CN103491989A - 不可吸收的聚合物-陶瓷复合物植入物材料 - Google Patents
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Abstract
本发明提供复合物、构建体和植入物，其包含不可吸收的聚合物，例如聚醚醚酮(PEEK)，所述复合物、构建体和植入物具有相互连接的支撑物结构，所述支撑物可以是珊瑚状的。复合物可包含含有陶瓷的第一相和含有不可吸收的聚合物的第二相，其中第一相和第二相各自具有相互连接的支撑物结构并且在复合物中是基本连续的。植入物还可包含含有所述不可吸收的聚合物的无孔组分，所述无孔组分与芯的表面、多孔层(如果存在的话)的表面或二者相连。本发明还提供方法，其包括用不可吸收的聚合物灌注具有多个相互连接的通道的多孔陶瓷体。
Description
背景技术
本技术涉及可用于矫形外科(包括矫形植入物)的材料。
人肌肉骨骼系统由多种组织构成，包括骨、韧带、软骨、肌肉和腱。源于创伤、病理性变性或先天性病症的组织损伤或变形常常需要外科干预来恢复功能。在这些过程中，外科医生可以使用矫形植入物来恢复该部位的功能并且促进自然愈合过程。取决于移植的部位和期望的治疗，这样的植入物可以是承重的(即，能够在典型生理条件下支持周围结构而没有显著的变形)。还可期望将这样的植入物整合到现有天然组织中，例如通过天然骨向植入物材料中生长。
多种聚合物和陶瓷材料也被用作植入物材料。例如，这样的材料被用于骨折固定、骨移植、脊柱融合(spinal fusion)、软组织修复和变形矫正。特定结构包括植入物例如螺钉、板、针、杆和椎间间隔物(spacer)。这些材料的特定组成可影响植入物的生理特性。就许多应用而言，可期望这样的植入物既是承重的又能够与周围天然组织整合。然而，许多这样的材料不提供这样的特性组合，例如具有骨传导特性和/或骨诱导特性，但缺乏承重能力。
发明内容
本技术提供与包含不可吸收的聚合物(如聚醚醚酮(PEEK))的聚合物构建体(construct)和复合物相关的材料、组合物、装置和方法。所述构建体和复合物包含相互连接的支撑物(strut)，其可限定珊瑚状结构。
在许多实施方案中，本技术提供矫形植入物复合物，其包含：含有陶瓷的第一相；和含有不可吸收的聚合物的第二相；其中第一相和第二相各自具有相互连接的支撑物结构并且在复合物中是基本连续的。所述陶瓷可以是磷酸钙、碳酸钙、或其混合物。该复合物还可包含生物活性材料，例如肽、细胞因子和抗微生物药。在一些实施方案中，该植入物包含含有该复合物的芯和含有不可吸收的聚合物的多孔层，该多孔层与芯相连。该植入物还可包含含有不可吸收的聚合物的无孔组分，该无孔组分与芯的面、多孔层(如果存在的话)的面或二者相连。
本技术还提供制备骨移植复合物的方法，其包括：用不可吸收的聚合物灌注多孔陶瓷体，该多孔陶瓷体具有多个相互连接的通道。所得复合物可包含第一相陶瓷和第二相不可吸收的聚合物，其中第一相和第二相在复合物中是基本连续的。所述灌注可涉及将陶瓷体放置到模具中并将不可吸收的聚合物注入该模具中，以填充一个或更多个所述通道。在一些实施方案中，陶瓷体限定模具中的空隙(void)，使得复合物包含两种组分，第一组分包含一个或更多个通道填充有聚合物的陶瓷体，并且该组分包含无孔聚合物。
附图简述
图1是本技术的多孔结构的透视图。
图2是本技术的复合物的透视图。
图3a是本技术的复合物之横截面的显微图。图3b是本技术的复合物的扫描电子显微图。
图4是本技术的脊柱间隔物植入物的图片。
图5是本技术的脊柱间隔物植入物的透视图。
图6是本技术的脊柱间隔物植入物(包含本发明的复合物和实心无孔组分)的透视图。
图7是本技术的脊柱间隔物植入物(包含本发明的复合物和实心无孔组分)的透视图。
图8是本技术的脊柱间隔物植入物(包含本发明的复合物和实心无孔组分)的透视图。
图9是例示本技术的方法的流程图。
图10是本技术的模制植入物材料之横截面的图片。
应注意，出于描述某些实施方案的目的，本申请中给出的图旨在例示本技术中的材料、组合物、装置和方法的一般特征。这些图可能并未准确地反映任何给定实施方案的特征，并且不必然旨在完全限定或限制本技术范围内的特定实施方案。
发明详述
在一个或更多个发明的组合物、制备和用途的本质方面，技术的以下描述仅为示例性的，并且不旨在限制本申请中或者可提交要求本申请的优先权的这样的其它申请中或者由此公开的专利中所要求保护的任何特定发明的范围、申请或用途。旨在辅助理解本技术的术语和短语的非限制性讨论在本发明详述的末尾处提供。
