com a modalidade 401 para uso em artroplastia de articulação parcial ou total, próteses de quadril e joelho, implantes osteocondrais, âncoras ósseas, tampões, parafusos, dispositivos de substituição de menisco ou labrum ou dispositivos de substituição de cartilagem.

[0069] Os experimentos e as amostras abaixo esclarecem adicionalmente os aspectos e as modalidades da invenção, mas, certamente, não devem ser interpretadas como limitando de qualquer modo o escopo das reivindicações.

Experimentos Formação de artigos

[0070] As placas de amostra de 65*50*2 mm que têm uma superfície lisa foram moldadas por injeção a partir de Bionate® PCU 75D, um policarbonato poliuretano alifático que tem dureza Shore D de cerca de 73 e módulo flexural de cerca de 1800 MPa (DSM Biomedical BV), aplicando um procedimento padrão e condições para o dito polímero, e um molde com superfícies internas polidas. Parte das placas de poliuretano (IM1) foram subsequentemente dotadas de uma superfície áspera ou texturizada, pelo ensanduichamento de placas entre placas de metal texturizadas que têm um acabamento de superfície de acordo com o padrão industrial VDI 3400 (consulte www.vdi.eu) e lâminas metálicas de PTFE e pela compressão a 160 °C por 2,5 min a 50 kN com uso de uma prensa Fontijne (MP2-4).

Medição de aspereza de superfície

[0071] A aspereza de superfície das placas moldadas resultantes foi analisada por interferometria de luz branca com uso de um profilômetro Wyko NT100 (média de 5 medições em uma área de 1,8*2,4 mm com magnificação de 2,5). Na Tabela 1, os dados de aspereza de superfície para as amostras de placa moldadas são coletados. Verificou-se que a aspereza de superfície medida das amostras moldadas é de alguma forma maior que os valores nominais das placas de moldagem texturizadas.

[0072] As placas de amostra porosa com impressão 3D foram feitas a partir de Bionate® 75D, em que as amostras que têm porosidade de cerca de 40 % e tamanho de poro de cerca de 300 μm (designado PP5). Verificou-se que as amostras de PP5 têm um módulo de compressão de cerca de 57 MPA a 37 °C em água, correspondendo adequadamente às propriedades de osso subcondral. Modificação de superfície de artigos

[0073] As amostras foram tratadas com fluidos corporais simulados (SBF) para mineralização de superfície com fosfato de cálcio (CaP) em uma série de experimentos. Alguma testagem inicial com SBF regular mostrou apenas mineralização muito lenta, também para amostras que foram primeiro modificadas pela superfície com plasma de oxigênio por 10 e 60 segundos. Após observar que uma amostra porosa não tratada PP5 não foi completamente molhada com soluções aquosas, um tratamento de plasma de oxigênio de 10 segundos com uso de um aparelho March Plasma Systems PX500 foi aplicado; tal amostra de PP5 tratada por plasma será usada posteriormente. Além disso, os experimentos de mineralização foram realizados com SBF10, uma solução que tem concentração 10 vezes maior que SBF padrão; que resultou em mineralização rápida e significativa em períodos de 0,5 a 2,5 horas. As imagens de SEM mostraram mineralização dependente do tempo, resultando em cristais de CaP de cerca de 10-100 μm na superfície. Uma avaliação de adesão inicial com uso de uma fita teste, no entanto, mostrou a fácil remoção da maioria dos cristais. Visto que isso não seria aceitável em um ambiente clínico, testes adicionais foram apenas realizados em amostras porosas mineralizadas de PP5, visto que os cristais dentro dos poros não seriam facilmente erodidos.