在许多复合物实施方案中，本技术的植入物构建体包含不可吸收的聚合物和陶瓷。(应注意，一般而言，本技术的包含单相材料的实施方案被称为“构建体”，而包含多相材料的实施方案被称为“复合物”。但是，在本公开的许多情况下，术语“构建体”和“复合物”可以可互换使用，并且不旨在限制任何所述实施方案的特定组合物或结构)。如在下文中进一步讨论的，所述植入物构建体、复合物和装置可用于在人或另一些动物对象中治疗骨或其它组织缺损。因此，待用于本技术的复合物和构建体中的特定材料必须是生物医学可接受的。这样的“生物医学可接受的”材料是适用于人和/或动物而没有不适当的副作用(例如毒性、刺激和变应性应答)的与合理的益处/风险比相称的材料。
材料和复合物
可用于本申请的不可吸收的聚合物包括在典型生理条件下，在人或动物对象中移植之后基本不吸收、溶解或降解的聚合物。这样的聚合物包括：聚芳醚酮(PAEK)聚合物(例如聚醚酮酮(PEKK)、聚醚醚酮(PEEK)、和聚醚酮醚酮酮(PEKEKK))、聚烯烃(例如超高分子量聚乙烯(其可以是交联的))和氟化聚烯烃(例如聚四氟乙烯(PTFE)、聚酯、聚酰亚胺、聚酰胺、聚丙烯酸酯(例如聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA))、聚酮、聚醚酰亚胺、聚砜、聚氨酯和聚酚砜。在许多实施方案中，优选的聚合物包括聚醚醚酮(PEEK)或者由聚醚醚酮(PEEK)组成。市售的PEEK由Invibio，Inc.(West Conshohocken，Pennsylvania，USA)以
LT3出售。
可以将填料添加到聚合物、共聚物、聚合物共混物或聚合物复合物中以增强聚合材料。添加填料以修饰特性例如机械特性和热特性。例如，可以添加碳纤维以机械地增强聚合物从而增强强度用于某些用途，例如用于承重装置。在一些实施方案中，可以使用碳增强的PEEK。已知与未经填充的PEEK相比，填充有碳的PEEK具有增强的耐压强度和劲度以及较低的膨胀率。填充有碳的PEEK还可提供耐磨性和承载能力。
在许多实施方案中，本技术提供包含陶瓷(例如含钙陶瓷)的复合物。含钙陶瓷包括包含以下或者由以下组成的那些：碳酸钙、硫酸钙、乳糖醛酸钙、氟化钙、氟磷酸钙、氯磷酸钙、氯化钙、乳酸钙、羟基磷灰石、陶瓷、氧化钙、单磷酸钙、二磷酸钙、磷酸三钙、硅酸钙、偏硅酸钙、硅化钙、醋酸钙、双相磷酸钙、及其混合物。优选地，陶瓷是可吸收的，使得陶瓷的很大部分在人或动物对象中移植之后吸收，优选地在移植之后约6至约18个月内。在许多实施方案中，陶瓷包含或者来自天然来源的钙例如珊瑚。在一些实施方案中，陶瓷包括碳酸钙、磷酸钙、及其组合。
在许多实施方案中，本技术提供复合物和构建体，其包含含有不可吸收的聚合物的多孔结构。在一些实施方案中，该构建体基本由不可吸收的聚合物组成(即，不包含或包含低水平(例如，低于10％、低于5％或低于1％)的陶瓷或其它结构材料)。如图1所例示的，多孔结构10可包含相互连接的支撑物结构，其中在构建体中，支撑物(例如，支撑物17)是基本连续的。在如本申请中进一步讨论的许多实施方案中，多孔结构10可由不可吸收的聚合物或陶瓷构成。支撑物结构限定孔隙，包括在多孔结构10中基本连续的相互连接的通道。但是，本领域普通技术人员将理解，这样的基本连续的通道可不延伸通过整个构建体，这是由于(例如)构建体的设计或制备可变性。相互连接的通道一般延伸通过多孔结构，使得途径可以从多孔结构的第一面13上的孔12追踪到多孔结构中，并且离开多孔结构的第一面13或另一面16上的一个或更多个第二孔14、15。
在许多实施方案中，多孔结构具有微结构，微结构的孔径与多孔人骨孔径接近相同，使得多孔结构有效允许体液和血细胞渗透入多孔结构中。再次参照图1，多孔结构10可包括至少一些与多孔结构10的外表面(例如，面13、16)连通的大孔12、14、15，这些大孔的大小足以允许血管和另一些组织和营养物的渗透。多孔结构10还可包括微孔，例如在支撑物17的材料中，微孔是直径太小而不能允许钙化骨组织向其中生长的孔。多孔结构可包括大小或横向尺寸(即，横向于通道轴的直径或尺寸)为以下的孔和通道：约5微米至约1000微米、5微米至约800微米或约100微米至约700微米或约400微米至约600微米。在一些实施方案中，该尺寸为约500微米。
多孔结构可以是珊瑚状的，其具有支撑物基本类似于石珊瑚类或石珊瑚的碳酸盐骨架材料的三维结构。这样的珊瑚包括滨珊瑚(Porites)属、角孔珊瑚(Goniopora)属、汽孔珊瑚(Alveopora)属和轴孔珊瑚(Acropora)属的那些。多孔结构还可以是“失珊瑚状(10st coralline)”，其具有支撑物基本类似于珊瑚状结构中内部通道的结构的三维结构。这样的失珊瑚状结构可表征为珊瑚状结构的“阴性体(negative)”，类似使用珊瑚状模具通过“失蜡”-型铸造产生的结构。
在一些实施方案中，该结构孔隙的至少一部分(包括该结构的互相连接的通道)完全地或部分地被陶瓷所填充。这样的实施方案包括含有陶瓷和不可吸收的聚合物的复合物。这样的复合物可包含：
a)含有陶瓷的第一相；和
b)含有不可吸收的聚合物的第二相；
c)其中第一相和第二相各自
i)具有相互连接的支撑物结构；并且
ii)在复合物中是基本连续的。
第一相和第二相可具有如上所述的多孔结构，例如珊瑚状或失珊瑚状结构。在一些实施方案中，第一相(陶瓷)具有珊瑚状结构，第二相(聚合物)具有失珊瑚状结构。在另一些实施方案中，第一相具有失珊瑚状结构，第二相具有珊瑚状结构。第一相可包含不同陶瓷组合物的多层结构中的两种或更多种陶瓷。例如，第一相可以是包含相互连接的支撑物的多孔结构，所述支撑物包含涂覆有磷酸钙层的碳酸钙。磷酸钙层的深度可以为约1微米至约15微米、或约2微米至约10微米、或约3微米至约8微米。
陶瓷/聚合物复合物的结构例示于图2和图3a及3b的显微图中。图2的复合物20包含第一相，其基本为图1的含有陶瓷的多孔结构，该多孔结构的孔隙(例如，孔12、14、15)和相互连接的通道基本被作为第二相的不可吸收的聚合物21(例如，PEEK)所填充，以形成作为整体的、基本无孔的两相复合物块的复合物20。在另一些实施方案中，第一相包含不可吸收的聚合物，第二相包含陶瓷。在一些实施方案中，第一相包含珊瑚状结构，第二相包含失珊瑚状结构。在另一些实施方案中，第一相包含失珊瑚状结构，第二相包含珊瑚状结构。
图3a是复合物30(具有第一相36陶瓷和第二相38不可吸收的聚合物)的横截面的显微图。如进一步例示的，复合物30可任选地包含在包含第一相36陶瓷和第二相38不可吸收的聚合物的复合物的芯34之表面上从第二相38不可吸收的聚合物延伸的不可吸收的聚合物的多孔层32。优选地，如图3a所示，多孔层32和复合物芯34包含相同的不可吸收的聚合物。在一些实施方案中，如图3a所示，多孔层32的孔隙由与芯34的第二相38不可吸收的聚合物之相互连接的通道连续的不可吸收聚合物中的通道形成。多孔层32的深度可以为约0.05mm至约5mm，约0.1mm至约3mm或约0.25mm至约1mm。
图3b是示出本技术复合物的两相之截面的扫描电子显微图。复合物30包含基本实心的无孔形式的第一相36陶瓷和第二相38不可吸收的聚合物。
本技术的复合物(以及构建体)还可包含一种或更多种生物活性材料。根据因素例如生物活性材料、复合物的组成、复合物的结构和复合物的预期用途，可以将生物活性材料涂覆在复合物的表面上，涂覆或者灌注在复合物的孔(如果有的话)中，或者与复合物的材料(例如，无孔聚合物、陶瓷或二者)混合。生物活性材料可包括提供局部或全身治疗益处的任何天然的、重组的或合成的化合物或组合物。在许多实施方案中，生物活性材料直接或间接地促进骨的生长。可用于本申请的生物活性材料包括分离的组织材料、生长因子、肽和另一些细胞因子及激素、药物活性成分、及其组合。分离的组织材料包括例如全血和血级分(例如血红细胞、白细胞、富含血小板的血浆和贫血小板的血浆)、骨髓抽出物和骨髓级分、脂肪组织提取物和脂质-衍生的材料、分离的细胞和培养的细胞(例如造血干细胞、间充质干细胞、内皮祖细胞、成纤维细胞、网状细胞、脂肪细胞和内皮细胞)。可用于本申请的生长因子和细胞因子包括转化生长因子-β(TGF-β)，包括5种不同亚型(TGF-β1-5)；骨形态发生因子(BMP，例如BMP-2、BMP-2a、BMP-4、BMP-5、BMP-6、BMP-7和BMP-8)；血小板衍生的生长因子(PDGF)；胰岛素样生长因子(例如，IGF I和II)；和成纤维细胞生长因子(FGF)；血管内皮生长因子(VEGF)；骨钙蛋白；骨桥蛋白；及其组合。药物活性成分的实例包括抗微生物药、化学治疗剂和抗炎剂。抗微生物药的实例包括磺胺类、呋喃类、大环内酯类、喹诺酮类、四环素类、万古霉素、头孢菌素类、利福平、氨基糖甙类(例如妥布霉素和庆大霉素)、及其混合物。
植入物和治疗方法
本技术的复合物、构建体和植入物可用于任何多种组织缺损。“组织缺损”包括任何涉及就生理或美容目的而言不适当的组织的病症。这样的缺损包括先天性的那些、由疾病(例如，变性疾病)或创伤的症状引起的那些或者是疾病(例如，变性疾病)或创伤的症状的那些、以及作为外科过程或另一些医疗过程之结果的那些。这样的缺损可存在于人或另一些动物对象之骨骼的任何方面中，例如头骨(包括牙和颌)、脊骨和四肢(臂、腿、手和足)。组织缺损的实例包括骨骼或另一些骨组织缺损，例如由以下引起的那些：骨质疏松症；脊柱固定和融合过程；臀、膝、肘和另一些关节置换过程；牙和颅颌面疾病、创伤和过程；伤口；和骨折。因此，本技术提供通过将本技术的复合物或构建体植入缺损部位在人或另一些动物中治疗组织缺损的方法。