[0074] Em um outro conjunto de experimentos, as amostras foram tratadas pela superfície pelo revestimento por imersão com suspensões de partículas de fosfato de cálcio bifásicas (BCP, CamBioCeramics). Essa BCP contém cerca de 81 % em massa de hidroxiapatita (HA) e 19 % em massa de β- fosfato tricálcico (bTCP). O material tem uma distribuição de tamanho de partícula caracterizada por d50 de 5,9 μm e diâmetro médio em volume de 6,8 μm. Uma suspensão de 5 % em massa de partículas BCP em tetra-hidrofurano (THF) sem aditivos adicionais foi feita agitando-se vigorosamente uma barra de agitação magnética, até logo antes de o uso impedir a decantação das partículas. O revestimento por imersão foi realizado um aparelho PL3201 CooksonElectronics à temperatura ambiente em 45 segundos após parar a agitação, com uso de uma velocidade de desenho de 10 mm/s. No caso de múltiplas etapas de imersão, um tempo de secagem de 5 min entre ciclos foi aplicado. Após a última imersão, as amostras foram enxaguadas com etanol e Secas durante a noite a 40-60 °C sob vácuo.

[0075] As imagens de SEM mostraram uma cobertura de superfície crescente de amostras com o número de etapas de imersão. Como um exemplo, a Figura 1 mostra amostras de MP4 2, 4, 6 e 8 vezes imersas, revelando uma cobertura de superfície quase total após 8 ciclos de imersão.

[0076] Uma fita teste revelou forte aderência de partículas BCP à superfície das amostras. Isso também foi observado em testes em que as amostras moldadas revestidas com BCP e mineralizadas com SBF foram feitas em hastes cilíndricas de 1 cm de comprimento e 5,3 mm de diâmetro. Essas hastes foram parcialmente inseridas com 5-10 batimentos em um orifício de 5,2 mm perfurado no osso cadavérico. O osso foi, então, serrado aberto para remover as hastes, que foram suavemente enxaguadas com etanol para remover resíduos de tecido e seco durante a noite a 60 °C sob vácuo. As micrografias de SEM mostraram que as hastes revestidas com SBF haviam perdido virtualmente todas as partículas após a inserção no orifício do osso. Nas amostras revestidas com BCP, no entanto, ainda há partículas, muito parecidas com a parte que não foi inserida no osso; mesmo se algumas crateras fossem vistas, provavelmente resultantes das partículas removidas. Isso confirma a adesão muito melhor de partículas na superfície de polímero para o método de revestimento de BCP/THF vs revestimento de SBF.

[0077] Em um outro teste, a superfície de amostras imersas foi tratada com solução de HCL a 1 M para dissolver e/ou remover as partículas BCP da camada de superfície. Na Figura 2, as imagens de SEM da superfície de uma amostra MP4 imersa 4 vezes são mostradas antes (imagem à esquerda) e após tal tratamento. As partículas BCP parecem ser parcialmente incorporadas no artigo de poliuretano, e ainda são expostas na superfície. Após o tratamento com solução ácida para dissolver as partículas, a superfície tem estruturas como crateras com pequenas bordas como filme protuberantes. Aparentemente, as partículas foram removidas de modo eficaz da superfície, enquanto as bordas finas observadas sugerem que foram parcialmente cobertas pele polímero. Uma justificativa dada pelos inventores consiste no fato de que THF, sendo um solvente satisfatório para o material de poliuretano, inchou e/ou dissolveu parcialmente o polímero durante o curto tempo de imersão apenas em uma camada de superfície fina do artigo, permitindo que as partículas entrem em contato com a superfície inchada e sejam parcialmente cobertas pelo polímero durante a etapa de imersão e evaporação subsequente de pelo menos parte de THF, “congelando”, desse modo, a situação. Através da repetição de tal etapa, mais partículas são fixadas à superfície. Isso explica a adesão satisfatória observada e bioatividade positiva resulta nos experimentos in vitro discutidos abaixo.