根据预期用途，本技术的植入物可基本由本技术的复合物或构建体组成，或者可包含复合物或构建体及其它材料、组分或装置。在一些实施方案中，如在下文中进一步描述的，考虑到制备方法，本技术提供包含两种或更多种组分、包含本技术的复合物或构建体和另一种组分的植入物，所述另一种组分可包含被包含在复合物或构建体中的材料。因此，例如，本技术提供包含第一组分和第二无孔组分的植入物，所述第一组分包含骨移植构建体，该构建体包含不可吸收的聚合物或者基本由不可吸收的聚合物组成；所述第二无孔组分包含不可吸收的聚合物，其中第二组分与第一组分的表面相连。在一些实施方案中，本技术提供包含复合物和无孔组分的植入物，所述复合物包含陶瓷和不可吸收的聚合物，所述无孔组分包含不可吸收的聚合物或者基本由不可吸收的聚合物组成，其中无孔组分与复合物的表面相连。这样的植入物可包括：包含复合物的芯，该芯具有外表面；多孔层，其包含不可吸收的聚合物，与芯的外表面相连；以及基本由不可吸收的聚合物组成的无孔组分；其中无孔组分与芯的表面、多孔层或二者相连。这样的植入物例示于图5、6和7中，在下文中描述。
不限制本技术的复合物和构建体的用途或功能，复合物的陶瓷组分优选地在移植之后逐渐可吸收。例如，一被移植，复合物的第一相(陶瓷)就可逐渐被破骨细胞吸收，使得骨和血管渗透进入移植物壁的中央，而非仅仅进入暴露在表面的颗粒，颗粒状复合物也如此。移植之后，复合物的聚合物组分不可吸收。
优选地，一被移植，不可吸收的聚合物组分就为复合物提供承重特性，为另一些体结构提供支持，同时使得在陶瓷组分被吸收时与对象的天然骨整合。随着陶瓷部分降解，复合物上的应力转移到不可吸收的聚合物，并且植入物保持承重。这样的承重复合物的耐压强度可以为约30MPa至约170MPa，或50MPa至约150MPa，或约90MPa至约110MPa。包含不可吸收的聚合物的高级制备物(特别是作为无孔柱(post)或其它实心区)的复合物可具有较高的耐压强度，例如140MPa至170MPa。在需要额外的承重强度时或者在重建接合关节的过程中(其中使用实心聚合物区作为承重表面并且复合物与骨相接)，也可使用具有与复合物相连的无孔聚合物的植入物。
包含本技术的复合物和构建体的植入物可以以任何多种形式提供，这取决于其最终预期用途。例如，植入物可具有规则的几何形状例如片、块、楔和圆柱体，可将其机械地或者通过其它方法构造用于特定外科过程，在该过程之前或者在该过程中。还可将该植入物形成为适用于固定过程的形状。这样的形状可包括螺钉(例如，干扰螺钉)、楔钉(例如，胫骨和其它髓质内钉和关节固定用钉)、锚钉、大头钉、线和针。还可将植入物形成为可用于特定过程的部位特异性形状。这样的部位特异性形状包括颈间隔物、腰间隔物(例如，用于腰椎前路椎体间融合或腰椎后路椎体间融合过程)、脊柱笼、骨板、接合表面(例如膝盖骨植入物)、截骨楔、用于置换失效的全踝关节的间隔物、用于区段缺损修复的圆柱体、颚间隔物、颅面间隔物和用于手指或足趾延长的指骨间隔物。
例如，参照图4、5、6、7和8，示出了脊柱植入物40、50、60、70和80。脊柱植入物40、50、60、70和80可用于任何适当的脊柱应用，例如椎间间隔物用于颈融合。脊柱植入物40、50、60、70和80可具有环或开放结构。例如，如图5所示，脊椎植入物50可包括外壁52和由内壁56限定的内部空隙54。内部空隙54可有效包含骨移植材料例如自体移植物或同种异体移植物。
如上文所讨论的，植入物可包含两种或更多种组分。如图6、7和8所示，这样的多组分脊柱植入物60、70、80可包含本发明的聚合物/陶瓷复合物62、72、85和实心聚合物组分63、75、86。例如，如图6所示，脊柱植入物60可在包含复合物的外环62中包含基本由包实心聚合物组成的内环63。内环63具有限定空隙65的内壁64。如图7所示，植入物70可包含一个或更多个塞75，塞75包含复合物组分72中的实心不可吸收的聚合物。此外，如图8所示，脊柱植入物80可包含复合物组分85和实心的不可吸收聚合物组分86，它们一起形成植入物80。但是，应注意，在一些实施方案中，上述脊柱植入物60、70、80的实心组分63、75、86和复合物组分62、72、85的组成可相反使得例如图6所示的脊柱植入物60可包含聚合物/陶瓷复合物组分63和实心聚合物组分62。
制备方法
本技术的复合物和构建体可通过多种合适的方法来制备，包括这样的方法，其包括：(a)将不可吸收的聚合物灌注到陶瓷的多孔结构或其一部分中；或者(b)将陶瓷灌注到不可吸收的聚合物的多孔结构或其一部分中。通过用第二相填充第一相的孔隙，所得复合物基本由两个或更多个不同的完整且连续的相组成，形成完整的基本无孔的结构。
参照图9，示例性方法900包括将不可吸收的聚合物灌注到多孔陶瓷体中。特别地，该方法包括陶瓷形成步骤902，包括形成具有多个相互连接的通道的陶瓷。该方法还包括灌注步骤914，包括基本填充陶瓷体的相互连接的通道中的一个或更多个。
如上所述，陶瓷体可具有珊瑚状结构。因此，在许多实施方案中，陶瓷形成902包括珊瑚处理步骤904，包括处理珊瑚以制备作为珊瑚骨架材料或者得自珊瑚骨架材料的陶瓷体。如上所述，这样的珊瑚包括滨珊瑚属、角孔珊瑚属、汽孔珊瑚属和轴孔珊瑚属的那些。
得自珊瑚的陶瓷体可基本由碳酸钙和产自珊瑚的另一些矿物质组成，或者可以进行处理以用另一种钙材料来置换一些或全部天然钙。例如，珊瑚处理904可包括将碳酸钙部分或全部化学地转化为磷酸钙，例如羟基磷灰石。可通过为珊瑚材料提供过量的磷和氧，通过碳酸盐与磷酸盐的水热化学交换来完成该转化。过量的磷可以如下化学形式来提供：磷酸、磷酸铵、有机磷酸盐、磷酸盐例如金属磷酸盐或其它，优选为水溶性的和可挥发的磷酸盐化合物。例如，珊瑚处理904可包括将碳酸钙珊瑚浸渍在磷酸铵浴中并加热(例如，在约200℃至约250℃保持一段时间)，发生水热化学交换反应，其中碳酸钙体转化为磷酸钙。
再次参照图1，可以控制碳酸钙向磷酸钙的转化以导致仅部分转化，形成包含涂覆有磷酸钙层18的碳酸钙支撑物17的陶瓷多孔结构10。可以通过反应条件来控制磷酸钙层18的厚度。例如，如果将反应时间限制在约6小时至约12小时，则多孔结构10包括具有覆盖碳酸钙芯之磷酸钙层的支撑物17。碳酸钙的相互连接支撑物上的所得磷酸钙层18的深度可以为约1微米至约15微米，或约2微米至约10微米，或约3微米至约8微米。可替选地，可延长反应时间(例如，约24小时至约60小时)以制备其中碳酸钙已完全转化为磷酸钙的多孔钙体。因此，参照图1，没有磷酸钙层18；而整个结构基本由包含磷酸钙的未经涂覆的支撑物17组成。然而，应理解，由于(例如)设计或制备可变性，在碳酸钙体的内部结构中，磷酸钙的涂覆可能不是连续的，使得所得体可包含未被磷酸钙涂覆的支撑物。
用于将珊瑚的碳酸钙转化为磷酸盐的方法描述于美国专利3,929,971，Roy，1975年12月30日授权；美国专利4,976,736，White等，1990年12月11日授权；和美国专利6,376,573，White等，2002年4月23日授权中。在本技术的方法中可用作陶瓷体的这样的材料是市售的，包括Pro Osteon500R和Pro Osteon HA(由Biomet，Inc.，Warsaw，Indiana，USA，通过其一个或更多个子公司出售)。
现参照图9，如上所述，该方法包括将不可吸收的聚合物灌注914到陶瓷体的孔隙中。“灌注”包括第二相材料(例如，不可吸收的聚合物，如图9中的方法)通过其引入或者形成在第一相材料(例如，陶瓷，如在图9的方法中)的多孔结构的孔和相互连接的通道中的任何方法。应理解，第一相材料的多孔结构中可存在未被第二相材料、聚合物灌注的区，通过设计或者由于(例如)制备可变性。
灌注可包括本领域中已知用于将材料引入第二材料的孔、通道或其它间隙(interstice)中的任何多种方法。灌注可包括原位聚合，其中(例如)将单体或部分聚合单体与交联剂、引发剂或所需的其它材料一起灌注到陶瓷的孔隙中，接着完成聚合反应从而形成不可吸收的聚合物。
在非限制性地参照图9的方法时，灌注914可包括将可吸收的聚合物注塑入陶瓷体的孔中。如图9所例示的，该方法可包括放置步骤906，其包括将陶瓷体放置在模具中。于是，灌注步骤914包括在充分的力下将熔融的聚合物注入模具中以通过陶瓷体的孔隙。
在另一些方法中，灌注914可包括压缩模塑。还可使用真空浸渍技术，在该技术中，在陶瓷体中形成较低的压力以将聚合物拉入孔隙中。在一些实施方案中，将多孔陶瓷体浸没在不可吸收的聚合物的液体介质中，接着硬化或原位聚合。用于灌注914的另一些技术包括溶液包埋，其中将聚合物溶解在合适的溶剂中，然后铸入模具中以填充陶瓷体的孔隙。
在许多实施方案中，放置步骤906包括空隙形成步骤910，其中由陶瓷体的表面和模具的内表面限定空隙。因此，在这样的方法中，模具的体积大于陶瓷体的体积，使得该体限定模具中陶瓷体外的空隙。在这样的方法中，灌注914包括将无孔聚合物注入或灌注入模具中以基本填充空隙和陶瓷体的一个或更多个通道。空隙可以在陶瓷体的外部(即，该体表面面的外侧)，或者在一些方法中，空隙形成910包括在陶瓷体内部形成空隙。这样的内部空隙与陶瓷体的孔和相互连接的通道不同，并且包括特征例如腔(cavity)和通道。在一些实施方案中，放置步骤906还包括在将无孔聚合物灌注914入模具中之前将一个或更多个实心的块或其它形式的实心不可吸收聚合物放置入模具中。