[0078] Durante a modificação de superfície BCP/THF da amostra PP5 impressa em 3D, observou-se que a amostra mostrou alguma retração. Tal material poroso tem uma área de superfície maior que é exposta ao solvente THF e alteração dimensional observada poderia ser o resultado de THF inchar ou amolecer mais extensivamente o polímero ao longo do artigo poroso, permitindo o relaxamento do estresse incorporado durante o processo de impressão. Devido ao fato de que tal retração foi considerada como indesejável, mas não foi observada para as amostras moldadas MP2-4, uma série de experimentos com diferentes composições de solvente foi realizada nas amostras de PP5. As composições usadas nos experimentos são mostradas na Tabela 2, bem como dados de retração (medindo-se a alteração em dimensões de amostra).

[0079] Nos experimentos PP5-1.2-1.5, as amostras foram revestidas por imersão em suspensões de BCP como descrito acima, com uso de dispersões que compreendem THF e etanol (EtOH). Tais misturas serão menos satisfatórias ou até mesmo um não solvente para o material de poliuretano. A adição de etanol, de fato, reduz a retração e deformação, mas a menor exposição a THF -que evapora provavelmente junto com etanol- também reduziu a incorporação de partículas na superfície. A avaliação de SEM mostrou a presença de agrupamentos de partículas na superfície após o revestimento por imersão, mas não mostrou agrupamentos na superfície após o tratamento com HCl a 1M.

[0080] Nos experimentos PP5-1.6-1.9, as amostras foram revestidas por imersão em suspensões de BCP no etanol, um não solvente para poliuretano, seguido de uma pós-imersão em THF puro com apenas a secagem em ar (1.6) ou com a secagem durante um tempo de exposição variável de até 30 segundo seguido de etapas de secagem e enxágue de etanol (1.7-1.9). A exposição de mais de 30 segundos após a imersão ao THF resultou em mais retração e deformação. Esse procedimento reduziria a exposição a um solvente satisfatório, visando inchar apenas uma camada de superfície. A retração e deformação, de fato, foram reduzidas, mas também a incorporação de partículas na superfície foi negativamente afetada, e os agrupamentos de partículas foram observados. A aplicação de THF/EtOH como solvente de dispersão em combinação com uma etapa de pós- imersão de THF resultou em observações similares; consulte na Tabela 2 os resultados para PP5-1.10-1.12. Os testes adicionais com metanol em vez de etanol tiveram resultados similares.

[0081] Nos experimentos PP5-2.1.-2.5, uma dispersão de BCP em dimetilformamida (DMF) foi aplicada. DMF é um solvente satisfatório para poliuretano com ponto de ebulição maior que THF. O uso apenas de DMF resultou aparentemente em tais quantidades de DMF no artigo poroso que a estrutura de polímero começou a se dissolver na escala de tempo do experimento. As misturas de DMF/EtOH foram experimentadas com a ideia de que o etanol evaporará das misturas, resultando em uma quantidade relativamente baixa de DMF com partículas em contato com a superfície de polímero. De fato, com as misturas que compreendem 2,5-10 % em volume de DMF, a retração pode ser evitado ou reduzido ao mínimo, enquanto o grau de adesão de partícula também parece sintonizável; devido ao fato de que mais DMF na mistura resultou em crateras ou aberturas mais profundas sendo observadas com SEM após o tratamento com solução de HCl. A Figura 3 mostra micrografias de SEM em amostras de PP5 que eram tratadas na superfície com dispersões de BCP em 10/90 DMF/EtOH para ilustrar tal incorporação de partículas na camada de superfície. Tabela 2: Efeito de composição de solvente na retração e modificação de superfície de PP5

Testagem in vitro de bioatividade Preparação de amostra

[0082] Para avaliação de bioatividade in vitro de superfícies modificadas, as amostras foram preparadas tratando—se amostras de IM1, MP3, MP4 e PP5 com uma dispersão de BCP em THF seguindo o método descrito acima, aplicando-se 2 e 8 etapas de imersão para as amostras moldadas e 5 etapas de imersão para a amostra impressa. Como referências, amostras de IM1, MP2, MP3 e MP4 não tratadas, PP5 tratado com plasma de oxigênio com e sem tratamento de SBF10, bem como titânio não modificado (Ti) e uma placa de 12 poços (WP) foram usados. O teste foi realizado em Maastricht University Medical Center.

[0083] Os discos de 20 mm de diâmetro e 2 mm de espessura, que encaixam um poço das placas de poço, foram perfurados nas várias amostras e sequencialmente enxaguados com água desmineralizada, 96 % de etanol, n-hexano, isopropanol e, por fim, 96 % de etanol. Cada etapa de enxágue foi realizada com 10 min de tratamento ultrassônico, seguido da secagem a 60 °C sob vácuo após a etapa final. O revestimento foi realizado como descrito acima, seguido da secagem a 60 °C sob vácuo, e embalagem em bolsas Wipak Medical Steriking SS1 para esterilização gama de 25 kGy.

Cultura celular

[0084] Os discos de amostra mencionados acima foram colocados nos poços de pacas de 12 poços (Greiner Bio) sob condições antissépticas. As células-tronco da medula óssea humana foram cultivadas em frascos T162 antes desses experimentos, e aquelas que atingiam 70 % de confluência foram, primeiro, selecionadas para uso. As células foram semeadas em uma densidade de 5000 células/cm2 nos poços com 1000 μl de meio de proliferação por poço. O meio de proliferação consistiu em alfa-MEM (Gibco), penicilina/estreptomicina (Gibco) a 1 % em volume e soro embrionário (Millipore) a 10 % em volume. Após 24 h de incubação no meio de proliferação, todos os ensaios foram feitos para os valores de linha de base. O meio de proliferação foi, então, substituído pelo meio osteogênico que consiste em 10-8 M de dexametasona (Sigma), 0,01 M de b-glicerol fosfato (Sigma) e 0,2 mM de ácido ascórbico (Sigma); e atualizado a cada 2-3 dias.

Ensaio Prestoblue

[0085] PrestoBlue é uma solução permeável à membrana à base de resazurina que mediante a redução forma resorufina, que é um composto fluorescente vermelho que é quantitativamente medido para determinar a viabilidade celular. Tal processo de redução ocorre na mitocôndria de células saudáveis. A absorbância relativa é medida a 570 nm após 0, 7, 14 e 21 dias.

Ensaio de AR-S

[0086] A coloração de alizarina S vermelha (AR-S) é uma técnica histoquímica comum para detectar depósitos de cálcio em culturas e tecido mineralizado, e a coloração de AR-S positiva para cálcio mostrou-se representar a mineralização de cultura de osteoblasto e fosfato de cálcio. AR-S se liga ao cálcio depositado. A mineralização é avaliada pela extração de mineral calcificado com uma solução ácida acética de 10 % em volume, neutralização com hidróxido de amônio, e detecção colorimétrica em 4-5 nm em um formato de 96 poços; após 0, 7, 14 e 21 dias. Os resultados relatados são valores absolutos, corrigidos para condições sem célula.

Resultados

[0087] Os resultados experimentais após 21 dias para os ensaios diferentes são resumidos na Tabela 3 (valores entre parênteses representam desvio padrão).

[0088] As amostras revestidas com BCP mostraram a atividade positiva nos testes de AR-S, mas em um nível similar ao das amostras não revestidas e menor que as amostras de PP5 mineralizadas com SBF. Provavelmente, isso está relacionado à área de superfície relativamente grande do material poroso mineralizado.

[0089] No ensaio Prestoblue de viabilidade celular, as amostras revestidas com BCP mostraram atividade maior que as referências não revestidas, e similares ao material impresso em 3D mineralizado.