如图10所例示的，通过这样的方法制备的植入物100可包括复合物102，该复合物102具有含有陶瓷(即，陶瓷体的陶瓷)的第一相，和含有不可吸收的聚合物(即，灌注入陶瓷体中)的第二相，其中第一相和第二相各自具有相互连接的支撑物结构，并且在复合物中是基本连续的。如上文所讨论的，植入物可包括陶瓷/不可吸收的聚合物复合物和包含无孔聚合物的额外的组分或者基本由无孔聚合物组成的额外的组分。这样的植入物100还包括含有不可吸收的聚合物的无孔组分104(即，形成在空隙中)，其中无孔组分与复合物的表面相连。再次参照图9及图10，如上所述，通过方法900(其中在放置步骤906过程中，将实心形式的聚合物放置到模具中)制备的植入物100包含含有在灌注步骤914的过程中灌注的无孔聚合物以及实心聚合物形式106的无孔组分104。
在一些实施方案中，陶瓷体包含第一面和与第一面相对的第二面，并且空隙形成步骤910包括在连接第一面和第二面的陶瓷体中形成通路。优选地，通路空隙的横向尺寸(例如，直径)为陶瓷体的相互连接的通道之横向尺寸的至少10倍。通过这样的方法制备的包含复合物916的植入物包括包含由第一面延伸到第二面的不可吸收的聚合物柱的那些，所述不可吸收的聚合物柱是在注入过程中在通路中形成的。这样的实施方案例示于图7中，如上文所讨论的。
该方法还可包括在灌注914不可吸收的聚合物之后的处理步骤918。处理918可包括将复合物916机械加工920为最终形式，适于移植入人或另一些动物对象中，或者与另一些材料或装置组合以构建植入物。
处理918还可包括化学处理922复合物916以改变其化学或物理结构。例如，方法还可包括使用复合物916的第一相(陶瓷)在其中可溶但复合物916的第二相(不可吸收的聚合物)在其中不可溶的一种或更多种溶剂，选择性地从复合物916中溶解陶瓷。这样的溶剂包括有机酸例如甲酸、草酸和醋酸，以及无机酸例如盐酸、硝酸、硫酸和磷酸。通过控制酸浴的pH及暴露时间，第一相可完全或部分地溶解至期望的深度。
现参照图9以及图3a，在一些方法900中，化学处理922涉及部分溶解924陶瓷以形成终陶瓷/聚合物复合物926，该复合物926具有陶瓷和聚合物的芯34上的多孔不可吸收聚合物表面层32。在部分溶解924过程中除去复合物916、30的表面中的第一相陶瓷之相互连接的支撑物结构，留下表面层32中的第二相不可吸收的聚合物之相互连接的支撑物结构。通过除去陶瓷的相互连接的支撑物而产生的空隙因此在表面层32的无孔聚合物中形成相互连接的通道。例如，约10分钟至约60分钟的暴露于溶剂中的时间将部分溶解复合物916的表面处的第一相陶瓷。所得多孔层32的深度可以为约0.05mm至约5mm、约0.1mm至约3mm、或约0.25mm至约1mm。
可以处理使用双相多孔陶瓷体制备的复合物(包含涂覆有磷酸钙层的碳酸钙支撑物)来选择性地溶解第一相陶瓷表面上的碳酸钙，同时留下一些或全部磷酸钙。本领域普通技术人员将理解，酸的选择(例如醋酸)和反应时间及条件的控制将使得优先溶解碳酸钙。所得复合物926包含不可吸收聚合物的多孔外层，其中相互连接的支撑物涂覆有磷酸钙，外层的碳酸钙被除去以形成相互连接的通道。在这些实施方案中，剩余磷酸钙层的深度可以为约1微米至约15微米，或者约2微米至约10微米，或者约3微米至约8微米。
在一些实施方案中，化学处理可涉及完全溶解924陶瓷以除去全部或基本全部第一相陶瓷。可以使用强酸(例如，盐酸)来加速陶瓷的去除。所得多孔体930由不可吸收的聚合物组成或者基本由不可吸收的聚合物组成。这样的构建体930可包含具有失珊瑚状结构的不可吸收的聚合物，其中用于制备该构建体的陶瓷体具有珊瑚状结构。(应理解，可以使用另一些方法来制备包含无孔聚合物的失珊瑚状构建体)。
术语的非限制性讨论
本申请中使用的标题(例如“背景技术”和“发明内容”)和小标题仅旨在用于本公开中主题的一般概括，并且不旨在限制其技术或任何方面的公开内容。特别地，“背景技术”中所公开的主题可包括新技术并且可以不构成现有技术的引用。“发明内容”中所公开的主题并不是排它的或者并不是其技术或任何实施方案的整个范围的完全公开。为方便起见，在本说明书部分中对具有特定功能的材料进行了分类或讨论，并且不应得出任何这样的推论：当所述材料用于任何给定组合物中时，其必须必然地或单独地根据本申请中的其分类起作用。
在本公开中引用的全部专利和专利申请的公开内容通过引用并入本申请中。
在说明本技术的实施方案时，描述和特定实施例仅出于说明的目的，并且不旨在限制本技术的范围。此外，具有所述特征的多个实施方案的引用不旨在排除具有其它特征的其它实施方案，或者合并所述特征的不同组合的其它实施方案。出于说明目的，提供了如何制备和使用本技术的组合物和方法的特定实施例，并且除非另有明示地说明，否则这些特定实施例不旨在表示该技术的给定实施方案已经或未经制定或测试。