[0090] Embora possa haver algumas limitações para esse estudo, por exemplo, amostras com textura de superfície ou porosidade muito diferente que podem afetar os resultados, pode-se concluir que o método de modificação de superfície à base de solvente como apresentado no presente documento pode resultar em artigos com partículas inorgânicas bioativas bem aderidas na superfície, e mostrando a bioatividade que permite a osseointegração como um implante ortopédico. Tabela 3. Dados de testagem in vitro de amostras

Experimentos in vivo Fabricação de implante

[0091] Os implantes de amostra foram preparados em um processo de moldagem por injeção de duas etapas, seguido pela aplicação de um revestimento de BCP e esterilização. Na primeira etapa, uma haste de implante substancialmente cilíndrico de 6 mm de diâmetro e 7 mm de comprimento foi preparada a partir de Bionate® PCU 75D (DSM Biomedical BV), aplicando um procedimento padrão e condições para o dito polímero, aplicando um molde com acabamento de superfície de acordo com padrão industrial VDI 3400 36. Em uma segunda etapa, a haste de implante cilíndrico foi sobremoldada em uma extremidade com Bionate® PCU 80A (DSM Biomedical BV), aplicando um procedimento padrão e condições para o dito polímero, usando um molde que tem uma superfície lisa curva dupla (R11, R18), resultando em uma camada superior curva com uma espessura no topo de 2,5 mm e um diâmetro similar àquele da haste.

[0092] Após a moldagem por injeção, os artigos de implante foram consecutivamente lavados com água, etanol, heptano, isopropanol e novamente etanol sob condições ultrassônicas por 10 minutos. Desse modo, os artigos foram secos durante a noite a 80 °C e pressão reduzida (< 200 mbar) enquanto mantêm um pequeno fluxo de N2 (amostras referidas como TPU).

[0093] A seguir, a superfície da haste de vários artigos foi tratada pelo revestimento por imersão com suspensões de partículas bifásicas de fosfato de cálcio (BCP, CamBioCeramics). Essa BCP contém cerca de 81 % em massa de hidroxiapatita e 19 % em massa de fosfato e-tricálcico, e tem uma distribuição de tamanho de partícula caracterizada por d50 de 5,9 μm e diâmetro médio em volume de 6,8 μm. Uma suspensão de 5 % em massa de partículas BCP em THF sem aditivos adicionais foi feita por agitação vigorosa com uma barra de agitação magnética, até logo antes de o uso impedir a decantação de partículas. O revestimento por imersão foi realizado pela imersão do artigo na suspensão de BCP/THF em 45 segundos após a agitação ser parada, sem abranger a superfície superior feita a partir de poliuretano de menor dureza. 6 etapas de imersão subsequentes com um tempo de secagem de 5 min entre os ciclos foram aplicadas. Após a última imersão, os artigos foram enxaguados com etanol e secos durante a noite a 4060 °C sob vácuo (designados como BCP-TPU).

[0094] Todos os artigos de implante revestido foram embalados individualmente, logo após a secagem durante a noite final, em bolsas de esterilização e subsequentemente embalados novamente em bolsas de esterilização maiores. Os artigos embalados duplos foram, então, esterilizados com uso de gás de óxido de etileno (uma ampola) em um esterilizador Anprolene AN74i durante um ciclo de esterilização padrão de 24 horas, seguido de um ciclo de aeração de 2 horas. A esterilização foi monitorada com uso de um dosímetro Anprolene AN87 para garantir um mínimo de exposição de 2000 mg/litro-horas ao gás. Procedimento cirúrgico e processamento histológico

[0095] Doze cabras leiteiras holandesas foram submetidas a esse estudo; a idade média das cabras no momento da cirurgia era de 3,2 ± 0,5 anos) e o peso estava na média de 82,6 ± 9,4 kg. Esse estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética de Animal local e nacional sob licença de projeto PV 2015-018. Uma incisão na pele parapatelar medial foi feita acima da articulação de joelho. A cápsula de articulação foi, então, aberta expondo o côndilo femoral medial. O centro da parte que porta o peso do côndilo femoral medial foi localizado, e um defeito osteocondrial bilateral de 6,0 mm foi criado sob a orientação de fio K com uso de uma broca com cânulas e ferramentas cirúrgicas personalizadas. Os artigos de implante descritos acima foram empurrados por encaixe por prensa no defeito (0,1 mm de encaixe por interferência), com a camada superior mais macia curva na superfície. Dois grupos de implante de poliuretano (implantes moldados por injeção sólida com e sem revestimento por BCP) e um grupo de implante de metal (controle positivo, referido como metal) foram incluídos nesse estudo de animal (n=8 por grupo). Os implantes de metal (titânio/cobalto/cromo) são conhecidos por suas propriedades osteointegrativas excelentes e servem como um controle positivo para osseointegração.

[0096] Doze semanas após a cirurgia, os animais foram submetidos à eutanásia por uma dose excessiva intravenosa de 200 mg de pentobarbital por kg de peso corporal. Os côndilos femorais medial e lateral foram cortados consecutivamente, colocados em recipientes com formalina tamponada neutra (NBF; formaldeído a 3,7 % em volume em solução salina tamponada com fosfato) e armazenados em uma plataforma de oscilação a 4 ° C por pelo menos 2 semanas. Após a fixação em NBF, os côndilos femorais mediais foram desidratados por etapas de graduação de etanol com uso de 50, 70, 96 e 100 % em volume de etanol, cada um por 4 dias. Após a desidratação, os côndilos femorais mediais foram incorporados em uma resina epóxi (EpoThin 2, Buehler, Bluff, IL, EUA). Os blocos foram montados em um micrótomo de serra de diamante (Leica SP1600), manchados com mancha de Trícomo de Masson Goldner (Carl Roth, Karsruhe, Alemanha), e seções de 50-70 μm foram cortadas. As seções foram visualizadas com uso de microscopia de luz brilhante em magnificação de 200 vezes. Um roteiro personalizado de MATLAB foi usado para determinar o Contato de Implante Ósseo (BIC), a porcentagem da superfície implante que está em contato direto com o osso. A limitação foi aplicada aos canais vermelho e verde da imagem de RGB ao osso de segmento. Os contornos do implante foram desenhados manualmente para determinar o BIC, expressado como uma porcentagem.

Resultados

[0097] A porcentagem de BIC para os implantes de poliuretano revestidos com BCP (BCP-TPU) não diferiu significativamente dos implantes metálicos (p=0,68). A diferença entre o grupo de implante não revestido e tanto grupo de implante de metal quanto de implante revestido com BCP foi estatisticamente significativa (p=0,04, p=0,03 respectivamente), ilustrando claramente o efeito benéfico do revestimento de partícula de biocerâmica em combinação com a superfície de poliuretano de certa aspereza na osseointegração (consulte a Figura 4).

[0098] Nos cortes histológicos, uma camada de tecido fibroso pode ser tipicamente observada entre o osso e TPU de implante não revestido e uma transição indistinta e turva entre o osso e o implante (consulte a Figura 5A). Ao contrário, nenhuma tal camada e uma transição de implante- osso bem definida e claramente delimitada pode ser observada para os implantes revestidos BCP-TPU (consulte a Figura 5B).

[0099] A menos que indicado o contrário, qualquer expressão de % em massa tem como base a massa de toda a composição. Nota-se que o peso ainda é frequentemente usadona técnica em vez da massa; a massa e o peso podem ser usados no presente documento intercambiavelmente a menos que contradito claramente pelo contexto.