本申请中使用的措辞“优先”或“优选”指在某些情况下提供某些益处的本技术实施方案。但是，在相同的或另一些情况下，也可优选其它实施方案。此外，一个或更多个优选实施方案的引用不表示其它实施方案无用，并且不旨在从本技术范围内排除其它实施方案。
本申请中使用的措辞“包括”及其变体旨在为非限制性的，使得列表中条目的引用并不排除可用于本技术的材料、组合物、装置和方法中的另一些类似的条目。类似地，术语“可以”和“可”及其变体旨在为非限制性的，使得一个实施方案可以或可包含某些元素或特征的引用不排除不包含这些元素或特征的本技术的其它实施方案。
虽然开放性术语“包含”(作为非限制性术语例如包括、含有或具有的同义词)在本申请中用于描述本技术的实施方案以及要求保护本技术的实施方案，但是这些实施方案可以可替选地使用更多限制性术语例如“由...组成”或“基本由...组成”来描述。因此，就任何引用材料、组分或方法步骤的给定实施方案而言，本技术也特别地包括由排除额外的材料、组分或方法的这样的材料、组分或方法组成的实施方案(就由...组成而言)和基本由排除影响实施方案之显著特性的额外的材料、组分或方法的这样的材料、组分或方法组成的实施方案(就基本由...组成而言)，即使这样的额外的材料、组分或方法未在本申请中明示地引用也是如此。例如，引用元素A、B和C的组合物或方法的引用特别地构思由A、B和C组成以及基本由A、B和C组成(排除可在本领域中引用的元素D)的实施方案，即使元素D未在本申请中明示地描述为被排除也是如此。此外，如本申请中使用的术语“基本由所引用的材料或组分组成”构思“由所引用材料或组分组成的”实施方案。
除非另有指出，否则如本申请中提及的范围包括端点并且包括整个范围内的全部不同值和进一步划分的范围的公开内容。因此，例如，范围“A至B”或“约A至约B”包括A和B。就特定参数(例如温度、分子量、重量百分比等)而言的值和值的范围的公开内容不排除可用于本申请的其它值或值的范围。构思就给定参数而言的两个或更多个特定的示例性值可限定可就该参数而言要求保护的值范围的端点。例如，如果参数X在本申请中示例性地具有值A并且还示例性地具有值Z，则构思参数X可具有约A至约Z的值范围。类似地，构思就参数而言的两个或更多个值范围(无论该范围是嵌套的、重叠的或不同的)的公开内容包括可使用所公开范围的端点要求保护的值之范围的所有可能组合。例如，如果参数X在本申请中示例性地具有1至10、或2至9或3至8的范围内的值，则构思参数X可具有其它值范围，包括1至9、1至8、1至3、1至2、2至10、2至8、2至3、3至10和3至9。
Claims (48)
1.一种矫形复合物，所述复合物包含：
a)含有陶瓷的第一相；和
b)含有不可吸收的聚合物的第二相；
c)其中所述第一相和所述第二相各自
i)具有相互连接的支撑物结构；并且
ii)在所述复合物中是基本连续的。
2.根据权利要求1所述的矫形复合物，其中所述聚合物包括PEEK。
3.根据权利要求2所述的矫形复合物，其中所述PEEK是碳增强的。
4.根据权利要求1所述的矫形复合物，其中所述陶瓷选自：磷酸钙、碳酸钙及其混合物。
5.根据权利要求1所述的矫形复合物，其中所述第一相、所述第二相或二者具有珊瑚状结构。
6.根据权利要求5所述的矫形复合物，其中所述第一相具有珊瑚状结构并且包含涂覆有磷酸钙的碳酸钙。
7.根据权利要求1所述的矫形复合物，其中所述不可吸收的聚合物灌注到第一相的珊瑚状结构中，使得所述第二相具有失珊瑚状结构。
8.根据权利要求1所述的矫形复合物，其中所述复合物还包含生物活性材料。
9.根据权利要求8所述的矫形复合物，其中所述生物活性材料选自：肽、细胞因子、抗微生物药及其组合。
10.一种矫形植入物，其包含根据权利要求1所述的矫形复合物。
11.根据权利要求10所述的矫形植入物，其包含：
a)含有所述矫形复合物的芯；和
b)在所述芯的表面上的含有所述不可吸收的聚合物的多孔层。
12.根据权利要求11所述的矫形植入物，其中所述多孔层的深度为约0.1mm至约1mm。
13.根据权利要求11所述的矫形植入物，其中在所述多孔层中灌注有生物活性材料。
14.根据权利要求10所述的矫形植入物，其还包含含有所述不可吸收的聚合物的无孔组分，其中所述无孔组分与所述复合物的表面相连。
15.根据权利要求14所述的矫形植入物，其中所述无孔组分基本由所述不可吸收的聚合物组成。
16.根据权利要求14所述的矫形植入物，其中所述复合物具有第一面和与所述第一面相对的第二面，并且所述复合物的表面限定连接所述第一面与所述第二面的不可吸收的聚合物的柱。
17.根据权利要求14所述的矫形植入物，其包含多个无孔组分。
18.根据权利要求10所述的矫形植入物，其包含：
a)含有所述复合物的芯，所述芯具有外表面；