[0100] O uso dos termos “um” e “uma” e “a/o” e referências similares no contexto da descrição da invenção (especialmente no contexto das seguintes reivindicações) deve ser entendido como abrangendo tanto o singular quanto o plural, a menos que indicado o contrário no presente documento ou se for claramente contradito pelo contexto. Os termos “compreendendo”, “tendo”, “incluindo” e “contendo” devem ser interpretados como termos abertos (isto é, significando “incluindo, porém sem limitação”), a menos que notado o contrário. No presente documento, a citação de faixas de valores se destina meramente a servir como um método abreviado de se referir individualmente a cada valor separado que esteja dentro da faixa, a menos que seja indicado o contrário no presente documento, e cada valor separado é incorporado no relatório descritivo como se fosse individualmente citado no presente documento. O uso de qualquer e todos os exemplos ou linguagem exemplificativa (por exemplo, “como”) fornecidos no presente documento se destina meramente a esclarecer melhor a invenção e não impõe uma limitação sobre o escopo da invenção salvo se reivindicado o contrário. Nenhuma linguagem no relatório descritivo deve ser interpretada como indicando qualquer elemento não reivindicado como essencial à prática da invenção. Variações dessas modalidades preferenciais podem se tornar evidentes para aqueles de habilidade comum na técnica após a leitura da descrição anterior. Os inventores esperam que os elementos versados utilizem tais variações, como apropriado, e os inventores pretendem que a invenção seja praticada de modo diferente do que é especificamente descrito no presente documento. Por conseguinte, a presente invenção inclui todas as modificações e equivalentes da matéria citada nas reivindicações em anexo, conforme permitido pela lei aplicável. Enquanto certas características opcionais são descritas como modalidades da invenção, a descrição deve abranger e revelar especificamente todas as combinações dessas modalidades a amenos que especificamente indicado o contrário ou fisicamente impossível.

Claims (13)

1. Método para fabricação de um artigo de polímero osteocondutor para uso como um implante ortopédico caracterizado pelo fato de que compreende as etapas de • Formar um artigo a partir de um polímero não biodegradável biocompatível, em que o artigo compreende uma superfície não plana com aspereza Ra de pelo menos 5 μm; • Fornecer uma dispersão de partículas de cerâmica bioativa de tamanho de partícula de no máximo 10 μm em um primeiro solvente que compreende um solvente para o polímero; • Revestir pelo menos a superfície não plana com a dispersão em pelo menos uma etapa; e • Enxaguar o artigo revestido com um segundo solvente que é um não solvente para o polímero para remover substancialmente o primeiro solvente; para resultar em partículas que são parcialmente incorporadas no polímero na superfície do artigo.

2. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o artigo é não poroso e a superfície não plana é uma superfície texturizada, tendo, de preferência, aspereza Ra de pelo menos 10 μm.

3. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o artigo é poroso, tendo, de preferência, poros de 50-500 µm.

4. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o artigo é poroso, tendo, de preferência, poros de 50-500 μm. copolímero em bloco de poliuretano.

5. Método, de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que o copolímero em bloco de poliuretano compreende um policarbonato alifático como bloco mole.

6. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-5, caracterizado pelo fato de que as partículas de cerâmica são selecionadas a partir de fosfatos de cálcio e biovidro.

7. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-6, caracterizado pelo fato de que a dispersão compreende 1-15 % em massa de partículas de cerâmica.

8. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-7, caracterizado pelo fato de que o primeiro solvente compreende um solvente para o polímero e um não solvente para o polímero.

9. Método, de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que o não solvente para o polímero tem um ponto de ebulição menor que o solvente para o polímero.

10. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-9, caracterizado pelo fato de que a dispersão não contém aditivos como auxiliares de dispersão ou tensoativos.

11. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-9, caracterizado pelo fato de que o revestimento é feito pelo revestimento por imersão ou revestimento por aspersão.

12. Método, de acordo com a reivindicação 11, caracterizado por compreender pelo menos 2 etapas de revestimento, de preferência, pelo menos 3 etapas de revestimento, com secagem intermediária.

13. Implante ortopédico caracterizado por compreender um artigo de polímero osteocondutor, cujo artigo foi feito a partir de um polímero não biodegradável biocompatível e cujo artigo compreende pelo menos uma superfície não plana com aspereza Ra de pelo menos 5 μm, em que as partículas de cerâmica bioativa de superfície de tamanho de partícula de no máximo 10 μm são parcialmente incorporadas no polímero.