b)多孔层，其含有所述不可吸收的聚合物，并且与所述芯的外表面相连；和
c)基本由所述不可吸收的聚合物组成的无孔组分；
其中所述无孔组分与所述芯的表面、所述多孔层或二者相连。
19.根据权利要求10所述的矫形植入物，其选自：片、块、楔、圆柱体、螺钉、楔钉、锚钉、大头钉、线、针、颈间隔物、腰间隔物、脊柱笼、骨板、接合表面、截骨楔、用于置换失效的全踝关节的间隔物、用于区段缺损修复的圆柱体、颚间隔物、颅面间隔物和指骨间隔物。
20.一种治疗骨缺损的方法，其包括植入根据权利要求10所述的矫形植入物。
21.一种骨移植构建体，其包含不可吸收的聚合物，所述不可吸收的聚合物具有包含相互连接的通道的失珊瑚状多孔结构。
22.根据权利要求21所述的骨移植构建体，其中所述聚合物包括PEEK。
23.根据权利要求21所述的骨移植构建体，其还包含涂覆一个或更多个所述相互连接的通道的表面的陶瓷。
24.根据权利要求23所述的骨移植构建体，其中所述陶瓷包括磷酸钙。
25.根据权利要求21所述的骨移植构建体，其还包含生物活性材料。
26.一种矫形植入物，其包含根据权利要求21所述的骨移植构建体。
27.根据权利要求26所述的矫形植入物，其包含：
a)第一组分，其含有根据权利要求21所述的骨移植构建体；和
b)第二无孔组分，其含有所述不可吸收的聚合物，其中所述第二组分与所述第一组分的表面相连。
28.根据权利要求27所述的矫形植入物，其中所述第二无孔组分基本由所述不可吸收的聚合物组成。
29.根据权利要求27所述的矫形植入物，其包含多个第二无孔组分。
30.一种制备矫形复合物的方法，其包括用不可吸收的聚合物灌注具有多个相互连接的通道的多孔陶瓷体。
31.根据权利要求30所述的制备矫形复合物的方法，其中所述复合物包含：
a)含有所述陶瓷的第一相；
b)包含所述不可吸收的聚合物的第二相；并且
c)所述第一相和所述第二相在所述复合物中是基本连续的。
32.根据权利要求30所述的制备矫形复合物的方法，其中所述不可吸收的聚合物包括PEEK。
33.根据权利要求30所述的制备矫形复合物的方法，其中所述陶瓷具有珊瑚状结构。
34.根据权利要求30所述的制备矫形复合物的方法，其还包括溶解所述陶瓷材料的至少一部分。
35.根据权利要求34所述的制备矫形复合物的方法，其中所述陶瓷材料基本完全溶解，使得所述复合物基本由多孔聚合物组成。
36.根据权利要求34所述的制备矫形复合物的方法，其中所述陶瓷材料部分溶解。
37.根据权利要求36所述的制备矫形复合物的方法，其中所述溶解除去所述复合物表面处的陶瓷材料至约0.1mm至约1mm的深度。
38.根据权利要求34所述的制备矫形复合物的方法，其中所述不可吸收的聚合物是PEEK，并且所述陶瓷选自：磷酸钙、碳酸钙及其混合物。
39.根据权利要求30所述的制备矫形复合物的方法，其中所述多孔陶瓷体具有珊瑚状结构，使得所述骨移植复合物包含失珊瑚状多孔聚合物结构。
40.根据权利要求39所述的制备矫形复合物的方法，其中所述多孔陶瓷体包含碳酸钙并且一个或更多个所述通道涂覆有磷酸钙。
41.根据权利要求40所述的方法，其还包括溶解所述复合物表面处的碳酸钙，导致在表面处包含相互连接的通道的多孔聚合物结构，所述通道具有磷酸钙涂层。
42.根据权利要求34所述的方法，其还包括在所述溶解之后灌注生物活性材料。
43.根据权利要求30所述的方法，其还包括用所述不可吸收的聚合物涂覆所述陶瓷体的外表面。
44.根据权利要求30所述的制备矫形复合物的方法，其中所述灌注包括将所述聚合物注入所述多孔陶瓷体中基本填充一个或更多个所述相互连接的通道。
45.一种用于制备包含根据权利要求44所述的方法制备的复合物的植入物的方法，其中：
(a)所述植入物包含所述复合物和含有所述不可吸收的聚合物的第二无孔组分，
(b)所述第二组分与所述第一组分的表面相连，所述注入包括将所述陶瓷体放置到模具中，
(c)所述多孔陶瓷体限定所述模具中所述陶瓷体外的空隙；并且
(d)灌注包括将所述不可吸收的聚合物注入所述模具中，使得基本填充所述空隙和所述多孔陶瓷体的一个或更多个通道。
46.根据权利要求45所述的方法，其中所述放置包括形成在所述陶瓷体的外表面中形成的腔。
47.根据权利要求45所述的方法，其中所述陶瓷体包含第一面和与所述第一面相对的第二面，并且所述空隙包括在所述陶瓷体中形成的连接所述第一面与所述第二面的通路，所述通路的横向尺寸为所述相互连接的通道的横向尺寸的至少10倍。
48.根据权利要求46所述的方法，其中所述复合物包含由所述第一面延伸到所述第二面的不可吸收聚合物的柱，所述柱是在所述注入过程中在所述通路中形成的。
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